JPS63132826A - ビタミン類、食事療法用補助食品等を含むソフトゲル用エタノ−ル充填製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ゼラチン、所望により可塑剤及び少なくとも
一つの活性物質及び／又は食事療法剤又は食品とともに
混合溶媒を含むカプセル充填物を含有するエンベロープ
又はシェルより成るハードシェル、ソフトシェル両方の
ゼラチンカプセル、又はソフトゲルに関するものである
。

〔従来の技術〕

ソフトゼラチンカプセル又はソフトゲルは主として液体
を含ませるために使用されるが、その中で活性成分は、
溶解又は懸だく状態で存在する。

使用する充填用材料には、通常植物油、動物油、及び鉱
油、液状炭化水素、エーテル系油、及びポリエチレング
リコールが含まれる。脂肪及びろうも、また稠度を増加
させるために通常充填物に使用され又は加えられる。

近年、液体や糊のような充填物質をハードゼラチンカプ
セルに充填するための工程もまた開発された。

活性物質を適切な溶液に溶解させ、封入溶液を患者に投
与することができれば、特に生体利用率が高い薬理学的
に活性な物質をゼラチンカプセルの充填に用いることが
できるようになろう。溶媒としては、しかしながら、一
方で人体への応用が許容できるものであり、もう一方で
ゼラチンシェル又はエンベロープの安定性を損わないも
のである佐剤（ａｄｊｕｖａｎｔ）のみが問題となる。

西独国出願公開第３３０７３５３号中に記載されている
ように、平均分子量６００を有するポリエチレングリコ
ールとともにグリセリド及び／又は１．２−プロピレン
　グリコールを溶媒として含むソフトゼラチンカプセル
又はソフトゲルが知られている。これらのソフトゼラチ
ンシェルは大変有用であることがわかった。しかし、こ
のようなポリエチレングリコールは、いくつかの活性物
質に不適な溶媒であると考えられる。ポリエチレングリ
コール中では化学的に不安定なスルホンアミド又は有機
ヨウ素化合物等の鋭敏な活性物質がある。

さらに、例えばフェノール又はフ、ニッパルビタールの
ようにポリエチレングリコールのエトキシ基（ｅｔｈｏ
ｘｙｌ　）とこれら活性物質の間に錯体（ｃｏａ＋ｐｌ
ｅｘ　）が生成し、結果として該錯体が該活性物質の生
体利用率を減少させるような大（の活性物質が知られて
いる。またポリエチレングリコール中に充分可溶でない
ため、ベンテトラゾール等の場合、事実上より多量の活
性物質が投与される。

〔発明の内容〕

従って、本発明の目的は、良質の溶媒能力（５ｏｌｖｅ
ｎｔ　ｐｏｗｅｒ　）を持ち、エトキシ基と望まれない
錯体を形成しないもので、人間に投与可能な溶媒を見い
出すことである。

エタノールは、多くの薬学的に活性な物質の良溶媒とし
て知られており、滴下溶液の製造にしばしば使用されて
いる。それに反して、これまでエタノールは、個別投与
ゼラチンカプセル溶媒としては、十分高濃度では使用で
きなかった。というのは、濃縮されたエタノールが製造
後カプセルのゼラチンシェル又はエンベロープにより吸
収され、ゼラチンシェルがそれにより軟化し、変形する
結果、変形したゼラチンシェルのカプセルは取引市場で
受は入れられなくなるためであった。

チェッチｊ−”リンデンバルト（Ｃｚｅｔｓｃｈ−Ｌｉ
ｎｄｅｎ−ｗａｌｄ　）及びファーリフヒ　（Ｆａｈｒ
ｉｇ　）　、アルツナイカプセルン　オーレンドルフ（
ＡｒｚｎｅｉｋａｐｓｅｌｎＡｕｌｅｎｄｏｒｆ　）　
３４頁１９６２年によると、低級脂肪族アルコールを約
５１１ｔ％までならカプセルに注入することができる。

西独国出願公開第３５０９７４１号によると、特別の処
方の場合、ポリエチレングリコールの混合物中、最貰ｌ
Ｏ％のエタノールをゼラチンカプセルに注入することが
できる。しかし、該文献中の実施例には、たった７ｗｔ
％のエタノール含有量のものについてしか記載がなかっ
た。

これは、ヨーロッパ特許第０１７０６２３号により［認
され、この文献ではエタノールが活性物質ジヒドロ−（
パル）２−シクロスポリン（ｄｉｈｙｄｒｏ−（ｖａｌ
）”　−ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ　）用溶媒として使
用された。飲料溶液は、１０〜１２ｗｔ％のエタノール
を含むのに対し上記実施例２のソフトゼラチンカプセル
は、たった２〜５ｗｔ％含むだけであった。

今回、５ｗｔ％より上で約５０ｗｔ％までのエタノール
を含有するエタノール混合物についても、もし混合溶媒
が少なくとも２０ｗｔ％より上で約９５ｗｔ％までの６
〜１８個の炭素原子数を有する脂肪酸の部分グリセリド
を含有すれば、エチレングリコールを添加することなく
カプセル化することができ安定な製剤を製造することが
できるということが、驚くべきことに見い出された。エ
タノールの好ましい範囲は、約１０〜３０ｗｔ％であり
、脂肪酸の部分グリセリドの好ましい範囲は、４０〜９
０ｗｔ％である。６〜１２個の炭素原子数を有する脂肪
酸の部分グリセリド及び／又はリシノール酸エステルを
使用するのが好ましい。

好圭旦旦大施皿盪 本発明の主題であるゼラチンカプセルは、活性物質、食
事療法剤又は食品及び混合溶媒を含有する充填物を包含
するゼラチンシェルを含み、混合溶媒は約５〜５０ｗｔ
％の（好ましくは１０〜３０ｗｔ％の）エタノール、約
２０〜９５ｗｔ％の（好ましくは４０〜９０％１ｔ％の
）６〜１８個の炭素原子数を有する脂肪酸の１又はそれ
以上の部分グリセリドを含む。充填物に有用な部分グリ
セリドには、モノグリセリド、ジグリセリドとともにそ
れらの混合物も含まれる。適当な市販の製品には、例え
ば、グリセリンモノカブリレート（インビター（Ｉｍｗ
ｉｔｏｒ）　３０８、グイナミド　ノーペル社）、グリ
セリンモノシカブリレート（インビター（Ｉｍｗｉｔｏ
ｒ）　９０８）、グリセリンモノシカブリレート及びグ
リセリンモノシカプレート（インビター（Ｉｍｗｉｔｏ
ｒ）　７４２　）を含む混合物、並びにリシノール酸（
ソフティゲン（Ｓｏｆｔｉｇｅｒ　）　　７０１及びリ
ラニット（Ｒ１１ａｎｉｔ　）　）の部分グリセリドを
含む混合物が含まれる。

これら部分グリセリドは容易にエタノールと混和し、混
合溶媒中ｌＯ％より上のエタノール量をゼラチンエンベ
ロープの安置性をそこなうことなく含有させることがで
きる。

本発明のゼラチンカプセルは、エタノールと部分グリセ
リドの混合物中に活性物質を溶解させて製造される。エ
タノール一部分グリセリド混合物は、親油性成分のみな
らず親水性成分とも混和するので、活性物質又はカプセ
ルのゼラチンシェルの安定性を損わない限り、種々の脂
肪酸のトリグリセリド又はプロピレングリコール等の種
々の添加物を、必要に応じて使用することができる。

本発明の溶液は、ハードゼラチンカプセルとともにソフ
トゼラチンカプセルにも充填することができる。ソフト
ゼラチンカプセルのエンベロープは、通常グリセリン、
プロピレングリコール、ソルビット又はソルビタン等の
ゼラチンに加えて１又はそれ以上の可塑剤を含有する。

該シェルは、染料、防腐剤、芳香剤、砂糖及び他のポリ
オールも含むことができる。

ソフトゼラチンカプセル又はソフトゲルを使用するとき
は、ロータリーダイプロセス、Ｊ、Ｐ。

スタンレー（５ｔａｎｌｅｙ　）著“■、ソフトゼラチ
ンカプセル（Ｓｏｆｔ　Ｇｅ１ａｔｉｎ　Ｃａｐｓｕｌ
ｅｓ　）’　３６０〜３８４頁、セオリー　アンド　ブ
ラクティス　オブインダストリアル　ファーマシ−（Ｔ
ｈｅ　Ｔｈｅｏｒｙａｎｄ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　
Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｙ　）のような
従来の手法により同時に製造し、充填物を充填すること
ができる。ソフトゲルカプセル又はソフトゲルは、慣例
的にゼラチン、グリセリン又はソルビット等の可塑剤、
及び水を含んでいる。また、ゼラチンシェルは通常、例
えばメチル又はプロピルパラベン（ｐｒａｂｅｎｓ　）
のような防腐剤を含んでいる。パラベンは、シェル配合
物の総量に比べ少量、シェル配合物中に混入させる。通
常のソフトゼラチンカプセルは、１５０〜２００のブル
ーム値（ｂｌｏｏｍｉｎｇ　ｖａｌｕｅ　）を有するゼ
ラチンを使用しているが、ブルーム値は変化することが
ある。

充填物質は、巾広（変化しても良く薬剤、食事療法用補
助食品、ビタミン等の単位投薬量をしばしば液状で含ん
でも良い。カプセルは、通常、水の助けで容易にのみこ
むことができるような大きさと形状に作られている。

本発明を、さらに以下の実施例により説明する。

スｍｗｔ グリセリンモノカプリレート　（インビター（Ｉｎ＋ｗ
ｉｔｏｒ）　３０８　）　３００■及びエタノール１５
０ｎｖの混合物を、ロータリー　グイ　プロセスによる
既存の方法でソフトゼラチンカプセル内に充填し、該カ
プセルを乾燥した。次にカプセルエンベロープ内のエタ
ノールを分析し、エタノール含有ｆｆ１４．５％を見い
出した。カプセルは物理的に安定であり、カプセル形状
及びカプセルの硬さは良好であった。

ル較炎−上 実施例１と同様にエタノール４００■をソフトゼラチン
カプセル内に入れた。エタノール乾燥後、カプセルエン
ベロープの内容物は１４．０％であった。このカプセル
は物理的に不安定で、エタノールの損失のため変形し、
縮退していた。

几較拠ｗｔ 実施例１と同様に、中鎖トリグリセリド（ミグリオール
（Ｍｉｇｌｙｏｌ）　８１２　）　　３５０　■とエタ
ノール１００■の混合物をソフトゼラチンカプセル内に
入れた。エタノール乾燥後、カプセルエンベロープ内容
量は１１．８％であった。カプセルは物理的に不安定で
あった。それらは、柔らかくて変形していた。

スＪ グリセリン　モノ／ジオレエート３００■及びエタノー
ル１５０■の混合物を、実施例１と同様にソフトゼラチ
ンカプセル内に入れた。エタノール乾燥後カプセルエン
ベロープの内容量は７．８％であった。上記カプセルの
形状は満足のゆくものであったが、カプセルは、エンベ
ロープ内の高エタノール含有量のため、実施例１のもの
より柔らかかった。

次１」虹ｗｔ 平均重量９７■を有するＯサイズのハードゼラチンカプ
セルに、グリセリドモノカプリレート（インビター（Ｉ
ｍｗｉｔｏｒ）　３０８　）　　８０％とエタノール２
０％の混合物を入れ、ゼラチンのフィラメントでシール
した。−週間後、カプセルエンベロープのエタノール含
有量を一週間後分析した。カプセル薬袋は、カプセル薬
袋９７■あたりエタノール２％を含んでいた。

止較五−主 実施例３のＯサイズハードゼラチンカプセルに、中鎖ト
リグリセリド（ミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ　）８１
２）８０％とエタノール２０％の混合物を入れ、ゼラチ
ンフィラメントでシールした。−週間後、カプセルエン
ベロープのエタノール含有量は、カプセル薬袋９７■あ
たり１１．１％であった。

去施尉−土 ベンテトラゾール　　　　　　　１００■エ　　タ　　
ノ　　−　ル　　　　　　　　　　　　　　　２０■イ
ンビター７４２　　　　　　　　１００■充　　填　　
重　　量　　　　　　　　　２２０■エタノールを溶媒
インビター７４２に添加し、混合物中にベンテトラゾー
ルを溶解した。該最終溶液をサイズ４ミニム（５ｉｚｅ
　４　ｍｉｎｉｍｓ　）のソフトゼラチンカプセルに充
填した。乾燥したカプセルハ、カプセルの硬さ、および
カプセルの外観については問題はなかった。

ス［ フェノバルビタール　　　　　　１５．０■エタノール
　　　　　　　　　　５０．０■充填重量　　　２１５
．０■ フェノバルビタールをエタノールとグリセリンモノリシ
ルレートの混合物中に溶解させ、ソフトゼラチンカプセ
ル中に入れた。このカプセルは、カプセルの硬さ及びカ
プセルの外観については問題はなかった。

前記において、本発明の好ましい実施態様の詳細な説明
を記載したが、当業者に自明のすべての等価な事項は、
特許請求の範囲記載の発明の範囲に含まれると理解され
る。

手続補正書く方式） ％式％ １、事件の表示　　　昭和６２年特許願第２１６２７７
号３、補正をする者 事件との関係　　出願人 名称　　アール　ピー　シーラー　コーポレーション４
、代理人

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. （１）（ａ）少なくとも５ｗｔ％のエタノールと少なく
   とも２０ｗｔ％の、６〜１８個の炭素原子を有する脂肪
   酸の部分グリセリドを含む溶媒、及び活性物質を含有す
   る充填物と、 （ｂ）ゼラチンシェル、 を有するカプセル。
2. （２）活性物質が食事療法用物質である特許請求の範囲
   第１項記載のカプセル。
3. （３）活性物質が補助食品である特許請求の範囲第１項
   記載のカプセル。
4. （４）活性物質が薬学的物質である特許請求の範囲第１
   項記載のカプセル。
5. （５）エタノールが約５〜５０ｗｔ％存在し、脂肪酸の
   部分グリセリドが約２０〜９５ｗｔ％存在する特許請求
   の範囲第１項記載のカプセル。
6. （６）エタノールが約１０〜３０ｗｔ％存在し、脂肪酸
   の部分グリセリドが約４０〜９０ｗｔ％存在する特許請
   求の範囲第１項記載のカプセル。
7. （７）脂肪酸の部分グリセリドが６〜１２個の炭素原子
   を有する特許請求の範囲第１項記載のカプセル。
8. （８）脂肪酸の部分グリセリドがリシノール酸エステル
   （ｒｉｃｉｎｏｌｅａｔｅ　ａｃｉｄ）である特許請求
   の範囲第１項記載のカプセル。
9. （９）活性物質を、少なくとも５ｗｔ％エタノール及び
   ６〜１８個の炭素原子数を有する脂肪酸の部分グリセリ
   ドを少なくとも７ｗｔ％含む溶媒に溶解し、 該溶液をゼラチンカプセルに充填する工程を含む、ゼラ
   チンシェルと該ゼラチンシェル内に封入された充填物質
   を含んだタイプのゼラチンカプセルの製造方法。
10. （１０）活性物質が食事療法用物質である特許請求の範
    囲第９項記載のゼラチンカプセルの製造方法。
11. （１１）活性物質が補助食品である特許請求の範囲第９
    項記載のゼラチンカプセルの製造方法。
12. （１２）活性物質が薬学的物質である特許請求の範囲第
    ９項記載のゼラチンカプセルの製造方法。
13. （１３）エタノールが約５〜５０ｗｔ％存在し、脂肪酸
    の部分グリセリドが約２０〜９５ｗｔ％存在する特許請
    求の範囲第９項記載のゼラチンカプセルの製造方法。
14. （１４）エタノールが、約１０〜３０ｗｔ％存在し、脂
    肪酸の部分グリセリドが約４０〜９０ｗｔ％存在する特
    許請求の範囲第９項記載のゼラチンカプセルの製造方法
    。
15. （１５）脂肪酸の部分グリセリドが６〜１２個の炭素原
    子を有する特許請求の範囲第９項記載のゼラチンカプセ
    ルの製造方法。
16. （１６）脂肪酸の部分グリセリドがリシノール酸エステ
    ルである特許請求の範囲第９項記載のゼラチンカプセル
    製造方法。