CZ283512B6 - Farmaceutický prostředek - Google Patents
Farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283512B6 CZ283512B6 CZ942723A CZ272394A CZ283512B6 CZ 283512 B6 CZ283512 B6 CZ 283512B6 CZ 942723 A CZ942723 A CZ 942723A CZ 272394 A CZ272394 A CZ 272394A CZ 283512 B6 CZ283512 B6 CZ 283512B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- methyl
- composition according
- indole
- active ingredient
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 16
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims abstract description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 102000035038 5-HT1 receptors Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 108091005478 5-HT1 receptors Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims abstract description 5
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 14
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims description 4
- 206010009094 Chronic paroxysmal hemicrania Diseases 0.000 claims description 3
- AMKVXSZCKVJAGH-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C12=CC(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1C1CCN(C)CC1 AMKVXSZCKVJAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000007777 paroxysmal Hemicrania Diseases 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 9
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 8
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 7
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- -1 1-methyl-4-piperidinyl Chemical group 0.000 description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 235000002316 solid fats Nutrition 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- MMAYGXZSTHYSLO-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-5-yl)ethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CCC1=CC=C2NC=CC2=C1 MMAYGXZSTHYSLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000251729 Elasmobranchii Species 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 description 1
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 1
- 208000001407 Vascular Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000007705 chemical test Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- BULVZWIRKLYCBC-UHFFFAOYSA-N phorate Chemical compound CCOP(=S)(OCC)SCSCC BULVZWIRKLYCBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003521 serotonin 5-HT1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical group OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Abstract
Řešení spočívá ve farmaceutickém prostředku pro aplikaci per rectum, který jako svou aktivní složku obsahuje agonisty 5HT1 receptoru ve formě volné baze nebo fyziologicky přijatelného solvátu spolu s farmakologicky přijatelným nosičem na bazi pevného tuku s hydroxylovým číslem vyšším než 15. Tyto prostředky jsou určeny zejména pro léčení bolesti hlavy, vyvolaných různými příčinami.
ŕ
Description
Farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutických prostředků, jejichž aktivní složkou je selektivní agonista 5HT| receptorů. Zvláštní pozornost je věnována přípravku pro aplikaci per rectum.
Dosavadní stav techniky
5HTi receptory se vyskytují například u psa ve véna saphena ajejich agonisté způsobují kontrakci této cévy. Kontrakční účinek na izolovaný proužek psí vény sapheny může tedy sloužit k identifikaci těchto sloučenin, tak jak popsali například Apperley a další, Br. J. Pharmacol, 68, 215 - 224, 1980. Selektivní agonisté 5HTi receptorů kontrahují také karotidy u psa v celkové anestezii.
Je popsána řada sloučenin, které selektivně kontrahují jak izolovaný proužek psí vény sapheny, tak karotidy u psa v celkové anestezii. K uvedeným sloučeninám se řadí také indolové deriváty, publikované v britských patentových spisech č. 2 082 175, 2 081 717, 2 083 463, 2 124 210, 2 150 932, 2 162 522, 2 168 347, 2 168 973, 2 185 020, 2 186 874, 2 191 488, 2 208 646, v evropských patentových přihláškách č. 147 107, 237 678, 242 939, 244 085, 225 726, 254 433, 303 506, 313 397, 354 777, 382 570, 464 558, 506 363, 506 369, 450 238, 451 022, 451 008, 478 954, 438 230, 494 774, 497 512, 501 568 a v mezinárodních patentových přihláškách č. WO 92/11013, WO 92/11014, WO 92/06973, WO 93/00086, WO 92/13856, WO 93/00094, WO 91/18897 a WO 93/00333. Sloučeniny, zveřejněné v těchto přihláškách (zde označeny jako sloučeniny A), lze použít k léčbě migrény a serotoninové cefalalgie.
Aplikace per os je všeobecně preferovaný způsob přijímání léků, neboť je pro pacienta nej pohodlnější a nejpřijatelnější. Ale v léčbě migrény, která může být doprovázena nauzeou a/nebo zvracením, mají přípravky k orálnímu užití vážné nevýhody. Migréna je také spojena s opožděným vyprazdňováním žaludku, což při užití per os může vést ke zpomalení a zhoršení absorpce léku. V léčbě akutních stavů, kam se migréna bezesporu řadí, je však vysoce žádoucí, aby podávaný farmaceutický přípravek měl rychlý a výrazný nástup účinku, kombinovaný s dlouhou dobou působení a dobrou biologickou dostupností. Rychlé absorpce může být dosaženo parenterální injekcí, což je ale pro některé pacienty nepřijatelné, zvláště pokud si má pacient lék aplikovat sám bez dozoru lékaře.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi bolestí hlavy typu serotoninové cefalagie, chronické paroxyzmální hemikranie, cefaley u vaskulámích chorob, bolesti hlavy, spojené s podáním nebo odnětím látek (například odnětí léku), tenzní cefaley a zvláště pak migrény u savců, včetně člověka, k aplikaci per rectum. Prostředek jako aktivní složku obsahuje agonisty 5HT]-receptorů, vybrané ze souboru, který obsahuje 3-/2-(dimethylamino)ethyl/-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid nebo N-methyl-3-(l-methyl—4-piperidinyl)-lH-indol-5-ethansulfonamid, včetně jejich farmaceuticky akceptovatelných solvátů, spolu s farmaceutickým nosičem.
Jako zvlášť vhodné sloučeniny pro využití v přípravcích se jeví 3-/2-(dimethylamino)ethyl/-Nmethyl-1 H-indol-5-methansulfonamid a N-methyl-3-(l-methyl—4-piperidinyl)-lH-indol-5ethansulfonamid, zvláště 3-/2-(dimethylamino)ethyl/-N-methyl-l H-indol-5-methansulfonamid.
- 1 CZ 283512 B6
3-/2-(dimethylamino)ethyl/-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid, kteiý zobrazuje vzorec I
(I) a jeho fyziologicky akceptovatelné soli a solváty jsou uvedeny v GB 2 162 522. Sloučeninu vzorce I lze využít k léčbě a/nebo prevenci bolesti, způsobené vazodilatací kraniálních cév, zvláště migrény.
Účinnost sloučeniny vzorce I u migreniků prokázala řada klinických studií. Dosud byl lék podáván vždy ve formě soli, například sukcinátu, orálně, intranasálně nebo parenterální injekcí.
V GB 2 162 522 jsou navrženy alternativy pro aplikaci sloučeniny vzorce I, včetně aplikace per rectum. V GB 2 162 522 je také rozvedena možnost aplikace aktivní látky - 3-/2-(dimethylamino)ethyl/-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamino)ethyl/-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidsukcinátu v různých lékových formách, včetně aplikace rektální ve formě čípků.
Předkládaný vynález uvádí zvláště výhodnou lékovou formu sloučeniny vzorce I pro rektální aplikaci, která není specificky rozvedena v GB 2 162 522.
Tato léková forma je nejzajímavějším aspektem celého vynálezu farmaceutického přípravku, který se skládá z 3-/2-(dimethylamino)ethyl/-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidu nebo jeho farmaceuticky akceptovatelného solvátu jako aktivní substance, a z jednoho nebo více farmaceuticky akceptovatelných nosičů nebo vehíkul.
Na rozdíl od dříve známých prostředků je podle vynálezu aktivní látka v přípravcích ve formě volné báze nebo farmaceuticky akceptovatelného solvátu. Bylo zjištěno, že pro rektální aplikací je výhodnější, když je sloučenina vzorce I ve formě volné báze, než když je ve formě sukcinátu.
Je vysoce žádoucí, aby farmaceutické přípravky, používané v léčbě akutních stavů, jako je například migréna, měly dobrou biologickou dostupnost a rychlý nástup účinku. A právě čípkové formy, popsané v tomto vynálezu, mají vynikající farmakokinetické parametry. Ve srovnání sčípkovými formami s obsahem 3-/2-(dimethylamino)ethyl/-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidové soli (sukcinát 1:1 sůl) mají formy, popsané v tomto vynálezu, překvapivě vyšší a rychlejší absorpci aktivní látky.
Přípravky podle vynálezu mohou být aplikovány ve formě retenčních klyzmat nebo pevných dávkových forem, jako jsou čípky nebo měkké želatinové kapsle. K podávání per rectum jsou preferovány pevné dávkové formy, vytvarované jako například kónické útvary, válečky, nebo jako torpédo. Tyto pevné formy jsou buď roztaveny při tělesné teplotě, anebo jsou rozpuštěny nebo dispergovány ve slizničních sekretech anu.
Jako nosičů lze do přípravků podle vynálezu použít běžné látky, včetně theobromového oleje, pevných tuků, glycerol-želatinových bází, makrogolů (polyethylenglykolů) a jejich směsí. Preferované přípravky obsahují báze zpěvných tuků, například esterifikovaných, hydrogenovaných nebo frakcionovaných rostlinných olejů a směsí syntetických triglyceridů, vyráběných jako adeps solidus.
Preferovanými bázemi jsou pevné tuky s obsahem směsi mono-, di- a tri-glyceridů nasycených mastných kyselin Cg.ig. Je vhodné, aby báze měla vysoké hydroxylové číslo (USP Chemický test), například více než 10, v lepším případě více než 15, zejména v rozmezí 20 až 100, například 40 až 50.
Pevné dávkové formy, jako jsou například čípky, mohou být připraveny běžným způsobem, například jemným vmícháním aktivní substance do roztaveného nosiče. Je vhodné, aby byla aktivní látka před vmíšením do roztavené báze mikronizována, a to tak, aby minimálně 90 % aktivní látky (částice měřeny Malvemovým laserem na měření velikosti částic) bylo ve formě částic menších než 10 mikrometrů a méně, lépe 5 mikrometrů v průměru a méně, například okolo 2 mikrometrů. Roztavený přípravek může být pak nalít do vhodných forem, například PVC, polyethylenových nebo hliníkových. K prodloužení doby rozpouštění, zlepšení lubrikace nebo zmenšení přilnavosti k obalu mohou být čípky před vlastním zabalením libovolně potahovány, například cetylalkoholem, makrogolem nebo polyvinylalkoholem a polysorbáty.
Celková hmotnost pevné dávkové formy by se měla pohybovat mezi 1 až 2 gramy s obsahem aktivní látky 0,1 až 20 %, nejlépe 0,5 až 10 % hmotnostních přípravku.
Množství aktivní látky, například 3-/2-(dimethylamino)ethyl/-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidu, v přípravku by se mělo pohybovat v rozmezí od 1 do 200 mg, nejlépe od 5 do 100 mg, zvláště pak od 5 do 30 mg.
Tyto prostředky podle vynálezu je možno použít k léčení bolestí hlavy typu serotoninové cepalalgie, chronické paroxysmální hemikranie, bolestí hlavy, spojených s cévními chorobami, bolestí hlavy, souvisejících s podáváním látek nebo jejich odnětím (například odnětím léku), tenzních bolestí hlavy a zvláště migrény u savců včetně člověka. Bolest hlavy je léčena rektálním podáním farmaceutického přípravku, který obsahuje sloučeninu, působící agonisticky na 5HT] receptorech, například 3-/2-(dímethylamino)ethyl/-N-methyl-lH-índol-5-methansulfonamid nebo je ho farmaceuticky akceptovatelný solvát jako aktivní látky, a jeden nebo více farmaceuticky akceptovatelných nosičů nebo vehikul. Jistě lze uvést, že tuto léčbu je možno použít jak k profylaxi, tak i ke zmírnění již rozvinutých symptomů.
Množství aktivní sloučeniny v přípravku podle vynálezu bude záviset na tom, která sloučenina bude použita. Dále, přesná terapeutická dávka aktivní látky bude záviset na věku a stavu pacienta, na charakteru onemocnění, a bude tak zcela v rukou ordinujícího lékaře.
Avšak pro léčbu onemocnění, spojených s bolestí hlavy, například pro léčbu akutní migrény, se budou účinné dávky pohybovat v rozmezí od 1 do 500 mg, lépe od 2 do 200 mg, nejlépe od 5 do 100 mg, například 10 mg nebo 25 mg aktivní látky v jedné dávce, která může být podána najednou nebo rozděleně, například 1 až 4-krát denně.
Pro ilustraci je dále uvedeno několik příkladů provedení vynálezu.
-3CZ 283512 B6 dávka (v jednom čípku)
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Čípek pro aplikaci per rectum
3-/2-(dimethylamino)ethyl/-N-methyl1 H-indol-5-methansulfonamid (mikronizovaná volná báze)
Adeps Solidus Ph. Eur. (pod obchodním názvem Witepsol W 32) hydroxy lová hodnota 30-40 mg do 2 g
Suspenze aktivní složky v roztavené bázi byla připravena a do dvougramových čípkových forem plněna běžným způsobem.
Příklady 2 až 5
Čípky s obsahem 6, 12,5, 50 nebo 100 mg 3-/2-(dimethylamino)ethyl/-N-methyl-lH-indol-5methansulfonamidu (mikronizované volné báze) byly připraveny stejně jako v příkladu 1.
Příklady 6 až 10
Čípky s obsahem 1, 2,5, 5, 10 nebo 25 mg N-methyl-3-(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-indol-5ethansulfonamidu (mikronizované volné báze), byly připraveny tak, jak je popsáno v příkladu 1.
Farmakokinetické studie na živočišném modelu
Šest králičích samců (Burgundy) s hmotností 2,5 až 3,5 kg bylo chováno na lačno 16 hodin před pokusem při dostatečném přívodu vody. Pak byly aplikovány čípky, obsahující 10 mg mikronizovaného sumatriptanu ve formě báze ve 190 mg pevného tuku, byly použity prostředky Witepsol H15, H19 a W32. Čípky byly zavedeny do konečníku a v prvních minutách bylo zabráněno jejich vypuzení. Do žíly na okraji ucha byla zavedena cévka a byla podána injekce heparinu. Pak bylo v určitých intervalech, a to 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 4 a 8 hodin odebráno vždy 1 až 2 ml krve. Koncentrace sumatriptanu v krevní plazmě byla stanovena vysokotlakou kapalinovou chromatografíí HPLC, detekce byla prováděna elektrochemicky.
Výsledky
Pro každý prostředek byl zjištěn kinetický profil průběhu koncentrace sumatriptanu v krvi v průběhu času a byly vypočítány následující farmakokinetické parametry.
Cmax: maximální koncentrace v plazmě, aritmetický průměr, tmax: doba dosažení Cmax, střední hodnota,
AUCt: plocha pod křivkou závislosti koncentrace v plazmě na čase až do dosažení 8 hodin, aritmetický průměr.
-4CZ 283512 B6
Biologická dostupnost v % proti kontrole IV:
AUCt dávka IV
------x-----------x 100 dávka AUCt IV
Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce 1.
Tabulka 1
| prostředek | hydroxy lové č. adeps solidus | tmax h. | Cmax mg/ml geometrický průměr | biologická dostupnost % geomet. prům. |
| A | 40-50 | 0,25 | 17 | 17,5 |
| B | 20-30 | 0,25 | 16 | H,1 |
| C | <15 | 0,25 | 3 | 8,5 |
Výsledky byly normalizovány na dávku 1 mg.
| Prostředek A: | 10 mg mikronizovaného sumatriptanu (báze) 190 mg adeps solidus (Witepsol W32) |
| Prostředek B: | 10 mg mikronizovaného sumatriptanu (báze) 190 mg adeps solidus (Witepsol H19) |
| Prostředek C: | 10 mg mikronizovaného sumatriptanu (báze) 190 mg adeps solidus (Witepsol H15). |
Výsledky:
Údaje prokazují, že farmaceutické prostředky, obsahující sumatriptan ve formě báze a jako nosič pevný tuk s hydroxylovým číslem 20 až 50, mají vyšší hodnoty Cmax a vyšší biologickou dostupnost v % než prostředky s obsahem pevného tuku s hydroxylovým číslem 15 nebo nižším.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi bolestí hlavy typu serotoninové cefalagie, chronické paroxyzmální hemikranie, cefaley u vaskulámích chorob, bolesti hlavy, spojené s podáním nebo odnětím látek, například odnětí léku, tenzní cefaley a zvláště pak migrény u savců včetně člověka k aplikaci per rectum, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje agonisty 5HTi-receptorů, vybrané ze souboru, který obsahuje 3-/2(dimethylamino)ethyl/-N-methyl-1 H-indol-5-methansulfonamid nebo N-methy 1-3-( 1methyl-4-piperidinyl)-lH-indol-5-ethansulfonamid, včetně jejich farmaceuticky akceptovatelných solvátů, spolu s farmaceutickým nosičem.
- 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako aktivní látku obsahuje 3-/2-(dimethylamino)ethyl/-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid nebo-5CZ 283512 B6 jeho farmaceuticky akceptovatelný solvát.
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje N-methy 1-3-(1-methyl—4-piperidinyl)-lH-indol-5-ethansulfonamid nebo jeho farmaceuticky přijatelný solvát.
- 4. Farmaceutický prostředek podle nároků laž3, vyznačující se tím, že má formu čípku.
- 5. Farmaceutický prostředek podle nároků laž4, vyznačující se tím, že použitý základ pro výrobu čípků je pevný tuk s hydroxylovým číslem v rozmezí 20 až 100.
- 6. Farmaceutický prostředek podle nároků laž5, vyznačující se tím, že aktivní složka činí 0,1 až 20 % hmotnostních.
- 7. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že obsah aktivní složky je 1 až 200 mg v jednotlivé dávce.
- 8. Farmaceutický prostředek podle nároků laž7, vyznačující se tím, že obsah aktivní složky je 5 až 30 mg v jednotlivé dávce.
- 9. Farmaceutický prostředek podle nároků laž8, vyznačující se tím, že aktivní složka je mikronizována.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929209882A GB9209882D0 (en) | 1992-05-07 | 1992-05-07 | Compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ272394A3 CZ272394A3 (en) | 1995-10-18 |
| CZ283512B6 true CZ283512B6 (cs) | 1998-04-15 |
Family
ID=10715158
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ942723A CZ283512B6 (cs) | 1992-05-07 | 1993-05-03 | Farmaceutický prostředek |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5705506A (cs) |
| EP (1) | EP0639072B1 (cs) |
| JP (1) | JPH07506570A (cs) |
| KR (1) | KR100253111B1 (cs) |
| AT (1) | ATE163850T1 (cs) |
| AU (1) | AU670083B2 (cs) |
| BE (1) | BE1007024A5 (cs) |
| BG (1) | BG62120B1 (cs) |
| BR (1) | BR1100108A (cs) |
| CA (1) | CA2135179C (cs) |
| CH (1) | CH685920A5 (cs) |
| CY (1) | CY2039B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ283512B6 (cs) |
| DE (1) | DE69317418T2 (cs) |
| ES (1) | ES2113533T3 (cs) |
| FR (1) | FR2690847B1 (cs) |
| GB (2) | GB9209882D0 (cs) |
| GR (1) | GR3026584T3 (cs) |
| HK (1) | HK95697A (cs) |
| HU (2) | HU227338B1 (cs) |
| IE (1) | IE75203B1 (cs) |
| IL (1) | IL105468A (cs) |
| IT (1) | IT1261471B (cs) |
| NO (1) | NO306700B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ252132A (cs) |
| OA (1) | OA10109A (cs) |
| RO (1) | RO112993B1 (cs) |
| RU (1) | RU2118527C1 (cs) |
| SG (1) | SG46649A1 (cs) |
| TW (1) | TW231970B (cs) |
| UA (1) | UA37206C2 (cs) |
| WO (1) | WO1993021916A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA933178B (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300548B6 (cs) * | 1998-03-26 | 2009-06-10 | Astellas Pharma Inc. | Prostredek s prodlouženým uvolnením makrolidové slouceniny |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2434297A (en) * | 1996-05-23 | 1997-12-09 | Alcon Laboratories, Inc. | The use of 5-ht1b/1d agonists to treat ocular pain |
| US7189753B1 (en) | 1997-11-06 | 2007-03-13 | Cady Roger K | Preemptive prophylaxis of migraine |
| WO2000051624A2 (en) * | 1999-03-05 | 2000-09-08 | The Trustees Of University Technology Corporation | Methods and compositions useful in inhibiting apoptosis |
| PL2124556T3 (pl) | 2006-10-09 | 2015-02-27 | Charleston Laboratories Inc | Kompozycje farmaceutyczne |
| JP5714910B2 (ja) | 2008-01-09 | 2015-05-07 | チャールストン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド | 薬学的組成物 |
| WO2011006012A1 (en) | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Charleston Laboratories Inc. | Pharmaceutical compositions |
| KR101825972B1 (ko) | 2010-10-15 | 2018-02-06 | 콘테라 파르마 에이피에스 | 운동 장애 치료를 위한 세로토닌 수용체 작용제의 조합 |
| US10561618B2 (en) | 2012-04-18 | 2020-02-18 | Contera Pharma Aps | Orally available pharmaceutical formulation suitable for improved management of movement disorders |
| JP2019507181A (ja) | 2016-03-04 | 2019-03-14 | チャールストン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド | 医薬組成物 |
| KR102443161B1 (ko) | 2016-07-11 | 2022-09-14 | 콘테라 파르마 에이/에스 | 아침 운동 불능을 치료하기 위한 박동성 약물 전달 시스템 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1171450B (it) * | 1980-08-12 | 1987-06-10 | Glaxo Group Ltd | Composti eterociclici indolici, procedimento per produrli e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| ZW19381A1 (en) * | 1980-08-12 | 1983-03-09 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| GB2082175B (en) * | 1980-08-12 | 1984-05-02 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| GR79215B (cs) * | 1982-06-07 | 1984-10-22 | Glaxo Group Ltd | |
| GB8332435D0 (en) * | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB2162522B (en) * | 1984-08-01 | 1988-02-24 | Glaxo Group Ltd | An indole derivative |
| GB8419575D0 (en) * | 1984-08-01 | 1984-09-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| FR2574077A1 (fr) * | 1984-12-04 | 1986-06-06 | Glaxo Group Ltd | Derives d'indoles, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| GB8431426D0 (en) * | 1984-12-13 | 1985-01-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DE3678805D1 (de) * | 1985-11-08 | 1991-05-23 | Glaxo Group Ltd | Indolderivate. |
| PT88255B (pt) * | 1987-08-13 | 1995-03-01 | Glaxo Group Ltd | Processo para a preparacao de derivados do indole |
| PT97888B (pt) * | 1990-06-07 | 1998-12-31 | Zeneca Ltd | Processo para a preparacao de compostos heterociclicos derivados de indol e de composicoes farmaceuticas que os contem |
-
1992
- 1992-05-07 GB GB929209882A patent/GB9209882D0/en active Pending
-
1993
- 1993-04-20 IL IL10546893A patent/IL105468A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-05-03 NZ NZ252132A patent/NZ252132A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-05-03 CA CA002135179A patent/CA2135179C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-03 DE DE69317418T patent/DE69317418T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-03 HU HU9403188A patent/HU227338B1/hu unknown
- 1993-05-03 CZ CZ942723A patent/CZ283512B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-05-03 JP JP5518928A patent/JPH07506570A/ja active Pending
- 1993-05-03 ES ES93909884T patent/ES2113533T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-03 EP EP93909884A patent/EP0639072B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-03 AT AT93909884T patent/ATE163850T1/de active
- 1993-05-03 RU RU94046069/14A patent/RU2118527C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-05-03 AU AU40640/93A patent/AU670083B2/en not_active Ceased
- 1993-05-03 US US08/331,485 patent/US5705506A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-03 RO RO94-01790A patent/RO112993B1/ro unknown
- 1993-05-03 UA UA94115989A patent/UA37206C2/uk unknown
- 1993-05-03 WO PCT/EP1993/001077 patent/WO1993021916A1/en active IP Right Grant
- 1993-05-05 GB GB9309209A patent/GB2266665B/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-05 SG SG1996007136A patent/SG46649A1/en unknown
- 1993-05-06 IE IE930339A patent/IE75203B1/en not_active IP Right Cessation
- 1993-05-06 BE BE9300467A patent/BE1007024A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1993-05-06 ZA ZA933178A patent/ZA933178B/xx unknown
- 1993-05-06 FR FR9305432A patent/FR2690847B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-06 CH CH139793A patent/CH685920A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1993-05-06 IT ITRM930286A patent/IT1261471B/it active IP Right Grant
- 1993-05-12 TW TW082103742A patent/TW231970B/zh active
-
1994
- 1994-11-04 OA OA60578A patent/OA10109A/en unknown
- 1994-11-04 NO NO944214A patent/NO306700B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-11-05 KR KR1019940703950A patent/KR100253111B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-11-07 BG BG99167A patent/BG62120B1/bg unknown
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00531P patent/HU211638A9/hu unknown
-
1996
- 1996-12-24 BR BR1100108-9A patent/BR1100108A/pt active IP Right Grant
-
1997
- 1997-06-26 HK HK95697A patent/HK95697A/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-04-10 GR GR980400773T patent/GR3026584T3/el unknown
- 1998-04-30 CY CY9802039A patent/CY2039B1/xx unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300548B6 (cs) * | 1998-03-26 | 2009-06-10 | Astellas Pharma Inc. | Prostredek s prodlouženým uvolnením makrolidové slouceniny |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2000507544A (ja) | 痛みの治療方法 | |
| EA003142B1 (ru) | Лекарственное средство, обладающее антидепрессивным действием, его применение и способ лечения | |
| CZ283512B6 (cs) | Farmaceutický prostředek | |
| NO309964B1 (no) | Anvendelse av melatoninderivater for fremstilling av et medikament for behandling av søvnforstyrrelser | |
| CZ288834B6 (cs) | Farmaceutický prostředek k ošetřování desynchronizačních poruch | |
| JP2965703B2 (ja) | 直腸用組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20130503 |