ITUB20156821A1 - CAPSULE DI GELATINA MOLLE A RILASCIO pH INDIPENDENTE - Google Patents
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Description
“CAPSULE DI GELATINA MOLLE A RILASCIO pH INDIPENDENTE”
La presente invenzione si riferisce ad una nuova formulazione per capsule di gelatina molle che permette di modulare il rilascio in modo indipendente dal pH di principi attivi sia poco solubili sia solubili in acqua o di loro complessi atti a aumentare la solubilità di principi attivi scarsamente solubili o insolubili in acqua.
Stato dell'arte
La forma farmaceutica in capsula di gelatina molle viene utilizzata per la somministrazione, principalmente orale, di principi attivi non cristallini e poco solubili in acqua. Ad esempio, sono presenti sul mercato preparazioni di progesterone e di complessi vitaminici in forma di capsule di gelatina molle.
Le capsule di gelatina molli sono costituite da un involucro contenente gelatina plasticizzata che racchiude un materiale di riempimento costituito solitamente da: un principio attivo lipofilo liquido o semi-liquido, una soluzione di un principio attivo lipofilo o un prodotto pastoso aventi caratteristiche tali da non dissolvere l'involucro.
E’ noto da EP1315479 che capsule dure contenenti nella shell gelatina con potere gelificante, pectina, gellan gum e calcio cloruro non rilasciano a pH acidi (ad esempio a pH 1.2) mentre a pH prossimo alla neutralità (ad esempio pH 6.8) rendono disponibile in pochi minuti tutto il contenuto della capsula. EP 1315479, pertanto, descrive capsule gastroprotette e non insegna che Γ associazione di gelatina con potere gelificante, pectina, gellan gum e calcio cloruro può invece portare a un rilascio prolungato e modulabile indipendente dal pH.
Descrizione deU'invenzione
E' stato ora sorprendentemente trovato che, contrariamente agli insegnamenti derivabili dallo stato della tecnica, è possibile ottenere, secondo un primo aspetto dell’ invenzione, nuove formulazioni in capsule molli che permettono di modulare e prolungare il rilascio di principi attivi disperdendo una soluzione o sospensione del farmaco in un fili idrofilo composto da gelatina con potere gelificante, gelatina idrolizzata, glicerolo, acqua, pectina e gellan gum. Il fili così formulato è racchiuso da una shell di gelatina, glicerolo anidro, acqua ed eventualmente calcio cloruro.
L’invenzione ha pertanto per oggetto formulazioni farmaceutiche in capsule di gelatina molle comprendenti una shell di gelatina, un plastificante quale glicerolo anidro o altri polioli, acqua ed eventualmente un sale di calcio, detta shell contenente un farmaco disperso o solubilizzato in una fili idrofila comprendente gelatina con potere gelificante, gelatina idrolizzata, glicerolo, acqua, pectina e gellan gum.
Le formulazioni deU’invenzione sono vantaggiosamente adatte sia per principi attivi poco solubili in acqua sia per principi attivi solubili in acqua oppure per principi attivi scarsamente o per nulla solubili, complessati al fine di aumentarne la solubilità. Il farmaco può essere ad esempio in forma complessata con ciclodestrina.
Esempi di principi attivi utilizzabili secondo l’invenzione comprendono: antiinfiammatori non steroidei, ormoni tiroidei (levotiroxina, liotironina), statine, broncodilatatori, anti-istaminici, steroidi e loro derivati, analgesici narcotici, antibatterici/antivirali, vitamine, olii di varia natura (olio di pesce, di crostacei, olii vegetali e olii essenziali), glicosamminoglicani, antimicotici, inibitori di pompa protonica, ormoni della fertilità (FSH, HCG, HMG, LH), corticosteroidi, farmaci per la disfunzione erettile e anticoagulanti.
Esempi di farmaci solubili utilizzabili secondo l’invenzione, comprendono metformina cloridrato, propranololo cloridrato, ranitidina cloridrato, diltiazem cloridrato mentre esempi, non limitativi, di farmaci mediamente idrosolubili (da 1 a 100 mg/ml), utilizzabili secondo Γ invenzione, comprendono paracetamolo, paroxetina, duloxetina, tamsulosin, atomoxetina, fluoxetina e loro sali.
Le fonnulazioni dell’ invenzione sono comunque adatte a un qualsiasi composto somministrabile per via orale.
Il farmaco può essere introdotto nel fili come tale o in soluzione o sospensione di etanolo.
Per “gelatina con potere gelificante” si intende una gelatina avente da 60 a 360 Bloom, preferibilmente da 60 a 120 Bloom.
Per “gelatina idrolizzata” si intende una gelatina sottoposta a digestione enzimatica. La gelatina idrolizzata è disponibile in commercio da varie fonti ed è ricca in glieina, prolina, idrossiprolina, lisina e idrossilisina.
La gomma gellano o “gellan gum” è un polimero non ramificato di origine batterica formato dalla ripetizione del tetrasaccaride glucosioramnosio-glucosio-acido glucuronico. E’ utilizzata come additivo alimentare, cosmetico e farmaceutico come emulsionante, ispessente e stabilizzante ed è disponibile da diverse fonti commerciali.
La pectina è un eteropolisaccaride comprendente unità di acido galatturonico unite da legami a(l -4) i cui gruppi carbossilici sono in parte in forma di esteri metilici. Il grado di esterificazione della pectina è definito come la percentuale di gruppi esterificati, rapportata ai gruppi carbossilici totali.
L’involucro o shell della capsula contiene preferibilmente dal 20 al 45% di gelatina avente un Bloom compreso fra 110 e 300, plasticizzante dal 15 al 30%, acqua da 30 al 40% ed eventualmente un sale di calcio, preferibilmente cloruro di calcio, da 0,5 al 5%, preferibilmente dall’l al 2%.
Preferibilmente detto plasticizzante può essere selezionato tra alcoli poliidrossidici, preferibilmente selezionati fra glicerolo, sorbitolo, sorbitolo/miscele di sorbitani, 1,2 glicole propilenico, macrogol 200-600 e relative miscele.
Le percentuali sono espresse in peso sul totale in peso della shell.
Il fili della capsula contiene preferibilmente gelatina avente un grado Bloom tra 60 e 150 in percentuale compreso fra 1 e 5%, gelatina idrolizzata da 10 a 30%, glicerolo all’85% da 10 a 30%, pectina da 1 a 5%, gellan gum fino al 5%, acqua da 20 al 60% e alcool da 0,1% a 10%. Le percentuali sono espresse in peso sul totale in peso del fili. La percentuale di principio attivo dipenderà ovviamente dal dosaggio unitario prescelto.
L’invenzione permette di ottenere un rilascio del principio attivo indipendente dal pH, il rilascio può essere modulato aumentando o diminuendo la quantità di pectina e il suo grado di esterificazione e modificando la quantità di gellan gum in presenza di gelatina idrolizzata. Il rilascio può essere ulteriormente prolungato aggiungendo calcio cloruro nella shell. Come risulterà evidente dagli esempi riportati di seguito, il rilascio più graduale nel tempo viene ottenuto utilizzando pectina e gellan gum in percentuali prossime ai valori
più elevati degli intervalli sopra indicati.
L’invenzione è illustrata in maggior dettaglio nei seguenti esempi.
Esempio 1: effetto CaCh nello shell
senza CaCh con CaCh Eccipienti fili mg/eps mg/eps Liotironina sodica T3 0,025 0,025
Gelatina idrolizzata 17,5 17,5
Gelatina 80 bloom pigskin 2,5 2,5
Glicerolo85 % 15 15
Etanolo 96% 2,5 2,5
Pectina CU 401 -USP 3,482 3,482
Gellan gum 0,0893 0,0893
Acqua purificata 58,9037 58,9037
Totale Fili 100 100
eccipienti shell mg/eps mg/eps
Gelatina 150 bloom 97,5 97,5
Glcerolo Anidro 57,5 57,5
Calcio Cloruro 5
Acqua purificata 95 90
Totale shell umida 250 250
Totale capsula secca 255 260
Nella figura 1 è riportato il confronto tra la formulazione dell’ esempio 1
e Γ esempio 1 del brevetto EP13 15479.
Nelle Figure 2 e 3 sono riportati i profili di rilascio in presenza o in
assenza di CaCh nello shell rispettivamente a pH 6.8 e 1.2.
Esempio 2: effetto di pectina e gellan gum sul rilascio
es.2 form 1 es.2 form 2 es.2 form 3 1. Fili mg/cps mg/cps mg/cps Liotironina sodica 0,025 0,025 0,025 Gelatina idrolizzata 17,500 23,335 28,000 Gelatina 80 bloom 2,500 3,334 4,000 Glycerol 85% 15,000 20,001 24,000 Etanolo 96% 2,500 3,334 4,000 Pectina CU 401 -USP 3,482 2,321 1,393 Gellan gum 0,089 0,060 0,036 Acqua purificata 58,904 47,592 38,546 Shell
Gelatina 150 bloom 97,50 97,50 97,50 Glicerolo anidro 57,50 57,50 57,50 Calcio cloruro diidrato 5,00 5,00 5,00 Acqua purificata 90,00 90,00 90,00
Dal paragone delle proprietà di rilascio, risulta evidente che la
formulazione a più alto contenuto di pectina e di gellan gum presenta un rilascio
più prolungato nel tempo. I risultati sono riportati nella Figura 4.
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1. Capsule di gelatina molle comprendenti una shell di gelatina, un plasticizzante, acqua ed eventualmente un sale di calcio e un fili contenente un farmaco disperso o solubilizzato comprendente gelatina con potere gelificante, gelatina idrolizzata glicerolo, acqua, pectina e gellan gum, 2. Una capsula secondo la rivendicazione 1 nella quale Γ attivo può essere anche disperso o solubilizzato con Γ aiuto di etanolo o altri solventi idrofili o lipofili, e/o complessato con ciclodestrina. 3. Una capsula secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui la shell contiene cloruro di calcio. 4. Una capsula secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 3 in cui la gelatina nel fili idrofilo ha Bloom compresi fra 60 e 150. 5. Una capsula secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 4 in cui i principi attivi sono scelti fra antiinfiammatori non steroidei, ormoni tiroidei, statine, broncodilatatori, anti-istaminici, steroidi e loro derivati, analgesici narcotici, antibatterici/antivirali, vitamine, olii di varia natura, glicosamminoglicani, antimicotici, inibitori di pompa protonica, ormoni della fertilità, corticosteroidi, farmaci per la disfunzione erettile, anticoagulanti. 6. Una capsula secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 5 in cui la shell contiene dal 20 al 45% di gelatina avente un grado Bloom compreso fra HO e 300, plasticizzante dal 15 al 30%, acqua da 30 al 40% ed eventualmente un sale di calcio, le percentuali essendo in peso rispetto al totale della shell. 7. Una capsula secondo la rivendicazione 6 in cui il sale di calcio è cloruro di calcio. 8. Una capsula secondo la rivendicazione 7 in cui il cloruro di calcio è presente in percentuali in peso da 0,5 al 5% sul totale della shell. 9. Una capsula secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 8 in cui il plasticizzante è selezionato tra glicerolo, sorbitolo, sorbitolo/miscele di sorbitani, 1,2 glicole propilenico, macrogol 200-600 e loro miscele. 10. Una capsula secondo la rivendicazione 9 in cui il plasticizzante è glicerolo anidro. 11. Una capsula secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 10 in cui il fili contiene gelatina avente un grado Bloom tra 60 e 150 in percentuali comprese fra 1 e 5%, gelatina idrolizzata da 10 e 30%, glicerolo all’85% da 10 a 30%, pectina da 1 a 5%, gellan gum fino al 5% e acqua da 20 al 60%, le percentuali essendo in peso rispetto al totale del fili. Milano, 9 dicembre 2015
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