BE1007024A5 - Compositions a activite agoniste des recepteurs analogues a 5ht1, selective. - Google Patents

Compositions a activite agoniste des recepteurs analogues a 5ht1, selective. Download PDF

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Abstract

L'invention concerne une composition pharmaceutique destinée à l'administration par la voie rectale sous une forme de dosage solide, qui comprend un composé agoniste des récepteurs anlogues à 5HT, sous la forme de sa base libre ou d'un solvate physiologiquement acceptable de celle-ci, à titre d'ingrédient actif et une base de graisse dure pharmaceutiquement acceptable, d'un indice d'hydroxyle supérieur à 15. L'invention concerne aussi la préparation d'une composition pharmaceutique de ce genre.

Description

Compositions à activité agoniste des récepteurs analogues à 5HT^ sélective
La présente invention concerne une composition pharmaceutique qui contient, à titre d'ingrédient actif, un composé à activité agoniste des récepteurs analogues à 5HT^ sélective, plus particulièrement une composition· destinée à l'administration rectale.
Les récepteurs analogues à δΗΤ^ sont situés, par exemple, dans la veine saphène du chien et les agonistes des récepteurs analogues à 5HT1 que la présente invention concerne provoquent la contraction de la veine saphène du chien. Les composés de ce genre peuvent par conséquent être identifiés par leur effet contractile sur une bande de veine saphène de chien isolée, comme Apperley et coll. le décrivent, par exemple, dans Br. J. Pharmacol, 68_r 215-224 ( 1980). On a également constaté que les composés qui sont des agonistes sélectifs des récepteurs analogues à 5-HT^ provoquaient une constrie-tion sélective du lit artériel carotidien du chien anesthésié .
On a décrit dans la technique toute une série de composés qui provoquent la constriction sélective d'une bande de veine saphène de chien isolée ainsi que la constriction du lit artériel carotidien du chien anesthésié. Ces composés comprennent des dérivés de l'indole, comme ceux décrits, entre autres, dans les mémoires descriptifs des brevets britanniques publiés nos. 2082175, 2081717, 2083463, 2124210, .2150932, 2162522, 2168347, 2168973, 2185020, 2186874, 2191488, 2208646, les mémoires descriptifs des brevets européens publiés nos. 147107, 237678, 242939, 244085, 225726, 254433, 303506, 313397, 354777, 382570, 464558, 506363, 506369, 450238, 451022, 451008, 478954, 438230, 494774, 497512, 501568 et les demandes de brevets internationaux publiées nos. WO92/11013, 77092/11014, WO92/06973, W093/00086, W092/13856, WO93/00094, W091/18897 et W093/00333. Les composés décrits dans les publications précitées (que l'on appellera composés A dans la suite du présent mémoire) sont intéressants pour le traitement de la migraine et de la céphalée ou céphalalgie du type cluster.
L'administration par la voie orale constitue le mode généralement préféré d'administration de produits pharmaceutiques, étant donné que ce mode est tout particulièrement commode et que les patients l'acceptent parfaitement. Malheureusement, les compositions à administrer par la voie orale peuvent souffrir de certains désavantages, plus particulièrement dans le cas du traitement d'états, comme la migraine, qui peuvent s'accompagner de nausées et/ou de vomissements. De plus, la migraine est associée à un vidage gastrique retardé, qui peut entraîner à la fois un retard et une gêne de l'absorption de la substance médicamenteuse après administration buccale. Il est extrêmement souhaitable, plus particulièrement en vue du traitement d'états aigus, comme la migraine, que les compositions pharmaceutiques présentent un déclenchement d'action rapide et uniforme ou homogène, allié à une activité soutenue ou prolongée et une bonne biodisponibilité. On peut parvenir à une absorption rapide par l'injection parentérale, mais cette dernière est inacceptable pour certains patients, plus particulièrement si la substance médicamenteuse doit être administrée sans surveillance médicale, c'est-à-dire autoadministrée.
La présente invention a plus particulièrement pour objet une composition pharmaceutique, destinée à l'administration par la voie rectale sous une forme de dosage solide, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé qui agit comme un agoniste des récepteurs analogues à 5HTj, sous la forme de sa base libre ou d'un solvaté physiologiquement acceptable de celle-ci, à titre d'ingrédient actif, et une base de graisse dure pharmaceuti-quement acceptable, possédant un indice d'hydroxyle supérieur à 15.
Selon une forme de réalisation préférée de l'invention, cette dernière a pour objet une composition pharmaceutique destinée à l'administration rectale, qui comprend un ou plusieurs composés A, sous la forme de la base libre ou d'un solvaté pharmaceutiquement acceptable de celle-ci, à titre d'ingrédient actif.
Les compositions conformes à la présente invention se présentent, de préférence, sous une forme adaptée à l'utilisation en médecine, plus particulièrement en médecine humaine.
Des composés particulièrement préférés en vue de leur utilisation dans les compositions de la présente invention sont les suivants : 3-£2-(diméthylamino)-éthyl7-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide et le N-méthyl-3-(l-méthyl-4-pipêridinyl)-lH-indole-5-éthanesul-fonamide, plus spécialement, le 3-£2-(diméthylamino)-éthyU-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide.
Le 3-Z^-(diméthylamino)éthyl7-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide que l'on peut représenter par la formule (I)
Figure BE1007024A5D00041
et ses solvatés et sels physiologiquement acceptables, sont décrits dans GB 2162522. Le composé de la formule (I) est décrit comme étant intéressant en vue du traite ment et/ou de la prévention de la douleur résultant d'une dilatation de la vasculation crânienne, plus particulièrement en cas de migraine.
De nombreuses études cliniques ont montré l'efficacité du composé de la formule (I) chez les personnes souffrant de migraines. A ce jour, le médicament a toujours été administré sous la forme d'un sel, par exemple son succinate sel (1:1), soit par administration orale ou intranasale ou par injection parentérale.
D'autres modes d'administration du composé de la formule (I) sont proposés dans GB 2162522, y compris l'administration rectale. Ce brevet britannique décrit spécifiquement un certain nombre de compositions pharmaceutiques contenant le succinate de S-^-idiméthylami-no)éthyl7-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide (1:1), à titre d'ingrédient actif, y compris une composition de suppositoire destinée à l'administration rectale.
La présente invention concerne, de manière particulièrement avantageuse, une composition pharmaceutique, qui n'est pas spécifiquement décrite dans GB 2162522, qui convient à l'administration rectale du composé de la formule (I).
Par conséquent, selon l'un de ses aspects préférés, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique, destinée à l'administration par la voie rectale, caractérisée en ce qu'elle comprend du 3-[2-(diméthylamino)-éthyl]-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide ou plus particulièrement le N-méthyl-3-(l-méthyl-4-pipéridinyl)-lH-indole-5-éthanesulfonamide ou un solvaté pharmaceuti-quement acceptable de celui-ci, à titre d'ingrédient actif et une base de graisse dure pharmaceutiquement acceptable, possédant un indice d'hydroxyle supérieur à 15.
Contrairement aux compositions de la technique antérieure, les compositions conformes à la présente 5 invention contiennent l'ingrédient actif sous la forme de sa base libre ou d'un solvaté pharmaceutiquement acceptable de celle-ci. La demanderesse a découvert que l'utilisation de la base libre, plutôt que du succinate sel du composés de la formule (I) était étonnamment avantageuse lorsque l'on administrait l'ingrédient actif par la voie rectale.
En vue du traitement d'états aigus, comme la migraine, il est extrêmement souhaitable que les compositions pharmaceutiques possèdent une bonne biodisponibilité et fassent preuve d'un rapide début d'action. On a déterminé que les compositions de suppositoires conformes à la présente invention présentaient d'excellents paramètres pharmacocinétiques. En comparaison de compositions de suppositoires contenant le 3-/2-(diméthylami-no)éthyl7-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide sel (succinate sel 1:1), les compositions conformes à la présente invention permettaient de parvenir étonnamment à une absorption plus rapide et plus complète de l'ingrédient actif.
Les compositions conformes à la présente invention peuvent se présenter sous forme de formes de dosage solides, comme des suppositoires ou des gélules en gélatine molle. De préférence, les compositions sont présentées sous des formes de doses unitaires solides de conformation appropriée, par exemple conique, cylindrique ou en torpille, en vue de l'administration rectale. Les formes de dosage solides peuvent fondre à la température corporelle ou se dissoudre ou se disperser dans les sécrétions des muqueuses de la cavité locale.
Les excipients classiques que l'on peut utiliser dans les compositions conformes à la présente invention comprennent l'huile de théobroma, les graisses dures, des bases de glycérol-gélatine, des macrogols (polyéthy-lèneglycols) et leurs mélanges. Les compositions préférées comprennent des bases à graisses dures, comme des huiles végétales estérifiées, hydrogénées ou fraction- nées et des mélanges de triglycérides de synthèse, que l'on produit sous l'apellation de adeps solidus.
Les bases préférées sont des graisses dures contenant un mélange de mono-, di- et triglycérides d'acides gras saturés en à C^g. De préférence, la base possède un indice d'hydroxyle élevé (test chimique de la pharmacopée des E.U.A.), par exemple un indice d'hydroxyle supérieur à 10, de préférence supérieur à 15, plus particulièrement de 20 à 100, par exemple de 40 à 50.
On peut préparer des formes de dosage solides, comme des suppositoires, d'une manière classique, par exemple par le mélange intime de l'ingrédient actif à l'excipient, de préférence l'excipient fondu. De préférence, on micronise l'ingrédient actif avant de l'incorporer à la base fondue, par exemple en une manière telle qu'au moins 90% de l'ingrédient actif (nombre de particules mesuré en utilisant un laser de mesure du calibre des particules Malvern) se présentent sous la forme de particules qui ont un calibre de 10 microns ou moins, de préférence un diamètre de 5 microns ou moins, par exemple d'environ 2 microns. On peut ensuite verser la composition fondue dans des moules convenables, par exemple des moules en PVC, en polyéthylène ou en aluminium. On peut facultativement enrober les suppositoires, préalablement à leur conditionnement, par exemple d'alcool cétylique, de macrogol ou de poly(alcool vinylique) et de polysorbates afin d'augmenter la durée de désintégration, ou d'assurer la lubrification, ou de réduire l'adhérence à la conservation.
De préférence, le poids total de la forme de dosage solide varie d'environ 1 à 2 g et l'ingrédient actif peut constituer de 0,1 à 20% en poids de la composition, de préférence, 0,5 à 10% en poids de la composition.
La quantité d'ingrédient actif, par exemple le 3-/2-(diméthylamino)éthyl7-N-méthyl-lH-indole-5-méthane- sulfonamide, que l'on utilise dans les compositions de l'invention fluctue, de préférence, d'environ 1 mg à environ 200 mg, plus avantageusement d'environ 5 mg a environ 100 mg, tout particulièrement 5 à 30 mg.
Selon une autre encore de ses caractéristiques, la présente invention a pour objet l'utilisation d'un composé à activité agoniste de récepteurs analogues à 5HT^, par exemple le 3-[2-(diméthylamino)-éthyl]-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide ou plus particulièrement le N-méthyl-3-(l-méthyl-4-pipéridinyl) -lH-indole-5-éthane-sulfonamide, ou un solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci à titre d'ingrédient actif en vue de la préparation d'une composition pharmaceutique contenant l'ingrédient actif et une base de graisse dure pharmaceutiquement acceptable, possédant un indice d'hydroxyle supérieur à 15, que l'on destine à l'administration par la voie rectale, pour le traitement d'un mammifère, y compris l'homme, souffrant ou susceptible de souffrir de céphalagies ou de céphalées, comme du type cluster, d'hémicranie paroxystique chronique, de céphalalgies ou céphalées associées à des troubles vasculaires, de céphalalgies ou de céphalées associées à des substances ou à leur privation (par exemple privation de drogue), de céphalalgie tensionnelle et, en particulier, de migraines .
Il faut bien comprendre que le terme "traitement" se rapporte aussi bien à la prophylaxie qu'également au soulagement de symptômes établis.
Il faut tenir compte du fait que la proportion de composés qui agissent comme agonistes de récepteurs analogues à 5HT^, que l'on utilise dans les compositions conformes à l'invention, dépend des composés particuliers employés. En outre, la dose thérapeutique précise de l'ingrédient actif dépend de l'âge et de l'état du patient et de la nature de l'état à traiter et est laissée à l'appréciation finale du médecin traitant.
Cependant, en général, les doses efficaces pour le traitement d'états associés à des céphalées ou céphalalgies, par exemple le traitement d'une migraine aigue, se situe dans la plage de 1 à 500 mg, de préférence 2 à 200 mg, plus avantageusement 5 à 100 mg, par exemple 10 mg ou 25 mg de l'ingrédient actif par dose unitaire, que l'on pourrait administrer sous forme de doses uniques ou de doses subdivisées, par exemple 1 à 4 fois par jour.
La présente invention sera à présent illustrée à l'aide des exemples non limitatifs qui suivent.
Exemple 1
Suppositoire destiné à 1' Formule unitaire administration rectale (par suppositoire) 3- £2 -(diméthylamino)éthy 1j -N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide (base libre micronisée ) 25 mg
Adeps Solidus Ph. eur. (vendu sous l'appellation Witepsol W32)
Indice d'hydroxyle 30-40 jusqu'à 2 g
On a préparé une suspension de l'ingrédient actif dans la base fondue et on a introduit le tout dans des moules à suppositoires d'un calibre de 2 g de manière classique.
Exemples 2 à 5
On a préparé des suppositoires contenant 6, 12,5, 50 ou 100 mg de 3-/2-(diméthylamino)éthyl7-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide (base libre micronisée) de la manière décrite à propos des suppositoires de l'exemple 1.
Exemples 6-10
On a préparé des suppositoires contenant 1, 2,5, 5, 10 ou 25 mg de N-méthyl-3-(l-méthyl-4-pipéridinyl)- lH-indole-5-éthanesulfonamide (base libre micronisée) de la manière décrite à propos des suppositoires de l'exemple 1.

Claims (11)

1. Composition pharmaceutique, destinée à l'administration par la voie rectale sous une forme de dosage solide, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé qui agit comme un agoniste des récepteurs analogues à 5ΗΊ1!, sous la forme de sa base libre ou d'un solvaté physiologiquement acceptable de celle-ci, à titre d'ingrédient actif, et une base de graisse dure pharmaceuti-quement acceptable, possédant un indice d'hydroxyle supérieur à 15.
2. Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on choisit l'ingrédient actif parmi le 3-[2-(diméthylamino)éthyl]-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide, le N-méthyl-3-(1-méthy1-4-pipéridinyl)-lH-indole-5-éthanesulfonamide et leurs solvatés pharmaceutiquement acceptables.
3. Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est le 3 — [2 — (diméthylamino)éthyl]-N-méthyl-lH-indole-5-méthane-sulfonamide ou un solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
4. Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est le N-méthyl-3- (l-méthyl-4-pipéridinyl) -lH-indole-5-éthane-sulfonamide ou un solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
5. Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, sous forme d'un suppositoire.
6. Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la graisse dure possède un indice d'hydroxyle qui varie de 20 à 100.
7. Composition pharmaceutique suivant l'une quel- conque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'elle comprend de 0,1 à 20% en poids de l'ingrédient actif.
8. Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle comprend d'environ 1 à environ 200 mg d'ingrédient actif.
9. Composition pharmaceutique suivant la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle comprend de 5 à 30 mg d'ingrédient actif.
10. Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est micronisé.
11. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'on mélange intimement l'ingrédient actif à l'excipient.
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