DE102004010921A1

DE102004010921A1 - Feste Oraldosierungsform von Metformin und Glyburid sowie ein Verfahren zu Ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE102004010921A1
Application number: DE102004010921A
Authority: DE
Inventors: Suresh Kumar Mumbai Gidwani; Purushottam Sharshikant Singnurkar
Original assignee: USV Pvt Ltd
Current assignee: USV Pvt Ltd
Priority date: 2003-03-05
Filing date: 2004-03-05
Publication date: 2004-10-21
Also published as: CN1526383A; TW200505427A; SG129278A1; ITMI20040428A1; FR2853831A1; KR20040079325A; ZA200401748B; US20040175421A1; GB2399015A; PL365872A1; GB0404741D0

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein einfaches und leicht durchzuführendes Verfahren zur Herstellung von festen Oraldosierungen der Kombination aus Metformin und Glyburid. Genauer wird Glyburid in einer organischen Lösung homogenisiert, wodurch ungefähr 8 bis 15% w/w von Glyburid in Lösung gehen und eine Aufschlämmung bilden. Die resultierende Aufschlämmung wird anschließend auf einen pharmazeutischen Trägerstoff oder auf Metformingranulate gesprüht, und die feste Oraldosierung von Metformin und Glyburid wird gebildet. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin feste Oraldosierungen, welche mittels des beschriebenen Verfahrens hergestellt werden, sowie ein Verfahren zur Behandlung von nichtinsulinabhängigem Diabetes durch Verabreichung einer festen Oraldosierung, welche gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde, an einen Patienten, welcher einer solchen Verabreichung bedarf.

Description

QUERVERWEIS ZU VERWANDTEN ANMELDUNGEN
Die vorliegende Anmeldung nimmt die Priorität der vorläufigen US-Anmeldung der Seriennummer 60/451,989, eingereicht am 5. März 2003, in Anspruch.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Glyburid und Metformin sind zwei Typen oraler Antidiabetik-Arzneimittel, welche zu den Gruppen der Sulfonylharnstoffe bzw. Biguanidine gehören. Glyburid, ebenso bekannt als Gliblenclamid, weist die chemische Struktur 1-[[p-[2-[5-Chlor-o-anisamido)ethyl]phenyl]sulfonyl]-3-cyclohexylharnstoff auf. Glyburid senkt den Blutglucosespiegel in akuter Weise durch Stimulierung der Insulinfreisetzung aus der Bauchspeicheldrüse, ein Effekt, welcher von der Funktionsweise der Betazellen in den Langerhans-Inseln der Bauchspeicheldrüse abhängt. Metformin, oftmals in der Form des Hydrochloridsalzes, ist chemisch bekannt als N,N-Dimethylimidodicarbonimidsäurediamid-Hydrochlorid. Metformin vermindert die Leberglucoseproduktion, vermindert die Darmabsorption der Glucose und verbessert die Insulinempfindlichkeit durch Erhöhen der peripheren Glucoseaufnahme und -verwertung.
Aufgrund der komplementären Wirkungsweisen werden Glyburid und Metformin oft zur selben Zeit Patienten mit Diabetes verabreicht. Die Kombinationstherapie ist besonders vorteilhaft bei Patienten, welche eine Zeit lang mit Glyburid oder Metformin getrennt behandelt wurden und bei denen sich die Behandlung als unwirksam herausstellte.
Es ist auch wünschenswert, Glyburid und Metformin in einer einzigen Dosierungsform, wie einer Tablette oder einer Gelatinekapsel, zu kombinieren. Obwohl Metformin in Wasser äußerst löslich ist, ist Glyburid eine schwache Säure und in Wasser nur wenig löslich. Weiterhin wird die Löslichkeit von Glyburid, wenn Glyburid und Metformin in einer einzigen Dosierungsform kombiniert werden, aufgrund der Anwesenheit von Metformin in direkter Umgebung von Glyburid weiter vermindert. Daher ist es wünschenswert, eine Kombinationsdosierung von Metformin und Glyburid zu schaffen, welche ein verbessertes Glyburid-Lösungsverhalten aufweist. Bevorzugt sollte die Kombinationsdosierung eine in vitro-Löslichkeit und/oder eine in vivo-Bioverfügbar keit aufweisen, welche mit der Glyburid-Löslichkeit und/oder -Bioverfügbarkeit, welche durch getrennte Verabreichung von Metformin und Glyburid derselben Dosierung erhältlich ist, vergleichbar sind. Als Alternative ist es wünschenswert, dass die Kombinationsdosierung von Metformin und Glyburid eine in vitro-Löslichkeit und/oder in vivo-Bioverfügbarkeit aufweist, welche mit jenen vergleichbar sind, die durch Verabreichung derselben Dosierung der kommerziell erhältlichen Tabletten, enthaltend Metformin und Glyburid, erhalten werden, d.h. den Glucovance^TM-Tabletten, welche von der United States Food and Drug Agency (FDA) genehmigt wurden.
Die WO 97/17975 offenbart, dass in einer Kombination von Glyburid mit Metformin-Hydrochlorid ein Verhältnis von 1/100, bezogen auf das Gewicht, erforderlich ist, um einen optimalen therapeutischen Effekt bei der Behandlung von Typ II-Diabetes zu erhalten. Sie lehrt jedoch nicht, wie ein Kombinationsprodukt von Metformin und Glyburid zu formulieren ist, um eine geeignete in vivo-Löslichkeit und in-vivo-Bioverfügbarkeit sicher zu stellen.
Das US-Patent 5,258,185 beschreibt eine hochwirksame, schnell absorbierbare Formulierung von Glyburid, welche im Wesentlichen aus einer Lösung von 1 Teil Glyburid, 2 bis 30 Teilen eines aliphatischen Alkohols oder Mischungen davon, 3 bis 70 Teilen mindestens eines Zuckeralkohols, worin der Zuckeralkohol in 10 bis 100 Teilen Wasser gelöst ist, und 0,5 bis 2 Mol einer alkalisch reagierenden Substanz, z. B. Alkalihydroxide, Ammoniak, besteht. Durch Bildung der Natriumsalze mit den alkalisch reagierenden Substanzen wird das Glyburid molekular dispergiert, wodurch eine schnelle Absorption des Glyburids im Magen-Darm-Trakt ermöglicht wird. Jedoch ist die Bildung der Natriumsalze pharmakologisch inakzeptabel, weil die Natriumsalze unterschiedliche pharmakokinetische Parameter im Vergleich zu Glyburid selbst zeigen können. Zusätzlich erreicht das Kombinationsprodukt, welches in der WO 01/51463 A1 offenbart ist, nicht die erforderliche Bioverfügbarkeit, da es einen schnellen Anstieg zu einer hohen Wirkstoffkonzentration (die "Spitze") im Blutplasma hervorruft.
Die US 6,303,146 B1 und die WO 01/51463 A1 offenbaren die Wirkung der Teilchengröße und Teilchengrößeverteilung von Glyburid auf die in vitro-Löslichkeit und in vivo-Bioverfügbarkeit von Glyburid. In der US 6,303,146 B1 wurde gezeigt, dass die Teilchengröße von Glyburid, um eine geeignete in vivo-Bioverfügbarkeit von Glyburid zu erreichen, derartig ist, dass maximal 10% der Teilchen kleiner als 2 μm und maximal 10% der Teilchen größer als 60 μ sind. In ähnlicher Weise zeigt die WO 01/51463 A1, dass die Glyburidteilchen in solch einer Form vorliegen müssen, um dasselbe Ergebnis zu erzielen, dass 25% der Teilchen unter dem Größenwert zwischen 3 und 11 μm, 50% der Teilchen unter dem Größenwert zwischen 6 und 23 μm, und 75% der Teilchen unter dem Größenwert zwischen 15 und 46 μm vorliegen, wobei die Pulveroberflächenwerte in dem Bereich von ungefähr 1,7 bis 2,2 m² pro Gramm liegen. Das momentan vermarktete Produkt "Glucovance^®" (Glyburid- und Metforminhydrochlorid-Tablette; 1,25 mg/250 mg; 2,5 mg/500 mg; 5 mg/500 mg) basiert auf der Lehre des US-Patents 6,303,146 B1. Durch sorgfältige Auswahl der Teilchengröße und deren Begrenzung auf weniger als 10 μm wurde gezeigt, dass Glucovance^® eine Glyburid-Bioverfügbarkeit aufweist, welche zu der äquivalent ist, welche bei getrennter Verabreichung von Glyburid und Metformin erreicht wird. Zusätzlich offenbart die WO 01/51463 A1, dass bei definierter Teilchengröße von Glyburid der schnelle Anstieg auf eine sehr hohe Konzentration von Glyburid im Blutplasma (die "Spitze"), welche unerwünschte Hypoglykämie bei dem Patienten hervorrufen kann, verhindert wird.
Jedoch verwenden sowohl die US 6,303,146 B1 als auch die WO 01/51463 A1 ein Pulverisierungs- und Mikronisierungsverfahren, um die spezifische Größenverteilung, welche in den Patenten beansprucht wird, zu erreichen. Das Verfahren umfasst im Normalfall die Verwendung einer Luftstrahlmühle, welche eine kostenaufwendige Ausstattung (gewöhnlich liegen die Kosten bei ungefähr 100.000 bis 200.000 $,), spezielle Betriebsbereiche und eine adäquate Berufsausbildung zur Verminderung der Expositionsmenge der antihyperglykämischen Verbindung erfordert, welche bei dem Verfahren verwendet wird. Darüber hinaus ist eine genaue Kontrolle bzw. die Regulierung der Materialfließrate und Segregation notwendig, um die groben Teilchen angemessen zu trennen, da die Verbindungsteilchen mittels einer Luftdüse mit einem Zyklonabscheider mikronisiert werden. Zusätzlich erfordert die breite Verteilung der Teilchengröße, welche oftmals in dem Pulverisierungs- und Mikronisierungsverfahren resultiert, wiederholte Mikronisierungen, welche einen unvermeidlichen Materialverlust bedingen. Aus ähnlichen Gründen ist eine strenge Qualitätskontrolle erforderlich, um eine angemessene Reprodu zierbarkeit des Endprodukts zu erlangen. Zusammenfassend sind die Pulverisierungs- und Mikronisierungsverfahren, welche in der US 6,303,146 B1 und der WO 01/51463 A1 offenbart sind, teuer, zeitaufwendig und in jedem Fall mit einem deutlichen Materialverlust verbunden.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung richtet sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer festen Oraldosierung, umfassend Metformin und Glyburid. Das Verfahren ist einfach, günstig und vollständig bzw. integriert und kann leicht auf einen industriellen Herstellungsmaßstab skaliert werden. Das Verfahren umfasst die Schritte:

a) Homogenisieren von Glyburid in einem organischen Lösungsmittel unter Erhalt einer Aufschlämmung;
b) Sprühen der Aufschlämmung des Schritts a) auf einen pharmazeutischen Trägerstoff;
c) Mischen des Produkts des obigen Schritts b) mit Metformingranulaten; und
d) Bilden der festen Oraldosierung von Metformin und Glyburid.

Alternativ kann das homogenisierte Produkt des Schritts a) direkt auf Metformingranulate aufgesprüht werden, um die Schritte b) und c) oben auf einen einzigen Schritt zu reduzieren. Darüber hinaus kann das Sprühen mit gleichzeitigem Trocknen bei einer Temperatur von 30 bis 45°C durchgeführt werden. Ein F1ießbettgranulator, wie Glatt^®, hergestellt von Glatt Air Techniques, Inc. USA, kann bei dem Sprühschritt verwendet werden.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist das organische Lösungsmittel in Schritt a) ein Alkohol. Bevorzugt ist der Alkohol Methanol, Ethanol oder (ein) andere(r) niedere(r) Alkohol(e) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Verdünnungen) und Mischung(en) davon. Andere organische Lösungsmittel, welche für den Fachmann leicht erhältlich sind, wie Aceton, können ebenso bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird Ethanol zum Homogenisieren von Glyburid verwendet.
Das Homogenisierungsverfahren kann unter Verwendung eines Hochgeschwindigkeitshomogenisierers, wie eines Miccra^® D-8, hergestellt von ART moderne Labortechnik, Deutschland, durchgeführt werden, welcher zur Homogenisierung bei einer Geschwindigkeit von 5.000 bis 50.000 U/min in der Lage ist. Bevorzugt wird die Homogenisierung bei einer Geschwindigkeit zwischen 10.000 und 50.000 U/min und innerhalb einer Zeitdauer von mindestens einer Stunde durchgeführt. Das resultierende Produkt der Homogenisierung ist eine Aufschlämmung mit ungefähr 8 bis 15 Gew.-% Glyburid, welches in einer löslichen Form vorliegt, und wobei die restlichen 85 bis 92 Gew.-% Glyburid in fester Form feiner Teilchen vorliegen, wie es gravimetrisch unter Einsatz von Filtration und Trocknen des Rückstands bestimmt werden kann. Zur Bestimmung der Größe der Glyburidteilchen kann ein Sieb zum Screenen der Teilchen verwendet werden. In einer Ausführungsform wird ein Sieb mit einer Porengröße von 45 μm im Durchmesser verwendet. Wenn 100% der Aufschlämmung durch das 45 μm-Sieb hindurchtreten können, liegt die Größe der Glyburidteilchen, welche in der Aufschlämmung enthalten sind, unterhalb von 45 μm im Durchmesser. In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Sieb mit einer Porengröße von 45 μm im Durchmesser verwendet. Wenn 100% der Aufschlämmung durch das 35 μm-Sieb hindurchtreten können, weisen die Glyburidteilchen eine Teilchengröße von weniger als 35 μm im Durchmesser auf.
Um die Löslichkeit des Glyburids zu erhöhen, können Benetzungsmittel, wie nichtionische Tenside, in das homogenisierte Produkt eingefügt werden, bevor es auf den pharmazeutischen Trägerstoff oder die Metformin-Granulate aufgesprüht wird. Das Benetzungsmittel, welches gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, umfasst, allerdings ohne darauf begrenzt zu sein, Polysorbat-80 (Tween-80^®), Polyoxyethylen-40-hydriertes Rizinusöl (Cremophore^® RH 40), Caprylocaproylmacrogol-8-glycerid (Labrasol^®), PEG-20-Stearylether (Brij-78^®), PEG-20-Glycerylstearat (Capmul^® RTM), PEG-40-Glyceryllaurat (Croda), PEG-60-Maisglyceride (Crovol^® M70), PEG-20-Sorbitanmonostearat (Tween-60^®), Saccharosemonostearat (Crodesta F-160^®), Polaxomer 108 (Pluronic RTM).
Der pharmazeutische Trägerstoff, welcher in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden kann, umfasst, allerdings ohne darauf begrenzt zu sein, Lactose, mikrokristalline Cellulose, Stärke, Dicalciumphosphat, Tricalciumphosphat, Calciumcarbonat, Maltodextrin, kolloidales Siliciumdioxid und Magnesiumstearat etc. Darüber hinaus können Bindemittel, wie Polyvinylpyr rolidon (Kollidon-30) und Hydroxypropylcellulose, zu der homogenisierten Aufschlämmung des Schritts a) oben zugesetzt werden, um den Granulaten Bindungseigenschaften zu vermitteln.
Das Gewichtsverhältnis von Glyburid zu organischer Lösung, welches bei der vorliegenden Erfindung angewandt werden kann, reicht von 1/10 bis 1/40, bevorzugt von 1/20 bis 1/30 bezogen auf das Gewicht. Das Gewichtsverhältnis von Glyburid zu Benetzungsmittel, welches in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden kann, reicht von 1/1 bis 1/5, bevorzugt von 1/2 bis 1/4 bezogen auf das Gewicht. Das Gewichtsverhältnis von Glyburid zu pharmazeutischem Trägerstoff, welches eingesetzt werden kann, reicht von 1/10 bis 1/80, bevorzugt von 1/25 bis 1/65 bezogen auf das Gewicht.
Die gemäß der vorliegenden Erfindung erhältliche feste Oraldosierung kann die Form einer Tablette, einer Gelatinekapsel oder einer anderen Form, welche im Stand der Technik herkömmlich bekannt ist, einnehmen. Die Tabletten können entweder einschichtige oder doppelschichtige Tabletten sein, und die feste Oraldosierung kann mit hydrophilen Polymeren, wie Hydroxypropylmethylcellulose, Hydropropylcellulose etc. filmbeschichtet sein.
Die feste Oraldosierung, welche gemäß dem vorliegenden Verfahren hergestellt wird, umfasst ungefähr 8 bis 15 Gew.-% Glyburid in einer löslichen oder molekulardispergierten Form mit keinem nachweisbaren Größenwert. Das restliche Glyburid liegt in der Form von feindispergierten Teilchen mit Durchmessern von weniger als 45 μm oder bevorzugt von weniger als 35 μm vor. Die feste Oraldosierung mit diesen Struktureigenschaften ist zur Herstellung einer abgestuften Freisetzung von Glyburid innerhalb einer Zeitdauer, d.h. einem frühen Anstieg von Glyburid, gefolgt von einem gleichmäßigen Anstieg der Glyburid-Freisetzung, in der Lage. Ohne an eine bestimmte Theorie gebunden sein zu wollen, erscheint es, dass der anfängliche schnelle Anstieg der Glyburidfreisetzung durch die 8 bis 15 Gew.-% Glyburid hervorgerufen wird, welche in der löslichen Form mit keinen detektierbaren Größenwerten vorliegen, und dass die kontinuierliche Freisetzung durch die restlichen 85 bis 92% Glyburid hervorgerufen wird, welche in der Teilchenform vorliegen. Somit ist die feste Oraldosierung, welche gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, in der Lage, eine adäquate und verlängerte Arzneitmittellöslichkeit und Bioverfügbarkeit ohne die Bildung von übermäßig hohen maximalen Plasmaarzneimittelkonzentrationen, d. h. die "Spitze", zu bedingen.
Die resultierende feste Oraldosierung der vorliegenden Erfindung ist ebenso in der Lage, eine Bioverfügbarkeit und/oder Löslichkeit von Glyburid vorzusehen, welche mit jenen der "Glucovance^®"-Tablette vergleichbar ist, d.h. die Kombinationstablette mit 25% Untergrößenwert von nicht mehr als 6 μm, 50% Untergrößenwert von nicht mehr als 7 bis 10 μm und 75% Untergrößenwert von nicht mehr als 21 μm, wie sie in dem US-Patent 6,303,146 B1 offenbart ist und von der United State Food and Drug Agency (FDA) am 31. Juli 2000 als Glucovance^® (nachstehend die "Glucovance^®"-Tablette) genehmigt wurde.
Der Begriff "vergleichbar" bedeutet im Wesentlichen dasselbe. Insbesondere bei Verwendung zusammen mit dem Begriff "in vivo-Bioverfügbarkeit" bedeutet er, dass die feste Oraldosierungsform, welche gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde, bei Verabreichung an einen Patienten oder an ein Versuchstier eine Glyburid-Bioverfügbarkeit von innerhalb 80 bis 125% der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) und der Fläche unter der Plasmakonzentration-versus-Zeit-Kurve (AUC) von der der Gabe der Glucovance^®-Tablette derselben Dosierungsstärke bilden würde. Bei Verwendung mit dem Ausdruck "in vivo-Löslichkeit" bedeutet der Begriff "vergleichbar", dass die feste Oraldosierungsform, hergestellt gemäß der vorliegenden Erfindung, eine prozentuale Glyburid-Freisetzung innerhalb von 80 bis 125% der prozentualen Glyburid-Freisetzung ergeben würde, wenn die Glucovance^®-Tablette derselben Dosierungsstärke in dieselbe Lösung gegeben wird.
Obwohl Metformin-Hydrochlorid das gängigste Metforminsalz in der pharmazeutischen Industrie darstellt, sollte verstanden werden, dass andere Formen von Metformin ebenso anstelle von -Metformin-Hydrochlorid in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können. Der Begriff "Metformin" bedeutet bei Verwendung in der vorliegenden Anmeldung Metformin-Hydrochlorid oder andere Metforminsalze, welche einem Fachmann leicht ersichtlich sind.
Die Metformin-Granulate können unter Anwendung des folgenden Verfahrens hergestellt werden. Es werden 400 Gramm (400 g) Polyvinylpyrrolidon (Kollidon-30^®) mit 400 g gereinigtem Wasser gemischt und auf eine Temperatur von 80 bis 90°C erwärmt. Es werden 100 Gramm (100 g) Maisstärke in 150 g gereinigtem Wasser dispergiert, und die Aufschlämmung wird zu der obengenannten warmen Polyvinylpyrrolidon-Lösung zugesetzt und unter Erhalt einer einheitlichen Paste gemischt. Es werden 5.000 Gramm (5.000 g) Metformin-Hydrochlorid, 200 g Natriumstärkeglykolat in einem Granulator gemischt. Die Polyvinylpyrrolidon-Stärke-Paste wird in den Granulator, wie einen Rapid-Mixer-Granulator (Aeromatic-Fielder, PMA), gegeben, und die nasse Mischung wird granuliert. Die Granulate werden in einem Fließbetttrockner getrocknet und unter Verwendung eines 16-mesh-Siebs klassiert. Alternativ kann die Polyvinylpyrrolidon-Stärke-Paste auf die Mischung von Metformin und Natriumstärkeglykolat in einem Fließbettgranulator (Glatt^® FBE Processor) unter Erhalt der Metformin-Granulate gesprüht werden.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden 50 g Glyburid, vorher pulverisiert und durch ein 0,5 mm-Sieb gemahlen, in 1.180 g Ethanol dispergiert und 2 Stunden lang bei 25.000 U/min homogenisiert, gefolgt von Sieben durch ein 35 μm-Maschensieb. Anschließend werden 150 g Polyvinylpyrrolidon (Kollidon-30) und 150 g Polysorbat-80 in dieser Glyburid-Aufschlämmung gelöst. Die resultierende Dispersion wird auf die Mischung von 1.900 g Lactose, 300 g Starch-1500^® und 100 g Natriumstärkeglykolat in einem Fließbettgranulator (Glatt^® FBE Processor) mit einer Sprührate von 30 bis 45 g pro ml bei 0,5 bis 1,0 Bar Luftdruck und 35 bis 45°C Einlasslufttemperatur gesprüht. Die so erhaltenen Granulate werden durch ein 16-mesh-Sieb klassiert. Alternativ können die Granulate durch Sprühen der Glyburid-Aufschlämmung auf die Mischung von Lactose, Starch-1500^® und Natriumstärkeglykolat in einer Eintopfverfahrensvorrichtung (Zanchetta) erhalten werden.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden 50 g Glyburid, welches vorher pulverisiert und durch ein 0,5 mm Sieb gemahlen wurde, in 1.180 g Ethanol dispergiert und 2 Stunden lang bei 25.000 U/min homogenisiert, gefolgt von Sieben durch ein 35 μm-Maschensieb. Anschließend werden 400 g Polyvinylpyrrolidon (Kollidon-30) und 150 g Polysorbat-80 in dieser Glyburid-Aufschlämmung gelöst. Die resultierende Dispersion wird auf die Mischung von 5.000 g Metformin-Hydrochlorid, 1.900 g Lactose, 300 g Starch-1500^® und 100 g Natriumstärkeglykolat in einem Fließbettgranulator (Glatt^®) mit einer Sprührate von 30 bis 45 g pro ml bei 0,5 bis 1,0 Bar Luftdruck und 35 bis 45°C Einlasslufttemperatur gesprüht. Die so erhaltenen Granulate werden durch ein 16-mesh-Sieb klassiert. Alternativ können die Granulate durch Sprühen der Glyburid-Aufschlämmung auf die Mischung von Metformin, Lactose, Starch-1500^® und Natriumstärkeglykolat in einer Eintopfverfahrensvorrichtung (Zanchetta) erhalten werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Behandlung von Diabetes durch Verabreichung einer wirksamen Menge der festen Oraldosierungsformen der Kombination von Glyburid und Metformin, hergestellt gemäß der vorliegenden Erfindung, an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Verdeutlichung der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1
Die Herstellung einer Tablette, enthaltend 500 mg Metformin und 5 mg Glyburid, ohne Homogenisierung und Benetzungsmittel:
Teil 1 – Glyburid-Granulate:
Es wurden fünfzig (50) g Glyburid anfänglich pulverisiert und durch ein 0,5 mm Sieb gemahlen. Die resultierenden Glyburid-Teilchen wurden anschließend mit 1.900 Lactose, 300 g Starch-1500^® und 100 g Natriumstärkeglykolat gemischt und mit einer Lösung von 150 g Polyvinylpyrrolidon (Kollidon-30) in 1.180 g Ethanol granuliert. Die so erhaltenden Granulate wurden durch ein 16-mesh-Sieb nach dem Trocknen bei einer Temperatur von 45°C klassiert.
Teil 2 – Metformin-Granulate:
Es wurden vierhundert (400) g Polyvinylpyrrolidon (Kollidon-30^®) mit 400 g gereinigtem Wasser gemischt und auf eine Temperatur von 80 bis 90°C erwärmt. Es wurden einhundert (100) g Maisstärke in 150 g gereinigtem Wasser dispergiert, und die Aufschlämmung wurde in die oben angegebene warme Polyvinylpyrrolidon-Lösung gegeben und unter Erhalt einer einheitlichen Pas te gemischt. Es wurden fünftausend (5.000) g Metformin-Hydrochlorid und 200 g Natriumstärkeglykolat in einem Granulator gemischt. Die Polyvinylpyrrolidon-Stärke-Paste wurde in den Granulator gegeben, und die nasse Mischung wurde granuliert. Die Granulate wurden in einem Fließbetttrockner getrocknet und unter Verwendung eines 16-mesh-Siebs klassiert.
Teil 3 – Tablettenherstellung:
Die Metformin-Granulate (Teil 2) wurden mit Glyburid-Granulaten (Teil 1), 70 g kolloidalem Siliziumdioxid und 30 g Magnesiumstearat gemischt. Die Granulat-Mischung wurde unter Verwendung einer geeigneten Tablettenpresse tablettiert. Die erhaltenen Tabletten wurden anschließend mit einer 0,85%igen Hydroxypropylcellulose (Methocel^® E15) in einer Tablettenbeschichtungsmaschine beschichtet.
Beispiel 2
Die Herstellung einer Tablette, enthaltend 500 mg Metformin und 5 mg Glyburid, unter Homogenisierung, allerdings ohne Benetzungsmittel (d.h. Polysorbat-80):
Teil 1 – Glyburid-Granulate:
Es wurden fünfzig (50) g Glyburid eingangs pulverisiert und durch ein 0,5 mm-Sieb gemahlen. Die resultierenden Glyburid-Teilchen wurden anschließend in 1.180 g Ethanol dispergiert und 2 Stunden lang bei 25.000 U/min unter Erhalt einer Aufschlämmung homogenisiert. Anschließend wurde die Aufschlämmung durch Leiten durch ein 35 μm Maschensieb gesiebt, und es wurden 150 g Polyvinylpyrrolidon (Kollidon-30) zu der Glyburid-Aufschlämmung zugesetzt. Die resultierende Dispersion wurde auf die Mischung von 1.900 g Lactose, 300 g Starch-1500^® und 100 g Natriumstärkeglykolat in einem Fließbettgranulator (Glatt^®) mit einer Sprührate von 30 bis 45 g pro ml bei 0,5 bis 1,0 Bar Luftdruck und bei einer Einlasstemperatur von 35 bis 45°C gesprüht. Die so erhaltenen Granulate wurden durch ein 16-mesh-Sieb klassiert.
Teil 2 – Metformin-Granulate:
Es wurden vierhundert (400) g Polyvinylpyrrolidon (Kollidon-30^®) mit 400 g gereinigtem Wasser gemischt und auf eine Temperatur von 80 bis 90°C erwärmt. Es wurden einhundert (100) g Maisstärke in 150 g gereinigtem Wasser dispergiert, und die Aufschlämmung wurde zu der oben erwähnten warmen Polyvinylpyrrolidon-Lösung zugesetzt und unter Erhalt einer einheitlichen Paste gemischt. Es wurden fünftausend (5.000) g Metformin-Hydrochlorid und 200 g Natriumstärkeglykolat in einem Granulator gemischt. Die Polyvinylpyrrolidon-Stärke-Paste wurde zu dem Granulator, wie einem Rapid Mixergranulator (Aeromatic-Fielder, PMA), zugesetzt, und die nasse Mischung wurde granuliert. Die Granulate wurden in einem Fließbetttrockner getrocknet und unter Verwendung eines 16-mesh-Siebs klassiert.
Teil 3 – Tablettenherstellung:
Die Glyburid-Granulate (Teil 1) und die Metformin-Granulate (Teil 2) wurden zusammen mit 70 g kolloidalem Siliziumdioxid und 30 g Magnesiumstearat gemischt. Die Granulatmischung wurde unter Verwendung einer geeigneten Tablettenpresse tablettiert. Die erhaltenen Tabletten wurden anschließend mit 0,85%iger Hydroxypropylcellulose (Methocel^® E15) in einer Tablettenbeschichtungsmaschine beschichtet.
Beispiel 3
Die Herstellung einer Tablette, enthaltend 500 mg Metformin und 5 mg Glyburid, unter Homogenisierung und mit einem Benetzungsmittel (Polysorbat-80):
Teil 1 – Glyburid-Granulate:
Es wurden fünfzig (50) g Glyburid eingangs pulverisiert und durch ein 0,5 mm Sieb gemahlen. Die resultierenden Glyburid-Teilchen wurden anschließend in 1.180 g Ethanol dispergiert und bei 25.000 U/min 2 Stunden lang unter Erhalt einer Aufschlämmung homogenisiert. Anschließend wurde die Aufschlämmung mittels Durchleiten durch ein 35 μm Maschensieb klassiert, und 150 g Polyvinylpyrrolidon (Kollidon-30) und 150 g Polysorbat-80 wurden in die Glyburid-Aufschlämmung gegeben. Die resultierende Dispersion wurde auf die Mischung von 1.900 g Lactose, 300 g Starch-1500^® und 100 g Natriumstärkeglykolat in einem Fließbettgranulator (Glatt^®) mit einer Sprührate von 30 bis 45 g pro ml bei 0,5 bis 1,0 Bar Luftdruck und 35 bis 45°C Einlasslufttemperatur aufgesprüht. Die so erhaltenen Granulate wurden durch ein 16-mesh-Sieb klassiert.
Teil 2 – Metformingranulate:
Es wurden vierhundert (400) g Polyvinylpyrrolidon (Kollidon-30^®) mit 400 g gereinigtem Wasser gemischt und auf eine Temperatur von 80 bis 90°C erwärmt. Es wurden einhundert (100) g Maisstärke in 150 g gereinigtem Wasser dispergiert, und die Aufschlämmung wurde zu der obengenannten warmen Polyvinylpyrrolidon-Lösung zugegeben und unter Erhalt einer einheitlichen Paste gemischt. Es wurden fünftausend (5.000) g Metformin-Hydrochlorid und 200 g Natriumstärkeglykolat in einem Granulator gemischt. Die Polyvinylpyrrolidon-Stärke-Paste wurde zu dem Granulator zugesetzt, und die nasse Mischung wurde granuliert. Die Granulate wurden in einem Fließbetttrockner getrocknet und unter Verwendung eines 16-mesh-Siebs klassiert.
Teil 3 – Tablettenherstellung:
Die Glyburid-Granulate (Teil 1) und die Metformin-Granulate (Teil 2) wurden mit 70 g kolloidalem Siliziumdioxid und 30 g Magnesiumstearat gemischt. Die Granulatmischung wurde unter Verwendung einer geeigneten Tablettenpresse tablettiert. Die erhaltenen Tabletten wurden anschließend mit einer 0,85%igen Hydroxypropylcellulose (Methocel^® E15) in einer Tablettenbeschichtungsmaschine beschichtet.
Beispiel 4
Die Herstellung einer Tablette, enthaltend 500 mg Metformin und 5 mg Glyburid, unter Homogenisierung und mit einem Benetzungsmittel (Polyoxyethylen-40-hydriertes Rizinusöl (Cremophore^® RH 40)):
Teil 1 – Glyburid-Granulate:
Es wurden fünfzig (50) g Glyburid eingangs pulverisiert und durch ein 0,5 mm Sieb gemahlen. Die resultierenden Glyburid-Teilchen wurden anschließend in 1.180 g Ethanol dispergiert und 2 Stunden lang bei 25.000 U/min unter Erhalt einer Aufschlämmung homogenisiert. Anschließend wurde die Aufschlämmung mittels Durchleiten durch ein 35 μm-Maschensieb gesiebt, und 150 g Polyvinylpyrrolidon (Kollidon-30) und 150 g Polyoxyethylen-40-hydriertes Rizinusöl (Cremophore^® RH 40) wurden der Glyburid-Aufschlämmung zugesetzt. Die resultierende Dispersion wurde auf die Mischung von 1.900 g Lactose, 300 g Starch-1500^® und 100 g Natriumstärkeglykolat in einem Fließbettgranulator (Glatt^®) mit einer Sprührate von 30 bis 40 g pro ml bei 0,5 bis 1,0 Bar Luftdruck und 35 bis 45°C Einlasslufttemperatur gesprüht. Die so erhaltenen Granulate wurden durch ein 16-mesh-Sieb klassiert.
Teil 2 – Metformin-Granulate:
Es wurden vierhundert (400) g Polyvinylpyrrolidon (Kollidon-30^®) mit 400 g gereinigtem Wasser gemischt und auf eine Temperatur von 80 bis 90°C erwärmt. Es wurden einhundert (100) g Maisstärke in 150 g gereinigtem Wasser dispergiert, und die Aufschlämmung wurde zu der obengenannten warmen Polyvinylpyrrolidon-Lösung zugesetzt und unter Erhalt einer einheitlichen Paste gemischt. Es wurden fünftausend (5.000) g Metformin-Hydrochlorid und 200 g Natriumstärkeglykolat in einem Granulator gemischt. Die Polyvinylpyrrolidon-Stärke-Paste wurde zu dem Granulator zugesetzt, und die nasse Mischung wurde granuliert. Die Granulate wurden in einem Fließbetttrockner getrocknet und unter Verwendung eines 16-mesh-Siebs klassiert.
Teil 3 – Tablettenherstellung:
Die Glyburid-Granulate (Teil 1) und die Metformingranulate (Teil 2) wurden mit 70 g kolloidalem Siliziumdioxid und 30 g Magnesiumstearat gemischt. Die Granulatmischung wurde unter Verwendung einer geeigneten Tablettenpresse tablettiert. Die erhaltenen Tabletten wurden anschließend mit einer 0,85%igen Hydroxypropylcellulose (Methocel^® E15) in einer Tablettenbeschichtungsmaschine beschichtet.
Beispiel 5
Die Herstellung einer Tablette, enthaltend 500 mg Metformin und 5 mg Glyburid, unter Homogenisierung und mit Benetzungsmittel (Polysorbat-80):
Teil 1 – Glyburid-Granulate:
Es wurden fünfzig (50) g Glyburid eingangs pulverisiert und durch ein 0, 5 mm Sieb gemahlen. Die resultierenden Glyburid-Teilchen wurden anschließend in 1.180 g Ethanol dispergiert und 2 Stunden lang bei 25.000 U/min unter Erhalt einer Aufschlämmung homogenisiert. Anschließend wurde die Aufschlämmung mittels Durchleiten durch ein 35 μm Maschensieb klassiert, und 400 g Polyvinylpyrrolidon (Kollidon-30) und 150 g Polysorbat-80 wurden zu der Glyburid-Aufschlämmung zugesetzt. Die resultierende Dispersion wurde auf die Mischung von 5.000 g Metforminhydrochlorid, 1.900 g Lactose, 300 g Starch-1500^® und 100 g Natriumstärkeglykolat in einem Fließbettgranulator (Glatt^®) mit einer Sprührate von 30 bis 45 g pro ml bei 0,5 bis 1,0 Bar Luftdruck und 35 bis 45°C Einlasslufttemperatur gesprüht. Die so erhaltenen Granulate wurden durch 16-mesh-Sieb klassiert.
Teil 2 – Tablettenherstellung:
Die in Teil 1 erhaltenen Granulate wurden mit 70 g kolloidalem Siliziumdioxid und 30 g Magnesiumstearat gemischt. Die Granulatmischung wurde unter Verwendung einer geeigneten Tablettenpresse tablettiert. Die erhaltenen Tabletten wurden anschließend mit einer 0,85%igen Hydroxypropylcellulose (Methocel^® E15) in einer Tablettenbeschichtungsmaschine beschichtet.
Beispiel 6
Die Herstellung einer Tablette, enthaltend 500 mg Metformin und 2,5 mg Glyburid, unter Homogenisierung und mit Benetzungsmittel (Polysorbat-80):
Teil 1 – Glyburid-Granulate:
Fünfundzwanzig (25) g Glyburid wurden eingangs pulverisiert und durch ein 0,5 mm Sieb gemahlen. Die resultierenden Glyburid-Teilchen wurden anschließend in 590 g Ethanol dispergiert und bei 25.000 U/min 2 Stunden lang unter Erhalt einer Aufschlämmung homogenisiert. Anschließend wurde die Aufschlämmung mittels Durchleiten durch ein 35 μm Maschensieb klassiert, und 75 g Polyvinylpyrrolidon (Kollidon-30) und 75 g Polysorbat-80 wurden der Glyburid-Aufschlämmung zugesetzt. Die resultierende Dispersion wurde auf die Mischung von 950 g Lactose, 150 g Starch-1500^® und 50 g Natriumstärkeglykolat in einem Fließbettgranulator (Glatt^®) mit einer Sprührate von 30 bis 45 g pro ml bei 0,5 bis 1,0 Bar Luftdruck und 35 bis 45°C Einlasslufttemperatur gesprüht. Die so erhaltenen Granulate wurden durch ein 16-mesh-Sieb klassiert.
Teil 2 – Metformin-Granulate:
Es wurden vierhundert (400) g Polyvinylpyrrolidon (Kollidon-30^®) mit 400 g gereinigtem Wasser gemischt und auf eine Temperatur von 80 bis 90°C erwärmt. Es wurden einhundert (100) g Maisstärke in 150 g gereinigtem Wasser dispergiert, und die Aufschlämmung wurde zu der obengenannten Polyvinylpyrrolidonlösung zugesetzt und unter Erhalt einer einheitlichen Paste gemischt. Es wurden fünftausend (5.000) g Metforminhydrochlorid und 200 g Natriumstärkeglykolat in einem Granulator gemischt. Die Polyvinylpyrrolidon-Stärke-Paste wurde zu dem Granulator zugegeben, und die nasse Mischung wurde granuliert. Die Granulate wurde in einem Fließbetttrockner getrocknet und durch ein 16-mesh-Sieb klassiert.
Teil 3 – Tablettenherstellung:
Die Glyburidgranulate (Teil 1) und die Metformingranulate (Teil 2) wurden mit 70 g kolloidalem Siliziumdioxid und 30 g Magnesiumstearat gemischt. Die Granulatmischung wurde unter Verwendung einer geeigneten Tablettenpresse tablettiert. Die erhaltenen Tabletten wurden anschließend mit einer 0,85%igen Hydroxypropylcellulose (Methocel^® E15) in einer Tablettenbeschichtungsmaschine beschichtet.
Beispiel 7
Die Herstellung einer Tablette, enthaltend 250 mg Metformin und 1,25 mg Glyburid, unter Homogenisierung und mit Benetzungsmittel (Polysorbat-80):
Teil 1 – Glyburid-Granulate:
Es wurden zwölfeinhalb (12,5) g Glyburid eingangs pulverisiert und durch ein 0,5 mm Sieb gemahlen. Die resultierenden Glyburid-Teilchen wurden anschließend in 295 g Ethanol dispergiert und bei 25.000 U/min 2 Stunden lang unter Erhalt einer Aufschlämmung homogenisiert. Anschließend wurde die Aufschlämmung mittels Durchleiten durch ein 35 μm Maschensieb gesiebt, und 37,5 g Polyvinylpyrrolidon (Kollidon-30) und 37,5 g Polysorbat-80 wurden der Glyburid-Aufschlämmung zugesetzt. Die resultierende Dispersion wurde auf die Mischung von 475 g Lactose, 75 g Starch-1500^® und 25 g Natriumstärkeglykolat in einem Fließbettgranulator (Glatt^®) mit einer Sprührate von 30 bis 45 g pro ml bei 0,5 bis 1,0 Bar Luftdruck und 35 bis 45°C Einlasslufttemperatur gesprüht. Die so erhaltenen Granulate wurden durch ein 16-mesh-Sieb klassiert.
Teil 2 – Metformingranulate:
Es wurden zweihundert (200) g Polyvinylpyrrolidon (Kollidon-30^®) mit 200 g gereinigtem Wasser gemischt und auf eine Temperatur von 80 bis 90°C erwärmt. Es wurden fünfzig (50) g Maisstärke in 75 g gereinigtem Wasser dispergiert, und die Aufschlämmung wurde zu der obengenannten warmen Polyvinylpyrrolidonlösung zugesetzt und unter Erhalt einer einheitlichen Paste gemischt. Es wurden zweitausendfünfhundert (2.500) g Metformin-Hydrochlorid und 100 g Natriumstärkeglykolat in einem Granulator gemischt. Die Polyvinylpyrrolidon-Stärke-Paste wurde in den Granulator gegeben, und die nasse Mischung wurde granuliert. Die Granulate wurden in einem Fließbetttrockner getrocknet und unter Verwendung eines 16-mesh-Siebs klassiert.
Teil 3 – Tablettenherstellung:
Die Glyburid-Granulate (Teil 1) und die Metformin-Granulate (Teil 2) wurden mit 35 g kolloidalem Siliziumdioxid und 15 g Magnesiumstearat gemischt. Die Granulatmischung wurde unter Verwendung einer geeigneten Tablettenpresse tablettiert. Die erhaltenen Tabletten wurden anschließend mit einer 0,85%igen Hydroxypropylcellulose (Methocel^® E15) in einer Tablettenbeschichtungsmaschine beschichtet.
Beispiel 8
Die Herstellung einer Kapsel, enthaltend 250 mg Metformin und 1,25 mg Glyburid, unter Homogenisierung und mit Benetzungsmittel (Polysorbat-80):
Teil 1 – Glyburid-Granulate:
Es wurden zwölfeinhalb (12,5) g Glyburid eingangs pulverisiert und durch ein 0,5 mm Sieb gemahlen. Die resultierenden Glyburid-Teilchen wurden anschließend in 295 g Ethanol dispergiert und bei 25.000 U/min 2 Stunden lang unter Erhalt einer Aufschlämmung homogenisiert. Anschließend wurde die Aufschlämmung mittels Durchleiten durch ein 35 μm Maschensieb gesiebt, und 37,5 g Polyvinylpyrrolidon (Kollidon-30) sowie 37,5 g Polysorbat-80 wurden der Glyburid-Aufschlämmung zugesetzt. Die resultierende Dispersion wurde auf die Mischung von 475 g Lactose, 75 g Starch-1500^® und 25 g Natriumstärkeglykolat in einem Fließbettgranulator (Glatt^®) mit einer Sprührate von 30 bis 45 g pro ml bei 0,5 bis 1,0 Bar Luftdruck und 35 bis 45°C Einlasslufttemperatur gesprüht. Die so erhaltenen Granulate wurden durch 16-mesh-Sieb klassiert.
Teil 2 – Metformin-Granulate:
Es wurden zweihundert (200) g Polyvinylpyrrolidon (Kollidon-30^®) mit 200 g gereinigtem Wasser gemischt und auf eine Temperatur von 80 bis 90°C erwärmt. Es wurden fünfzig (50) g Maisstärke in 75 g gereinigtem Wasser dispergiert, und die Aufschlämmung wurde zu der oben erwähnten warmen Polyvinylpyrrolidonslösung zugegeben und unter Erhalt einer einheitlichen Paste gemischt. Es wurde zweitausendfünfhundert (2.500) g Metforminhydrochlorid und 100 g Natriumstärkeglykolat in einem Granulator gemischt. Die Polyvinylpyrrolidon-Stärke-Paste wurde in den Granulator gegeben, und die nasse Mischung wurde granuliert. Die Granulate wurden in einem Fließbetttrockner getrocknet und unter Verwendung eines 16-mesh-Siebs klassiert.
Teil 3 – Tablettenherstellung:
Die Glyburid-Granulate (Teil 1) und die Metformin-Granulate (Teil 2) wurden mit 35 g kolloidalem Siliziumdioxid und 15 g Magnesiumstearat gemischt. Die Granulatmischung wurde in eine harte Gelatinekapsel der Größe 00 gefüllt.
Beispiel 9 – In vitro-Löslichkeitsstudie
Die in vitro-Löslichkeit der Tabletten, welche gemäß den obengenannten Beispielen hergestellt wurden, und einer von der Bristol-Myers Squibb Company USA vermarkteten Glucovance^TM-Tablette wurde in 900 ml Phosphatpuffer bei pH 7,5 USP unter Verwendung eines USP-Dissolution Apparatus II bei einer Geschwindigkeit von 100 U/min getestet. Tabelle 1: Vergleich der in vitro-Löslichkeiten der Tabletten, hergestellt gemäß der Verfahren der Beispiele 1 bis 8, und der Glucovance^TM-Tabletten.
Beispiel 1 zeigt eine Tablette, welche durch ein herkömmliches Verfahren ohne Homogenisierung von Glyburid und ohne Zugabe eines Benetzungs-mittels hergestellt wurde. Die Beispiele 2 bis 8 betreffen Metformin/Glyburid-Kombinationstabletten, welche gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wurden. Es wurde in Beispiel 2 kein Benetzungsmittel verwendet, während Beispiel 4 ein Verfahren zeigt, worin die Glyburid-Aufschlämmung direkt auf Metformin-Granulate gesprüht wurde.
Die in vitro-Löslichkeitsdaten zeigen deutlich, dass die feste Oraldosierung, welche durch Homogenisieren von Glyburid in einem organischen Lösungsmittel (Beispiele 2 bis 8) hergestellt wurde, eine deutlich höhere in-vitro-Löslichkeit von Glyburid aufwies, wenn sie mit der gemäß einem herkömmlichen Verfahren (Beispiel 1) hergestellten Tablette verglichen wird. Wenn Benetzungsmittel, wie die nichtionischen Tenside Polysorbat-80 oder Polyoxyethylen-40-hydriertes Rizinusöl, der Glyburid-Aufschlämmung zugesetzt wur den, wie in Beispielen 3 bis 8, konnte eine weitere Verbesserung der in vitro-Löslichkeit von Glyburid verzeichnet werden.
Zusätzlich wiesen die festen oralen Dosierungen, welche gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt wurden (Beispiele 2 bis 8), eine abgestufte Freisetzung von Glyburid innerhalb einer Zeitdauer von 60 Minuten auf: es kommt zu einer anfänglichen schnellen in vitro-Freisetzung von Glyburid, welche einen frühen Anstieg von Glyburid, gefolgt von einer stetigen Zunahme der Glyburid-Freisetzung, mit sich bringt. Es erschien, dass der anfängliche schnelle Anstieg der Glyburid-Freisetzung durch die 8 bis 15% Glyburid, welche in löslicher Form vorliegen, hervorgerufen wird, und dass die stetige Freisetzung auf die 85 bis 92% Glyburid, welche in dispergierter Form vorliegen, zurückzuführen ist. Die Konsequenz ist folgende: die feste Oraldosierung, welche gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde, stellt eine adäquate und verlängerte Arzneimittellöslichkeit und Bioverfügbarkeit sicher, ohne übermäßig hohe maximale Plasmaarzneimittelkonzentrationen, d.h. sogenannte "Spitzen", zu bilden.
Darüber hinaus bildeten die gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellten festen Oraldosierungen eine in vitro-Löslichkeit, welche mit der der Glucovance^®-Tablette vergleichbar war. In anderer Weise ausgedrückt, würde die feste Oraldosierungsform, welche gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde, eine prozentuale Glyburid-Freisetzung im Bereich von 80 bis 125% der prozentualen Glyburid-Freisetzung bilden, wenn die Glucovance^®-Tablette derselben Dosierungsstärke in dieselbe Lösung gegeben wird.
Beispiel 9 – In vivo-Bioverfügbarkeitsstudie
Eine in vivo-Bioverfügbarkeitsstudie wurde an freiwilligen menschlichen Patienten durchgeführt, umfassend:

1. Die Zusammensetzungen des Beispiels 2 oben und das momentan vermarktete Produkt Glucovance^TM (500/5) wurden freiwilligen menschlichen Testpersonen unter Verwendung eines randomisierten Crossover-Designs unter nüchternen Bedingungen verabreicht, und die resultierende Bioverfügbarkeit von Glyburid wurde gemessen und verglichen. Die mittleren pharmakokinetischen Parameter, wie die maximale Plasmakonzentration (C_max), die Zeit zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (T_max), die Fläche unter der Arzneimittelplasmakonzentration-versus-Zeit-Kurve (AUC_0-t & AUC_0- _∞) wurden für Glyburid verzeichnet, und die erhaltenen Werte waren wie folgt: Tabelle 2: Vergleich der in vivo-Bioverfügbarkeiten der Tabletten des Beispiels 2 und der Glucovance^®-Tabletten
Tabelle 3: 90% Vertrauensintervall (Confidence Interval; C.I.) für die logtransformierten Daten für Glibenclamid für Beispiel 2 hinsichtlich Glucovance^®.
(90% C.I. erfüllt die US-FDA-Annahmekriterien für log-transformierte Daten zur Dokumentation der Bioäquivalenz)
2. Die Zusammensetzung des Beispiels 3 oben und das momentan vermarktete Produkt Glucovance^® (500/5) wurden freiwilligen menschlichen Testpersonen unter Verwendung eines randomisierten Crossover-Designs unter nüchternen Bedingungen verabreicht, und die resultierende Bioverfügbarkeit von Glyburid wurde gemessen und verglichen. Die mittleren pharmakokinetischen Parameter, wie die maximale Plasmakonzentration (C_max), die Zeit zur Erreichung der maximalen Plasmakonzentration (T_max), die Fläche unter der Arzneimittelplasmakonzentration-versus-Zeit-Kurve (AUC_0-t & AUC_0-∞,) wurden für Glyburid verzeichnet, und die erhaltenen Werte waren wie folgt: Tabelle 4: Vergleich der in vivo-Bioverfügbarkeiten der Tabletten des Beispiels 3 und der Glucovance^®-Tabletten
Tabelle 5: 90% Vertrauensintervall (Confidence Interval; C.I.) für die logtransformierten Daten für Glibenclamid für Beispiel 3 hinsichtlich Glucovance^®.
(90% C.I. erfüllt die US-FDA-Annahmekriterien für log-transformierte Daten zur Dokumentation der Bioäquivalenz)
3. Die Zusammensetzung des Beispiels 3 oben wurde freiwilligen menschlichen Testpersonen oral verabreicht. Es wurde ebenso eine getrennte und gleichzeitige Verabreichung der momentan vermarkteten Produkte von Glucophage^®-Tabletten, enthaltend 500 mg Metformin-Hydrochlorid, hergestellt von Bristol-Myers Suibb, und der Diabeta^®-Tabletten, enthaltend 5 mg Glyburid, hergestellt von Aventis, USA, bei freiwilligen menschlichen Testpersonen durchgeführt.

Es wurde eine randomisierte Crossover-Studie mit Einzeldosierung, zweifacher Behandlung, zweifacher Dauer, offener Kennzeichnung (open label) mit einer Washout-Periode zur Bestimmung der relativen Bioverfügbarkeit der Zusammensetzung des Beispiels 3 mit separater und gleichzeitger Verabreichung von Metforming-Hydrochlorid (Glucophage^®-Tablette-500 mg) und Glyburid (Diabeta^®-5 mg-Tablette) bei gesunden, erwachsenen, männlichen Personen unter nüchternen Bedingungen verwendet.
Die mittleren pharmakokinetischen Parameter, wie die maximale Plasmakonzentration (Cmax), die Zeit zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax), die Fläche unter der Arzneimittelplasmakonzentration-versus-Zeit-Kurve (AUC_0-t & AUC_0-∞), wurden für Glyburid aufgezeichnet, und die Werte wurden wie folgt beobachtet. Tabelle 6: Vergleich der in vivo-Bioverfügbarkeiten der Tabletten des Beispiels 3 und der in vivo-Bioverfügbarkeiten der separaten und gleichzeitgen Verabreichung von Metformin und Glyburid.
Tabelle 7: 90% Vertrauensintervall (Confidence Interval; C.I.) für logtransformierte (In)-Daten für Glibenclamid des Beispiels 3 hinsichtlich der kombinierten Verabreichung von Diabeta^® 5 mg und Glucophage^® 500 mg.
(90% C.I. erfüllt die US-FDA-Annahmekriterien für log-transformierte Daten zur Dokumentation der Bioäquivalenz)
Die Daten zeigten:

1. Die Zusammensetzungen der Beispiele 2 und 3 zeigten keinen deutlichen Unterschied hinsichtlich der in vivo-Bioverfügbarkeit von Glyburid.
2. Die Zusammensetzung des Beispiels 3 zeigte vergleichbare Glyburid-Bioverfügbarkeit wie die von Glucovance^®.
3. Die Zusammensetzung des Beispiels 3 zeigte vergleichbare Glyburid-Bioverfügbarkeit im Vergleich mit der von separater und gleichzeitiger Verabreichung von Metformin und Glyburid.

Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die feste orale Dosierungsform von Metformin und Glyburid, welche gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, zur Bildung einer Glyburid-Bioverfügbarkeit und/oder Löslichkeit in der Lage ist, welche mit der der Verabreichung der Glucovance^®-Tablette derselben Stärke vergleichbar ist. Die feste orale Dosierungsform von Metformin und Glyburid, welche gemäß dem vorliegenden Verfahren hergestellt wird, ist ebenso in der Lage zur Bildung einer Glyburid-Bioverfügbarkeit, welche mit der der getrennten und gleichzeitigen Verabreichung der Tabletten von Glyburid und Metformin derselben Stärke vergleichbar ist.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer festen Oraldosierung, umfassend Metformin und Glyburid, wobei das Verfahren die Schritte umfasst: a) Homogenisieren von Glyburid in einer organischen Lösung unter Erhalt einer Aufschlämmung; b) Sprühen der Aufschlämmung auf einen pharmazeutischen Trägerstoff; c) Mischen des Produkts des obigen Schritts b) mit Metformingranulaten; und d) Bilden der festen Oraldosierung von Metformin und Glyburid.
Verfahren nach Anspruch 1, worin die Aufschlämmung aus Schritt a) etwa 8 bis 15 Gew.-% Glyburid in einer löslichen Form mit keinem nachweisbaren Größenwert und das restliche Glyburid in der Form von Teilchen mit Durchmessern von weniger als 45 μm enthält.
Verfahren nach Anspruch 1, worin das organische Lösungsmittel Methanol, Ethanol oder ein anderer niederer Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Mischung davon ist.
Verfahren nach Anspruch 3, worin das organische Lösungsmittel Ethanol ist.
Verfahren nach Anspruch 1, weiterhin umfassend den Schritt der Zugabe eines Benetzungsmittels zu dem Produkt aus Schritt a).
Verfahren nach Anspruch 5, worin das Benetzungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Polysorbat-80- und Polyoxyethylen-40-hydriertes Rizinusöl.
Verfahren nach Anspruch 1, worin das Sprühen des Schritts b) unter gleichzeitigem Trocknen durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 7, worin das gleichzeitige Trocknen bei einer Temperatur zwischen 30 bis 45°C durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, weiterhin umfassend den Schritt des Screenens des Produkts aus Schritt a) mittels eines Siebs mit einer Porengröße von 45 μm im Durchmesser, worin 100% des Produkts des Schritts a) das Sieb passieren.
Verfahren nach Anspruch 9, worin die Porengröße 35 μm im Durchmesser beträgt.
Verfahren nach Anspruch 1, worin das Gewichtsverhältnis von Metformin zu Glyburid 50/1 bis 250/1 beträgt.
Verfahren nach Anspruch 1, worin das Homogenisieren bei 5.000 bis 50.000 U/min durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, worin das Homogenisieren innerhalb einer Zeitdauer von nicht weniger als 1 Stunde durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, worin das Gewichtsverhältnis von Glyburid zu organischer Lösung 1/10 bis 1/40 beträgt.
Verfahren nach Anspruch 1, worin das Sprühen in einem Fließbettgranulator erfolgt.
Verfahren nach Anspruch 1, worin die feste Oraldosierung, welche in Schritt d) gebildet wird, in der Form einer Tablette vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 1, worin die feste Oraldosierung, welche in Schritt d) hergestellt wird, in der Form einer Gelatinekapsel vorliegt.
Verfahren zur Herstellung einer festen Oraldosierungsform der Kombination von Metformin und Glyburid, umfassend: a) Homogenisieren von Glyburid in einer organischen Lösung unter Erhalt einer Aufschlämmung; b) Sprühen der Aufschlämmung auf Metformingranulate; und c) Bilden der festen Oraldosierung von Metformin und Glyburid.
Feste Oraldosierung, umfassend Metformin und Glyburid, worin ungefähr 8 bis 15 Gew.-% Glyburid in einer löslichen Form mit keinem nachweisbaren Größenwert und das restliche Glyburid in der Form von Teilchen mit Durchmessern von weniger als 45 μm vorliegt.
Feste Oraldosierungsform nach Anspruch 19, weiterhin umfassend ein Benetzungsmittel.
Feste Oraldosierungsform nach Anspruch 20, worin das Benetzungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Polysorbat-80- und Polyoxyethylen-40-hydriertes Rizinusöl.
Verwendung der festen Oraldosierungsform gemäß einem der Ansprüche 19 bis 21 in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von nichtinsulinabhängiger Diabetes oder Hyperglykämie.
Feste Oraldosierung, umfassend Metformin und Glyburid, hergestellt mittels eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 18.