KR101343249B1 - 안정한 제약 조성물 및 그의 사용 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 특히, 심혈관-관련 질환을 치료 또는 예방하기 위한 다중불포화 지방산을 포함하는 제약 조성물 및 그의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

안정한 제약 조성물 및 그의 사용 방법 {STABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND METHODS OF USING SAME}
우선권 주장
본원은 2009년 4월 29일자로 출원된 미국 가특허출원 제61/173,763호 (이의 전문은 본원에 참고로 포함됨)의 우선권을 주장한다.
혼합 오메가-3 지방산 에스테르는 전형적으로 젤라틴 (약 43.4％), 글리세롤 (약 20％) 및 물 (약 36.6％)을 함유하는 2a형 젤라틴 캡슐에 캡슐화되며, 그의 유효 기간 (shelf life)에 걸쳐 안정성 문제를 경험하지 않는다. 화학적으로 개질된 젤라틴, 예컨대 숙시네이트화/숙시닐화 젤라틴은 반응성 충전 성분을 캡슐화하는데 사용되지만, 상기 젤라틴은 미국 및 다른 시장에서의 사용이 승인되지 않는다.
본 발명자들은 예상치않게 고순도 에이코사펜타에노산 (EPA)이 혼합 오메가-3-애시드 에틸 에스테르보다 산화적 분해에 더 영향받기 쉽다는 것을 발견하였다. 다양한 실시양태에서, 본 발명은, 예를 들어 표준 IIa형 캡슐 쉘에 의해 제공되는 것보다 더 큰 정도로 지방산 또는 지방산 유도체의 산화에 내성이 있거나 상기 산화를 방해하거나 약화시키거나 예방하는 캡슐 쉘에 지방산 또는 그의 유도체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 관련 실시양태에서, 지방산은 에이코사펜타에노산 (EPA) 또는 EPA의 유도체, 예를 들어 에틸 에이코사펜타에노에이트 (에틸-EPA 또는 E-EPA)를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 지방산은 초순수 EPA를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은, 캡슐 쉘에 캡슐화된 초순수 EPA를 포함하며, 상기 초순수 EPA의 기준선 과산화물 값이 약 5 meq/kg 초과이고, 23℃ 및 50％ RH에서 일정 기간 동안 저장시 초순수 EPA의 제2 과산화물 값이 약 20 meq/kg 이하인 제약 조성물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 막형성 물질 및 흡습성 가소제를 포함하는 캡슐 쉘에 캡슐화된 EPA (예를 들어 E-EPA 또는 초순수 E-EPA)를 포함하고, 상기 막형성 물질 대 흡습성 가소제의 중량비가 약 2.5:1 이상인 제약 조성물을 제공한다. 또한, 캡슐 쉘은 임의로 비-흡습성 가소제를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 캡슐은 화학적으로 개질된 젤라틴, 예를 들어 숙시네이트화 또는 숙시닐화 젤라틴을 함유하지 않는다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 사용하여 심혈관-관련 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 상기 실시양태 및 다른 실시양태는 본원 하기에서 더 상세하게 개시될 것이다.
도 1은 약 500 mg E-EPA를 함유하는 본 발명의 캡슐 조성물 대 숙시네이트화 젤라틴 캡슐에 EPA를 포함하는 조성물의 용해 프로파일을 도시한다.
도 2는 숙시네이트화 젤라틴 캡슐 중 300 mg의 EPA의 생체이용률을 도시한다.
도 3은 약 500 mg E-EPA를 함유하는 본 발명의 AMR101 캡슐 조성물의 생체이용률을 도시한다.
본 발명은 다양한 형태로 구체화될 수 있지만, 하기 여러 실시양태의 기재는 본 개시가 본 발명의 예시로서 간주될 것이며 본 발명이 예시된 특정 실시양태로 한정됨을 의도하지 않는다는 이해로 이루어진다. 표제는 단지 편의를 위해 제공되며 본 발명을 어떠한 방식으로든 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 임의의 표제하에 예시된 실시양태는 임의의 다른 표제하에 예시된 실시양태와 조합될 수 있다.
본원에 특정된 다양한 정량적 값 중 수치 값의 사용은, 달리 명확히 나타내지 않는 한, 기술된 범위내의 최소 및 최대 값 둘다의 앞에 단어 "약"이 선행되는 것처럼 근사치로서 기술된다. 이러한 방식으로, 기술된 값으로부터의 약간의 변형을 사용하여 기술된 값과 실질적으로 동일한 결과를 달성할 수 있다. 또한, 범위의 개시는 인용된 최소 및 최대 값 사이의 모든 값 뿐만 아니라 상기 값에 의해 형성될 수 있는 임의의 범위를 포함하는 연속 범위로서 의도된다. 또한, 인용된 수치 값을 임의의 다른 인용된 수치 값으로 분할함으로써 형성될 수 있는 임의의 비율 및 모든 비율 (및 임의의 상기 비율의 범위)도 본원에 개시된다. 따라서, 당업자는 다수의 상기 비율, 범위, 및 비율의 범위가 명백하게 본원에 제공된 수치 값으로부터 유래될 수 있으며, 모든 경우에서 상기 비율, 범위, 및 비율의 범위가 본 발명의 다양한 실시양태를 나타냄을 이해할 것이다.
다중불포화 지방산
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 활성 성분으로서 다중불포화 지방산을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 활성 성분으로서 EPA를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "EPA"는 에이코사펜타에노산 (예를 들어 에이코사-5,8,11,14,17-펜타에노산) 및/또는 그의 제약상 허용되는 에스테르, 유도체, 접합체 또는 염, 또는 이들 중 임의의 것의 혼합물을 지칭한다.
한 실시양태에서, EPA는 모든-시스 에이코사-5,8,11,14,17-펜타에노산을 포함한다. 또다른 실시양태에서, EPA는 에이코사펜타에노산 에스테르의 형태이다. 또다른 실시양태에서, EPA는 EPA의 C1 - C5 알킬 에스테르를 포함한다. 또다른 실시양태에서, EPA는 에이코사펜타에노산 에틸 에스테르, 에이코사펜타에노산 메틸 에스테르, 에이코사펜타에노산 프로필 에스테르, 또는 에이코사펜타에노산 부틸 에스테르를 포함한다. 또다른 실시양태에서, EPA는 모든-시스 에이코사-5,8,11,14,17-펜타에노산 에틸 에스테르를 포함한다.
또다른 실시양태에서, EPA는 에틸-EPA, 리튬 EPA, 모노, 디- 또는 트리글리세리드 EPA 또는 EPA의 임의의 다른 에스테르 또는 염, 또는 EPA의 유리 산 형태를 포함한다. EPA는 또한, 그의 산화 속도를 늦추지만 그외의 경우 그의 생물학적 작용을 임의의 실질적인 정도로 변경하지 않는 2-치환된 유도체 또는 다른 유도체의 형태일 수 있다.
본 문맥에서 용어 "제약상 허용되는"은 해당 물질이 대상체에게 허용되지 않는 독성을 생성하지 않거나 조성물의 다른 성분과 상호작용하지 않음을 의미한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물에 존재하는 EPA는 초순수 EPA를 포함한다. EPA와 관련하여 본원에 사용된 용어 "초순수"는 96 중량％ 이상의 EPA를 포함하는 조성물을 지칭한다 (용어 "EPA"는 본원에 정의 및 예시된 바와 같다). 초순수 EPA는 보다 더 높은 순도의 EPA, 예를 들어 97 중량％ 이상의 EPA 또는 98 중량％ 이상의 EPA를 포함할 수 있으며, 여기서 EPA는 본원에 설명된 임의의 형태의 EPA이다. 초순수 EPA는 본원에 제공된 EPA의 임의의 기재에 의해 더 정의될 수 있다 (예를 들어, 불순물 프로파일).
다른 실시양태에서, EPA는 본 발명의 조성물 중에 약 50 mg 내지 약 5000 mg, 약 75 mg 내지 약 2500 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 525 mg, 약 550 mg, 약 575 mg, 약 600 mg, 약 625 mg, 약 650 mg, 약 675 mg, 약 700 mg, 약 725 mg, 약 750 mg, 약 775 mg, 약 800 mg, 약 825 mg, 약 850 mg, 약 875 mg, 약 900 mg, 약 925 mg, 약 950 mg, 약 975 mg, 약 1000 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1100 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1200 mg, 약 1225 mg, 약 1250 mg, 약 1275 mg, 약 1300 mg, 약 1325 mg, 약 1350 mg, 약 1375 mg, 약 1400 mg, 약 1425 mg, 약 1450 mg, 약 1475 mg, 약 1500 mg, 약 1525 mg, 약 1550 mg, 약 1575 mg, 약 1600 mg, 약 1625 mg, 약 1650 mg, 약 1675 mg, 약 1700 mg, 약 1725 mg, 약 1750 mg, 약 1775 mg, 약 1800 mg, 약 1825 mg, 약 1850 mg, 약 1875 mg, 약 1900 mg, 약 1925 mg, 약 1950 mg, 약 1975 mg, 약 2000 mg, 약 2025 mg, 약 2050 mg, 약 2075 mg, 약 2100 mg, 약 2125 mg, 약 2150 mg, 약 2175 mg, 약 2200 mg, 약 2225 mg, 약 2250 mg, 약 2275 mg, 약 2300 mg, 약 2325 mg, 약 2350 mg, 약 2375 mg, 약 2400 mg, 약 2425 mg, 약 2450 mg, 약 2475 mg, 또는 약 2500 mg의 양으로 존재한다.
다양한 실시양태에서, 하나 이상의 항산화제는 EPA (예를 들어, E-EPA 또는 초순수 E-EPA)로 존재할 수 있다. 적합한 항산화제의 비제한적인 예에는 토코페롤, 레시틴, 시트르산 및/또는 아스코르브산이 포함된다. 하나 이상의 항산화제는 원하는 경우 전형적으로 EPA 중 약 0.01 중량％ 내지 약 0.1 중량％, 또는 약 0.025 중량％ 내지 약 0.05 중량％의 양으로 존재한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 전체 지방산의 약 10 중량％ 이하, 약 9 중량％ 이하, 약 8 중량％ 이하, 약 7 중량％ 이하, 약 6 중량％ 이하, 약 5 중량％ 이하, 약 4 중량％ 이하, 약 3 중량％ 이하, 약 2 중량％ 이하, 약 1 중량％ 이하, 또는 약 0.5 중량％ 이하의 도코사헥사에노산 또는 그의 유도체, 예컨대 E-DHA (존재하는 경우)를 함유한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 도코사헥사에노산 또는 그의 유도체, 예컨대 E-DHA를 실질적으로 함유하지 않는다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 도코사헥사에노산 또는 E-DHA를 함유하지 않는다.
또다른 실시양태에서, EPA는 본 발명의 조성물에 존재하는 모든 지방산의 약 60 중량％ 이상, 약 70 중량％ 이상, 약 80 중량％ 이상, 약 90 중량％ 이상, 약 95 중량％ 이상, 약 97 중량％ 이상, 약 98 중량％ 이상, 약 99 중량％ 이상, 또는 100 중량％를 나타낸다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 전체 조성물 또는 전체 지방산 함량의 30 중량％ 미만, 20 중량％ 미만, 10 중량％ 미만, 9 중량％ 미만, 8 중량％ 미만, 7 중량％ 미만, 6 중량％ 미만, 5 중량％ 미만, 4 중량％ 미만, 3 중량％ 미만, 2 중량％ 미만, 1 중량％ 미만, 0.5 중량％ 미만, 또는 0.25 중량％ 미만의 EPA외의 임의의 지방산 또는 그의 유도체를 함유한다. "EPA외의 지방산"의 예시적 예에는 리놀렌산 (LA) 또는 그의 유도체, 예컨대 에틸-리놀렌산, 아라키돈산 (AA) 또는 그의 유도체, 예컨대 에틸-AA, 도코사헥사에노산 (DHA) 또는 그의 유도체, 예컨대 에틸-DHA, 알파-리놀렌산 (ALA) 또는 그의 유도체, 예컨대 에틸-ALA, 스테아라돈산 (STA) 또는 그의 유도체, 예컨대 에틸-SA, 에이코사트리에노산 (ETA) 또는 그의 유도체, 예컨대 에틸-ETA 및/또는 도코사펜타에노산 (DPA) 또는 그의 유도체, 예컨대 에틸-DPA가 포함된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 하기 특징을 갖는다: (a) 에이코사펜타에노산 에틸 에스테르는 조성물에 존재하는 모든 지방산의 96 중량％ 이상, 97 중량％ 이상, 또는 98 중량％ 이상을 나타낸다; (b) 조성물은 4 중량％ 이하, 3 중량％ 이하, 또는 2 중량％ 이하의 에이코사펜타에노산 에틸 에스테르 이외의 전체 지방산을 함유한다; (c) 조성물은 0.6％, 0.5％, 또는 0.4％ 이하의 에이코사펜타에노산 에틸 에스테르 이외의 임의의 개별 지방산을 함유한다; (d) 조성물의 굴절률 (20℃)은 약 1 내지 약 2, 약 1.2 내지 약 1.8, 또는 약 1.4 내지 약 1.5이다; (e) 조성물의 비중 (20℃)은 약 0.8 내지 약 1.0, 약 0.85 내지 약 0.95, 또는 약 0.9 내지 약 0.92이다; (f) 조성물은 20 ppm, 15 ppm, 또는 10 ppm 이하의 중금속을 함유한다; (g) 조성물은 5 ppm, 4 ppm, 3 ppm, 또는 2 ppm 이하의 비소를 함유한다; 및/또는 (h) 조성물의 과산화물 값은 5, 4, 3, 또는 2 meq/kg 이하이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명에 따라 유용한 조성물은 95 중량％ 이상의 에틸 에이코사펜타에노에이트 (EPA-E), 약 0.2 중량％ 내지 약 0.5 중량％의 에틸 옥타데카테트라에노에이트 (ODTA-E), 약 0.05 중량％ 내지 약 0.25 중량％의 에틸 노나에카펜타에노에이트 (NDPA-E), 약 0.2 중량％ 내지 약 0.45 중량％의 에틸 아라키도네이트 (AA-E), 약 0.3 중량％ 내지 약 0.5 중량％의 에틸 에이코사테트라에노에이트 (ETA-E), 및 약 0.05％ 내지 약 0.32％의 에틸 헤네이코사펜타에노에이트 (HPA-E)를 포함하거나, 본질적으로 이들로 이루어지거나, 또는 이들로 이루어진다. 또다른 실시양태에서, 조성물은 캡슐 쉘에 존재한다. 또다른 실시양태에서, 캡슐 쉘은 화학적으로 개질된 젤라틴을 함유하지 않는다.
또다른 실시양태에서, 본 발명에 따라 유용한 조성물은 95 중량％, 96 중량％ 또는 97 중량％ 이상의 에틸 에이코사펜타에노에이트, 약 0.2 중량％ 내지 약 0.5 중량％의 에틸 옥타데카테트라에노에이트, 약 0.05 중량％ 내지 약 0.25 중량％의 에틸 노나에카펜타에노에이트, 약 0.2 중량％ 내지 약 0.45 중량％의 에틸 아라키도네이트, 약 0.3 중량％ 내지 약 0.5 중량％의 에틸 에이코사테트라에노에이트, 및 약 0.05 중량％ 내지 약 0.32 중량％의 에틸 헤네이코사펜타에노에이트를 포함하거나, 본질적으로 이들로 이루어지거나, 또는 이들로 이루어진다. 임의로, 조성물은 약 0.06 중량％, 약 0.05 중량％, 또는 약 0.04 중량％ 이하의 DHA 또는 그의 유도체, 예컨대 에틸-DHA를 함유한다. 한 실시양태에서, 조성물은 DHA 또는 그의 유도체, 예컨대 에틸-DHA 양을 실질적으로 함유하지 않거나 또는 함유하지 않는다. 조성물은 또한 임의로 하나 이상의 항산화제 (예를 들어 토코페롤)를 약 0.5％ 이하 또는 0.05％ 이하의 양으로 포함한다. 또다른 실시양태에서, 조성물은 약 0.05 중량％ 내지 약 0.4 중량％, 예를 들어 약 0.2 중량％의 토코페롤을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 약 500 mg 내지 약 1 g의 조성물이 캡슐 쉘에 제공된다. 또다른 실시양태에서, 캡슐 쉘은 화학적으로 개질된 젤라틴을 함유하지 않는다.
또다른 실시양태에서, 본 발명에 따라 유용한 조성물은 96 중량％ 이상의 에틸 에이코사펜타에노에이트, 약 0.22 중량％ 내지 약 0.4 중량％의 에틸 옥타데카테트라에노에이트, 약 0.075 중량％ 내지 약 0.20 중량％의 에틸 노나에카펜타에노에이트, 약 0.25 중량％ 내지 약 0.40 중량％의 에틸 아라키도네이트, 약 0.3 중량％ 내지 약 0.4 중량％의 에틸 에이코사테트라에노에이트 및 약 0.075 중량％ 내지 약 0.25 중량％의 에틸 헤네이코사펜타에노에이트를 포함하거나, 본질적으로 이들로 이루어지거나, 또는 이들로 이루어진다. 임의로, 조성물은 약 0.06 중량％, 약 0.05 중량％, 또는 약 0.04 중량％ 이하의 DHA 또는 그의 유도체, 예컨대 에틸-DHA를 함유한다. 한 실시양태에서, 조성물은 DHA 또는 그의 유도체, 예컨대 에틸-DHA 양을 실질적으로 함유하지 않거나 또는 함유하지 않는다. 조성물은 또한 임의로 하나 이상의 항산화제 (예를 들어 토코페롤)를 약 0.5％ 이하 또는 0.05％ 이하의 양으로 포함한다. 또다른 실시양태에서, 조성물은 약 0.05 중량％ 내지 약 0.4 중량％, 예를 들어 약 0.2 중량％의 토코페롤을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 캡슐 쉘에 약 500 mg 내지 약 1 g의 상기 조성물을 포함하는 투여 형태를 제공한다. 한 실시양태에서, 투여 형태는 겔- 또는 액체-함유 캡슐이며, 쉬트 당 약 1 내지 약 20 캡슐의 블리스터 팩으로 포장된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명에 따라 유용한 조성물은 96 중량％, 97 중량％ 또는 98 중량％ 이상의 에틸 에이코사펜타에노에이트, 약 0.25 중량％ 내지 약 0.38 중량％의 에틸 옥타데카테트라에노에이트, 약 0.10 중량％ 내지 약 0.15 중량％의 에틸 노나에카펜타에노에이트, 약 0.25 중량％ 내지 약 0.35 중량％의 에틸 아라키도네이트, 약 0.31 중량％ 내지 약 0.38 중량％의 에틸 에이코사테트라에노에이트, 및 약 0.08 중량％ 내지 약 0.20 중량％의 에틸 헤네이코사펜타에노에이트를 포함하거나, 본질적으로 이들로 이루어지거나, 또는 이들로 이루어진다. 임의로, 조성물은 약 0.06 중량％, 약 0.05 중량％, 또는 약 0.04 중량％ 이하의 DHA 또는 그의 유도체, 예컨대 에틸-DHA를 함유한다. 한 실시양태에서, 조성물은 DHA 또는 그의 유도체, 예컨대 에틸-DHA 양을 실질적으로 함유하지 않거나 또는 함유하지 않는다. 조성물은 또한 임의로 하나 이상의 항산화제 (예를 들어 토코페롤)를 약 0.5％ 이하 또는 0.05％ 이하의 양으로 포함한다. 또다른 실시양태에서, 조성물은 약 0.05 중량％ 내지 약 0.4 중량％, 예를 들어 약 0.2 중량％의 토코페롤을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 캡슐 쉘에 약 500 mg 내지 약 1 g의 상기 조성물을 포함하는 투여 형태를 제공한다. 또다른 실시양태에서, 캡슐 쉘은 화학적으로 개질된 젤라틴을 함유하지 않는다.
다양한 실시양태에서, 본 발명은 제약 캡슐 쉘에 캡슐화된 다중불포화 지방산, 예컨대 EPA (예를 들어 E-EPA 또는 초순수 E-EPA)를 제공한다. 한 실시양태에서, 캡슐 쉘은 지방산 또는 지방산 유도체의 산화를 저지하거나, 방해하거나, 약화시키거나, 또는 방지한다. 또다른 실시양태에서, 캡슐 쉘은 표준 유형 IIa 젤라틴 캡슐보다 더 큰 정도로 다중불포화 지방산 또는 유도체의 산화를 저지하거나, 방해하거나, 약화시키거나, 또는 방지한다. 또다른 실시양태에서, 캡슐은 화학적으로 개질된 젤라틴, 예를 들어 숙시네이트화, 숙시닐화, 프탈레이트화, 카르바닐화 및/또는 페놀 카르바닐화 젤라틴을 함유하지 않는다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 본원에 기재된 바와 같은 캡슐 쉘에 캡슐화된 EPA (예를 들어 E-EPA 또는 초순수 E-EPA)를 포함하고, 기준선 과산화물 값이 약 10 meq/kg, 약 9 meq/kg, 약 8 meq/kg, 약 7 meq/kg, 약 6 meq/kg, 약 5 meq/kg, 약 4 meq/kg, 약 3 meq/kg 또는 약 2 meq/kg 이하이며, 23℃ 및 50％ RH에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 12개월, 약 13개월, 약 14개월, 약 15개월, 약 16개월, 약 17개월, 약 18개월, 약 19개월, 약 20개월, 약 21개월, 약 22개월, 약 23개월 또는 약 24개월의 기간 동안 저장시 초순수 EPA의 제2 과산화물 값이 약 25 meq/kg, 약 24 meq/kg, 약 23 meq/kg, 약 22 meq/kg, 약 21 meq/kg, 약 20 meq/kg, 약 19 meq/kg, 약 18 meq/kg, 약 17 meq/kg, 약 16 meq/kg, 약 15 meq/kg, 약 14 meq/kg, 약 13 meq/kg, 약 12 meq/kg, 약 11 meq/kg, 약 10 meq/kg, 약 9 meq/kg, 약 8 meq/kg, 약 7 meq/kg, 약 6 meq/kg, 약 5 meq/kg, 약 4 meq/kg, 약 3 meq/kg 또는 약 2 meq/kg 이하인 제약 조성물을 제공한다.
"기준선 과산화물 값" 및 "제2 과산화물 값"은 임의의 적합한 방식으로, 예를 들어 미국 또는 유럽 또는 일본 컴펜디얼(compendial) 방법을 사용하여 측정할 수 있다. 전형적으로, 각각의 EPA 함유 조성물이 실질적으로 동일한 시간에 캡슐화된 복수의 캡슐화 EPA 조성물이 제공된다. 복수로부터 1개 이상의 캡슐의 제1 샘플링을 제공하고, 캡슐을 개방하고, 직후에 EPA의 과산화물 값을 실질적으로 측정하여, 평균 기준선 과산화물 값을 제공한다. 실질적으로 동일한 시간에, 복수로부터 1개 이상의 캡슐의 제2 샘플링을 제공하고, 원하는 기간 동안 원하는 저장 조건 하에 둔다. 원하는 기간의 말기에, 캡슐을 개방하고, 직후에 EPA의 과산화물 값을 실질적으로 측정하여, 평균 제2 과산화물 값을 제공한다. 이어서, 기준선 및 제2 과산화물 값을 비교할 수 있다. 한 실시양태에서, "기준선 과산화물 값" 및 "제2 과산화물 값"은 각각의 투여량 단위가 동일한 60일 기간 내, 동일한 30일 기간 내, 동일한 20일 기간 내, 동일한 10일 기간 내, 동일한 5일 기간 내 또는 동일한 1일 기간 내 캡슐화된 (즉, EPA가 충전되고 캡슐로 밀봉된) 복수의 캡슐화 EPA 투여량 단위를 사용하여 결정한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 본원에 기재된 바와 같은 캡슐 쉘에 캡슐화된 EPA (예를 들어 E-EPA 또는 초순수 E-EPA)를 포함하고, 기준선 과산화물 값이 약 10 meq/kg, 약 9 meq/kg, 약 8 meq/kg, 약 7 meq/kg, 약 6 meq/kg, 약 5 meq/kg, 약 4 meq/kg, 약 3 meq/kg 또는 약 2 meq/kg 이하이며, 25℃ 및 60％ RH에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 12개월, 약 13개월, 약 14개월, 약 15개월, 약 16개월, 약 17개월, 약 18개월, 약 19개월, 약 20개월, 약 21개월, 약 22개월, 약 23개월 또는 약 24개월의 기간 동안 저장시, 제2 과산화물 값이 약 25 meq/kg, 약 24 meq/kg, 약 23 meq/kg, 약 22 meq/kg, 약 21 meq/kg, 약 20 meq/kg, 약 19 meq/kg, 약 18 meq/kg, 약 17 meq/kg, 약 16 meq/kg, 약 15 meq/kg, 약 14 meq/kg, 약 13 meq/kg, 약 12 meq/kg, 약 11 meq/kg, 약 10 meq/kg, 약 9 meq/kg, 약 8 meq/kg, 약 7 meq/kg, 약 6 meq/kg, 약 5 meq/kg, 약 4 meq/kg, 약 3 meq/kg 또는 약 2 meq/kg 이하인 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 본원에 기재된 바와 같은 캡슐 쉘에 캡슐화된 EPA (예를 들어 E-EPA 또는 초순수 E-EPA)를 포함하고, 기준선 과산화물 값이 약 10 meq/kg, 약 9 meq/kg, 약 8 meq/kg, 약 7 meq/kg, 약 6 meq/kg, 약 5 meq/kg, 약 4 meq/kg, 약 3 meq/kg 또는 약 2 meq/kg 이하이며, 30℃ 및 65％ RH에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 12개월, 약 13개월, 약 14개월, 약 15개월, 약 16개월, 약 17개월, 약 18개월, 약 19개월, 약 20개월, 약 21개월, 약 22개월, 약 23개월 또는 약 24개월의 기간 동안 저장시, 제2 과산화물 값이 약 25 meq/kg, 약 24 meq/kg, 약 23 meq/kg, 약 22 meq/kg, 약 21 meq/kg, 약 20 meq/kg, 약 19 meq/kg, 약 18 meq/kg, 약 17 meq/kg, 약 16 meq/kg, 약 15 meq/kg, 약 14 meq/kg, 약 13 meq/kg, 약 12 meq/kg, 약 11 meq/kg, 약 10 meq/kg, 약 9 meq/kg, 약 8 meq/kg, 약 7 meq/kg, 약 6 meq/kg, 약 5 meq/kg, 약 4 meq/kg, 약 3 meq/kg 또는 약 2 meq/kg 이하인 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 본원에 기재된 바와 같은 캡슐 쉘에 캡슐화된 EPA (예를 들어 E-EPA 또는 초순수 E-EPA)를 포함하고, 기준선 과산화물 값이 약 10 meq/kg, 약 9 meq/kg, 약 8 meq/kg, 약 7 meq/kg, 약 6 meq/kg, 약 5 meq/kg, 약 4 meq/kg, 약 3 meq/kg 또는 약 2 meq/kg 이하이며, 40℃ 및 75％ RH에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 12개월, 약 13개월, 약 14개월, 약 15개월, 약 16개월, 약 17개월, 약 18개월, 약 19개월, 약 20개월, 약 21개월, 약 22개월, 약 23개월 또는 약 24개월의 기간 동안 저장시, 제2 과산화물 값이 약 25 meq/kg, 약 24 meq/kg, 약 23 meq/kg, 약 22 meq/kg, 약 21 meq/kg, 약 20 meq/kg, 약 19 meq/kg, 약 18 meq/kg, 약 17 meq/kg, 약 16 meq/kg, 약 15 meq/kg, 약 14 meq/kg, 약 13 meq/kg, 약 12 meq/kg, 약 11 meq/kg, 약 10 meq/kg, 약 9 meq/kg, 약 8 meq/kg, 약 7 meq/kg, 약 6 meq/kg, 약 5 meq/kg, 약 4 meq/kg, 약 3 meq/kg 또는 약 2 meq/kg 이하인 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 캡슐 쉘에 캡슐화된 EPA (예를 들어 E-EPA 또는 초순수 E-EPA)를 포함하고, 기준선 과산화물 값이 약 10 meq/kg, 약 9 meq/kg, 약 8 meq/kg, 약 7 meq/kg, 약 6 meq/kg, 약 5 meq/kg, 약 4 meq/kg, 약 3 meq/kg 또는 약 2 meq/kg 이하이며, 상기 캡슐이 막형성 물질 및 가소제를 1.75:1 이상의 중량비로 포함하고, 23℃ 및 50％ RH에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 12개월, 약 13개월, 약 14개월, 약 15개월, 약 16개월, 약 17개월, 약 18개월, 약 19개월, 약 20개월, 약 21개월, 약 22개월, 약 23개월 또는 약 24개월의 기간 동안 저장시, 제2 과산화물 값이 약 25 meq/kg, 약 24 meq/kg, 약 23 meq/kg, 약 22 meq/kg, 약 21 meq/kg, 약 20 meq/kg, 약 19 meq/kg, 약 18 meq/kg, 약 17 meq/kg, 약 16 meq/kg, 약 15 meq/kg, 약 14 meq/kg, 약 13 meq/kg, 약 12 meq/kg, 약 11 meq/kg, 약 10 meq/kg, 약 9 meq/kg, 약 8 meq/kg, 약 7 meq/kg, 약 6 meq/kg, 약 5 meq/kg, 약 4 meq/kg, 약 3 meq/kg 또는 약 2 meq/kg 이하인 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 캡슐 쉘에 캡슐화된 EPA (예를 들어 E-EPA 또는 초순수 E-EPA)를 포함하고, 기준선 과산화물 값이 약 10 meq/kg, 약 9 meq/kg, 약 8 meq/kg, 약 7 meq/kg, 약 6 meq/kg, 약 5 meq/kg, 약 4 meq/kg, 약 3 meq/kg 또는 약 2 meq/kg 이하이며, 상기 캡슐이 막형성 물질 및 가소제를 1.75:1 이상의 중량비로 포함하고, 25℃ 및 60％ RH에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 12개월, 약 13개월, 약 14개월, 약 15개월, 약 16개월, 약 17개월, 약 18개월, 약 19개월, 약 20개월, 약 21개월, 약 22개월, 약 23개월 또는 약 24개월의 기간 동안 저장시, 제2 과산화물 값이 약 25 meq/kg, 약 24 meq/kg, 약 23 meq/kg, 약 22 meq/kg, 약 21 meq/kg, 약 20 meq/kg, 약 19 meq/kg, 약 18 meq/kg, 약 17 meq/kg, 약 16 meq/kg, 약 15 meq/kg, 약 14 meq/kg, 약 13 meq/kg, 약 12 meq/kg, 약 11 meq/kg, 약 10 meq/kg, 약 9 meq/kg, 약 8 meq/kg, 약 7 meq/kg, 약 6 meq/kg, 약 5 meq/kg, 약 4 meq/kg, 약 3 meq/kg 또는 약 2 meq/kg 이하인 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 캡슐 쉘에 캡슐화된 EPA (예를 들어 E-EPA 또는 초순수 E-EPA)를 포함하고, 기준선 과산화물 값이 약 10 meq/kg, 약 9 meq/kg, 약 8 meq/kg, 약 7 meq/kg, 약 6 meq/kg, 약 5 meq/kg, 약 4 meq/kg, 약 3 meq/kg 또는 약 2 meq/kg 이하이며, 상기 캡슐이 막형성 물질 및 가소제를 1.75:1 이상의 중량비로 포함하고, 30℃ 및 65％ RH에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 12개월, 약 13개월, 약 14개월, 약 15개월, 약 16개월, 약 17개월, 약 18개월, 약 19개월, 약 20개월, 약 21개월, 약 22개월, 약 23개월 또는 약 24개월의 기간 동안 저장시, 제2 과산화물 값이 약 25 meq/kg, 약 24 meq/kg, 약 23 meq/kg, 약 22 meq/kg, 약 21 meq/kg, 약 20 meq/kg, 약 19 meq/kg, 약 18 meq/kg, 약 17 meq/kg, 약 16 meq/kg, 약 15 meq/kg, 약 14 meq/kg, 약 13 meq/kg, 약 12 meq/kg, 약 11 meq/kg, 약 10 meq/kg, 약 9 meq/kg, 약 8 meq/kg, 약 7 meq/kg, 약 6 meq/kg, 약 5 meq/kg, 약 4 meq/kg, 약 3 meq/kg 또는 약 2 meq/kg 이하인 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 캡슐 쉘에 캡슐화된 EPA (예를 들어 E-EPA 또는 초순수 E-EPA)를 포함하고, 기준선 과산화물 값이 약 10 meq/kg, 약 9 meq/kg, 약 8 meq/kg, 약 7 meq/kg, 약 6 meq/kg, 약 5 meq/kg, 약 4 meq/kg, 약 3 meq/kg 또는 약 2 meq/kg 이하이며, 상기 캡슐이 막형성 물질 및 가소제를 1.75:1 이상의 중량비로 포함하하고, 40℃ 및 75％ RH에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 12개월, 약 13개월, 약 14개월, 약 15개월, 약 16개월, 약 17개월, 약 18개월, 약 19개월, 약 20개월, 약 21개월, 약 22개월, 약 23개월 또는 약 24개월의 기간 동안 저장시, 제2 과산화물 값이 약 25 meq/kg, 약 24 meq/kg, 약 23 meq/kg, 약 22 meq/kg, 약 21 meq/kg, 약 20 meq/kg, 약 19 meq/kg, 약 18 meq/kg, 약 17 meq/kg, 약 16 meq/kg, 약 15 meq/kg, 약 14 meq/kg, 약 13 meq/kg, 약 12 meq/kg, 약 11 meq/kg, 약 10 meq/kg, 약 9 meq/kg, 약 8 meq/kg, 약 7 meq/kg, 약 6 meq/kg, 약 5 meq/kg, 약 4 meq/kg, 약 3 meq/kg 또는 약 2 meq/kg 이하인 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 표지된 양 (즉 초기 양)의 EPA 또는 E-EPA를 함유한 캡슐화 EPA (예를 들어 E-EPA 또는 초순수 E-EPA)를 포함하고, 23℃ 및 50％ RH에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 12개월, 약 13개월, 약 14개월, 약 15개월, 약 16개월, 약 17개월, 약 18개월, 약 19개월, 약 20개월, 약 21개월, 약 22개월, 약 23개월 또는 약 24개월의 기간 동안 저장시, 약 97 중량％, 약 98 중량％, 약 99 중량％, 약 99.5 중량％, 약 99.7 중량％, 약 99.9 중량％ 이상 또는 실질적으로 전부 또는 100 중량％의 표지된 양의 EPA 또는 E-EPA를 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 표지된 양 (즉 초기 양)의 EPA 또는 E-EPA를 함유한 캡슐화 EPA (예를 들어 E-EPA 또는 초순수 E-EPA)를 포함하고, 25℃ 및 60％ RH에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 12개월, 약 13개월, 약 14개월, 약 15개월, 약 16개월, 약 17개월, 약 18개월, 약 19개월, 약 20개월, 약 21개월, 약 22개월, 약 23개월 또는 약 24개월의 기간 동안 저장시, 약 97 중량％, 약 98 중량％, 약 99 중량％, 약 99.5 중량％, 약 99.7 중량％, 약 99.9 중량％ 이상 또는 실질적으로 전부 또는 100 중량％의 표지된 양의 EPA 또는 E-EPA를 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 표지된 양의 EPA 또는 E-EPA를 함유한 캡슐화 EPA (예를 들어 E-EPA 또는 초순수 E-EPA)를 포함하고, 30℃ 및 65％ RH에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 12개월, 약 13개월, 약 14개월, 약 15개월, 약 16개월, 약 17개월, 약 18개월, 약 19개월, 약 20개월, 약 21개월, 약 22개월, 약 23개월 또는 약 24개월의 기간 동안 저장시, 약 97 중량％, 약 98 중량％, 약 99 중량％, 약 99.5 중량％, 약 99.7 중량％, 약 99.9 중량％ 이상, 실질적으로 전부 또는 100 중량％의 표지된 양의 EPA 또는 E-EPA를 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 표지된 양의 EPA를 함유한 캡슐화 EPA (예를 들어 E-EPA 또는 초순수 E-EPA)를 포함하고, 40℃ 및 75％ RH에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 12개월, 약 13개월, 약 14개월, 약 15개월, 약 16개월, 약 17개월, 약 18개월, 약 19개월, 약 20개월, 약 21개월, 약 22개월, 약 23개월 또는 약 24개월의 기간 동안 저장시, 약 97 중량％, 약 98 중량％, 약 99 중량％, 약 99.5 중량％, 약 99.7 중량％, 약 99.8 중량％, 약 99.9 중량％ 이상, 실질적으로 전부 또는 100 중량％의 표지된 양의 EPA 또는 E-EPA를 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 표지된 양의 EPA 또는 E-EPA를 함유한 캡슐화 EPA를 포함하고, 23℃ 및 50％ RH에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 12개월, 약 13개월, 약 14개월, 약 15개월, 약 16개월, 약 17개월, 약 18개월, 약 19개월, 약 20개월, 약 21개월, 약 22개월, 약 23개월 또는 약 24개월의 기간 동안 저장시, 약 0.5％ 이하, 약 0.25％ 이하, 약 0.15％ 이하, 약 0.125％ 이하, 약 0.1％ 이하, 약 0.075％ 이하, 약 0.05％ 이하의 분해 생성물 및/또는 명시된 분해 생성물을 함유하거나 또는 이들을 실질적으로 함유하지 않는 제약 조성물을 제공한다. 본 문맥에서 용어 "분해 생성물"은 "조성물의 제조 및/또는 저장 동안 예를 들어 빛, 온도, pH, 물의 효과에 의해서나 부형제 및/또는 즉석 용기 폐쇄 시스템과의 반응에 의해 야기된 조성물 중의 화학적 변화로부터 생성된 불순물"을 의미한다. 본 문맥에서 용어 "명시된 분해 생성물"은 특정 생성물에 대하여 "생성물 명세에서 특정 허용 기준으로 제한되고 개별적으로 나열된, 확인되거나 확인되지 않은 분해 생성물"을 의미한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 표지된 양의 EPA 또는 E-EPA를 함유한 캡슐화 EPA (예를 들어 E-EPA 또는 초순수 E-EPA)를 포함하고, 25℃ 및 60％ RH에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 12개월, 약 13개월, 약 14개월, 약 15개월, 약 16개월, 약 17개월, 약 18개월, 약 19개월, 약 20개월, 약 21개월, 약 22개월, 약 23개월 또는 약 24개월의 기간 동안 저장시, 약 0.5％ 이하, 약 0.25％ 이하, 약 0.15％ 이하, 약 0.125％ 이하, 약 0.1％ 이하, 약 0.075％ 이하, 약 0.05％ 이하의 분해 생성물 및/또는 명시된 분해 생성물을 함유하거나 또는 이들을 실질적으로 함유하지 않는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 표지된 양의 EPA 또는 E-EPA를 함유한 캡슐화 EPA (예를 들어 E-EPA 또는 초순수 E-EPA)를 포함하고, 30℃ 및 65％ RH에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 12개월, 약 13개월, 약 14개월, 약 15개월, 약 16개월, 약 17개월, 약 18개월, 약 19개월, 약 20개월, 약 21개월, 약 22개월, 약 23개월 또는 약 24개월의 기간 동안 저장시, (표지된 EPA 또는 E-EPA의 중량 기준으로) 약 0.5％ 이하, 약 0.25％ 이하, 약 0.15％ 이하, 약 0.125％ 이하, 약 0.1％ 이하, 약 0.075％ 이하, 약 0.05％ 이하의 분해 생성물 및/또는 명시된 분해 생성물을 함유하거나 또는 이들을 실질적으로 함유하지 않는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 표지된 양의 EPA 또는 E-EPA를 함유한 캡슐화 EPA (예를 들어 E-EPA 또는 초순수 E-EPA)를 포함하고, 40℃ 및 75％ RH에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 12개월, 약 13개월, 약 14개월, 약 15개월, 약 16개월, 약 17개월, 약 18개월, 약 19개월, 약 20개월, 약 21개월, 약 22개월, 약 23개월 또는 약 24개월의 기간 동안 저장시, (표지된 EPA 또는 E-EPA의 중량 기준으로) 약 0.5％ 이하, 약 0.25％ 이하, 약 0.15％ 이하, 약 0.125％ 이하, 약 0.1％ 이하, 약 0.075％ 이하, 약 0.05％ 이하의 분해 생성물 및/또는 명시된 분해 생성물을 함유하거나 또는 이들을 실질적으로 함유하지 않는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 표지된 양의 EPA 또는 E-EPA를 함유한 캡슐화 EPA (예를 들어 E-EPA 또는 초순수 E-EPA)를 포함하고, 상기 캡슐이 막형성 물질, 흡습성 가소제 및 비-흡습성 가소제를 포함하며, 23℃ 및 50％ RH에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 12개월, 약 13개월, 약 14개월, 약 15개월, 약 16개월, 약 17개월, 약 18개월, 약 19개월, 약 20개월, 약 21개월, 약 22개월, 약 23개월 또는 약 24개월의 기간 동안 저장시, (표지된 EPA 또는 E-EPA의 중량 기준으로) 약 0.5％ 이하, 약 0.25％ 이하, 약 0.15％ 이하, 약 0.125％ 이하, 약 0.1％ 이하, 약 0.075％ 이하, 약 0.05％ 이하의 분해 생성물 및/또는 명시된 분해 생성물을 함유하거나 또는 이들을 실질적으로 함유하지 않는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 표지된 양의 EPA를 함유한 캡슐화 EPA (예를 들어 E-EPA 또는 초순수 E-EPA)를 포함하고, 상기 캡슐이 막형성 물질, 흡습성 가소제 및 비-흡습성 가소제를 포함하며, 25℃ 및 60％ RH에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 12개월, 약 13개월, 약 14개월, 약 15개월, 약 16개월, 약 17개월, 약 18개월, 약 19개월, 약 20개월, 약 21개월, 약 22개월, 약 23개월 또는 약 24개월의 기간 동안 저장시, (표지된 EPA 또는 E-EPA의 중량 기준으로) 약 0.5％ 이하, 약 0.25％ 이하, 약 0.15％ 이하, 약 0.125％ 이하, 약 0.1％ 이하, 약 0.075％ 이하, 약 0.05％ 이하의 분해 생성물 및/또는 명시된 분해 생성물을 함유하거나 또는 이들을 실질적으로 함유하지 않는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 표지된 양의 EPA를 함유한 캡슐화 EPA (예를 들어 E-EPA 또는 초순수 E-EPA)를 포함하고, 상기 캡슐이 막형성 물질, 흡습성 가소제 및 비-흡습성 가소제를 포함하며, 30℃ 및 65％ RH에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 12개월, 약 13개월, 약 14개월, 약 15개월, 약 16개월, 약 17개월, 약 18개월, 약 19개월, 약 20개월, 약 21개월, 약 22개월, 약 23개월 또는 약 24개월의 기간 동안 저장시, (표지된 EPA 또는 E-EPA의 중량 기준으로) 약 0.5％ 이하, 약 0.25％ 이하, 약 0.15％ 이하, 약 0.125％ 이하, 약 0.1％ 이하, 약 0.075％ 이하, 약 0.05％ 이하의 분해 생성물 및/또는 명시된 분해 생성물을 함유하거나 또는 이들을 실질적으로 함유하지 않는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 표지된 양의 EPA 또는 E-EPA를 함유한 EPA (예를 들어 E-EPA 또는 초순수 E-EPA)를 포함하고, 상기 캡슐이 막형성 물질, 흡습성 가소제 및 비-흡습성 가소제를 포함하며, 40℃ 및 75％ RH에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 12개월, 약 13개월, 약 14개월, 약 15개월, 약 16개월, 약 17개월, 약 18개월, 약 19개월, 약 20개월, 약 21개월, 약 22개월, 약 23개월 또는 약 24개월의 기간 동안 저장시, (표지된 EPA 또는 E-EPA의 중량 기준으로) 약 0.5％ 이하, 약 0.25％ 이하, 약 0.15％ 이하, 약 0.125％ 이하, 약 0.1％ 이하, 약 0.075％ 이하, 약 0.05％ 이하의 분해 생성물 및/또는 명시된 분해 생성물을 함유하거나 또는 이들을 실질적으로 함유하지 않는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 표지된 양의 EPA 또는 E-EPA를 함유한 캡슐화 EPA (예를 들어 E-EPA 또는 초순수 E-EPA)를 포함하고, 상기 캡슐이 막형성 물질 및 가소제를 약 2.5:1 내지 약 10:1의 중량비로 포함하며, 23℃ 및 50％ RH에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 12개월, 약 13개월, 약 14개월, 약 15개월, 약 16개월, 약 17개월, 약 18개월, 약 19개월, 약 20개월, 약 21개월, 약 22개월, 약 23개월 또는 약 24개월의 기간 동안 저장시, (표지된 EPA 또는 E-EPA의 중량 기준으로) 약 0.5％ 이하, 약 0.25％ 이하, 약 0.15％ 이하, 약 0.125％ 이하, 약 0.1％ 이하, 약 0.075％ 이하, 약 0.05％ 이하의 분해 생성물 및/또는 명시된 분해 생성물을 함유하거나 또는 이들을 실질적으로 함유하지 않는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 표지된 양의 EPA를 함유한 캡슐화 EPA (예를 들어 E-EPA 또는 초순수 E-EPA)를 포함하고, 상기 캡슐이 막형성 물질 및 가소제를 약 2.5:1 내지 약 10:1의 중량비로 포함하며, 25℃ 및 60％ RH에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 12개월, 약 13개월, 약 14개월, 약 15개월, 약 16개월, 약 17개월, 약 18개월, 약 19개월, 약 20개월, 약 21개월, 약 22개월, 약 23개월 또는 약 24개월의 기간 동안 저장시, (표지된 EPA 또는 E-EPA의 중량 기준으로) 약 0.5％ 이하, 약 0.25％ 이하, 약 0.15％ 이하, 약 0.125％ 이하, 약 0.1％ 이하, 약 0.075％ 이하, 약 0.05％ 이하의 분해 생성물 및/또는 명시된 분해 생성물을 함유하거나 또는 이들을 실질적으로 함유하지 않는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 표지된 양의 EPA 또는 E-EPA를 함유한 캡슐화 EPA (예를 들어 E-EPA 또는 초순수 E-EPA)를 포함하고, 상기 캡슐이 막형성 물질 및 가소제를 약 2.5:1 내지 약 10:1의 중량비로 포함하며, 30℃ 및 65％ RH에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 12개월, 약 13개월, 약 14개월, 약 15개월, 약 16개월, 약 17개월, 약 18개월, 약 19개월, 약 20개월, 약 21개월, 약 22개월, 약 23개월 또는 약 24개월의 기간 동안 저장시, (표지된 EPA 또는 E-EPA의 중량 기준으로) 약 0.5％이하, 약 0.25％ 이하, 약 0.15％ 이하, 약 0.125％ 이하, 약 0.1％ 이하, 약 0.075％ 이하, 약 0.05％ 이하의 분해 생성물 및/또는 명시된 분해 생성물을 함유하거나 또는 이들을 실질적으로 함유하지 않는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 표지된 양의 EPA 또는 E-EPA를 함유한 캡슐화 EPA (예를 들어 E-EPA 또는 초순수 E-EPA)를 포함하고, 상기 캡슐이 막형성 물질 및 가소제를 약 2.5:1 내지 약 10:1의 중량비로 포함하며, 40℃ 및 75％ RH에서 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 12개월, 약 13개월, 약 14개월, 약 15개월, 약 16개월, 약 17개월, 약 18개월, 약 19개월, 약 20개월, 약 21개월, 약 22개월, 약 23개월 또는 약 24개월의 기간 동안 저장시, (표지된 EPA 또는 E-EPA의 중량 기준으로) 약 0.5％이하, 약 0.25％ 이하, 약 0.15％ 이하, 약 0.125％ 이하, 약 0.1％ 이하, 약 0.075％ 이하, 약 0.05％ 이하의 분해 생성물 및/또는 명시된 분해 생성물을 함유하거나 또는 이들을 실질적으로 함유하지 않는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 제약 캡슐 중에 캡슐화된 표지된 양의 EPA 또는 E-EPA를 갖는 약 0.5 g 내지 약 1.5 g의 EPA (예를 들어 E-EPA 또는 초순수 E-EPA)를 포함하고, 15℃ 내지 30℃에서 약 6개월, 12개월, 18개월, 24개월, 30개월, 또는 36개월의 기간 동안 저장시, 표지된 양의 EPA의 약 97％ 이상, 약 98％ 이상, 약 99％ 이상, 약 99.5％ 이상, 약 99.6％ 이상, 약 99.7％ 이상, 약 99.8％ 이상, 약 99.9％ 이상 또는 실질적으로 전부가 조성물 중에 여전히 존재하는 것인 제약 조성물을 제공한다. 관련 실시양태에서, 조성물은 상기 저장 기간 동안 그의 표지된 유효 기간에 도달하지 않은 것이다.
다양한 실시양태에서, 본 발명에서 사용하기에 적합한 캡슐 쉘은 하나 이상의 막형성 물질, 하나 이상의 가소제 및 임의로 용매 (예를 들어 물)를 포함한다. 관련 실시양태에서, 막형성 물질은 젤라틴을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 가소제는 흡습성 및/또는 비-흡습성 가소제를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 캡슐 쉘은 막형성 물질, 흡습성 가소제, 비-흡습성 가소제 및 용매를 포함한다.
또다른 실시양태에서, 캡슐 쉘은 약 30 중량％ 내지 약 70 중량％ 또는 약 40 중량％ 내지 약 65 중량％의 막형성 물질, 약 15 중량％ 내지 약 40 중량％ 또는 약 20 중량％ 내지 약 35 중량％의 하나 이상의 가소제, 및 약 3 중량％ 내지 약 15 중량％ 또는 약 5 중량％ 내지 약 10 중량％의 용매, 예컨대 물을 포함한다. 임의로, 캡슐은 또한, 착색제, 향미제, 보존제, 붕해제, 계면활성제, 향료, 감미제 등과 같은 첨가제를 함유할 수도 있다.
본 발명의 다양한 실시양태에서 사용하기에 적합한 캡슐은 막형성 물질, 예를 들어 젤라틴을 포함한다. 젤라틴은 전형적으로, 예를 들어 골, 피부, 및 결합 조직에 콜라겐을 함유하는 동물 부산물로부터 제조된다. 동물 부산물로부터 젤라틴을 제조하는 방법은 당업계에 익히 공지되어 있다. 다양한 실시양태에서, 젤라틴은 알칼리-처리된 젤라틴, 산-처리된 젤라틴, 화학적으로 개질된 젤라틴, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 알칼리-처리된 젤라틴, 산-처리된 젤라틴, 및 화학적으로 개질된 젤라틴을 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 나카무라 (Nakamura) 등의 U.S. 2003/0195246 (이로써 이의 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있다.
막형성 물질은 또한, 예를 들어, 비-동물 기반의 친수성 콜로이드, 예컨대 카라기난, 알킬화 또는 히드록시알킬화 셀룰로스 에테르, 전분, 알파-전분, 히드록시알킬 전분, 알긴산나트륨, 젤라틴 공중합체의 나트륨 염 및 아크릴산을 포함할 수도 있다.
또다른 실시양태에서, 막형성 물질은 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 폴리비닐 알콜의 20:80 내지 약 80:20 중량비의 혼합물, 예를 들어 60:40 중량비의 혼합물 (예를 들어 약 70％ 내지 약 90％, 예를 들어 약 88.0％ 비누화됨; 및 약 30 내지 약 50, 예를 들어 약 45.0 센티푸아즈 점도)을 포함할 수 있다. 또다른 실시양태에서, 막형성 물질은 히드록시에틸 셀룰로스 및 폴리비닐 알콜의 20:80 내지 약 80:20 중량비의 혼합물, 예를 들어 60:40 중량비의 혼합물 (예를 들어 약 70％ 내지 약 99.9％, 예를 들어 약 98.5％ 비누화됨; 및 약 2 내지 약 30, 예를 들어 약 5.5 센티푸아즈 점도)을 포함할 수 있다.
적합한 캡슐 쉘은 막형성 물질의 일부로서 탄성 감소 겔 증량제 (elasticity reducing gel extender)를 추가로 포함할 수 있다. 탄성 감소 겔 증량제는 전분, 전분 유도체, 예컨대 고 아밀로스 전분, 산화 전분, 에스테르화 전분, 산-저점도화 전분, 에테르화 전분, 가수분해 전분, 가수분해 및 수소화 전분, 효소 처리된 전분, 및 개질 셀룰로스 또는 다른 천연 또는 개질 천연 생체고분자, 예컨대 박테리아 다당류, 식물성 검, 또는 알기네이트, 카라기난, 구아 검, 아라비아 검, 가티 검, 카라야 검, 트래거캔스 검, 펙틴, 타마린드 검, 크산탄 검, 및 덱스트란을 비롯한 다른 삼출물, 이뿐 아니라 합성 중합체, 예컨대 비닐 및 아크릴산 유형의 탄소 쇄 중합체 및 폴리옥시드 및 폴리아민 유형의 헤테로쇄, 예컨대 폴리에틸렌 옥시드, 폴리프로필렌 옥시드, 폴리옥시메틸렌, 폴리트리메틸렌 옥시드, 에틸렌 옥시드의 블록 공중합체, 폴리에틸렌 옥시드의 블록 공중합체, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리에틸렌 이민, 폴리아크릴산, 폴리아크릴아미드, 폴리메타크릴산, 폴리메타크릴아미드, 폴리(N,N-디메틸아크릴아미드), 폴리(N-이소프로필아크릴아미드), 폴리(N-아크릴릴글리신아미드), 폴리(N-메티아크릴리글리신아미드), 아크릴산 공중합체, 폴리비닐 알콜 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐 아세테이트-코-비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, N-메틸피롤리돈, N-에틸피롤리돈, N-비닐피롤리돈, 사르코신 무수물, 폴리비닐옥사졸린돈, 및 폴리비닐메틸옥사졸리돈을 포함할 수 있다. 전분 또는 다른 탄성 감소 겔 증량제는 약 8 중량％ 내지 약 30 중량％, 예를 들어 약 10 중량％ 내지 약 16 중량％ 범위의 양으로 제제 내로 첨가될 수 있다.
본 발명의 다양한 실시양태에서 사용하기에 적합한 캡슐 쉘은 하나 이상의 가소제, 예를 들어 흡습성 및/또는 비-흡습성 가소제를 포함할 수 있다. 적합한 흡습성 가소제의 비제한적인 예로는, 글리세린, 소르비톨 및 알킬렌 글리콜 (예를 들어, 프로필렌 글리콜 및 저분자량 폴리에틸렌 글리콜)이 있다. 적합한 비-흡습성 가소제의 비제한적인 예로는, 부분 탈수화된 수소화 글루코스 시럽, 말티톨, 말토스, 락티톨, 크실리톨, 에리트리톨 및 평균 분자량 약 400 내지 약 6000의 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물에서 사용하기에 적합한 캡슐 쉘은 흡습성 가소제 대 비-흡습성 가소제의 중량비가 약 1:1 내지 약 8:1, 약 2:1 내지 약 6:1, 약 3:1 내지 약 5:1, 예를 들어 약 4:1, 약 4.25:1, 약 4.5:1 또는 약 4.75:1이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물에서 사용하기에 적합한 캡슐 쉘은 젤라틴 대 글리세롤의 중량비가 약 2.5:1 내지 약 10:1, 약 3.5:1 내지 약 9:1, 약 4:1 내지 약 8:1, 또는 약 5:1 내지 약 7:1, 예를 들어 약 2.6:1 이상, 약 2.7:1 이상, 약 2.8:1 이상, 약 2.9:1 이상, 약 3:1 이상, 약 3.1:1 이상, 약 3.2:1 이상, 약 3.3:1 이상, 약 3.4:1 이상, 약 3.5:1 이상, 약 3.6:1 이상, 약 3.7:1 이상, 약 3.8:1 이상, 약 3.9:1 이상, 약 4.0:1 이상, 약 4.1:1 이상, 약 4.2:1 이상, 약 4.3:1 이상, 약 4.4:1 이상, 약 4.5:1 이상, 약 4.6:1 이상, 약 4.7:1 이상, 약 4.8:1 이상, 약 4.9:1 이상, 약 5.0:1 이상, 약 5.1:1 이상, 또는 약 5.2:1 이상이다.
또다른 실시양태에서, 적합한 캡슐 쉘은 전체 가소제에 대한 막형성 물질 (예를 들어 젤라틴)의 중량비가 약 1.75 내지 약 5, 약 1.78 내지 약 3, 또는 약 1.8 내지 약 2.5, 예를 들어 약 1.76 이상, 약 1.77 이상, 약 1.78 이상, 약 1.79 이상, 약 1.8 이상, 약 1.81 이상, 약 1.82 이상, 약 1.83 이상, 또는 약 1.84 이상이다.
또다른 실시양태에서, 캡슐 쉘은, (1) 젤라틴 대 글리세롤의 중량비가 약 2.5:1 내지 약 10:1, 약 3.5:1 내지 약 9:1, 약 4:1 내지 약 8:1, 또는 약 5:1 내지 약 7:1, 예를 들어 약 2.6:1 이상, 약 2.7:1 이상, 약 2.8:1 이상, 약 2.9:1 이상, 약 3:1 이상, 약 3.1:1 이상, 약 3.2:1 이상, 약 3.3:1 이상, 약 3.4:1 이상, 약 3.5:1 이상, 약 3.6:1 이상, 약 3.7:1 이상, 약 3.8:1 이상, 약 3.9:1 이상, 약 4.0:1 이상, 약 4.1:1 이상, 약 4.2:1 이상, 약 4.3:1 이상, 약 4.4:1 이상, 약 4.5:1 이상, 약 4.6:1 이상, 약 4.7:1 이상, 약 4.8:1 이상, 약 4.9:1 이상, 약 5.0:1 이상, 약 5.1:1 이상, 또는 약 5.2:1 이상이고/이거나; (2) 젤라틴 대 전체 가소제의 중량비가 약 1.75:1 내지 약 5:1, 약 1.78:1 내지 약 3:1, 또는 약 1.8:1 내지 약 2.5:1, 예를 들어 약 1.76:1 이상, 약 1.77:1 이상, 약 1.78:1 이상, 약 1.79:1 이상, 약 1.8:1 이상, 약 1.81 이상, 약 1.82 이상, 약 1.83 이상, 또는 약 1.84 이상이다.
한 실시양태에서, 캡슐 쉘은 비-수성 성분에 대해 약 50 중량％ 내지 약 70 중량％의 양의 젤라틴; 약 5 중량％ 내지 약 15 중량％의 양의 글리세롤; 약 15 중량％ 내지 약 25 중량％의 양의 소르비톨; 및/또는 약 3 중량％ 내지 약 10 중량％의 양의 말티톨 중 하나 이상을 포함한다. 상기와 같은 캡슐은 약 2 중량％ 내지 약 16 중량％의 용매, 예컨대 물을 추가로 포함할 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물에서 사용하기에 적합한 캡슐 쉘은 약 40 중량％ 내지 약 50 중량％의 젤라틴, 약 2 중량％ 내지 약 12 중량％의 글리세롤, 약 10 중량％ 내지 약 20 중량％의 소르비톨 용액, 약 2 중량％ 내지 약 10 중량％의 말티톨 시럽, 및 약 20 중량％ 내지 약 35 중량％의 물을 포함하는 겔 덩어리를 사용하여 제조할 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 조성물에서 사용하기에 적합한 캡슐 쉘은 약 45 중량％의 젤라틴, 약 7 중량％의 글리세롤, 약 17 중량％의 소르비톨 용액 (예를 들어 30 중량％의 물), 약 6 중량％의 말티톨 시럽 (예를 들어 15 중량％ - 32 중량％의 물), 및 약 25 중량％의 물을 포함하는 겔 덩어리를 사용하여 제조할 수 있다. 상기와 같은 겔 덩어리로 제조된 캡슐을 최종 함수율이 약 2％ 내지 약 12％가 되도록 건조시킬 수 있다. EPA (예를 들어 E-EPA 또는 초순수 E-EPA)를 함유한 상기와 같은 방법으로 제조된 캡슐, 및 심혈관-관련 질환의 치료에서 이를 사용하는 방법은 본 발명의 추가 실시양태를 나타낸다. 본원에 기재된 캡슐 조성물은 코팅, 예를 들어 장용성 중합체 또는 왁스 코팅을 추가로 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 비교적 신속한 용해 프로파일을 제공하면서도 캡슐화 물질 (예를 들어 EPA)의 탁월한 안정성을 유지한다. 관련 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 하기 중 하나 이상의 용해 프로파일 (본원에서 이하에 개시된 조건 하에서 회전 투석 세포 용해(Rotating Dialysis Cell Dissolution; RDC) 기기를 사용하여 측정함)을 갖는다: (1) 10분까지 약 20％ 이상, 약 23％ 이상 또는 약 25％ 이상의 E-EPA가 용해됨; (2) 30분까지 약 45％ 이상, 약 50％ 이상 또는 약 55％ 이상의 E-EPA가 용해됨; (3) 60분까지 약 80％ 이상, 약 82％ 이상, 약 85％ 이상 또는 약 87％ 이상의 E-EPA가 용해됨; 및/또는 (4) 100분까지 약 95％ 이상, 약 97％ 이상 또는 100％의 E-EPA가 용해됨. 관련 실시양태에서, 상기 충전 물질 (fill material)은 그럼에도 불구하고 본 명세서 전체에 걸쳐 개시된 안정성/과산화물 값을 보유한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 비교적 짧은 Tmax를 제공하면서도 캡슐화 물질 (예를 들어 EPA)에 대한 탁월한 안정성을 유지한다. 관련 실시양태에서, 본 발명의 조성물은, 대상체에 투여시, 6시간 미만, 5.8시간 미만, 5.6시간 미만, 5.4시간 미만 또는 5.2시간 미만, 예를 들어 약 4.8 내지 약 5.2시간의 EPA Tmax를 나타낸다. 관련 실시양태에서, 상기 충전 물질은 그럼에도 불구하고 본 명세서 전체에 걸쳐 개시된 안정성/과산화물 값을 보유한다.
한 실시양태에서는, 본원에 기재된 조성물을 사용하여 심혈관-관련 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공된다. 용어 "심혈관-관련 질환"은 본원에서 임의의 심장 또는 혈관 (즉 동맥 및 정맥)의 질환 또는 장애 또는 그의 임의의 증상을 지칭한다. 용어 "심혈관-관련 질환"은 본원에서 임의의 심장 또는 혈관 (즉 동맥 및 정맥)의 질환 또는 장애 또는 그의 임의의 증상, 또는 심혈관 질환을 유발하거나 그에 기여하는 임의의 질환 또는 상태를 지칭한다. 심혈관-관련 질환의 비제한적인 예로는 급성 심장 허혈성 사건, 급성 심근경색증, 협심증(angina/angina pectoris), 부정맥, 심방세동, 아테롬성동맥경화증, 동맥세동, 심부전, 심혈관 질환, 만성 심부전증, 만성 안정적 협심증, 울혈성 심부전증, 관상 동맥 질환, 관상 심장 질환, 심부 정맥 혈전증, 당뇨병, 진성 당뇨병, 당뇨병성 신경병증, 진성 당뇨병을 가진 대상체에서의 이완기능 장애, 부종, 본태성 고혈압증, 최후 폐 색전증, 지방간 질환, 심장 질환, 심부전증, 동형 가족성 고콜레스테롤혈증 (HoFH), 동형 가족성 시토스테롤혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, HIV 양성 대상체에서의 고지혈증, 고혈압증, 고트리글리세리드혈증, 불안정 협심증 및 심근경색증에서의 허혈성 합병증, 저혈압, 대사성 증후군, 혼합형 지질이상, 중등도 내지 경도 심부전증, 심근경색증, 비만 관리, 발작성 심방/동맥세동/세동(fibrulation)/심장박동, 발작성 심실상성 빈맥 (PSVT), 특히 중증 또는 급성 발병 부종, 혈소판 응집, 원발성 고콜레스테롤혈증, 원발성 고지혈증, 폐동맥 고혈압증, 폐 고혈압증, 재발성의 혈역학적 불안정 심실 빈맥 (VT), 재발성 심실 부정맥, 재발성 심실세동 (VF), 파열된 뇌동맥류, 시티스테롤혈증, 졸중, 심실상성 빈맥, 증후성 심방세동/심장박동, 빈맥, 제2형 당뇨병, 혈관 질환, 정맥 혈전색전증, 심실 부정맥, 및 다른 심혈관 사건이 있다.
주어진 질환 또는 장애와 관련한 용어 "치료"로는, 이들로 한정되지는 않지만, 질환 또는 장애를 억제하는 것, 예를 들어, 질환 또는 장애의 발달을 저지하는 것; 질환 또는 장애를 완화시키는 것, 예를 들어, 질환 또는 장애의 퇴행을 유발하는 것; 또는 질환 또는 장애에 의해 유발되거나 또는 이로부터 야기된 상태를 완화시키는 것, 예를 들어, 질환 또는 장애의 증상을 완화, 예방 또는 치료하는 것이 포함된다. 주어진 질환 또는 장애와 관련한 용어 "예방"은, 아무것도 발생하지 않은 경우 질환 발달의 개시를 방지하는 것, 장애 또는 질환에 취약할 수 있지만 아직 상기 장애 또는 질환를 가진 것으로 진단되지 않은 대상체에서 질환 또는 장애가 발생하는 것을 방지하는 것, 및/또는 질환/장애가 이미 존재하는 경우 이의 추가적인 발달을 방지하는 것을 의미한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 혈액 지질 요법을 필요로 하는 대상체 또는 대상체 군에 본원에 기재된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 혈액 지질 요법의 방법을 제공한다. 또다른 실시양태에서, 상기 대상체 또는 대상체 군은 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 혼합형 지질이상 및/또는 매우 높은 트리글리세리드를 갖고 있다.
또다른 실시양태에서, 치료되는 대상체 또는 대상체 군은 급식 또는 공복시의 기준선 트리글리세리드 수준 (또는 대상체 군의 경우 기준선 트리글리세리드 수준 중앙값)이 약 300 mg/dl 이상, 약 400 mg/dl 이상, 약 500 mg/dl 이상, 약 600 mg/dl 이상, 약 700 mg/dl 이상, 약 800 mg/dl 이상, 약 900 mg/dl 이상, 약 1000 mg/dl 이상, 약 1100 mg/dl 이상, 약 1200 mg/dl 이상, 약 1300 mg/dl 이상, 약 1400 mg/dl 이상, 또는 약 1500 mg/dl 이상, 예를 들어 약 400 mg/dl 내지 약 2500 mg/dl, 약 450 mg/dl 내지 약 2000 mg/dl 또는 약 500 mg/dl 내지 약 1500 mg/dl이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료되는 대상체 또는 대상체 군은 과거에 로바자(Lovaza)®로 치료된 바 있고, LDL-C 수준 및/또는 비-HDL-C 수준이 감소되지 않거나 또는 증가되는 것을 경험한 바 있다. 그러한 한 실시양태에서, 로바자® 요법은 중단되어 본 발명의 방법으로 대체된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료되는 대상체 또는 대상체 군은 공복시 유리 EPA의 기준선 절대 혈장 수준 (또는 대상체 군의 경우 그의 평균값)이 약 0.70 nmol/ml 이하, 약 0.65 nmol/ml 이하, 약 0.60 nmol/ml 이하, 약 0.55 nmol/ml 이하, 약 0.50 nmol/ml 이하, 약 0.45 nmol/ml 이하, 또는 약 0.40 nmol/ml 이하이다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료되는 대상체 또는 대상체 군은 공복시 유리 EPA의 기준선 혈장 수준 (또는 그의 평균값)이, 전체 유리 지방산에 대한 백분율로 표현할 때, 약 3％ 이하, 약 2.5％ 이하, 약 2％ 이하, 약 1.5％ 이하, 약 1％ 이하, 약 0.75％ 이하, 약 0.5％ 이하, 약 0.25％ 이하, 약 0.2％ 이하 또는 약 0.15％ 이하이다. 그러한 한 실시양태에서, 유리 혈장 EPA 및/또는 총 지방산 수준은 요법 개시 전에 측정된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료되는 대상체 또는 대상체 군은 총 지방산의 공복시 기준선 절대 혈장 수준 (또는 그의 평균값)이 약 250 nmol/ml 이하, 약 200 nmol/ml 이하, 약 150 nmol/ml 이하, 약 100 nmol/ml 이하, 또는 약 50 nmol/ml 이하이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료되는 대상체 또는 대상체 군은 공복시 기준선 혈장, 혈청 또는 적혈구막 EPA 수준이 약 70 μg/ml 이하, 약 60 μg/ml 이하, 약 50 μg/ml 이하, 약 40 μg/ml 이하, 약 30 μg/ml 이하, 또는 약 25 μg/ml 이하이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 요법 개시 전에 대상체의 (또는 대상체 군의 평균) 기준선 지질 프로파일을 측정하는 단계를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은, 약 200 mg/dl 내지 약 400 mg/dl, 예를 들어 약 210 mg/dl 이상, 약 220 mg/dl 이상, 약 230 mg/dl 이상, 약 240 mg/dl 이상, 약 250 mg/dl 이상, 약 260 mg/dl 이상, 약 270 mg/dl 이상, 약 280 mg/dl 이상, 약 290 mg/dl 이상, 또는 약 300 mg/dl 이상의 기준선 비-HDL-C 값; 약 250 mg/dl 내지 약 400 mg/dl, 예를 들어 약 260 mg/dl 이상, 약 270 mg/dl 이상, 약 280 mg/dl 이상 또는 약 290 mg/dl 이상의 기준선 총 콜레스테롤 값; 약 140 mg/dl 내지 약 200 mg/dl, 예를 들어 약 150 mg/dl 이상, 약 160 mg/dl 이상, 약 170 mg/dl 이상, 약 180 mg/dl 이상 또는 약 190 mg/dl 이상의 기준선 vLDL-C 값; 약 10 내지 약 60 mg/dl, 예를 들어 약 40 mg/dl 이하, 약 35 mg/dl 이하, 약 30 mg/dl 이하, 약 25 mg/dl 이하, 약 20 mg/dl 이하, 또는 약 15 mg/dl 이하의 기준선 HDL-C 값; 및/또는 약 50 내지 약 300 mg/dl, 예를 들어 약 100 mg/dl 이상, 약 90 mg/dl 이상, 약 80 mg/dl 이상, 약 70 mg/dl 이상, 약 60 mg/dl 이상 또는 약 50 mg/dl 이상의 기준선 LDL-C 값 중 하나 이상을 갖는 대상체 또는 대상체 군을 식별해내는 단계를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 블리스터 팩 (blister pack)에 포장된다. 또다른 실시양태에서, 상기 블리스터 팩은 수성 접착제로 적층되어 투명한 PVC (예를 들어 190μ)로 되고 알루미늄 호일로 가열 밀봉된 PCTFE (예를 들어 50μ)를 포함한다.
관련 실시양태에서, 본 발명에 따라서, 예를 들어 약 1 내지 약 200주, 약 1 내지 약 100주, 약 1 내지 약 80주, 약 1 내지 약 50주, 약 1 내지 약 40주, 약 1 내지 약 20주, 약 1 내지 약 15주, 약 1 내지 약 12주, 약 1 내지 약 10주, 약 1 내지 약 5주, 약 1 내지 약 2주 또는 약 1주의 기간에 걸쳐 치료시, 대상체 또는 대상체 군은 하기 결과 중 하나 이상을 나타낸다.
(a) 기준선 또는 위약 측과 비교시 감소된 트리글리세리드 수준;
(b) 기준선 또는 위약 측과 비교시 감소된 아포 B 수준;
(c) 기준선 또는 위약 측과 비교시 증가된 HDL-C 수준;
(d) 기준선 또는 위약 측과 비교시 LDL-C 수준의 증가가 없음;
(e) 기준선 또는 위약 측과 비교시 LDL-C 수준의 감소;
(f) 기준선 또는 위약 측과 비교시 비-HDL-C 수준의 감소;
(g) 기준선 또는 위약 측과 비교시 vLDL 수준의 감소;
(h) 기준선 또는 위약 측과 비교시 아포 A-I 수준의 증가;
(i) 기준선 또는 위약 측과 비교시 아포 A-I/아포 B 비율의 증가;
(j) 기준선 또는 위약 측과 비교시 지질단백질 A 수준의 감소;
(k) 기준선 또는 위약 측과 비교시 LDL 입자 수의 감소;
(l) 기준선 또는 위약 측과 비교시 평균 LDL 크기의 증가;
(m) 기준선 또는 위약 측과 비교시 잔유물(remnant)-유사 입자 콜레스테롤의 감소;
(n) 기준선 또는 위약 측과 비교시 산화 LDL의 감소;
(o) 기준선 또는 위약 측과 비교시 공복시 혈장 글루코스 (FPG)의 감소 또는 변화 없음;
(p) 기준선 또는 위약 측과 비교시 헤모글로빈 A1c (HbA1c)의 감소;
(q) 기준선 또는 위약 측과 비교시 항상성 모델 인슐린 내성의 감소;
(r) 기준선 또는 위약 측과 비교시 지질단백질 결합 포스포리파제 A2의 감소;
(s) 기준선 또는 위약 측과 비교시 세포내 부착 분자-1의 감소;
(t) 기준선 또는 위약 측과 비교시 인터류킨-6의 감소;
(u) 기준선 또는 위약 측과 비교시 플라스미노겐 활성화제 억제제-1의 감소;
(v) 기준선 또는 위약 측과 비교시 고감도 C-반응성 단백질 (hsCRP)의 감소;
(w) 기준선 또는 위약 측과 비교시 혈청 인지질 EPA의 증가;
(x) 기준선 또는 위약 측과 비교시 적혈구막 EPA의 증가; 및/또는
(y) 기준선 또는 위약 측과 비교시 도코사헥사에노산 (DHA), 도코사펜타에노산 (DPA), 아라키돈산 (AA), 팔미트산 (PA), 스테아리돈산 (SA) 또는 올레산 (OA)의 혈청 인지질 및/또는 적혈구 함량 중 하나 이상의 감소 또는 증가.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 대상체 또는 대상체 군에 투여 전에 상기 (a) 내지 (y)에 개시된 하나 이상의 마커의 기준선 수준을 측정하는 것을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 상기 방법은 (a) 내지 (y)에 개시된 하나 이상의 마커의 기준선 수준을 측정한 후 대상체에 본원에 개시된 조성물을 투여하고, 후속적으로 상기 하나 이상의 마커의 추가 측정을 실시하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물로, 예를 들어 약 1 내지 약 200주, 약 1 내지 약 100주, 약 1 내지 약 80주, 약 1 내지 약 50주, 약 1 내지 약 40주, 약 1 내지 약 20주, 약 1 내지 약 15주, 약 1 내지 약 12주, 약 1 내지 약 10주, 약 1 내지 약 5주, 약 1 내지 약 2주 또는 약 1주의 기간에 걸쳐 치료시, 대상체 또는 대상체 군은 바로 앞에 기재된 (a) 내지 (y)의 결과 중 임의의 2개 이상, 임의의 3개 이상, 임의의 4개 이상, 임의의 5개 이상, 임의의 6개 이상, 임의의 7개 이상, 임의의 8개 이상, 임의의 9개 이상, 임의의 10개 이상, 임의의 11개 이상, 임의의 12개 이상, 임의의 13개 이상, 임의의 14개 이상, 임의의 15개 이상, 임의의 16개 이상, 임의의 17개 이상, 임의의 18개 이상, 임의의 19개 이상, 임의의 20개 이상, 임의의 21개 이상, 임의의 22개 이상, 임의의 23개 이상, 임의의 24개 이상, 또는 25개 모두를 나타낸다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물로 치료시, 대상체 또는 대상체 군은 이하의 결과 중 하나 이상을 나타낸다.
(a) 기준선 또는 위약 측과 비교시 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 약 55％ 이상 또는 약 75％ 이상의 트리글리세리드 수준의 감소 (실제 변화율(％) 또는 중앙값 변화율(％));
(b) 기준선 또는 위약 측과 비교시 비-HDL-C 수준에 있어서 30％ 미만의 증가, 20％ 미만의 증가, 10％ 미만의 증가, 5％ 미만의 증가 또는 증가없음 또는 비-HDL-C 수준의 약 1％ 이상, 약 3％ 이상, 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 약 55％ 이상 또는 약 75％ 이상의 감소 (실제 변화율(％) 또는 중앙값 변화율(％));
(c) 기준선 또는 위약 측과 비교시 HDL-C 수준에 있어 변화없음, 실질적으로 변화없음 또는 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 약 55％ 이상 또는 약 75％ 이상의 증가 (실제 변화율(％) 또는 중앙값 변화율(％));
(d) 기준선 또는 위약 측과 비교시 LDL-C 수준에 있어 60％ 미만의 증가, 50％ 미만의 증가, 40％ 미만의 증가, 30％ 미만의 증가, 20％ 미만의 증가, 10％ 미만의 증가, 5％ 미만의 증가 또는 증가없음 또는 LDL-C 수준의 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 약 55％ 이상, 약 55％ 이상 또는 약 75％ 이상의 감소 (실제 변화율(％) 또는 중앙값 변화율(％));
(e) 기준선 또는 위약 측과 비교시 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 약 55％ 이상 또는 약 75％ 이상의 아포 B 수준의 감소 (실제 변화율(％) 또는 중앙값 변화율(％));
(f) 기준선 또는 위약 측과 비교시 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 또는 약 100％ 이상의 vLDL 수준의 감소 (실제 변화율(％) 또는 중앙값 변화율(％));
(g) 기준선 또는 위약 측과 비교시 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 또는 약 100％ 이상의 아포 A-I 수준의 증가 (실제 변화율(％) 또는 중앙값 변화율(％));
(h) 기준선 또는 위약 측과 비교시 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 또는 약 100％ 이상의 아포 A-I/아포 B 비율의 증가 (실제 변화율(％) 또는 중앙값 변화율(％));
(i) 기준선 또는 위약 측과 비교시 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 또는 약 100％ 이상의 지질단백질(a) 수준의 감소 (실제 변화율(％) 또는 중앙값 변화율(％));
(j) 기준선 또는 위약 측과 비교시 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 또는 약 100％ 이상의 평균 LDL 입자 수의 감소 (실제 변화율(％) 또는 중앙값 변화율(％));
(k) 기준선 또는 위약 측과 비교시 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 또는 약 100％ 이상의 평균 LDL 입도의 증가 (실제 변화율(％) 또는 중앙값 변화율(％));
(l) 기준선 또는 위약 측과 비교시 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 또는 약 100％ 이상의 잔유물-유사 입자 콜레스테롤의 감소 (실제 변화율(％) 또는 중앙값 변화율(％));
(m) 기준선 또는 위약 측과 비교시 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 또는 약 100％ 이상의 산화 LDL의 감소 (실제 변화율(％) 또는 중앙값 변화율(％));
(n) 기준선 또는 위약 측과 비교시 공복 혈장 글루코스 (FPG)에 있어 변화없음, 실질적으로 변화없음 또는 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 또는 약 100％ 이상의 감소 (실제 변화율(％) 또는 중앙값 변화율(％));
(o) 기준선 또는 위약 측과 비교시 헤모글로빈 A1c (HbA1c)에 있어서 변화없음, 실질적으로 변화없음 또는 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 또는 약 50％ 이상의 감소 (실제 변화율(％) 또는 중앙값 변화율(％));
(p) 기준선 또는 위약 측과 비교시 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 또는 약 100％ 이상의 항상성 모델 지표 인슐린 내성의 감소 (실제 변화율(％) 또는 중앙값 변화율(％));
(q) 기준선 또는 위약 측과 비교시 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 또는 약 100％ 이상의 지질단백질 결합 포스포리파제 A2의 감소 (실제 변화율(％) 또는 중앙값 변화율(％));
(r) 기준선 또는 위약 측과 비교시 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 또는 약 100％ 이상의 세포내 부착 분자-1의 감소 (실제 변화율(％) 또는 중앙값 변화율(％));
(s) 기준선 또는 위약 측과 비교시 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 또는 약 100％ 이상의 인터류킨-6의 감소 (실제 변화율(％) 또는 중앙값 변화율(％));
(t) 기준선과 비교시 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 또는 약 100％ 이상의 플라스미노겐 활성화제 억제제-1의 감소 (실제 변화율(％) 또는 중앙값 변화율(％));
(u) 기준선 또는 위약 측과 비교시 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 또는 약 100％ 이상의 고감도 C-반응성 단백질 (hsCRP)의 감소 (실제 변화율(％) 또는 중앙값 변화율(％));
(v) 기준선 또는 위약 측과 비교시 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 약 100％ 이상, 약 200％ 이상 또는 약 400％ 이상의 혈청, 혈장 및/또는 RBC EPA의 증가 (실제 변화율(％) 또는 중앙값 변화율(％));
(w) 기준선 또는 위약 측과 비교시 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 약 100％ 이상, 약 200％ 이상, 또는 약 400％ 이상의 혈청 인지질 및/또는 적혈구막 EPA의 증가 (실제 변화율(％) 또는 중앙값 변화율(％));
(x) 기준선 또는 위약 측과 비교시 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 약 55％ 이상 또는 약 75％ 이상의 혈청 인지질 및/또는 적혈구 DHA, DPA, AA, PA 및/또는 OA 중 하나 이상의 감소 또는 증가 (실제 변화율(％) 또는 중앙값 변화율(％)); 및/또는
(y) 기준선 또는 위약 측과 비교시 약 5％ 이상, 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 약 55％ 이상 또는 약 75％ 이상의 총 콜레스테롤의 감소 (실제 변화율(％) 또는 중앙값 변화율(％)).
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 대상체 또는 대상체 군에 투여하기 전에 (a) 내지 (y)에 개시된 하나 이상의 마커의 기준선 수준을 측정하는 것을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 상기 방법은 (a) 내지 (y)에 개시된 하나 이상의 마커의 기준선 수준을 측정한 후 대상체에 본원에 개시된 조성물을 투여하고, 후속적으로 비교를 위해 기준선에서 측정된 하나 이상의 마커에 대해 두번째 측정을 실시하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물로, 예를 들어 약 1 내지 약 200주, 약 1 내지 약 100주, 약 1 내지 약 80주, 약 1 내지 약 50주, 약 1 내지 약 40주, 약 1 내지 약 20주, 약 1 내지 약 15주, 약 1 내지 약 12주, 약 1 내지 약 10주, 약 1 내지 약 5주, 약 1 내지 약 2주 또는 약 1주의 기간에 걸쳐 치료시, 대상체 또는 대상체 군은 바로 앞에 기재된 (a) 내지 (y)의 결과 중 임의의 2개 이상, 임의의 3개 이상, 임의의 4개 이상, 임의의 5개 이상, 임의의 6개 이상, 임의의 7개 이상, 임의의 8개 이상, 임의의 9개 이상, 임의의 10개 이상, 임의의 11개 이상, 임의의 12개 이상, 임의의 13개 이상, 임의의 14개 이상, 임의의 15개 이상, 임의의 16개 이상, 임의의 17개 이상, 임의의 18개 이상, 임의의 19개 이상, 임의의 20개 이상, 임의의 21개 이상, 임의의 22개 이상, 임의의 23개 이상, 임의의 24개 이상, 또는 25개 전부를 나타낸다.
매개변수 (a) 내지 (y)는 임상적으로 허용되는 임의의 방법론에 따라 측정될 수 있다. 예를 들어, 트리글리세리드, 총 콜레스테롤, HDL-C 및 공복 혈당은 혈청으로부터 샘플링될 수 있으며, 표준 광도측정 기법을 이용하여 분석가능하다. VLDL-TG, LDL-C 및 VLDL-C는 제조용 초원심분리에 의한 혈청 지질단백질 분획화 및 후속적으로 굴절률 측정 또는 분석적 초원심분리 방법론에 의한 정량 분석을 사용하여 산출 또는 측정가능하다. 아포 A1, 아포 B 및 hsCRP는 혈청으로부터 표준 혼탁측정 기법을 사용하여 측정가능하다. 지질단백질 (a)는 혈청으로부터 표준 비탁 면역검정 기법을 사용하여 측정가능하다. LDL 입자 수 및 입도는 핵 자기 공명 (NMR) 분광광도법을 이용하여 측정가능하다. 잔유물 지질단백질 및 LDL-포스포리파제 A2는 각각 EDTA 혈장 또는 혈청 및 혈청으로부터, 효소적 면역분리 기법을 사용하여 측정가능하다. 산화 LDL, 세포간 부착 분자-1 및 인터류킨-2의 수준은 혈청으로부터 표준 효소 면역검정 기법을 사용하여 측정가능하다. 이들 기법은 표준 교재, 예를 들어 문헌 [Tietz Fundamentals of Clinical Chemistry, 6th Ed. (Burtis, Ashwood and Borter Eds.), WB Saunders Company]에 상세히 기재되어 있다.
한 실시양태에서, 대상체는 혈액 샘플 수집 전 12시간 이하 동안, 예를 들어 약 10시간 동안 단식된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 하나 이상의 조성물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 원발성 고콜레스테롤혈증 및/또는 혼합형 지질이상 (프레드릭슨 유형 IIa 및 IIb)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 원발성 고콜레스테롤혈증 및/또는 혼합형 지질이상 (프레드릭슨 유형 IIa 및 IIb)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 관련 실시양태에서, 본 발명은, 스타틴 또는 니아신 연장 방출 단일요법으로의 치료가 부적절한 것으로 고려되는 경우 (프레데릭슨 유형 IV 고지혈증) 대상체 또는 대상체들에서 트리글리세리드 수준을 감소시키는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서 본 발명은, 본원에 개시된 하나 이상의 조성물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 심근경색증의 이력이 있는 환자에서 재발성 비치명적 심근경색증을 치료하거나 이의 발병 위험성을 예방하는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 본원에 개시된 하나 이상의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 아테롬성동맥경화성 질환의 진행을 더디게 하거나 상기 질환의 퇴행을 촉진시키는 것을 필요로 하는 환자에서 아테롬성동맥경화성 질환의 진행을 더디게 하거나 상기 질환의 퇴행을 촉진시키는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 본원에 개시된 하나 이상의 조성물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 매우 높은 혈청 트리글리세리드 수준의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 매우 높은 혈청 트리글리세리드 수준 (예를 들어 IV형 및 V형 고지혈증)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은, 본원에 개시된 하나 이상의 조성물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 췌장염의 발병 위험이 있는 매우 높은 혈청 트리글리세리드 수준 (예를 들어 1000 mg/dl 초과 또는 2000 mg/dl 초과)을 가진 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 약 1 mg 내지 약 10,000 mg, 25 약 5000 mg, 약 50 내지 약 3000 mg, 약 75 mg 내지 약 2500 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 525 mg, 약 550 mg, 약 575 mg, 약 600 mg, 약 625 mg, 약 650 mg, 약 675 mg, 약 700 mg, 약 725 mg, 약 750 mg, 약 775 mg, 약 800 mg, 약 825 mg, 약 850 mg, 약 875 mg, 약 900 mg, 약 925 mg, 약 950 mg, 약 975 mg, 약 1000 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1100 mg, 약 1025 mg, 약 1050 mg, 약 1075 mg, 약 1200 mg, 약 1225 mg, 약 1250 mg, 약 1275 mg, 약 1300 mg, 약 1325 mg, 약 1350 mg, 약 1375 mg, 약 1400 mg, 약 1425 mg, 약 1450 mg, 약 1475 mg, 약 1500 mg, 약 1525 mg, 약 1550 mg, 약 1575 mg, 약 1600 mg, 약 1625 mg, 약 1650 mg, 약 1675 mg, 약 1700 mg, 약 1725 mg, 약 1750 mg, 약 1775 mg, 약 1800 mg, 약 1825 mg, 약 1850 mg, 약 1875 mg, 약 1900 mg, 약 1925 mg, 약 1950 mg, 약 1975 mg, 약 2000 mg, 약 2025 mg, 약 2050 mg, 약 2075 mg, 약 2100 mg, 약 2125 mg, 약 2150 mg, 약 2175 mg, 약 2200 mg, 약 2225 mg, 약 2250 mg, 약 2275 mg, 약 2300 mg, 약 2325 mg, 약 2350 mg, 약 2375 mg, 약 2400 mg, 약 2425 mg, 약 2450 mg, 약 2475 mg 또는 약 2500 mg의 에이코사펜타에노산의 일일 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 대상체에 투여된다.
또다른 실시양태에서, 본원에 개시된 방법 중 임의의 방법은 전통적인 서구식 식이를 소비하는 대상체 또는 대상체들의 치료 또는 예방에서 사용된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 대상체를 서구식 식이 소비자 또는 현명한 (prudent) 식이 소비자로 식별한 후, 대상체가 서구식 식이 소비자로 여겨지는 경우 상기 대상체를 치료하는 단계를 포함한다. 본원에서의 용어 "서구식 식이"는 일반적으로 총 칼로리에 대한 백분율로서, 약 45％ 내지 약 50％ 탄수화물, 약 35％ 내지 약 40％ 지방, 및 약 10％ 내지 약 15％ 단백질로 이루어진 전형적 식이를 지칭한다. 서구식 식이는 별법적으로 또는 부가적으로 적색 및 가공 육류, 단 음식, 정곡류, 및 디저트류에 대한 비교적 높은 섭취율, 예를 들어 총 칼로리의 50％ 초과, 60％ 초과 또는 그 이상 또는 70％가 상기 원천들에서 오는 것을 특징으로 할 수 있다.
실시예
하기 실시예는 오로지 예시적인 목적을 위한 것이며, 본 발명을 어떤 방식으로든 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1
초순수 에틸-EPA (>96％ E-EPA, 약 3％의 관련 지방산 물질 (DHA 비함유), 및 약 0.2％의 알파 토코페롤)를 포함하고, 젤라틴 (약 44％), 글리세롤 (약 7％), 소르비톨 용액 (약 17％), 말티톨 용액, 젤라틴 및 정제수를 포함하는 겔로부터 제조된 연질 젤라틴 캡슐 쉘 내로 충전된 시험 조성물 (TC)을 제조하였다 (캡슐당 약 500 mg 충전 중량). 시험 조성물과 동일한 충전물을 포함하지만, 글리세롤 (약 20％), 젤라틴 (43.4％) 및 물 (약 36.6％)로 구성된 겔로부터 제조된 IIa형 캡슐 내로 충전된 비교용 조성물 (CC)을 제조하였다.
이어서, 시험 조성물 및 비교용 조성물을 폴리백 (polybag)에 넣고, 이를 밀봉하고 25℃/60％ RH 또는 30℃/65％ RH에서 1개월, 3개월 또는 6개월의 기간 동안 저장하였다. 저장 말미에, 캡슐을 개봉하고, 충전 물질의 과산화물 값을 분석하였다. 결과는 표 1에 제시되어 있다 (3개의 상이한 집단으로부터의 캡슐의 평균).
저장시 과산화물 값 (meq/kg).
조성물 기준선 1개월 3개월 6개월
25℃/60％ RH에서 저장
TC 1.6 - 3.2 3.4
CC 1.9 - 3.4 9.6
30℃/65％ RH에서 저장
TC 1.6 2.0 3.6 4.8
CC 1.8 1.9 3.5 12.5
표 1에서 알 수 있듯이, 시험 조성물의 충전 물질은 상기 두 세트의 저장 조건 하에서 저장 6개월 후 훨씬 더 낮은 과산화물 값을 나타내었다. 본 연구 기간 전체에 걸쳐 EPA-E 및 관련 물질의 효능 면에서 시험 조성물과 비교용 조성물의 충전 물질 간에 유의미한 차이는 관찰되지 않았다.
실시예 2
실시예 1의 시험 조성물 및 비교용 조성물을 제조하고, 블리스터 팩 포장으로 포장하였다 (수성 접착제로 적층되어 190μ 투명 PVC로 되고 알루미늄 호일로 가열 밀봉된 50μ PCTFE). 이어서, 포장된 시험 조성물 및 비교용 조성물을 1개월, 3개월, 6개월, 12개월 또는 36개월의 기간 동안 25℃/60％ RH 또는 40℃/70％ RH에서 저장하였다. 저장 말미에, 캡슐을 개방하고, 충전 내용물의 과산화물 값을 분석하였는데, 이는 표 2에 제시되어 있다 (3개 집단의 평균).
저장시 과산화물 값 (meq/kg)
기준선 1개월 3개월 6개월 9개월 12개월
25℃/60％ RH에서 저장
TC 2.5 -- 1.1 2.1 2.2 5.4
CC 2.6 -- 5.1 8.3 9.7 11.1
40℃/75％ RH에서 저장
TC 2.5 2.1 3.2 4.9 -- --
CC 2.6 3.4 10.6 18.8 -- --
표 2에서 알 수 있듯이, 시험 조성물은 비교용 조성물과 비교하여 25℃/60％ RH에서의 저장 3개월, 6개월, 9개월 및 12개월 후에 및 40℃/75％ RH에서의 저장 1개월, 3개월 및 6개월 후에 훨씬 더 낮은 과산화물 값을 나타내었다.
40℃에서, 시험 조성물은 1개월당 평균 0.30％의 E-EPA 효능 감소를 나타낸 반면, 비교용 조성물은 1개월당 평균 0.44％의 E-EPA 효능 감소를 나타내었다. 그러나, 실시예 1에서의 동일한 집단 (블리스터 팩 포장으로 저장하지 않음)으로서는 유사한 결과가 수득되지 않았다. 부가적으로, 관련 물질의 측정시 임의의 부수적 증가가 나타나지 않았는데, 이는 정상적인 분석적 변동이 그 이유일 수 있음을 시사한다.
상기 과산화물 값을 이용하여 선형 추세선을 작성하였을 때, 실험 1 (블리스터 팩에 포장하지 않음) 및 실험 2 (블리스터 팩에 포장함)에서의 시험 조성물 간의 평균 기울기 값은 유사하였는데, 이는 그러한 포장이 산화 방지를 책임지는 것이 아닐 수 있음을 시사한다.
과산화물 값: 실시예 1 및 실시예 2 간의 선형 기울기 비교
시험 조성물 비교용 조성물
저장 조건 기울기 (meq/kg/개월) 기울기 (meq/kg/개월)
실시예 1 실시예 2 실시예 1 실시예 2
25℃/60％ RH 0.33 0.35 1.45 1.03
40℃/75％ RH 0.56 0.66 1.81 3.00
실시예 3
500 mg E-EPA를 함유한 실시예 1의 캡슐에 대해 문헌 [Yamazaki et al., Dissolution tests by RDC method for soft gelatin capsules containing ethyl icosapentate, Pharmaceutical Technology Japan, 15: 595-603 (1999)]에 개시된 회전 투석 세포 방법을 사용하여 용해 시험을 실시하였다. 조건은 이하에 개시된 바와 같았다.
RDC 세포: 파마테스트 (PharmaTest)
패들 속도: 100 rpm
온도: 37℃
여과기: 밀리포어 (Millipore) 소수성 여과지
내부 매질: JP pH 1.2 붕해 매질
외부 매질: 무수 에탄올
샘플: 10, 20, 30, 40, 60, 100 및 120분에 5 ml씩 취함
에탄올 중에 0.5 mg/ml로 제조된 참고 표준물에 대해 샘플을 분석하고, 이어서 각 시점에서 용해된 생성물의 양을 계산하였다. 대략 60분의 Q85 및 야마자키 (Yamazaki)에 의해 생성된 것과 매우 유사한 프로파일 (JP 데이타; 숙시네이트화 젤라틴 캡슐)로서의 양호한 용해 프로파일이 수득되었다. 본 발명의 캡슐 조성물의 용해 프로파일을 또한 완충제, SDS 및 IPA를 함유한 매질 중에서 패들 방법으로 평가하였다 (패들 속도 100 rpm, 1000 ml, 37℃). 샘플을 일정한 간격으로 취하여, 표준 용액 (메탄올 중 9.5 ml/ml)에 대해 HPCL로 분석하였다. 모든 데이타는 도 1에 제시되어 있다.
실시예 4
500 mg E-EPA를 함유한 실시예 1에 따른 캡슐 쉘 (AMR101)에 대해 생체이용률 데이타를 수득하고, 300 mg 에파델 (Epadel) 캡슐 (숙시네이트화 젤라틴; 비교물 1 및 비교물 2)에 대해 야마자키 데이타에서 보고된 바와 비교하였다. 표 4에서 Tmax 데이타가 60분에서의 용해 백분율과 함께 제시되어 있다. EPA 숙시네이트화 캡슐 및 AMR101 캡슐에 대한 전체 생체이용률 프로파일은 각각 도 2 및 3에 제시되어 있다.
용해 및 Tmax
60분에서의 용해 (％) Tmax (시간)
비교물 11 77 6
비교물 22 75 6
AMR1013 87 5
1 캡슐 쉘 = 220 mg; 내용물 = 323 mg.
2 캡슐 쉘 = 134 mg; 내용물 = 327 mg.
3 RDC 및 pH 1.2를 이용한 3개 집단의 평균.
표 4로부터 알 수 있듯이, AMR101은 숙시네이트화 젤라틴 캡슐 중에 존재하는 에파델에 대해 보고된 것과 비교해 60분까지 더 우수한 E-EPA 용해를 나타내었고, Tmax가 더 짧았다.

Claims (46)

  1. 캡슐 쉘에 넣은 95％ 이상의 에틸-EPA를 포함하고, 기준선 과산화물 값이 5 meq/kg 이하이며, 25℃ 및 60％ RH에서 6개월의 기간 동안 저장시 제2 과산화물 값이 8 meq/kg 이하인 제약 조성물.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 에틸-EPA가 에틸 에이코사펜타에노에이트 이외의 임의의 개별 지방산을 1％ 미만 함유하는 것인 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 에틸-EPA가 에틸 에이코사펜타에노에이트 이외의 임의의 개별 지방산을 0.5％ 미만 함유하는 것인 제약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 에틸-EPA가 0.3％ 미만의 DHA (존재하는 경우)를 함유하는 것인 제약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 에틸-EPA가 DHA를 함유하지 않는 것인 제약 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 에틸-EPA가 0.1 중량％ 내지 1 중량％의 항산화제를 포함하는 것인 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 항산화제가 토코페롤인 제약 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 25℃ 및 60％ RH에서 6개월의 기간 동안 저장시, 에틸-EPA의 제2 과산화물 값이 7 meq/kg 이하인 제약 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 25℃ 및 60％ RH에서 6개월의 기간 동안 저장시, 에틸-EPA의 제2 과산화물 값이 6 meq/kg 이하인 제약 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 30℃ 및 65％ RH에서 6개월의 기간 동안 저장시, 에틸-EPA의 제2 과산화물 값이 12 meq/kg 이하인 제약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 30℃ 및 65％ RH에서 6개월의 기간 동안 저장시, 에틸-EPA의 제2 과산화물 값이 10 meq/kg 이하인 제약 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 30℃ 및 65％ RH에서 6개월의 기간 동안 저장시, 에틸-EPA의 제2 과산화물 값이 10 meq/kg 이하인 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 30℃ 및 65％ RH에서 6개월의 기간 동안 저장시, 에틸-EPA의 제2 과산화물 값이 6 meq/kg 이하인 제약 조성물.
  15. 제1항 또는 제11항에 있어서, 캡슐 쉘이 막형성 물질 및 하나 이상의 가소제를 포함하는 것인 제약 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 하나 이상의 가소제가 흡습성 가소제를 포함하는 것인 제약 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 흡습성 가소제가 글리세롤을 포함하는 것인 제약 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 막형성 물질이 젤라틴을 포함하는 것인 제약 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 막형성 물질이 화학적으로 개질된 젤라틴을 함유하지 않는 것인 제약 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 막형성 물질이 숙시네이트화 젤라틴을 함유하지 않는 것인 제약 조성물.
  21. 제18항에 있어서, 캡슐 쉘의 젤라틴 대 글리세롤의 중량비가 2.5:1 내지 10:1인 제약 조성물.
  22. 제18항에 있어서, 캡슐 쉘의 젤라틴 대 글리세롤의 중량비가 4:1 내지 8:1인 제약 조성물.
  23. 제18항에 있어서, 캡슐 쉘이 비-흡습성 가소제를 더 포함하는 것인 제약 조성물.
  24. 제21항에 있어서, 하나 이상의 가소제가 비-흡습성 가소제를 포함하고, 비-흡습성 가소제가 말티톨, 락티톨, 크실리톨, 수소화 전분 가수분해물 및 글루코스 시럽으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  25. 제23항에 있어서, 비-흡습성 가소제가 말티톨을 포함하는 것인 제약 조성물.
  26. 제23항에 있어서, 캡슐 쉘의 흡습성 가소제 대 비-흡습성 가소제의 중량비가 1:1 내지 8:1인 제약 조성물.
  27. 제23항에 있어서, 캡슐 쉘의 흡습성 가소제 대 비-흡습성 가소제의 중량비가 3:1 내지 5:1인 제약 조성물.
  28. 제1항에 있어서, 조성물이 (1) 에틸-EPA의 20％ 이상이 10분간 용해; (2) 에틸-EPA의 45％ 이상이 30분간 용해; (3) 에틸-EPA의 80％ 이상이 60분간 용해; 및 (4) 에틸-EPA의 95％ 이상이 100분간 용해 중에서 선택된 하나 이상을 포함하는 RDC로 측정된 용해 프로파일을 갖는 것인 제약 조성물.
  29. 제28항에 있어서, RDC로 측정된 용해 프로파일이, (1) 에틸-EPA의 20％ 이상이 10분간 용해되고; (2) 에틸-EPA의 45％ 이상이 30분간 용해되고; (3) 에틸-EPA의 80％ 이상이 60분간 용해되고; (4) 에틸-EPA의 95％ 이상이 100분간 용해되는 것인 제약 조성물.
  30. 제1항에 있어서, 인간 대상체에게 투여시 대상체가 상기 투여의 적어도 5.8시간 이내에 에틸-EPA Tmax를 달성하는 것인 제약 조성물.
  31. 캡슐 쉘에 넣은 95％ 이상의 에틸-EPA를 포함하고, 에틸-EPA의 기준선 과산화물 값이 5 meq/kg 이하이며, 30℃ 및 65％ RH에서 6개월의 기간 동안 저장시 에틸-EPA의 제2 과산화물 값이 5 meq/kg 이하이고, 캡슐 쉘이 화학적으로 개질된 젤라틴을 함유하지 않는 것인 제약 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 캡슐 쉘이 젤라틴, 흡습성 가소제 및 비-흡습성 가소제를 포함하는 것인 제약 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 흡습성 가소제가 글리세롤을 포함하는 것인 제약 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 캡슐 쉘의 젤라틴 대 글리세롤의 중량비가 2.5:1 내지 10:1인 제약 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 캡슐 쉘의 젤라틴 대 글리세롤의 중량비가 4:1 내지 8:1인 제약 조성물.
  36. 제34항에 있어서, 비-흡습성 가소제가 말티톨, 락티톨, 크실리톨, 수소화 전분 가수분해물, 글루코스 시럽 및 이들의 혼합물로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 비-흡습성 가소제가 말티톨을 포함하는 것인 제약 조성물.
  38. 제32항에 있어서, 캡슐 쉘의 흡습성 가소제 대 비-흡습성 가소제의 중량비가 1:1 내지 8:1인 제약 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 캡슐 쉘의 흡습성 가소제 대 비-흡습성 가소제의 중량비가 3:1 내지 5:1인 제약 조성물.
  40. 비-화학적으로 개질된 젤라틴, 흡습성 가소제 및 비-흡습성 가소제를 포함하는 캡슐 쉘에 캡슐화된 95％ 이상의 에틸-EPA를 포함하며, 캡슐 쉘의 젤라틴 대 흡습성 가소제의 중량비가 4:1 내지 8:1이고 흡습성 가소제 대 비-흡습성 가소제의 중량비가 3:1 내지 5:1이고, 기준선 과산화물 값이 5 meq/kg 이하이며, 25℃ 및 60％ RH에서 6개월의 기간 동안 저장시 제2 과산화물 값이 8 meq/kg 이하인 제약 조성물.
  41. 제40항에 있어서, 흡습성 가소제가 글리세롤 및 소르비톨을 포함하고, 비-흡습성 가소제가 말티톨을 포함하는 것인 제약 조성물.
  42. 삭제
  43. 제40항에 있어서, 기준선 과산화물 값이 5 meq/kg 이하이고, 25℃ 및 60％ RH에서 6개월의 기간 동안 저장시 제2 과산화물 값이 5 meq/kg 이하인 제약 조성물.
  44. 제1항에 있어서, 대상체에서 심혈관-관련 질환을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
  45. 제44항에 있어서, 심혈관-관련 질환이 급성 심장 허혈성 사건, 급성 심근경색증, 협심증(angina/angina pectoris), 부정맥, 심방세동, 아테롬성동맥경화증, 동맥세동, 심부전(cardiac insufficiency), 심혈관 질환, 만성 심부전증(heart failure), 만성 안정적 협심증, 울혈성 심부전증, 관상 동맥 질환, 관상 심장 질환, 심부 정맥 혈전증, 당뇨병, 진성 당뇨병, 당뇨병성 신경병증, 진성 당뇨병을 갖는 대상체에서의 이완기능 장애, 부종, 본태성 고혈압증, 최후 폐 색전증, 지방 간 질환, 심장 질환, 심부전증, 동형 가족성 고콜레스테롤혈증 (HoFH), 동형 가족성 시토스테롤혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고혈압증, 고트리글리세리드혈증, 불안정 협심증 및 심근경색증에서의 허혈성 합병증, 저혈압, 대사성 증후군, 혼합형 지질이상, 중등도 내지 경도 심부전증, 심근경색증, 혈소판 응집, 원발성 고콜레스테롤혈증, 원발성 고지혈증, 폐동맥 고혈압증, 폐 고혈압증, 재발성의 혈역학적 불안정 심실 빈맥 (VT), 재발성 심실 부정맥, 재발성 심실세동 (VF), 파열된 뇌동맥류, 시티스테롤혈증, 졸중, 심실상성 빈맥, 증후성 심방세동/심장박동, 빈맥, 제2형 당뇨병, 혈관 질환, 정맥 혈전색전증, 및 심실 부정맥으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  46. 제45항에 있어서, 심혈관-관련 질환이 고트리글리세리드혈증인 제약 조성물.
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