JPS63503304A - 医薬製剤およびその製造方法 - Google Patents
医薬製剤およびその製造方法Info
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- JPS63503304A JPS63503304A JP62501728A JP50172887A JPS63503304A JP S63503304 A JPS63503304 A JP S63503304A JP 62501728 A JP62501728 A JP 62501728A JP 50172887 A JP50172887 A JP 50172887A JP S63503304 A JPS63503304 A JP S63503304A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
医薬製剤およびその製造方法
本発明はニフェジピンを有効成分と1.て含有する医薬組成物およびニアニジぎ
ンを有効成分とする舌下投薬可能な投与可能の医薬組成物の製造方法に関する。
ニフェジピンは、冠状動脈性心臓病用の確立された治療であり、ニアニジぎンを
含有する固体製剤はその製法と共に、例えば西独公開特許第2822882号明
細書によって常識になった。ニフェジピン=4−(2−ニトロフェニル)−2,
(S−ジメチル−3,5−シカシボメトキシ−1,4−ジヒドロfリジンは極め
て感光性であることが知られ、しかも光分解および関連ある効能の減少を防止す
るために、この化合物の投与に対して多数の提案がある。西独公開特許第282
2882号明細書には、固体ニフェジピンをポリビニルピロリドン、メチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロぎルメチルセルロ
スを追加界面活性剤、特に油と共に混合する製剤が開示されている。この適用方
法は、投与後の薬剤の生体利用率を向上させるために先ず選ばれたが、安定性お
よび感光性について著しい欠点を伴う。経口投与には、光分解を克服するために
カプセル殻に染料を配合してカプセル剤は錠剤/丸剤の代替として提案されてい
る。このような組成物は、染料黄橙815985を乳白剤と共にカプセル殻に配
合するために選択された西独公告特許第2209526号明細書に例示されてい
る。概して、カプセル殻は、温度変化に敏感であり、しかもこの特別の場合には
、また有効成分の分解に対する完全な安定性は保証できない。
ジヒドロピリジンを含有する液体製剤は、西独公開特許第3307422号明細
書に例示されている。ニアニジぎンを含有するこのような液体医薬製剤は、舌下
投与後の比較的迅速な作用の発現を示すが、投与の直後の時期に比較的低い血漿
中濃度のみを生じる。
経口および舌下適用後のニフェジピンの作用機作の比較は、「ニアニジピン・シ
ーラム・コンセントレーションズ・フオロイング・サブリンガル・アンド・オラ
ール・ドーシズ(Nifedipine serum concentratl
onsfollowing aublingual and Ora’l do
ses)J (Brownら、インターナショナル・ジャーナル・オプ・クリニ
カル・ツアーマコロシー・セラぎ−・アンド・トキシコロジ−(工nterna
t4onaIJournal of (’m1ni:alpharmaco1o
g7. ’rherap7 and TOXieO’:LOg7) 、第24巻
、6号、1986.286式〜286頁〕に見られる。
この論文によれば、経口投与によって、一層高い最大血漿中濃度が生じ、従って
、非常に良好な効果が得られるが、舌下投与は低い最大血漿中濃度と共に迅速な
作用の発現の特徴がある。作用のこれらの差は、舌下投与すると、適用されたニ
フェジピンの1部分のみが吸収されるように唾液中にニアニジぎン結晶が最初に
沈殿するが、結晶として沈殿した残りの部分は後に溶解し、しかも循環に達する
ことによる。
従って、本発明の3的は、既知の薬剤と比べた場合に、舌下投与後短時間に一層
迅速な舌下吸収および高血漿中濃度によって区別される、ニフェジピンを含有す
る医薬組成物を製造することである。本発明の組成物は、高度の安定性を有する
べきであり、しかも医薬助剤の不存在下に迅速かつ無制限の投与に適している。
これを達成するために、本発明の医薬製剤は、有効薬剤を、ポリエチレンおよび
(または)ポリアルキレングリコールおよび(または)ポリエチレングリコール
アルキルフェニルエーテルおよび(または)ポリグリセリン脂肪酸エステルおよ
び(または)グリセリン−ポリエチレングリコールオキシオレエートおよび(ま
たは)グリセリン−ポリエチレングリコールオキシステアレートのようなグリセ
リン−ポリエチレングリコールオキシ脂肪酸エステルおよび(または)ンルビト
ールまたはポリヒドロキシエチレンンルビトールの部分脂肪酸エステルおよび(
または)ポリビニルアルコールおよび(または)ポリヒドロキシエチレン脂肪族
酸エステルまたはポリヒドロキシエチレン脂肪族アルコールエーテルおよび(ま
たは)ポリヒドロキシエチレン−ポリヒドロキシプロピレン縮合物のようなポリ
アルコールおよび(または)アクリル醗−メタクリル酸共重合体および(または
)メタクリル酸エステル−アクリル酸エステル共重合体および(または)メタク
リル酸−メタクリル酸メチルエステル共重合体および(または)アクリル戯エチ
ルエステルーメタクリル酸共重合体および(または)ポリビニルピロリドンおよ
び(または)アルキレンカーボネートまたはコボリビドンと共に重量比1:2〜
1:25にフエジピン:溶媒)の溶液を含み、製剤はさらに要すればエタノール
またはその中鎖脂肪酸ジーおよび(または)トリグリセリドの少なくとも比例W
L換物を重量比1:25〜1:4にフエジビン:エタノール)でおよびまた噴射
剤をも含有する。
「ポリアルコール」の用語は、少なくと2個の未反応ヒドロキシ基を有する化合
物、特に単量体単位に少なくとも1個の非反応性ヒドロキシ基が含有される重合
体化合物を意味する。
「中鎖脂肪酸トリグリセリド」の用語は、鎖長8〜12個の炭素原子を有する飽
和脂肪酸、特に鎖長8i〜10個の炭素原子を有する飽和脂肪酸のトリグリセリ
ドを意味する。
溶媒および噴射剤の池に、さらに医薬付形削、特に芳香剤、軟化剤および不活性
充でん剤を、通常の医薬の慣例によって配合できる。投与のエーロゾル方法を使
用する利点は、ニフェジピンの溶液を遮光エーロゾル小出し容器に包装でき、そ
れによって光分解の発生を防止することである。前記ニフェジピン:溶媒の重量
比に従うと、ポリエチレンンおよびポリアルキジングリコール、特に好ましいグ
リセリン−ポリエチレングリコールオキシステアレートのようなポリアルコール
、ポリビニルぎロリドン、コポリビドン、ゾロぎレンカーボネートおよびアクリ
ル酸エチルエステル−メタクリル酸共重合体を用いる場合に特に他の製剤に比べ
て非常に迅速な吸収および著しく大きい程度の吸収を容易にする安定な溶液が形
成されることが驚くべきことに分かった。ニフエジぎンに対して示される重量比
におけるこれらの溶媒の選択によって、一層大量の噴射剤を用いても安定な浴液
が維持できる。驚くべきことに、ニフエジぜンが、比較的に一層可溶性であるグ
リセリン−ポリエチレングリコールオキシステアレートの場合に、グリセリン−
ポリエチレングリコールオキシステアレートの一層高割合が好ましいことが分か
った。なぜならば、前記範囲内に関して、これらの一層高割合によって一層大き
い溶解性の結果として一層迅速な吸収が生じるからである。医薬組成物がエーロ
ゾル投与用に配合されることを記憶に留めて、前記の量のエタノールは、有益で
ある。なぜならばそれによって溶媒と噴射剤の混和性が向上するからである。
ニフェジピン:アルコールの3it比1:25〜1:4に従うと、噴射剤40%
存在下において、特に前記の最初の6種の溶媒の場合に、前記の溶媒中の明澄な
二フエジぎン溶液が生じ、それによって溶媒の量が増大すると、アルコールの割
合を減少できることb”−分かった。アルコールを中鎖脂肪酸トリグリセリドに
よって置換することは、プロピレンカーボネート添加剤を用いる場合にTTf&
r−有益である。
最大含水率は、溶液の全量に対して7.5(重量)%が好ましく、これによって
さらに組成物の成分が分離する傾向は減少する。
投与径長期間にわたって安定で、しかも投与後に水と混合する、水との混合物の
ニフエジぎンの溶液を得る好ましい手段は、ポリビニルぎロリドン(PVP)お
よび(または)コボリビドンおよび(または)アクリル酸エチルエステル−メタ
クリル酸共重合体を可溶化剤として加えることによってである。驚(べきことに
、ポリビニル20リドンおよび(または)コポリビドン(ポリビニルピロリドン
とポリ酢酸ビニルの共重合体ンおよび(または)アクリル酸エチルエステル−メ
タクリル酸共重合体を、ニフェジピン含量に対して25重量−〜300重f%、
特に50重t%〜200重量係の量で添加することによってニフェジピンの水に
対する溶解性に可変的に影響するので、舌下投与の特徴である作用の迅速な発現
および同時に高血漿中濃度は、ポリビニルぎロリドンおよび(または)コボリビ
ドンおよび(または)アクリル酸エチルエステル−メタクリル酸共重合体の液体
製剤中の量を調節することによって取得できることが驚(べきことに分かった。
これに関して、PVPおよび(または)コポリビドンおよび(または)アクリル
酸エチルエステル−メタクリル酸共重合体の好ましい含量は有効成分の含量の約
1倍〜2倍になる。現在医薬的に許容し得ると考えられる尿素、ヒドロキシメチ
ルセルロースおよび他の重合体のような他の付形剤はこの驚(べき効果を明らか
にしていない。
ポリビニルピロピロリドンを含有する従来のカプセル製剤と比べて、作用の特に
迅速な発現および同時に高い血漿中濃度は、本発明に開示された液体組成物にお
いてポリビニルぎロリドンをエタノールと共にのみ用いたことによる。
高い血漿中濃度および作用の迅速な発現はまた、プロぎレンカーボネートを可溶
化剤として用いることによっても得られる。プロピレンカーボネートを含有する
このような組成物は噴射剤25重量−〜40重t%、特に30重t%〜35重量
係を含有するのが好ましい。
これらの製剤には、高すぎる噴射剤容積の使用によって、水または唾液上に噴霧
後のニフェジピンのほぼ即時沈殿が生じることおよび低すぎる噴射剤容積の使用
によって、噴霧不可能溶液が生じることが嶌くべきことに認められた。しかしな
がら25重量%〜40重量係、特に30重t%〜65重量%の範囲の噴射剤の量
を組成物に用いてニフェジピン対プロぎレンカー&ネートの比1:6〜1:10
およびニフェジピン対脂肪酸トリグリセリドの比1:6〜1:10を認める場合
には、ニフェジピンが油に溶解され、水上に噴霧後20分の時間安定である油状
製剤が製造できる。
可溶化剤プロピレンカーボネートの存在に加えて、コポリビドンのようなこれ以
上の可溶化剤が混合物に存在する場合、油性物質が水相および油相に分離し、ニ
フェジピンは水相から晶出する。このよ5な望ましくない欠点を避けるために、
プロピレンカーボネートを製剤に用いる場合、コボリビドンを添加しないのが好
ましい。なぜならば、プロピレンカーボネートに加えてコポリビドンを含有しな
い組成物においては、ニフエジぎンは油相にとどまり、しかも舌下適用後にこの
油相から吸収されるからである。
従って、本発明の好ましい面において、前記に定義され、PVP、コボリビドン
、アクリル酸エチルエステル−メタクリル酸共重合体またはプロぎレンカーボネ
ートを、特に溶媒グリセリン−ポリエチレングリコールオキシステアレートと共
に含有する、舌下投与後に優れた経口吸収を有する組成物が提供され、それによ
って、特にコポリビドンおよびグリセリン−ポリエチレン−グリコールオキシス
テアレートの組み合せにおいて適用または水と混合後のニフェジピンの沈殿は1
5分〜20分のような一層長時間回避できる。
ニフエジぎ71重量部、ポリエチレングリコール(平均分子量600〜600
)15重量部〜35重量部、グリセリン1重量部〜10重量部からなる既知のカ
プセル組成物の舌下適用後に認められた沈殿によって、血漿中濃度の一層遅い上
昇および一層低い最大血漿中濃度を生じる遅延作用の形になる。この結果、従来
の形態の(非舌下)経口投与は、与えられた時間後に、一層高い、通常2倍の最
大血漿中濃度を与える。
従来の剤形の舌下投与後のピーク血漿中濃度までの時間は、代表的に、経口投与
後に認められるものの2倍である。
本発明により、舌下投与下稜、血漿中濃度は、pvpおよび(または)コポリビ
ドンの量に反比例し、しかも従って調節できることが驚くべきことに分かった。
従って、本発明により、組成物は、PvPおよび(または)コボリビドンの量が
、一層迅速な吸収および高ぎ−ク血漿中ニフェジピン濃度を与えるように、組成
物を調節する。
本発明の組成物に用いるコポリビドンは、有利にはPV、P(5Q%とポリ酢酸
ビニル(PVA ) 40%(7)共重合体であり得る。
作用の特に迅速な発現を有し、高い血漿中濃度を生フエジぎン51v1グリセリ
ン−ポリエチレングリコールオキシステアレート40Tn9〜55■、エタノー
ル20η〜35■、コボリビドンまたはポリビニルピロリドンあるいはアクリル
酸エチルエステル−メタクリル酸共重合体またはこれらの混合物5+ng〜15
■および噴射剤55■〜70■を含有するように配合される。
また本発明は、ニフェジピンおよびポリエチレングリコールおよび(または)ポ
リアルキレングリコールおよび(または〕ポリエチレングリコールのアルキルフ
ェニルエーテルおよび(または)ポリグリセリン脂肪酸エステルおよび(または
)グリセリン−ポリエチレングリコールオキシステアレートのようなグリセリン
−ポリエチレングリコールオキシ脂肪酸エステルおよび(または)ンルビトール
またはポリヒドロキシエチレンンルビトールの部分脂肪酸エステルおよび(まタ
ハ)ポリビニルアルコールおよび(または)ポリヒドロキシエチレン脂肪アルコ
ールエーテルあるいはポリヒドロキシエチレン脂肪酸エステルおよび(または)
ポリヒドロキシプロぎレンーポリヒドロキシエチレン縮金物のようなポリアルコ
ールおよび(または〕〕メタクリル酸−アクリル酸共重合および(または)メタ
クリル酸エステル−アクリル酸エステル共重合体および(または)メタクリル酸
−メタクリル酸メチルエステル共重合体および(または)アクリル酸エチルエス
テル−メタクリル酸共重合体および(または)ポリビニル20リドンおよび(ま
たは)コボリビドンおよび(または)アルキレンカーボネートの群から選ばれた
可溶化剤および(または)溶媒が重量比1:2〜1:25にフエジピン:溶媒)
で存在する埠解、次いで溶液を重量比1:25〜1:4にフエジピン:エタノー
ル)のエタノールと共に遮光エーロゾル缶に不活性かつ十分許容された医薬用噴
射剤および適切な場合には付形剤と共に充てんすることを特徴とする、前記の組
成物の製造方法も提供する。この方法に関して、グリセリン−ポリエチレングリ
コールオキシステアレートの使用が特に好ましく、それによって相対的に一層大
量のグリセリン−ポリエチレングリコール−オキシステアレートは、1ooyよ
り大量、特に150ツより大量のエーロゾル作動にもまた有利である。
本発明の組成物は、ニフェジピン2ツ〜20ツ、好ましくは59〜10ツの作動
が排出され、しかも各作動は組成物の合計100tny〜500’F、好ましく
は150ツ〜320ツを排出する場合に特に適している。
ポリアルコールおよびグリセリン−ポリエチレングリコールオキシステアレート
およびレシチンおよび他の指定された溶媒および可溶化剤の使用によって、直径
10ミクロンより大きい液滴の寸法を得ることができ、それによって組成物の迅
速な吸収が得られる。香味剤、特にはっか油または同様の物質は、他の医薬用噴
射剤に加えて配合できる。
本発明において規定された、ニフェジピン:ポリアルコールの重量比の1:2、
好ましくは1:5の下限によって、沈殿を生じる傾向のない安定な溶液が確実に
得られる。ニフェジピン:ポリアルコールの比1:25の上限は、舌下投与につ
いて迅速な吸収および作用の一層早い発現の点でおよびエタノールおよび噴射剤
と一緒にした場合に分離が起こらないように選ばれた。
既知の組成物と比較して、本発明の著しい利点は、図表に示す比較研究によって
図示される。第1図〜第3図は血清中ニフェジピン濃度の測定値に基づいて最初
の15分間のニフェジピンの比較吸収速度論を示す。
第4図は、第1図〜第3図に示す3名の有志者の平均値を示す。第5図〜第7図
は、ニフエジぎンを含有スる第2の組成物についての8時間にわたる相対生体利
用率−測定される血清中ニフェジピン濃度を示す。第8図は、有志者から得られ
た平均値についての別の曲線を示す。縦軸の値は10−’9/lで示し、横軸の
値は時間を示す。第9図〜第13図は、各ポリビニルぎロリドンまたはコボリビ
ドンの異なった量を配合した、投与後に水中にニフェジピンを含有する噴霧から
の吸光度を示す。第1図〜第4図において用いた標準は、ニフェジピン5m9、
グリセリン−ポリエチレングリコールオキシステアレート40■、エタノール5
0■、はっか油0.1■、グリセリン0.3■、サッカリンナトリウム0.05
■、水0.25■および噴射剤(ハロゲン化フルオロ炭化水素)54.3■の合
計150■を含んだ。この物質を市販ニフェジピン用明可能カデ七ル剤と比較し
た。本発明の組成物の1回の作動から得ることのできる値を線iK再現し、川明
可能カプセル剤の舌下適用後の組成物の値を線2に再現する。このことから、3
名の全有志者が、2分後の本発明からの検出できるニフェジピン血清中濃度を有
したが、一方比較して、誰もこの時間内に川明可能カプセル剤から検出可能の濃
度な臀しなかったことが分かる。川明可能カプセル剤についての遅延後に起こる
濃度の短時間の低下に続いて、川明可能カプセル剤と比べて、著しく高いしかも
早い最大値になる一定の増加がある。従って最小の有効薬剤濃度は、本発明の噴
霧形状では従来の製剤よりもはるかに早く得られる。
第5図〜第8図に用いた標準は、ニフェジピン5■、グリセリン−ポリエチレン
グリコールオキシステアレート50■、エタノール30η、コポリピドン5■お
よび噴射剤(ハロダン化フルオロ炭化水素)60rngを合計で150−9含有
する噴霧剤からなっていた。またこの研究においては、噴霧剤試料を、市販ニフ
ェジピン用明可能カプセル剤と比較した。噴霧剤を舌下投与したが、一方カプセ
ル剤は全部水で鴨下した。噴霧組成物の1回の作動から得られた値を線1に示し
、比較の値を線2に示す。この研究から、第1の有志者では、ニフェジピンを8
分後に血清中に示すことができ、15分後には全有志者は12ng/−より高濃
度な有したことが分かる。カプセル剤の投与後この時点において、1名のみが血
清中ニフェジピン濃度1.7 ng/mgを有した。噴霧剤および川明可能カプ
セル剤の使用後の両者において、60分〜45分後に最大血清中濃度に達した。
ぎ−ク血清中濃度に達した後、噴霧剤によって得られる薬剤濃度は、8時間にわ
たってカプセル剤についてのものより高い。従って、噴霧製剤の投与は、カプセ
ル剤の場合よりも著しく早く有効ニフェジピン濃度を与え、しかもさらに薬剤濃
度は、一層長期間維持される。体内の薬剤量の尺度である曲線下の面積は、噴霧
剤については、カプセル剤よりも約40%大きい。
驚くべきことに、また本発明により、舌下投与後の平均最大血漿中濃度が経口用
に意図された従来の組成物から得られたものと同等であるように組成物を調節で
きた。このことは、作用の一層迅速な発現、同等の治療効果および治療効果の一
層長い持続時間を意味する。
本発明の組成物から生じるこれ以上の利点は、下記の例において具体的に説明さ
れる。
第9図〜第16図に示j例は、列えは噴霧剤のような液体製剤におけるニフェジ
ピンの水溶性の制御性を明示している。しかしながら、PVPまたはPVP−共
重合体をニフェジピンのI!Jt霧剤溶液剤溶液することによって、溶媒の少量
のみの投与後口腔内のニフエジぎン結晶の沈殿を全く回避できないと考えられる
が、これらの結晶は、水または胃の流体内容物に希釈されるとかなり早く溶解し
、その後薬剤は吸収に利用できる。この方法で、しかも望まれる特性を得るため
に、舌下および経口投与後の生じた血中濃度の差に調節できる。
水に対する溶解度は、350nmにおける吸光度を時間に対して測定することに
よってめた。舌下投与の条件をシミュレートするために、生成物と唾液の等容を
混合し、次いで10分放置し、その後体積を水で900tIItにし、次に米国
薬局方に記載の溶出試験方法に従って測定した。温度を一定の67℃±0.5℃
に保ち、次いで最初の10分間に予想した結晶を生成させた。
PEGを含有する噴霧剤の比較分析において、ニアニジピン噴霧剤51!Igの
2回の作動によって、650nmにおける5分後の吸光度0.014および20
分後の吸光度0.031を示した。曲線のプロフィルは、平坦でありλし力ゝも
3ボリビドン1101nσ〕添カロによって、5分後の吸光度0.021および
20分後の吸光度0.057を有jる勾配の明瞭な増大が生じた。舌下投与の間
に条件をシミュレートするために、作動を水で1:1希釈した。
コポリビドンを連続的に増加して添vOする比較において、コポリビドンの添加
のない有効成分の同量を含有する噴霧剤は、それぞれ5分および20分後に吸光
度0.013および0.026を生じたことが認められた。
コボリビドン(5vV)の添加後に、5分および20分後にそれぞれ0.020
および0.045の籠が得られ、しかも曲線はそのプロフィルにおいて既に明ら
かに一層峻しくなった。コボリビドン10mgを添加すると、5分および20分
後にそれぞれ吸光度0.020および0.052が測定され、一方コポリビドン
151Fkgの添加によって、5分後の吸光度が0.024に達し、20分後に
0.033に達して値は著しく上昇した。最後に、コポリビドン20〜を添加す
ると、5分および20分後にそれぞれ吸光度0.033および0.078を生じ
た。
コボリビドンを含有しない噴霧剤についての関係を、第9図に示す。コボリビド
ン5■の第9図に相当する噴霧剤への添加後の曲線の明瞭な変化を第10図に示
す。最後に、第11図は、コポリビドン1511vの添加後の代表的に一層峻し
いプロフィルを示す。
最大I5を霧剤作動の容積に対する容積関係1:5の水をもってこのよ5な噴霧
剤を希釈すると、コポリビドン不存在下の吸光度は5分後に0.034および2
0分後に0.045である、すなわち第12図に示す平坦なプロフィルである。
コポリビドンIOTngの添カロ後、5分後の吸光度0.095で、第16図に
示す曲線が得られた。6分後、最大値0.098が記録された。また、グリセリ
ンーポリエチレングリコールオキシステアレ−トを含有する相当して優れた製剤
は、添7JOしたコポリピドンの量に対して明瞭な濃度依存性向上を示した。
コボリビドンの不存下に、5分および20分後に吸光度値0.028および0.
049が得られ、平均プロフィルを示した。コポリビドン10■の添加によって
、5分および20分の吸光度値はそれぞれ0.036および0.056に増加し
た。コポリビドン5■は、2分後に最大吸光度値0.072を生じ、従って一層
峻しいプロフィル曲線を生じた。コポリビドンを、ポリビニルピロリドンまたは
アクリル酸エステル−メタクリル酸共重合体またはこれらの混合物の相当する量
で置換された製剤で、類似の結果が得られた。
LL
ニフエジぎンを含有する4種の製剤の、舌下投与をシミュレートする条件下にお
ける安定性をめるために、このような条件下においてこれらの製剤を調べた。
含量 IIvI IIII[IV
二フエジぎン 5 5 5 5
グリセリン−ポリエチレン
一グリコールオキシ
ステアレート 50 50 50 50エタノール 30 50 25 30
噴射剤 65 60 60 60
コポリビドン 5 iQ 10
水0.1 qを時計皿に入れ、次いで作動160Wgを加えて30秒放置し、そ
の後さらに水0.2−を加えた。
製剤Iの場合、ニフェジピン沈殿による溶液の曇りは、水の添71E14分後に
認められる。
製剤■の場合は、60分後に、時計皿上にニフェジピン小結晶を認めることがで
きる。50分後にのみ、製剤■および■からニフェジピンが晶出し、それによっ
て、製剤■は、製剤■よりもわずかに安定である。
なぜならば、ニフエジぎンの沈殿量は著しく少ないからである。
これらの結果から、製剤■〜■は舌下適用に適し、しかも製剤■はその非常に良
い安定性の故に最適であることが分かる。これは、コポリビドンおよびグリセリ
ン−ポリエチレングリコールオキシステアレートの比較的高水準の存在による。
コポリビドンを、ポリビニルピロリドンまたはアクリル酸エチルエステル−メタ
クリル酸共重合体またはこれらの混合物の相当量と置換された製剤で、類似の結
果が得られる。
例2
ニフェジピンおよびゾロピレンカーボネートを可溶化剤として含有する4種の製
剤の、舌下投与をシミュレートする条件下における、安定性をめるために、この
ような条件下においてこれらの製剤を調べた。
含量 rngI n IIIrV
ニフェジピン 5 5 5 5
エタノール 20 10 10 −
プロピレンカーボネート 40 50 30 50ポリエチレングリコール 2
0
中鎖脂肪酸
トリグリセリド 40 35 50
グリセリン−ポリエチレ
ンーグリコールオキシ
ステアレート − 1〇 −
噴 射 剤 65 50 60 50
これらの各噴射剤について、作動150rngを、水0.3−を含有する時計皿
上に置いた。第2の試験において、製剤の作動を乾燥時計皿上に置き、続いて水
0.6−を添加した。次いで、ニフェジピンが明澄な油状製剤から沈殿したか否
かを観察した。
製剤■についての両者の場合に、ニフェジピンは直ちに沈殿したが、一方対照的
に両者の場合の製剤■は20分にわたって明澄な油状液体として存在した。
製剤■(水が既に存在している)についての第1の試験において、ニフェジピン
は直ちに沈殿し、一方第2の試験において溶液は明澄であった。
製剤■は、両試験における■と同様に少なくとも20分明澄、油状液体であった
。
これらの結果から、製剤■、すなわちプロピレンカーボネートの最高割合および
噴射剤の最小含量の製剤は、舌下投与の目的に特に適していることは明らかであ
る。
例6
二フエジぎンを含有する3個の製剤の、舌下投与をシミュレートする条件下にお
ける安定性をめるために、このような条件下においてこれらの製剤を調べた。
ニフエジぎン 5 5 5
アクリル酸エチルエステル−
メタクリル酸共重合体 55
グリセリン−ポリエチレン−
グリコールオキシステアレート 50 50 50エタノール 30 40 5
0
噴射剤 65 60 60
これらの各製剤について、作動150■を水0.3−を含有する時計皿上に置い
た。第2の試験において、製剤の作動を乾燥時計皿上に置き、続いて水0.3a
ffを加えた。次いで、ニフェジピンが明澄な油状製剤から沈殿したか否かを観
察した。
製剤■の場合には、ニフエジぎンの沈殿による溶液の曇りは噴霧4分後に認めら
れる。
製剤■および■〔水が既に存在する〕についての第1の試験において、ニフエジ
ぎンは直ちに沈殿したが、水をさらに添加することによって溶解する。
第2の試験において、噴霧後に、ニフェジピンの沈殿は認められない。水の添加
後にのみ、ニフェジピンが沈殿し、その後さらに水をもって希釈することによっ
て結晶が溶解する。
これらの結果から、製剤■および■は舌下投与の目的に特に適していることは明
らかである。なぜならば唾液による永続的な水希釈によって、沈殿されたニフェ
ジピン結晶の迅速な溶解が起こるからである。
本発明の製剤のこれ以上のガは、投薬可能のエーロゾル噴霧剤を形成するために
、ニフェジピン5■、グリセリン−ポリエチレングリコールオキシステアレート
70■およびエタノール30■を噴射剤(ハロダン化フルオロ炭化水素)55■
と共に混合することからなる。
噴霧剤10■を製造する目的のために、相当する大型弁を用い、しかも下記の、
ニフエジぎン5.5q、グリセリンポリエチレングリコールオキシステアレート
40■、エタノール49.51ng、はっか油、グリセリン、サッカリンナトリ
ウムを通常の量および水0.251ngおよび噴射剤(ハロダン化フルオロ炭化
水素)54.5■を含有する有利な組#:物各150■を選択した。この製剤は
、2701ngになる作動で排出され、作動画たり、ニフエジぎン10ηの用量
を与えた。
あらゆる場合において、低温においても特に安定であり、しかも明らかに優れた
安定性を有する他に、作用の特に迅速な発現を有する組成物を得ることができた
。
FIG、 I
FIG、 2
FIG、 4
rig、5
時間(分)
處斥(ng/ml)
遺斤(ng/ma1
4n (ng/ml+
コpソσドツ5禾加シしNIF−5;−4霧25pst (10mg) 1/I
H2゜手続補正書(、え。
L事件の表示
3、補正をする者
事件との関係 特許出願人
5、補正命令の日付
昭和 年 月 日
6、補正により増加する発明の数
明細書及び請求の範囲翻訳文
国際調査報告
ANNEX To τME INTERNATIONAL 5EARCHREP
ORT ON
Claims (12)
- 1.ニフエジピンがポリエチレンおよび(または)ポリアルキレングリコール、 および(または)ポリエチレングリコールのアルキルフエニルエーテルおよび( または)ポリグリセリン脂肪酸エステルおよび(または)グリセリン−ポリエチ レングリコールオキシオレエートおよび(または)グリセリン−ポリエチレング リコールオキシステアレートのようなグリセリン−ポリエチレングリコールオキ シ脂肪酸エステルおよび(または)ソルビトールまたはポリヒドロキシエチレン ソルビトールの部分脂肪酸エステルおよび(または)ポリビニルアルコールおよ び(または)ポリヒドロキシエチレン脂肪族酸エステルまたはポリヒドロキシエ チレン脂肪族エーテルおよび(または)ポリヒドロキシエチレン−ポリヒドロキ シプロピレン縮合物のようなポリアルコールおよび(または)アクリル酸−メタ クリル酸共重合体および(または)メタクリル酸エステル−アクリル酸エステル 共重合体および(または)メタクリル酸−メタクリル酸メチルエステル共重合体 および(または)メタクリル酸−アクリル酸エチルエステル共重合体および(ま たは)ポリビニルピロリドンおよび(または)アルキレンカーボネートまたはコ ポリビドン中の重量比1:2〜1:25(ニフエジピン:溶媒)の溶液として存 在し、製剤はさらにエタノールあるいは要すればその中鎖脂肪酸ドリグリセリド との少なくとも比例置換物を重量比1:25〜1:4(ニフエジピン:エタノー ル)でおよびまた噴射剤も含有することを特徴とする、ニフエジピンを有効成分 として含有する医薬組成物。
- 2.溶媒がエタノールおよびエタノールの少なくとも1部分が中鎖脂肪酸ドリグ リセリドをもつて任意に置換されたポリアルコールである補助溶媒およびポリア ルコール、ポリビニルピロリドン、アルキレンカーボネート、コポリビドンおよ びアクリル酸エチルエステル−メタクリル酸共重合体を含む群から選ばれた1種 またはそれ以上の可溶化剤を含み、ニフエジピン:エタノール中鎖脂肪酸トリグ リセリドの重量比が1:25〜1:4の範囲内であり、しかもニフエジピン:補 助溶媒の重量比が1:2〜1:25の範囲内であり、但し i)ポリアルコールがポリエチレングリコールの場合、さらに前記の1種または それ以上の他のポリアルコールおよび(または)可溶化剤が存在し、および(ま たは)エタノールの少なくとも1部分が中鎖脂肪酸トリグリセリドによつて置換 され、かつ ii)ポリアルコールがグリセリン−ポリエチレングリコール−グリコールオキ システアレートの場合、噴射剤:ニフエジピンの比は220未満であり、および (または)エタノールの少なくとも1部分が中鎖脂肪酸ドリグリセリドによつて 置換されている ことを特徴とする、エーロゾル小出し容器中に保持されたニフエジピン、その溶 媒および噴射剤を含むエーロゾル投与用液体医薬組成物。
- 3.製剤が、溶液の全重量に対して水最大7.5重量%を含有することを特徴と する、請求の範囲第1項または第2項の何れかに記載の組成物。
- 4.可溶化剤のコポリビドンおよび(または)PVPおよび(または)アクリル 酸エチルエステル−メタクリル酸共重合体が、ニフエジピンの含量に対して25 重量%〜300重量%、特に50重量%〜200重量%の量で用いられることを 特徴とする、請求の範囲第1項、第2項または第3項の何れか1項に記載の組成 物。
- 5.プロピレンカーボネートを可溶化剤として用いることを特徴とする、請求の 範囲第1項〜第5項の何れか1項に記載の組成物。
- 6.プロピレンカーボートを用いる場合、製剤にコポリビドンの添加がないこと を特徴とする、請求の範囲第5項に記載の組成物。
- 7.プロピレンカーボネートを可溶化剤として用いる場合、安定なエーロゾル化 可能製剤を製造するために、噴射剤25重量%〜40重量%、特に30重量%〜 35重量%が存在することを特徴とする、請求の範囲第5項に記載の組成物。
- 8.プロピレンカーボネートを可溶化剤として用いる場合、エタノールは少なく とも1部分が中鎖脂肪酸トリグリセリドをもつて置換されていることを特徴とす る、請求の範囲第1項〜第5項の何れか1項に記載の組成物。
- 9.ニフエジピン:プロピレンカーボネートの比が1:6〜1:10の範囲内で あり、しかもニフエジピン:中鎖脂肪酸トリグリセリドの比が1:6〜1:10 の範囲内であることを特徴とする、請求の範囲第5項に記載の組成物。
- 10.ポリビニルピロリドン60%とポリ酢酸ビニル40%の共重合体を用いる ことを特徴とする、請求の範囲第1項〜第4項の何れか1項に記載の組成物。
- 11.組成物の150mqがニフエジピン5mg、グリセリン−ポリエチレング リコールオキシステアレート40mq〜55mq、エタノール20mq〜35m q、コポリビトンまたはポリビニルピロリドンあるいはポリアクリル酸またはこ れらの混合物5mq〜15mqおよび噴射剤55mq〜70mqを含有すること を特徴とする、請求の範囲第1項に記載の製剤。
- 12.有効薬剤をポリエチレンおよび(または)ポリアルキレングリコールおよ び(または)ポリエチレングリコールのアルキルフエニルエーテルおよび(また は)ポリグリセリン脂肪酸エステルおよび(または)グリセリン−ポリエチレン グリコールオキシオレエートおよび(または)グリセリン−ポリエチレングリコ ールオキシステアレートのようなグリセリン−ポリエチレングリコールオキシ脂 肪酸エステルのようなポリアルコールおよび(または)アクリル酸−メタクリル 酸共重合体および(または)メタクリル酸エステル−アクリル酸エステル共重合 体および(または)メタクリル酸−メタクリル酸メチルエステル共重合体および (または)メタクリル酸−アクリル酸エチルエステル共重合体および(または) ソルビトールまたはポリヒドロキシエチレンソルビトールの部分脂肪酸エステル および(または)ポリビニルアルコールおよび(または)ポリヒドロキシエチレ ン脂肪族酸エーテル/ポリヒドロキシエチレン脂肪族酸エステルおよび(または )ポリヒドロキシエチレン−ポリヒドロキシプロピレン縮合物および(または) アルキレンカーボネートおよび(または)コポリビドン中に重量比1:2〜1: 25(ニフエジピン:溶媒)で溶解し、製剤はさらに要すればその中鎖脂肪酸ト リグリセリドとの少なくとも比例置換物を重量比1:25〜1:4(ニフエジピ ン:エタノール)で含有し、次いで不活性かつ十分に許容された医薬噴射剤およ び必要な付形剤と共に遮光エーロゾル缶に充てんされたことを特徴とする、ニフ エジピンを有効成分として有する投薬可能の舌下投与される医薬製剤の製造方法 。
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