BE861612A

BE861612A - Preparations fortement resorbables par voie enterale de medicaments peu resorbables de nature et procede pour la preparation de celles-ci

Info

Publication number: BE861612A
Application number: BE6046254A
Authority: BE
Inventors: T Eckert; F H Kemper
Original assignee: Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date: 1977-12-07
Filing date: 1977-12-07
Publication date: 1978-06-07

Description


  PREPARATIONS FORTEMENT RESORBABLES PAR VOIE ENTERALE DE MEDICAMENTS PEURESORBABLES DE NATURE ET PROCEDE POUR LA PREPARATION DE CELLES-CI. 

  
La présente invention concerne des préparations présentant des caractéristiques élevées de résorbabilité par voie entérale à partir de médicaments essentiellement peu résorbables ainsi qu'un procédé pour leur préparation.

  
Il est connu que certains médicaments ne sont pas du tout ou ne sont que peu résorbables dans le tractus intestinal. Ceci peut provenir pour de nombreux médicaments d'un solubilité insuffisante mais l'on observe également que des composés solubles dans l'eau ne sont pas suffisamment résorbables par voie entérale.

  
Pour de telles matières insuffisamment résorbables, on peut dans de nombreux cas,par des traitements technologiques de la matière tels que la micronisation, la formation d'adsorbats, l'addition de tiers-solvants, réaliser une résorption améliorée. Cependant, les doses à appliquer sont presque toujours nettement supérieures à la quantité de produits qui serait nécessaire pour obtenir un effet thérapeutique si le composé était totalement disponible biologiquement.

  
Il existe bien entendu un besoin certain de disposer de matières difficilement résorbables non seulement sous forme injectable mais également sous forme appliquable par voie orale ou rectale avec des coefficients de résorption entérale élevés. La présente invention vise par conséquent de fournir des préparations fortements résorbables par voie entérale à partir de médicaments essentiellement peu résorbables.

  
Selon l'invention, ces préparations se caractérisent par une solution ou une suspension microcristalline du médicament dans des glycérides partiels d'acides gras à longue chaîne.

  
Les glycérides partiels d'acides gras à longue chaîne présentent des propriétés de solubilisation remarquables aussi bien pour les substances hydrophiles que pour les substances lipophiles et conviennent par conséquent particulièrement bien comme véhicules pour des médicaments difficilement résorbables. Parmi les glycérides partiels d'acides gras à longue chaîne conviennent particulièrement bien les monoglycérides et/ou les diglycérides d'acides gras saturés et/ou non saturés avec des lon-

  
 <EMI ID=1.1> 

  
Selon l'invention, sont particulièrement intéressants les monoglycérides et/ou les diglycérides d'acide palmitique , d'acide stéarique , d'acide oléique ou des mélanges de ces esters partiels.

  
En fonction du type d'application, que ce soit orale ou rectale, il est avantageux de présenter les préparations sous une forme convenable  <EMI ID=2.1> 

  
pour l'application envisagée. De telles formes comme par exemple les comprimés, les capsules de gélatine ou les suppositoires peuvent être obtenues particulièrement facilement du fait que parmi les glycérides partiels à mettre en oeuvre selon l'invention, certains sont liquides à la température ordinaire tandis que d'autres sont solides. Par un mélange convenable des glycérides partiels, on peut obtenir pratiquement une consistance quelconque ou régler un point de fusion optimal pour une application rectale.

  
Dans certains cas, on peut recourir aux adjuvants ou substances complémentaires habituels qui modifient la viscosité ou qui confèrent une consistance adéquate. Dans le cas où il est intéressant, pour des formes d'application orale, de ne permettre la résorption qu'à partir du duodénum, il peut être avantageux de réaliser un recouvrement résistant aux sucs gastriques.

  
Comme médicaments destinés aux préparations selon l'invention entrent bien entendu en considération ceux qui ne présentent qu'une résorption entérale trop réduite par voie normale. On utilise avantageusement des glucosides cardiaques difficilement résorbables comme par exemple la gstrophantine ou la proscillaridine A, des hormones gestagènes faiblement résorbables telles que la progestérone ou la médrogestone, ou également

  
des agents difficilement résorbables à action veineuse ou à action stabilisante vasculaire tels nue : benzarone.

  
On obtient les préparations selon l'invention par dissolution

  
du médicament dans les esters partiels. En fonction de la solubilité et/ou de la vitesse de dissolution des substances actives dans les glycérides partiels ou du point de fusion des glycérides partiels, la dissolution peut s'effectuer également en chauffant. Pour autant que lors du refroidissement, les préparations réalisées en chauffant provoquent à nouveau une recristallisation de la substance active ou une solidification du glycéride partiel, il se forme des suspensions microcristallines ou des solutions solides,

  
qui du point de vue du comportement à la résorption ont l'effet de solutions vraies.

  
La mise en évidence de la résorption entérique élevée des préparations selon l'invention a été réalisée à l'aide d'études de toxicité, de mesure du taux sanguin ou d'une détermination de l'élimination rénale.

  
Pour les études de toxicité, des cobayes femelles de 250 à 500 g de poids corporel ont reçu une posologie orale par une sonde oesophagienne de g-strophanthine, de proscillaridine A et de médrogestone en dissolution dans différents glycérides partiels d'acides gras à longue chaîne et, en

  
1  <EMI ID=3.1> 

  
comparaison, en suspension dans la méthylcellulose. Les doses létales déterminées sont reprises.dans les tableaux qui suivent pages 7 et 8 et indiquent une résorption accrue des substances actives dissoutes dans les glycérides partiels.

  
: Pour les mesures du taux sanguin, la benzarone a été dissoute

  
 <EMI ID=4.1> 

  
dans l'eau, appliquée par voie orale à l'aide d'une sonde oescphagienne aux rats. Ensuite, toutes les 2 heures jusqu'à la 10ème heure y compris, chaque fois 8 animaux et après 15 heures chaque foin 4 autres animaux

  
ont été sacrifiés et le sang a été récupéré par coupe cardiaque. La benzarone a été déterminée par spectrophotométrie dans le sérum et représentée graphiquement-. La comparaison des surfaces sous la courbe donne un accroissement de la concentration du sérum de 257 % pour la benzarone dissoute dans la rilanite GMO par rapport à la benzarone dissoute dans l'eau. 

  
Pour déterminer l'élimination rénale, de la progestérone marquée au carbone 14 a été dissoute dans différents glycérides partiels d'acides gras à longue chaîne et, comparée à des suspensions dans le tylose en appliquant une posologie orale pour des cobayes femelles d'un poids moyen de 300 g à une dose de 20 mg/kg à l'aide d'une sonde oesophagienne, l'urine des animaux a été rassemblée par fractions de 24 heures et l'activité a été déterminée dans des parties aliquotes de l'urine. La séparation cumulée en % des doses appliquées eat reprise dans le tableau II page 8

  
ot, dans le cas de la progestérone dissoute dans le pécéol avec des valeurs

  
 <EMI ID=5.1> 

  
mise en suspension dans le tylose..

  
De plus, la benzarone a été dissoute dans la rilanite GMO et étudiée en comparaison à ce composé en suspension dans l'eau en l'appliquant à des rats à une dose de 1000 mg/kg par sonde oesophagienne en vue d'une posologie orale; l'urine des animaux a été recueillie en 15 heures en fractions de 2 heures et la quantité de benzarone éliminée par voie

  
 <EMI ID=6.1> 

  
sont reprises graphiquement et les surfaces en-dessous des courbes ont été comparées. Ceci indique pour la benzarone dissoute dans la rilanite

  
 <EMI ID=7.1> 

  
 <EMI ID=8.1> 

  
 <EMI ID=9.1> 

  
d'exécution qui suivent. Ceux-ci ne présentent bien entendu aucun caractère  <EMI ID=10.1> 

  
limitatif. Sauf indication contraire, les "parties" expriment des parties en poids.

  
EXEMPLE 1

  
Capsules de gélatine

  
Un mélange introduit dans des capsules de gélatine présente la composition suivante :

  

 <EMI ID=11.1> 


  
Prescription préparatoire : la progestérone est dissoute dans un mélange de tégomuls SO (provenance : GOLDSCHMIDT) et rilanite GDO (provenance :

  
 <EMI ID=12.1> 

  
500 mg qui sont introduits dans des capsules de gélatine, de manière que la capsule contienne 10 mg de progestérone.

  
EXEMPLE 2

  

 <EMI ID=13.1> 


  
Prescription préparatoire : la progestérone est dissoute dans un mélange

  
 <EMI ID=14.1> 

  
 <EMI ID=15.1> 

  
500 mg qui sont introduits dans des capsules de gélatine, de manière que la capsule contienne 10 mg de progestérone.

  
EXEMPLE 3

  

 <EMI ID=16.1> 


  
 <EMI ID=17.1> 

  
 <EMI ID=18.1> 

  
on prélève chaque fois 1000 mg qui sont introduits dans des capsules de 

  
 <EMI ID=19.1>  

  
EXEMPLE 4

  
Capsules de gélatine . 

  

 <EMI ID=20.1> 


  
Prescription préparatoire : la g-strophanthine est dissoute à 40[deg.]C en agitant dans le witafrol 7470 (provenance : DYNAMIT-NOBEL). De cette solution on prélève chaque fois 200 mg qui sont introduits dans des capsules de gélatine, de manière que la capsule contienne 0,25 mg de g-strophanthine.

  
EXEMPLE 5

  

 <EMI ID=21.1> 


  
Prescription.préparatoire : La proscillaridine A est dissoute à 40[deg.]C en agitant dans le witafrol 7470 (provenance : DYNAMIT-NOBEL). De cette solution on prélève chaque fois 100 mg qui sont introduits dans des capsules de gélatine, de manière que la capsule contienne 0,1 mg de proscillaridine A.

  
EXEMPLE 6

  

 <EMI ID=22.1> 


  
Prescription préparatoire : dans une masse fondue de 701 molle et de tégin 0, on dissout à 50[deg.]C la benzarone. 2000 mg de cette solution sont, après refroidissement, introduite dans des suppositoires de manière que chaque suppositoire contienne 100 mg de bonzarone.

  
EXEMPLE 7

  

 <EMI ID=23.1> 


  
Prescription préparatoire : la médrogestone est dissoute en agitant dans

  
 <EMI ID=24.1> 

  
1 ment de la préparation., on introduit chaque fois 500 mg dans une capsule

  
 <EMI ID=25.1> 

  
EXEMPLE 8

  
Capsules de gélatine

  

 <EMI ID=26.1> 


  
Prescription préparatoire : la médrogestone est dissoute en agitant dans du pécéol (provenance : GATTEFOSSE) fondue à 55[deg.]C. Après refroidissement de la préparation, on introduit chaque fois 500 mg dans une capsule de gélatine de manière que chaque capsule contienne 25 mg de médrogestone. 

  

 <EMI ID=27.1> 


  

 <EMI ID=28.1> 
 

  

 <EMI ID=29.1> 


  

 <EMI ID=30.1> 
 

REVENDICATIONS

  
 <EMI ID=31.1> 

  
ments peu résorbables de nature, caractérisées en ce qu'elles se trouvent sous forme d'une solution ou d'une suspension microcristalline de médicaments dans des glycérides partiels d'acides gras à longue chaîne.

Claims

2. Préparations selon la revendication 1 caractérisées en ce qu'elles se trouvent sous forme d'une solution ou d'une suspension microcristalline de médicaments dans des glycérides partiels d'acides gras à <EMI ID=32.1>

carbone.

3. Préparations selon la revendication 1 ou 2 caractérisées en

ce qu'elles se trouvent sous forme d'une solution ou d'une suspension microcristalline de médicaments dans des glycérides partiels d'acides gras à longue chaîne saturés et/ou non saturés.

4. Préparations selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisées en ce que les glycérides partiels sont choisis parmi les mônoglycérides et/ou les diglycérides d'acide palmitique, d'acide stéarique, d'acide oléique ou des mélanges de ces esters partiels.

5. Préparations selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisées en ce qu'elles sont contenues dans des capsules de gélatine.

6. Préparations selon la revendication 5 caractérisées en ce que les capsules de gélatine ont reçu un revêtement qui résiste aux sucs gastriques.

7. Préparations selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisées en ce qu'elles sont présentées sous forme de suppositoires.

8. Préparations selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisées en ce que les médicaments sont choisis parmi les glucosides cardiaques, les hormones gestagènes et les médicaments à action veineuse

ou à action stabilisante vasculaire.

9. Préparations selon la revendication 8 caractérisées en ce que les médicaments sont choisis dans le groupe : g-strophanthine, proscillaridine A, progestérone, médrogestone et benzaronc.

10. Procédé pour l'obtention de préparations fortement résorbables par voie entérale de médicaments peu résorbables de nature, caractérisé

en ce qu'on dissout les médicaments dans des glycérides partiels d'acides gras à longue chaîne.

11. Procédé selon la revendication 10 caractérisé en ce que les <EMI ID=33.1>

12- Procédé selon la revendication 10 ou 11 caractérisé en ce que les médicaments subissent une dissolution dans des glycérides partiels d'acides gras comportant de 12 à 18 et de préférence 14 à 18 atomes de

<EMI ID=34.1>

13. Procède selon l'une quelconque des revendications 10 à 12 caractérisé en ce que les médicaments subissent une dissolution dans des glycérides partiels d'acides gras saturés et/ou non saturés.

14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 13

<EMI ID=35.1>

monoglycérides et/ou les diglycérides d'acide palmitique, d'acide stéarique, d'acide oléique ou des mélanges de ces esters partiels.

15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 14 caractérisé en ce que la solution est introduite dans des capsules de gélatine.

16. Procédé selon la revendication 15 caractérisé en ce qu'on applique un revêtement qui résiste aux sucs gastriques aux capsules de gélatine.

17. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 14 caractérisé en ce qu'on forme la solution en suppositoires.

18. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 17 caractérisé en ce que les médicaments sont choisis parmi les glucosides cardiaques, les hormones gestagènes et les médicaments à action veineuse ou à action stabilisante vasculaire.

19. Procédé selon la revendication 18 caractérisé en ce que les médicaments sont choisis dans le groupe g-strophanthine, proscillaridine A, progestérone, médrogestone et benzarone.