PT97142A - Processo para a preparacao de uma emulsao aquosa microsferas em oleo - Google Patents

Description

Descrição referente á patente de invenção de WARNER-LAMBERT COM-PANY, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em 201 Tabor Road, Morris Plains, New Jersey 07950, Estados Unidos da America, (inventores: Pravin Chaturvedi, Elena Zour, Niranjan Patel e Shahid Lodhi, residente nos E.U.A.), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA EMULSÃO AQUOSA DE MICROSFERAS EM ÓLEO"

DESCRIÇÃO

ÂMBITO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a uma nova utilização para uma emulsão de microesferas-em--óleo, sendo a referida nova utilização um método para mascarar o sabor de fármaco de sabor amargo ou sabor desagradável, por formulação do referido fármaco numa emulsão de microesfe-ras-em óleo, para administração a um paciente e a composições adequadas na realizaçao da utilização nova.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO E TÉCNICA ANTERIOR

As emulsões de microesferas-em- -oleo sao conhecidas na especialidade e sao utilizadas para a administraçao parentérica de fármacos e, mais particularmente, fármacos anti-cancerígenos. M. Hashida, et al., International J. Pharmaceutica _2, 245-256 (1979) descreve uma emulsão de microesferas-em-óleo que se formou pela substituição das gotxculas de água interior de uma emulsão água- -em-óleo por microesferas de gelatina em gel. As microesferas 1

de gelatina em gel contêm bleomicina, e avaliou-se a emulsão de microesferas-em-óleo como um sistema de libertação de farmaco injectável em coelhos possuindo carcimona. 0 óleo empregue nesta formulação foi um tri-glicérido de cadeia média ou óleo de rísamo. Ver também T.YoshioKa, et al., Chem. Pharm. Buli. _30 (4), 1408-1415 (1982) em que uma emulsão de microesferas-em-oleo contendo bleomicina é comparada a uma emulsão de esferas-em-óleo. Utilizou-se uma emulsão de microesferas-em-óleo semelhante contendo 5-fluorouracil num estudo para avaliar as características de estabilidade e libertação do farmaco da emulsão por M. hasida, et al., Chem. Pharm. Buli. 28 (4), 1009-1015 (1980). Verificou-se que as emulsões deste estudo possuindo boas características de injec-tabilidade. A patente Norte Americana Número 4 384 975 descreve microcápsulas formadas pela remoção do

solvente a partir de uma emulsão óleo-em-água. 0 ingrediente activo dispersa-se num polímero dissolvido num solvente orgânico em que o ingrediente activo nao é solúvel e mistura--se a dispersão orgânica com uma solução aquosa contendo um emulsionante. Remove-se o solvente orgânico por evaporaçao deixando as microcápsulas adequadas para a encapsulação. Estas microcápsulas diferem consideravelmente da emulsão microesferas-em-oleo da presente invenção em que o fármaco e disperso num polimero, se utilizam solventes orgânicos na formulação e se remove o solvente. A Patente Norte Americana numero 4 479 911 descreve microcápsulas semelhantes. A

Patente Norte Americana Numero 4 652 441 descreve microcápsu— las em que o ingrediente activo pode ser disperso em gelatina, no entanto, a formaçao de microcápsulas involve também um sistema de remoção do solvente para proporcionar partículas discretas que podem ser administradas como grânulos finos, formuladas para injecçao, pastilhas ou formuladas como supositórios . A presente invenção proporciona uma utilização nova para emulsões de microesferas-em-óleo sendo a referida utilização para mascarar o sabor desagradável 2

dos fármacos a serem administrados oralmente, colocando o fármaco numa formulação de microesferas-em-óleo. A presente invenção é também adequada na melhoria da bio-disponibilidade dos compostos.

RESUMO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona um método, para mascarar o sabor de um ingrediente activo, que inclui a incorporação do ingrediente activo numa emulsão de microesferas-em-óleo para o tratamento do paciente. 0 ingrediente activo pode ser qualquer material que seja administrado oralmente ao paciente mas, normalmente, é uma substân cia que possui um sabor amargo ou desagradável. A presente invenção proporciona também um meio para aumentar a bio-disponibilidade de compostos que sofrem um efeito hepático de "primeira passagem", significativo. 0 ingrediente activo ê incorporado numa camada interior de gelatina em gel que é rodeada por uma camada exterior de óleo para formar microes-feras que sao dispersas numa fase aquosa por homogeneização.

As composiçoes utilizadas na presente invenção sao muitas vezes abreviadas na literatura como s/o/w, isto e, emulsões de microesferas ou esferas-em--óleo na água. Na presente invenção a emulsão s/o/w pode conter uma quantidade de ingrediente activo que e conhecida para proporcionar uma quantidade medida equivalente a uma dose oral unitária do ingrediente activo. A presente invenção proporciona também uma composição para administraçao oral que inclui um composto oral adequado farmaceuticamente activo ou ingrediente activo numa emulsão de microesferas-em-óleo na água.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Os ingredientes activos adequados para a administraçao a pacientes, de acordo com a presente invenção, incluem qualquer fármaco de sabor amargo ou desagradável, por exemplo, gabapentina que é um ácido l-(amino-metil) 3

ciclo-hexano-acético e é um anti-convulsivo (ver Patente Norte Americana 4 024 175 publicada em 17 de Maio de 1977); tacrina que é 1, 2, 3, 4 - tetra-hidro-9-acridinamina e ê conhecida por possuir actividade anti-colinesterase e por ser adequada no tratamento da demência senil (ver Patente Norte Americana N2 . 4 816 456 publicada em 28 de Março de 1989). Um exemplo de um fãrmaco que sofre efeitos metabólicos, hepáticos de primeira passagem é o mono-cloridrato de [5R-(5<*, 7<X, 8£)]-N -metil-N-[7-(l-pirrolidinil)-l-oxaspiro £4,5j dec-8-ilJ-4-benzo-furano-acetamida, um analgésico Kupa. Os ingredientes activos adicionais que sao adequados para a administraçao a um paciente, de acordo com a presente invenção, incluem compostos analgésicos e anti-inflamatórios, tais como, acetaminofeno e naproxeno, anti-histaminicos, anti-tússicos e descongestionantes, tais como, di-fenidramina, pseudo-efedrina, fenil-propanol-amina, codeína, dextro-metor-fano, hidrocodona, guanifenesina, clorfeniramina; anti-epilé-ticos, tais como, carbamazepina, fenitoína; diuréticos, tais como, furosemida; anti-asmáticos como teofilina; hemoestáticos tais como ácido amino-capróico; anti-eméticos e anti-psicóti-cos como proclorperazina.

Um ingrediente activo que passa por um efeito hepático, de primeira passagem, elevado, é aquele que é susceptível de ser metabolizado na sua passagem inicial através das vias.

Os oleos adequados para a formação de emulsões incluem óleos animais e vegetais comestíveis, tais como, vários óleos de peixe, soja, açafroa, girassol, milho, semente de algodao, semente de colza, sésamo e óleos de farelo, triglicéridos de cadeia média tal como Migylol 812. preparou-se uma mistura aquosa do ingrediente activo em gelatina por combinação de uma solução aquosa do ingrediente activo com a gelatina dissolvida num pequeno volume de água. A gelatina está presente numa quantidade de 5% a 10% numa base peso/volume (p/v) da fase interna. 4 A fase oleosa pode conter, normalmente, emulsionantes, de preferência, emulsionantes possuindo um HLB inferior (Equilíbrio Hidrófilo-Lipófilo). Exemplos desses emulsionantes incluem monoestearato de glicerilo, mono oleato de glicerilo, di-estearato de sacarose (crodesta F-10), mono-estearato de sorbitano, monopalmitato de sorbita-no, monolaureato de sorbitano e ésteres de sorbitano vendidos sob a marca registada Span. A fase oleosa pode conter também _ (R ) normalmente, agentes reologicos tais como thixcin ' ' (oleo de ricino hidrogenado) ou cerca de abelha, para aumentar as propriedades tixotrópicas da formulação.

Aquece-se a mistura de gelatina contendo o ingrediente activo a uma temperatura de aproximada-mente 50°C a 70°C, de preferência 55°C a 65°C e mistura-se por agitaçao com a fase oleosa que está a uma temperatura compreendida entre 65°C e 75°C. Faz-se a homogeneização do sistema bifásico para se obter uma emulsão de esferas-em -oleo (s/o) que é, em seguida, rapidamente arrefecida a apro-ximadamente 4°C, por exemplo, colocando a emulsão num banho de gelo. 0 arrefecimento permite a formaçao de microesferas de gelatina reticulada contendo o ingrediente activo. A emulsão s/o combina-se depois com água a uma temperatura de apro-ximadamente 15°C a 25°C e é homogeneizada para formar uma emulsão de microesferas-em-óleo na água. A fase aquosa exterior pode conter emulsionantes, de preferência, emulsionantes possuindo um HLB elevado, tal como, por exemplo Crodesta SL40 (cocoato de sacarose), Crodesta-F-160 (estearato de sacarose), ésteres de sorbitano etoxi-lados. (poli-sorbatos), lauril-sulfato de sódio, oleato de sódio, oleato de potássio, poli-oxi-etilenos e ésteres. Ê preferível que o emulsionante utilizado na fase aquosa possua um valor de HLB que seja maior do que o valor do HLB do emulsionante utilizado na fase oleosa. A fase aquosa exterior pode conter também edulco-rantes naturais ou artificiais, tais como, sorbitol, sacarose, sacarina de sodio, manitol, acessulfamo-K, glicirrizinato de mono-amónio, e agentes aromatizantes e agentes corantes 5

que sao, geralmente, dissolvidos primeiro em etanol. A fase aquosa exterior contêm também conservantes, tais como, metil--R-propil-parabeno, que sao também dissolvidos em etanol e/ou água. A proporção total das três fases da emulsão relativamente a uma base peso/volume pode variar de 1% a 10% da fase aquosa interior: 20% para 30% da fase oleosa: 60% para 80% da fase aquosa exterior e, mais preferível, pode ser de 5%: 25%. 70. A concentração do ingrediente activo contido na emulsão depende da quantidade de dosagem a ser administrada. A quantidade de dosagem pode ser a mesma que é recomendada para formas de dosagem oral conhecidas, tais como, capsulas ou comprimidos revestidos, do ingrediente activo. A concentração do ingrediente activo na emulsão pode ser tal que proporcione uma quantidade de dosagem unitária recomendada num volume especifico medido da emulsão. 0 exemplo seguinte é ilustrado da formaçao de uma emulsão da presente invenção. EXEMPLO 1 νΟ A emulsão descrita a seguir contém gabapentin encerrado em microesferas de gelatina reticulada envolvidas por Miglyol 812, que e emulsionado para obter a emulsão final, preparou-se a emulsão de esferas-em-leo com 40 volumes da fase oleosa e 7 a 14 volumes de fase aquosa. A fase aquosa interna possui 5% p/v de gelatina contendo gabapentin com uma concentração de 10 a 200 mg/ml. A fase oleosa contém 2,1% p/v de Crodesta F-10 (di-estearato de sacarose) e 1% p/v Thixcin Depois de aquecimento a aproximadamente 60°C, misturaram--se as duas fases e homogneizaram-se para obter uma emulsão água-em-óleo a uma temperatura elevada. Isto é seguido dum arrefecimento rápido do sistema a aproximadamente 5°C para se obterem microesferas de gelatina reticulada contendo o rarmaco. Adicionou-se esta emulsão de esferas-em-óleo a 6

outros 40 volumes da fase aquosa contendo 2,1 % de Crodesta F-160 a 10°C a 15°C, e homogeneizou-se, de novo, para se obter uma emulsão de esferas-em-oleo na água . Adicionou-se sorbitol e sacarino de sodio dissolvidos numa pequena quantidade de água à emulsão. A emulsão á depois convenientemente aromatizada. A concentração final de gabapentin nesta emulsão é de aproximadamente 20 mg/ml.

Apresenta-se, em seguida, a fórmula base com as percentagens dos ingredientes na emulsão final s/o/w:

Ingredientes

Percentagem na EmulsSo final (p/v) G_abapentin o CN 1 o .—1 Miglyol 812 28.6 Thixcin 0.29 Gelatina 0.5 Crodesta F-10 0.6 Metilparabeno 0.18 Propilparabeno 0.02 Crodesta F-160 0.6 Sorbitol 28.6 Sacarina de sódi o 0.3 Aromatizante de cereja 0.06 Aromatizante de Anis 0.03 Canela 0.002 L-Mentol 0.01 Álcool USP 5.0 Água purificada q. b. 100.0 EXEMPLO 2 0 objectivo desta formulação foi o de determinar o efeito da emulsão de microesferas-em- 7

— óleo na água na bio-disponibilidade oral dos farmacos com elevado metabolismo de primeira passagem. 0 fármaco utilizado como exemplo é o CI-977, um novo analgésico Kapa que é mono-cloridrato de p5R— (5 Í7C, 70(, 8B)J-N-metil-N-[7-(l-pirrolidinil)-1-oxaspiro"] 4,5 [dec-8-ií3-4-benzo-furanacetamida. A formulação é como se segue:

Ingredientes Percentagem na Emulsão Final (p/v) Cloridrato CI-977 0.1 Gelatina 0.5 Oleo de Açafroa 14.3 ôleo de soja 14.3 Thixcin-R 0.29 Crodesta F-10 0.6 Tween 80 0.5 Metilparabeno 0.18 Propilparabeno 0.02 Glicerina 10.0 Água para Injecçao q.b. 100.0

Procedimento A) Mistura-se o óleo de soja e óleo de açafroa, ta F-10 com agitaçao

Dissolve-se a Thixcin-R e Crodes-e aquece-se a fase oleosa a 65°C. B) Dissolve-se a gelatina em 2,5% em água. Num outro recipiente dissolve-se o cloridrato de CI-977 noutros 2,5% de agua. Misturam-se as duas soluções aquosas. Aquece-se a solução suavemente a 50°C. C) Adiciona-se a solução aquosa do Passa B, gota agota, â fase oleosa do Passo A com agitaçao constante. 8

D) Trata-se por ultra-sons esta emulsão primária durante90 segundos. E) Arrefece-se esta fase de esferas-em-óleo até aproximadamente 4°C, rapidamente, com agitaçao suave. F) Noutro copo dissolve-se o metil-e propil-parabenos em aproximadamente 45% de água a 90°C. Dissolve-se o Tween 80 quando a temperatura da água á inferior a 50°C. Adiciona-se a glicerina a esta fase aquosa e arrefece-se esta fase a aproximadamente 25°C. G) Quando a temperatura da fase espera-em-óleo é de aproximadamente 4°C, adiciona-se a fase aquosa da Passo F com agitaçao constante. Passa-se esta emulsão de esferas-em-óleo, uma vez, através de um Microfluidiza-dor a 9000 psi. H) Obtêm-se os 100% do volume com água para injecçao. EXEMPLO 3.

Ingredientes Percentagens na

Emulsão Final (p/v)

Cloridrato de Monohidrato de Tacrina 0.51* Gelatina, Type A, 175 Bloom (Vyse Gelatina Co.) 0.5 Miglyol 812 28.6 Thixcin-R (Rheox) 0.286 Crodesta F-10 0.6 Crodesta F-160 0.6 Metilparabeno NF 0.18 Propilparabeno NF 0.02 Acessulfamo K 0.45 Fructose USP 10.0 Glicerina USP 10.0 9

o de S orbitol USP 28.6 izante Artificial de Hortelã Pimenta 0.025 ol USP , Sintético, Artificial 0.025 izante de nós 0.001 izante de Baunilha 0.01 izante artificial de manteiga amelo (A) 0.005 izante Artificial de manteiga amelo (B) 0.005 5.0 100.0

Álcool USP Água Purificada USP q.b ^Equivalente a 0,4% p/v de base tacrina Método de Preparaçao para 1000 ml da emulsão: A) Embebe-se a gelatina em 25 ml de água fria (15° a 30°C). B) Noutro recipiente, aquecem--se 25 ml de água a aproximadamente 75°C). C) Noutro recipiente, dissolve--se a Thixcin R e crodesta F-10 em Miglyol 812 com agitaçao constante e aquecimento. Aquece-se a fase oleosa a aproximadamente 70°C. D) Adiciona-se a água quente do Passo B a gelatina do Passo A. Dissolve- -se a gelatina com agitaçao e aquece-se suavemente a solução a 60°C. E) Adiciona-se o cloridrato de tacrina a solução de gelatina do Passo D e dissolve-se com agitaçao . Mantem-se a temperatura a 60°C. F) Adiciona-se a fase aquosa do Passo E a fase oleo sa do Passo C, num fluxo contínuo, e agita-se a mistura vigorosamente com um homogeneizador Silverson a 5 000 rpm. A fase aquosa deve ser adicionada suficientemente rápido de modo que a tacrina nao permaneça a 60°C mais do que 10 minutos. - 10 - emulsão de G) Passa-se esta água-em-éleo primária, uma vez, através dum Microfluidizador M-110F. Recolhe-se a emulsão num recipiente apropriado e coloca-se a emulsão num banho de gelo para arrefecimento rápido. Agita-se suavemente com um misturador TeKmar e protege-se da luz. H) Num outro recipiente aquecem--se 200 ml de água a 90°C. Dissolve-se o metil-e propil-para-benos nesta água quente. I) Remove-se a fase aquosa do

Passo H do aquecimento e disso lve-se o acessulfamo K e fructo- se na solução aquosa. Disper sa-se a Crodesta F- -160 na fase aquosa com agitaçao con stante, depois da fructose e o acessul- fano K se terem dissolv ido. J) Quando a temperatura da fase aquosa no Passo I é inferior a 45°C, adiciona-se a solução de sorbitol seguida de glicerina. Arrefece-se esta fase a 25° ou 30°C. K) Quando a temperatura da emulsão de esferas-em-éleo do Passo G é inferior a 4°C, retira-se a emulsão do banho de gelo. L) Adiciona-se a fase aquosa do Passa J à emulsão de esferas-em-óleo do Passo K com agita-çao vigorosa utilizando um homogeneizador Silverson a 9000 Rpm. A emulsão fica espessa antes de se tornar fluída. M) Pas sa-se esta emulsão de esferas-em-óleo-em-água do Passo L, uma vez, através do Micro-fluidizador M-110F. N) Recolhe-se a emulsão do Passo M e arrefece-se â temperatura ambiente, se necessário. O) Dissolve-se o L-mentol, os dois aromatizantes, de manteiga e caramelo, artificiais, aromatizantes de baunilha, noz e hortelã pimenta, em álcool. P) Adiciona-se a solução de aromatizantes alcéolicos à emulsão do Passo N, com agitaçao

constante, por intermédio dum misturador TeKmar a aproximada-mente 200 Rpm. Q) Ajusta-se o volume da emulsão a 1 000 ml com água purificada. R) Enchem-se com a emulsão garrafas de 120 cc de vidro âmbar. S) Armazena-se o produto final num lugar frio, afastado da luz. EXEMPLO 4

Ingrediente Percentagem na

Emulsão Final (p/v)

Cloridrato de Tacrina Mono-hidratada 0.51*

Gelatina, tipo A, 175 Bloom (Vyse 0.5

Gelatina Co.)

Miglyol 812 28.6

Thixcin-R (Rheox) 0.286

Crodesta F-10 0.6

Crodesta F-160 0.6

Metilparabeno NF 0.18

J

Propilparabeno NF 0.02

Sacarina de Sódio 0.3

Fructose USP 10.0

Glicerina USP 10.0

Solução de Sorbitol USP 28.6

Aromatizante Artificial de Hortelã Pimenta 0.025 L-mentol USP, Sintético Artificial 0.025

Sabor a Nos 0.001

Aromatizante Artificial a Baunilha 0.01

Aromatizante Artificial a Manteiga de Caramelo (A) 0.005

Aromatizante Artificial a Manteiga de Caramelo (B) 0.005 Álcool USP 5.0 Áqua Purificada USP q.b. 100.0 - 12 -

Método de Preparaçao A) Num recipiente de aço inoxidável, dissolve-se a Thixcin R e Crodesta F-10 em Miglyol 812 com agitaçao constante e aquecimento. Aquece-se a fase oleosa a aproximadamente 70°C. B) Embebe-se a gelatina, num rec ipiente, em 25 ml de água fria (15° a 3o°C) . C) Noutro recip: Lente aquece- se 25 ml de água a aproximadamente 75°C. D) Adiciona-se a agua quente do Passo C à gelatina do Passo B. Dissolve- •se a gelatina com agitaçao e arrefecimento suave da solução a 60 °C. E) Adiciona-se 0 cloridrato de tacrina à solução de ge latina do Passo D e dissolve-se com agitaçao.

Mantêm-se a temperatura a 60°C.

F) Adiciona-se a fase aquosa

do Passo E a fase oleosa do Passo A num fluxo contínuo e agita-se a mistura vigorasamente com um homogeneizador Silver-son a 5 000 Rpm. A fase aquosa deve ser adicionada suficientemente rápido para que a tancrina nao permaneça a 60°C durante mais de 10 minutos. G) Passa-se esta emulsão de ãgua-em-óleo primária, uma vez, através dum Microfluidizador M-110F. Recolhe-se a emulsão num recipiente apropriado e coloca-se a emulsão num banho de gelo para arrefecimento rápido. Agita-se suavemente com um misutrador TeKmar e protege-se da luz. H) Num outro recipiente aquecem--se 200 ml de agua a 90°C. Dissolve-se o metil-e propil-para-benos nesta água quente. I) Remove-se a fase aquosa do • Passo H do aquecimento e dissolve-se a sacarina de sódio 13

e fructose na solução aquosa. Dispersa-se a Crodesta F-160 na fase aquosa com agitaçao constante, depois da fructose e sacarina de sódio se terem dissolvido. J) Quando a temperatura da fase aquosa no Passo I é inferior a 45°C, adiciona-se a solução de sorbitol seguida da glicerina. Arrefece-se esta fase a 25° ou 30°C. K) Quando a temperatura da emulsão esferas-em-óleo do Passo G é de aproximadamente 6°+ 2°C retira-se a emulsão do banho de gelo. L) Adiciona-se a fase aquosa do Passo J à emulsão de esferas-em-óleo do Passo K com agitaçao vigorosa utilizando um homogeneizador Silverson a 9 000 Rpm. A emulsão fica espessa antes de se tornar fluida. M) Passa-se esta emulsão de esferas-em-óleo-na-água do Passo L, uma vez, através do Micro-fluidizador M-110F. N) Recolhe-se a emulsão do Passo M e arrefece-se a temperatura ambiente, se necessário, O) Dissolve-se o L-mentol, os dois aromatizantes de manteiga e caramelo, artificiais, aroma-tizantes de baunilha, noz e hortelã pimenta, em álcool. P) Adiciona-se a solução de aromatizantes alcóolicos a emulsão do Passo N com agitação constante por intermédio dum misturador TeKmar a aproximadamente 200 Rpm. Q) Ajusta-se o volume da emulsão a 1000 ml com água purificada. R) Enchem-se com a emulsão garra fas de vidro âmbar. S) Armazena-se o produto final num lugar frio, afastado da luz. 14

EXEMPLO 5

Ingrediente Percentagem na

Emulsão Final (p/v)

Cloridrato de Tacrina Mono-Hidratada 0.2551

Gelatina, Tipo A, 175 Bloom (Vyse 0.5

Gelatina Co.)

Miglyol 812 28.6

Thixcin-R (Rheox) 0.286

Crodesta F-10 0.6

Crodesta F-160 0.6

Metilparabeno NF 0.18

Propilparabeno NF 0.02

Glicirrizinato de Mono-amonio 0.50

Fructose USP 10.0

Glicerina USP 10.0

Solução de Sorbitol USP 28.6 óleo de Hortelã Pimenta altamente rectificado 0.04 Aromatizante francesa N&A de Baunilha 0.02

Mascarador do sabor amargo 0.10 Álcool USP 5.0 Água Purificada USP q.b. 100.0 15 1

Equivalente a 0,2% p/v de base tacrina. Método de Preparaçao A) Num recipiente de aço inoxidável, dissolve-se a Thixcin R e Crodesta F-10 em Miglyol 812 com agitaçao constante e aquecimento. Aquece-se a fase oleosa a aproximadamente 70°C. B) Embebe-se a gelatina, num recipiente, em 25 ml de água fria( 15° a 30°C). C) Noutro recipiente, aquece-se 25 ml de agua a aproximadamente 75°c. D) Adiciona-se a água quente do Passo C à gelatina do Passo B. Dissolve-se a gelatina com agitaçao e aquecimento suave da solução a 60°C • E) Adiciona-se 0 cloridrato de tacrina à solução de gelatina do Passo D e dissolve-se com agitaçao. Mantem-se a temperatura a 60°C. F) Adiciona-se a fase aquosa do Passo E a fase oleosa do Passo A num fluxo contínuo e agita-se a mistura vigorosamente com um homogeneizador silver-son a 5000 Rpm. A fase aquosa deve ser adicionada suficientemente rápido para que a tacrina nao permaneça a 60°C durante mais de 10 minutos. G) Passa-se esta emulsão de água-no-oleo primária, uma vez, através dum Microfluidizador M-110F. Recolhe-se a emulsão num recipiente apropriado e coloca-se a emulsão num banho de gelo para arrefecimento rápido. Agita-se suavemente com um misturador TeKmar e protege-se da luz. H) Num outro recipiente, tomam-se 100 ml de água a 25°C. Dissolve-se a fructose nesta água com agitaçao constante. I) Uma vez a fructose completamente dissolvida na solução, adiciona-se a solução de sorbitol a fase aquosa. Agita-se suavemente. Dispersa-se a Crodesta F-160 na fase aquosa com agitaçao constante. J) Quando a Crodesta F-160 se tiver dispersado no Passo I, adiciona-se a glicerina à fase aquosa. Nota-se que a temperatura permanece compreendida entre 25° a 30°C.

da emul-6° + 2°C K) Quando a temperatura sao esferas-em-oleo do Passo G de aproximadamente retira-se a emulsão do banho de gelo. aquosa agita- emulsao do Passo J utilizando

L Adiciona-se a fase à emulsão de esferas-em-óleo do Passo K com um homogeneizador Silverson a 9 000 Rpm. A 16

M) Passa-se esta emulsão de esferas-em-óleo-em-água do Passo L, uma vez, através do Micro-fluidizador M-110F. N) Recolha-se a emulsão do Passo M e arrefece-se à temperatura ambiente, se necessário. O) Dissolve-se o óleo de hortelã pimenta, o mascarador de sabor amergo e aromatizantes de baunilha francesa em metade da quantidade do álcool. Dispersa--se o glicirrizinato de mono-amónio nesta solução e adicionam-se 50 ml de água para o dissolver. P) Dissolve-se o metil-e propil--parabenos na quantidade remanescente de álcool. Q) Adicionam-se as soluçoes alcóolicas do Passo 0 e Passo P a emulsão do Passo N com agitaçao constante por intermédio de um misturador TeKmar a aproximadamente 200 Rpm. R) Ajusta-se o volume da emulsão a 100 ml com água purificada. S) Enchem-se com a emulsão garrafas de 30 cc de vidro âmbar. T) Armazena-se o produto final num lugar frio, afastado da luz.

As diferentes formulações para a tacrina originaram formas diferentes de libertação dependendo do tipo de edulcorante utilizado na formulação. Por exemplo, a formulação contendo sacarina de sódio como edulcorante origina um complexo de tacrina-sacarina na fase aquosa exterior da emulsão que conduz a uma forma de libertação mais lenta do que o complexo entre a tacrina e acessulfamo-K que ê outro edulcorante. A utilização do glicirrizinato de mono-amónio como edulcorante na formulação nao produz um complexo in situ e origina a libertação mais rápida das três formulações. A dissolução média foi de 0,1N de HCL nestes estudos. Observa- 17

Claims (1)

1. meio de dissolução. REIVINDICAÇÕES _ _ Processo para a preparação de uma emulsão aquosa de microsferas em óleo compreendendo um sistema de microsferas de gelatina em forma de gel contendo o ingrediente activo, sendo as referidas microsferas rodeadas por oleo para formar uma emulsão de microsferas em óleo (es/o) e sendo a referida emulsão es/o dispersa numa fase aquosa, car acterizado por a proporção das três fases ser de 1 a 10% de fase aquosa interna: 20 a 30% de fase oleosa: 60 a 80% de fase aquosa externa. - 2ã - Processo de acordo com a reivin-dicaçao2, caracterizado por o ingrediente activo ser gabapen-tina. - 3a - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o ingrediente activo ser tacrina. - 4a - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o ingrediente activo ser monoclo-ridrato de |j5R-(5<X, 1<X, 8,/¾)^ -N- \l -(1-pirrolidinil) -1-oxaspiro [4,52dec-8- 11]-4 -benzofurano-acetamida. 18 5- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a proporção das três fases ser de 5% de fase aquosa interna: 25% de fase oleosa: 70% de fase aquosa externa. - 6ã - Método para mascarar o sabor de um ingrediente activo caracterizado por se administrar o ingrediente activo na emulsão aquosa de microsferas em óleo preparado de acordo com a reivindicação 1. - 7ã - Método para mascarar o sabor de um ingrediente activo caracterizado por se administrar o ingrediente activo na emulsão preparada de acordo com a reivindicação 2. - 8g - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o ingrediente activo ser gabapen-tina. - 9ã - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por ingrediente activo ser tacrina. - 10ã - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por ingrediente activo ser monoclori-drato de [5R-(5<\, 7c< , 8-6)1-N-metil-N-[7-( 1-pirrolidinil )- -l-oxaspiro} 4,5[dec-8-ií}-A-benzofurano-acetamida. - llã - Processo para melhorar a disponi- 19 bilidade oral de um ingrediente activo possuindo um elevador efeito na primeira passagem hepática, caracterizado por o ingrediente activo ser administrado numa emulsão preparada deacordo com a reivindicação 1. - 12a - Processo para melhorar a disponibilidade oral de um ingrediente activo possuindo um elevador efeito na primeira passagem hepática caracterizado por se administrar o ingrediente activo numa emulsão preparada de acordo com a reivindicação 2.

   - 13a - Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por o ingrediente activo ser mono-cloridrato de [5R-(5o(, 70<, 8$)] -N-metil-N- [7-(l-pirrolidinil)--1-oxaspir o]4,5 fdec-8-il] -4-benzofurano-acetamida.. Lisboa, 26 de Março de 1991

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