ITRM930286A1 - Composizione farmaceutica per somministrazione rettale nel trattamento di cefalea e relativo metodo di preparazione ed impiego. - Google Patents
Composizione farmaceutica per somministrazione rettale nel trattamento di cefalea e relativo metodo di preparazione ed impiego. Download PDFInfo
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Description
D. TITOLO "COMPOSIZIONE FARMACEUTICA PER SOMMINISTRAZIONE RETTALE NEL TRATTAMENTO DI CEFALEA E RELATIVO METODO DI PREPARAZIONE ED IMPIEGO "
L. RI ASSUNTO
La invenzione si riferisce ad una composizione farmaceutica per somministrazione rettale comprendente un composto che agisce come agonista di recettore 5HT^-simile sotto forma di sua base libera o di un suo solvato fisiologicamente accettabile, come ingrediente attivo, insieme con uno o pi? veicoli od eccipienti farmaceuticamente accettabili.
Sono descritti anche metodi per la produzione di tali composizioni e per il loro impiego nel trattamento di dolore cefalico.
DESCRIZIO
La presente invenzione si riferisce ad una composizione farmaceutica contenente come ingrediente attivo un composto avente attivit? agonista selettiva in corrispondenza di recettori 5HTi-simili, in particolare ad una composizione per somministrazione rettale.
Recettori SHT-^-simili sono localizzati, per esempio, nella vena safena del cane ed agonisti di recettori SHT^ simili che la presente invenzione riguarda contraggono la vena safena del cane. Questi composti possono pertanto venire identificati dal loro effetto contrattile sulla striscia di vena safena isolata di cane come descritto, ad esempio da Apperley e Col., Br. J. Pharmacol, 68, 215-224 (1980). E' stato inoltre trovato che composti che sono agonisti di recettori selettivi 5HT?^-simili restringono selettivamente il letto di arteria carotidea del cane anestetizzato.
Vari composti che restringono selettivamente la striscia di vena safena isolata di cane e restringono il letto di arteria carotidea del cane anestetizzato sono stati descritti nella tecnica. Questi comprendono derivati di indolo quali quelli illustrati fra gli altri nelle descrizioni di brevetto britannico pubblicate N? 2082175, 2081717, 2083463, 2124210, 2150932, 2162522, 2168347, 2168973, 2185020, 2186874, 2191488, 2208646, descrizioni di brevetto europeo pubblicate N? 147107, 237678, 242939, 244085, 225726, 254433, 303506, 313397, 354777, 382570, 464558, 506363, 506369, 450238, 451022, 451008, 478954, 438230, 494774, 497512, 501568 e domande di brevetto internazionale pubblicate N? W09 2/11013, W092/11014, WO92/06973, W093/00086, W092/13856, W093/00094, W091/18897 e W093/00333. I composti illustrati nelle descrizioni (qui in seguito descritti come composti A) sono utili nel trattamento di emicrania e di cefalea a grappolo .
La somministrazione orale costituisce la via generalmente preferita per somministrazione di sostanze farmaceutiche poich? questa via ? particolarmente conveniente ed accettabile da parte dei pazienti. Sfortunatamente, composizioni orali possono essere associate a taluni inconvenienti, particolarmente nel trattamento di condizioni come emicrania che pu? essere accompagnata da nausea e, oppure vomito. Inoltre, la emicrania ? associata a svuotamento gastrico ritardato che pu? portare sia a ritardo che a compromissione di assorbimento di farmaco dopo la somministrazione orale. E' altamente desiderabile, particolarmente nel trattamento di condizioni acute come emicrania, che composizioni farmaceutiche abbiano un inizio di azione rapido e costante combinato con attivit? prolungata e buona disponibilit?. L'assorbimento rapido pu? venire ottenuto mediante iniezione parenterale ma questo ? inaccettabile per alcuni pazienti, particolarmente se il farmaco deve venire somministrato senza supervisione medica diretta, cio? autosomministrato.
La presente invenzione fornisce una composizione farmaceutica per somministrazione rettale comprendente un composto che agisce come agonista di recettore 5TH-^-simile sotto forma di sua base libera oppure un suo solvato fisiologicamente accettabile come ingrediente attivo, insieme con uno o pi? veicoli od eccipienti farmaceuticamente accettabili.
In una esecuzione preferita della invenzione viene fornita una composizione farmaceutica per somministrazione rettale comprendente uno o pi? dei composti A sotto forma di sua base libera o di suo solvato farmaceuticamente accettabile come ingrediente attivo .
Composizioni secondo la presente invenzione sono preferibilmente in una forma adatta all'uso in medicina, in particolare in medicina umana.
Composti particolarmente preferiti per l'uso nelle composizioni della presente invenzione sono 3 - [2-(dimetilammino)etil] - N -metil-lH-indol-5-metansol fonammide ed N-metil-3- (l-metil-4-piperidinil )-lH-indol-5-etansolf onammide , specialmente 3-[2- (dimetilaminino)etil]-N-metil-lH-indol-5-metansolf onammide .
3-[2-(dimetilammino)etil ]-N-metil-lH-indol-5-metansolf onammide , che pu? essere rappresentata dalla formula (I)
(I)
e suo sali e solvati fisiologicamente accettabili sono illustrati nel brevetto GB 2162522. Il composto di formula (I) viene descritto come utile nel trattamento e, oppure prevenzione di dolore risultante da dilatazione della vascolatura cranica, in particolare nella emicrania.
Numerosi studi clinici hanno dimostrato la efficacia del composto di formula (I) in sofferenti di emicrania. Finora, il farmaco ? stato sempre somministrato sotto forma di un sale, per esempio di suo sale succinato (1:1) mediante somministrazione orale oppure intranasale oppure mediante iniezione parenterale.
Vie alternative per la somministrazione del composto di formula (I) sono proposte nel brevetto GB 2162522 compresa la somministrazione rettale. Il brevetto GB 2162522 illustra specificamente un certo numero di formulazioni farmaceutiche contenenti 3- [2-(dime tilaminino )etil]-N-metil-lH-indol-5-metansolf onammide succinato (1:1) come ingrediente attivo, compresa una formulazione per supposte per la somministrazione rettale.
La presente invenzione fornisce una formulazione farmaceutica particolarmente vantaggiosa, non specificamente illustrata nel brevetto GB 2162522, che ? adatta per la somministrazione rettale del composto di formula (I).
Viene cos? fornita in un aspetto particolarmente preferito della invenzione una composizione farmaceutica per somministrazione rettale comprendente 3-[2-(dimetilammino)etil]-N-met i1-IH- indo 1-3-metanso 1f onammide od un suo solvato farmaceuticamente accettabile come ingrediente attivo, insieme con uno o pi? veicoli od eccipienti farmaceuticamente accettabili.
Dissimilmente da composizioni della tecnica antecedente, le composizioni secondo la presente invenzione contengono 1'ingrediente attivo sotto forma di sua base libera o di suo solvato farmaceuticamente accettabile. I Richiedenti hanno trovato che l'impiego della base libera piuttosto che del sale succinato del composto di formula (I) ? sorprendentemente vantaggioso quando l'ingrediente attivo venga somministrato per via rettale .
E' altamente desiderabile nel trattamento di condizioni acute quali emicrania che composizioni farmaceutiche abbiano buona biodisponibilit? ed un rapido inizio di azione. E' stato determinato che formulazioni per supposte secondo la presente invenzione hanno eccellenti parametri farmacocinetici. Quando confrontate con formulazioni per supposte contenenti 3?[2? (dimetilaminino) etil] - N -metil-lH-indol-5-metansolf onammide (sale succinato 1:1), le formulazioni secondo la presente invenzione hanno dato sorprendentemente come risultato un assorbimento pi? rapido e completo dell'ingrediente attivo.
Le composizioni secondo la presente invenzione possono essere sotto forma di clisteri da trattenuta o forme di dosaggio solide come supposte o capsule di gelatina molle. Preferibilmente le composizioni vengono formulate come forme di dosaggio unitario solide opportunamente sagomate, per esempio di forma conica, cilindrica o di siluro, per la somministrazione rettale. Le forme di dosaggio solide possono fondere a temperatura corporea oppure sciogliersi o disperdersi nelle secrezioni mucose della cavit?.
Veicoli convenzionali che possono venire impiegati nelle composizioni secondo la invenzione comprendono olio di theobroma, grassi duri, basi di glicerolo-gelatina, macrogol (polietilen glicoli) e loro miscugli. Composizioni preferite comprendono basi di grassi duri quali oli vegetali esterificati, idrogenati oppure frazionati e miscugli di trigliceridi sintetici prodotti sotto il nome di solido di lardo.
Basi preferite sono grassi duri contenenti un miscuglio di mono-, di- e trigliceridi di acidi grassi Cg_1g saturi. Preferibilmente la base ha un valore di ossidrile elevato (prova chimica USP), per esempio un numero di ossidrile di pi? di 10, preferibilmente pi? di 15, specialmente nel campo da 20 a 100, per esempio da 40 a 50.
Forme di dosaggio solide quali supposte possono venire preparate in maniera convenzionale per esempio mediante mescolamento intimo dell'ingrediente attivo con il veicolo, preferibilmente il veicolo fuso. Preferibilmente, l'ingrediente attivo viene micronizzato prima dell 'incorporamento nella base fusa, per esempio in modo che almeno 90% dell'ingrediente attivo (numero di particelle misurate impiegando un laser di grandezza di particelle Malvern) sia sotto forma di particelle aventi una grandezza di particelle di 10 micron o meno, preferibilmente un diametro di 5 micron o meno, per esempio circa 2 micron. La composizione fusa pu? poi venire versata in stampi adatti, per esempio stampi di PVC, polietilene oppure alluminio. Facoltativamente le supposte possono venire ricoperte, prima della confezione, ad esempio con alcool cetilico, macrogol oppure alcool polivinilico e polisorbati per aumentare il tempo di disintegrazione oppure lubrificazione per ridurre l'adesione durante l'immagazzinamento.
Preferibilmente, il peso totale della forma di dosaggio solida ? circa 1 oppure 2 grammi e l'ingrediente attivo pu? costituire 0,1 fino a 20% in peso della composizione, preferibilmente 0,5 fino a 10% in peso della composizione.
La quantit? di ingrediente attivo, per esempio 3-[2-(dimeti laminino)etil]-N-metil-lH-indol -5-metansolfonammide, impiegato nelle composizioni della invenzione sar? compresa preferibilmente nel campo da circa 1 mg a circa 200 mg, molto preferibilmente fra circa 5 mg e circa 100 mg, specialmente fra 5 e 30 mg.
Un altro aspetto della invenzione fornisce un metodo per il trattamento di un mammifero, compreso l'uomo, che soffra o sia sensibile a condizioni associate con dolore cefalico quale mal di testa a grappolo, emicrania parossistica cronica, emicrania associata con disturbi vascolari, emicrania associata con sostanze o astinenza da esse (per esempio astinenza da farmaci), cefalea da tensione ed in particolare emicrania comprendente la somministrazione rettale di una composizione farmaceutica comprendente un composto che agisce come agonista di recettore 5HT -^-simile, per esempio 3-[2-(dimeti laminino )etil] -N-metil-lH-indol-5-metansolf onammide od un suo solvato farmaceuticamente accettabile come ingrediente attivo, insieme con uno o pi? veicoli od eccipienti farmaceuticamente accettabili. Si apprezzer? che il riferimento a trattamento va inteso comprendere profilassi nonch? alleviazione di sintomi stabiliti.
Si apprezzer? che la quantit? di composti che agiscono come agonisti di recettori SHT^-simili impiegati nelle composizioni della invenzione dipender? dai particolari composti usati. Inoltre, la dose terapeutica esatta dell'ingrediente attivo dipender? dall'et? e condizione del paziente e dalla natura della condizione da trattare e sar? alla discrezione finale del medico curante.
Tuttavia, in generale, dosi efficaci per il trattamento di condizioni associate con dolore cefalico, per esempio trattamento acuto di emicrania, saranno comprese nel campo da 1 a 500 mg, preferibilmente da 2 a 200 mg, molto preferibilmente da 5 a 100 mg, per esempio 10 mg oppure 25 mg dell'ingrediente attivo per dose unitaria che possono venire somministrati in dosi singole oppure suddivise, per esempio 1 fino a 4 volte a giorno.
La invenzione ? ulteriormente illustrata dai seguenti esempi non limitativi.
ESEMPIO 1
Supposta per somministrazione Formula di unit? rettale _ (per supposta? 3- [2-(dimetrianimino)etil]-N-metil-lH-indol-5-metansolf onammide
(base libera micronizzata) 25 mg
Solido di lardo Ph. Eur.
(venduto con il nome di commercio
Witepsol W32) numero di ossidrile
30-40 fino a 2 g Una sospensione dell'ingrediente attivo in base fusa ? stata preparata ed introdotta in maniera convenzionale in stampi per supposte della grandezza di 2 g.
ESEMPI 2 fino a 5
Supposte contenenti 6 , 12 , 5 , 50 oppure 100 mg di 3-[2- (dimetilaminino)etil ]-N-metil-lH-indol-5-metansolf onammide (base libera micronizzata) sono state preparate come descritto per le supposte dell'esempio 1.
ESEMPI 6-10
Supposte contenenti 1, 2,5, 5, 10 oppure 25 mg di N-metil-3- (l-metil-4-piperidinil )-1H-indol-5-etansolf onammide (base libera micronizzata) sono state preparate come descritto per le supposte dell'esempio 1.
Claims (15)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica per somministrazione rettale comprendente un composto che agisce come agonista di recettore 5HT-L-simile sotto forma di sua base libera o di un suo solvato fisiologicamente accettabile come ingrediente attivo, insieme con uno o pi? veicoli od eccipienti farmaceuticamente accettabili.
- 2. Composizione farmaceutica come rivendicata nella ri vendi ca zione 1, in cui l'ingrediente attivo ? scelto fra 3-[2-(dimetilammino )etil]-N-metil-lH-indol-5-metansolf onammide , N-metil-3- (l-metil-4-piperidinil )-lH-indol-5-etansolf onammide e loro solvati farmaceuticamente accettabili .
- 3. Composizione farmaceutica come rivendicata nella rivend ica zione 1, in cui l'ingrediente attivo ? 3-[2-(dimetilammino)etil ]-N -metil-lH-indol-5-metansolf onammide od un suo solvato farmaceuticamente accettabile.
- 4. Composizione farmaceutica come rivendicata in qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3 in forma di dose solida.
- 5. Composizione farmaceutica come rivendicata in qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4 sotto forma di una supposta.
- 6. Composizione farmaceutica come rivendicata in qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, in cui il veicolo farmaceuticamente accettabile comprende basi di grassi duri.
- 7. Composizione farmaceutica come rivendicata nella rivendicazione 6, in cui la base di grasso duro ha un numero di ossidrile superiore a 10.
- 8. Composizione farmaceutica come rivendicata nella rivendicazione 6, in cui la base di grasso duro ha un numero di ossidrile nel campo da 20 a 100.
- 9. Composizione farmaceutica come rivendicata in qualsiasi delle rivendicazioni da 1 ad 8, comprendente 0,1 fino a 20% in peso di ingrediente attivo.
- 10. Composizione farmaceutica come rivendicata in qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 9, comprendente circa 1 fino a circa 200 mg di ingrediente attivo .
- 11. Composizione farmaceutica come rivendicata nella rivendicazione 10, comprendente 5 fino a 30 mg di ingrediente attivo.
- 12. Composizione farmaceutica come rivendicata in qualsiasi delle rivendicazioni da 1 ad 11, in cui l'ingrediente attivo ? micronizzato.
- 13. Metodo per la produzione di una composizione farmaceutica come rivendicata in qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 12 comprendente il mescolamento intimo dell'ingrediente attivo con il veicolo.
- 14. Metodo per il trattamento di un mammifero, compreso l'uomo, che soffra o sia sensibile a condizioni associate con dolore cefalico quale mal di testa a grappolo, emicrania parossistica cronica, mal di testa associato con disturbi vascolari, mal di testa associato con sostanze od astinenza da esse (per esempio astinenza da farmaco), mal di testa da tensione ed in particolare emicrania comprendente la somministrazione rettale di una composizione farmaceutica comprendente un composto che agisce come agonista di recettore SHT^-simile sotto forma di sua base libera oppure di suo solvato farmaceuticamente accettabile.
- 15. Metodo come rivendicato nella rivendicazione 14, in cui 1'agonista di recettore SHT^-simile ? 3-[2- (dimeti laminino )etil]-N-metillH-indol-5-metansolf onammide od un suo solvato farmaceuticamente accettabile.
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