JP2965703B2 - 直腸用組成物 - Google Patents
直腸用組成物Info
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- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、活性成分として1,2,3,9−テトラヒドロ−
９−メチル−３−［（２−メチル−1H−イミダゾール−
１−イル）−メチル］−4H−カルバゾール−４−オンを
含む医薬組成物、特に直腸投与用の組成物に関する。
９−メチル−３−［（２−メチル−1H−イミダゾール−
１−イル）−メチル］−4H−カルバゾール−４−オンを
含む医薬組成物、特に直腸投与用の組成物に関する。
式（Ｉ） によって表わすことができる1,2,3,9−テトラヒドロ−
９−メチル−３−［（２−メチル−1H−イミダゾール−
１−イル）−メチル］−4H−カルバゾール−４−オンお
よびその生理学的に許容可能な塩および溶媒和物は、GB
2153821号明細書に開示されている。式（Ｉ）の化合物
は、主要な求心性神経の末端に位置した種類の「ニュー
ロン性」５−HTレセプターにおける５−ヒドロキシトリ
プタミン（５−HT）の強力で選択的な拮抗薬として記載
されている。この種のレセプターは現在５−HT3レセプ
ターと呼ばれており、中枢神経系にも存在する。５−HT
は中枢神経系のニューロン性経路に広く存在し、これら
の５−HTを含む経路の障害は、気分、精神運動活性、食
欲および記憶などの行動症候群を変化させることが知ら
れている。
９−メチル−３−［（２−メチル−1H−イミダゾール−
１−イル）−メチル］−4H−カルバゾール−４−オンお
よびその生理学的に許容可能な塩および溶媒和物は、GB
2153821号明細書に開示されている。式（Ｉ）の化合物
は、主要な求心性神経の末端に位置した種類の「ニュー
ロン性」５−HTレセプターにおける５−ヒドロキシトリ
プタミン（５−HT）の強力で選択的な拮抗薬として記載
されている。この種のレセプターは現在５−HT3レセプ
ターと呼ばれており、中枢神経系にも存在する。５−HT
は中枢神経系のニューロン性経路に広く存在し、これら
の５−HTを含む経路の障害は、気分、精神運動活性、食
欲および記憶などの行動症候群を変化させることが知ら
れている。
この化合物は、片頭痛または精神分裂症のような精神
病性異常に罹っているヒト被験者の治療など、ニューロ
ン性の５−HT機能の障害によって引き起こされる症状を
有するヒトまたは動物の被験者の治療に用いられるもの
として記載されている。この化合物は、不安、肥満およ
び躁病などの症状の治療に用いられることがあることも
述べられている。
病性異常に罹っているヒト被験者の治療など、ニューロ
ン性の５−HT機能の障害によって引き起こされる症状を
有するヒトまたは動物の被験者の治療に用いられるもの
として記載されている。この化合物は、不安、肥満およ
び躁病などの症状の治療に用いられることがあることも
述べられている。
続いて公表された特許出願明細書には、痴呆、認識異
常および嘔吐のような他の症状の多くの治療における式
（Ｉ）の化合物および他の５−HT3拮抗薬の使用が開示
されている。
常および嘔吐のような他の症状の多くの治療における式
（Ｉ）の化合物および他の５−HT3拮抗薬の使用が開示
されている。
多くの臨床的研究により、嘔吐、特に悪心、癌の化合
療法や放射線療法に伴う嘔吐、および手術後に起こる嘔
吐の治療の式（Ｉ）の化合物の有効性が示されている。
これまでは、この薬剤は常に、塩の形態で、特に塩酸二
水和物塩の形態で、注射または経口的に投与されてき
た。
療法や放射線療法に伴う嘔吐、および手術後に起こる嘔
吐の治療の式（Ｉ）の化合物の有効性が示されている。
これまでは、この薬剤は常に、塩の形態で、特に塩酸二
水和物塩の形態で、注射または経口的に投与されてき
た。
経口投与は、患者にとって特に好都合かつ受容可能な
ものであるので、この経路は医薬の投与にとって一般に
好ましい経路である。しかし不運なことには、経口組成
物は、特に悪心および／または嘔吐を伴う症状の治療に
は不利である。医薬組成物は、持続活性および良好な生
物学的利用能とともに、作用が速やかかつ確実に開始す
ることが、特に急性症状の治療には極めて望ましい。速
やかな吸収は、被経口的な注射によって達成されるが、
これは、特に、薬剤を医師によって直接指示されること
なく服用しようとするとき、すなわち自己投与の際に
は、浮け入れ難い。
ものであるので、この経路は医薬の投与にとって一般に
好ましい経路である。しかし不運なことには、経口組成
物は、特に悪心および／または嘔吐を伴う症状の治療に
は不利である。医薬組成物は、持続活性および良好な生
物学的利用能とともに、作用が速やかかつ確実に開始す
ることが、特に急性症状の治療には極めて望ましい。速
やかな吸収は、被経口的な注射によって達成されるが、
これは、特に、薬剤を医師によって直接指示されること
なく服用しようとするとき、すなわち自己投与の際に
は、浮け入れ難い。
式（Ｉ）の化合物の別の投与経路は、直腸投与を含む
GB2153821号明細書に提案されている。GB2153821号明細
書には、1,2,3,9−テトラヒドロ−９−メチル−３−
［（２−メチル−1H−イミダゾール−１−イル）−メチ
ル］−4H−カルバゾール−４−オン塩酸塩二水和物を活
性成分として含む多数の医薬処方が開示されており、こ
の活性成分を含む直腸投与用の具体的な座薬処方は、EP
−0278161号明細書などに開示されている。
GB2153821号明細書に提案されている。GB2153821号明細
書には、1,2,3,9−テトラヒドロ−９−メチル−３−
［（２−メチル−1H−イミダゾール−１−イル）−メチ
ル］−4H−カルバゾール−４−オン塩酸塩二水和物を活
性成分として含む多数の医薬処方が開示されており、こ
の活性成分を含む直腸投与用の具体的な座薬処方は、EP
−0278161号明細書などに開示されている。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の直腸投与に好適な、こ
れまで具体的には開示されていない特に有利な医薬処方
を提供する。
れまで具体的には開示されていない特に有利な医薬処方
を提供する。
従って、本発明によれば、活性成分として1,2,3,9−
テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−1H−
イミダゾール−１−イル）−メチル］−4H−カルバゾー
ル−４−オンをその遊離塩基またはその薬学上許容可能
な溶媒和物の形態で、１種類以上の薬学上許容可能な担
体または賦形剤と共に含んでなる直腸投与用の医薬組成
物が提供される。
テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−1H−
イミダゾール−１−イル）−メチル］−4H−カルバゾー
ル−４−オンをその遊離塩基またはその薬学上許容可能
な溶媒和物の形態で、１種類以上の薬学上許容可能な担
体または賦形剤と共に含んでなる直腸投与用の医薬組成
物が提供される。
従来の組成物とは異なり、本発明による組成物は、活
性成分をその遊離塩基または薬学上許容可能なその溶媒
和物の形態で含む。本出願人らは、活性成分を直腸に投
与するときには、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩よりは遊離
の塩基を用いるほうが意外にも有利であることを見いだ
した。
性成分をその遊離塩基または薬学上許容可能なその溶媒
和物の形態で含む。本出願人らは、活性成分を直腸に投
与するときには、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩よりは遊離
の塩基を用いるほうが意外にも有利であることを見いだ
した。
本発明による組成物は、停留浣腸の形態、座薬または
軟質ゼラチンカプセルなどの固形投与形態、または直腸
ゲルまたはクリームのような半固形投与形態とすること
ができる。組成物は、直腸投与には、円錐、円筒または
魚雷型などの好適な形状の固形単位投与形態として処方
するのが好ましい。固形投与形態は体温で融解してもよ
く、または腔部の粘液性分泌物に溶解または分散しても
よい。
軟質ゼラチンカプセルなどの固形投与形態、または直腸
ゲルまたはクリームのような半固形投与形態とすること
ができる。組成物は、直腸投与には、円錐、円筒または
魚雷型などの好適な形状の固形単位投与形態として処方
するのが好ましい。固形投与形態は体温で融解してもよ
く、または腔部の粘液性分泌物に溶解または分散しても
よい。
本発明による組成物に用いることができる通常の担体
としては、カカオ脂、硬質脂肪、脂肪酸のグリセリド、
グリセロール−ゼラチン基剤、マクロゴール（ポリエチ
レングリコール）およびそれらの混合物が挙げられる。
好ましい組成物は、エステル化、水素化または分留した
植物油およびadeps solidusの名称で製造される合成ト
リグリセリド混合物のような硬質脂肪基剤を含んでい
る。
としては、カカオ脂、硬質脂肪、脂肪酸のグリセリド、
グリセロール−ゼラチン基剤、マクロゴール（ポリエチ
レングリコール）およびそれらの混合物が挙げられる。
好ましい組成物は、エステル化、水素化または分留した
植物油およびadeps solidusの名称で製造される合成ト
リグリセリド混合物のような硬質脂肪基剤を含んでい
る。
好ましい硬質脂肪基剤は、飽和Ｃ９〜18脂肪酸のモノ
−、ジ−およびトリグリセリドの混合物を含む硬質脂肪
である。硬質脂肪基剤は、植物性脂肪酸のグリセロール
によるエステル化によって得られる硬質脂肪、ポリオキ
シエチレン鎖に20〜24個のオキシエチレン基を含むマク
ロゴールエーテル、例えば、ポリオキシル−20−セトス
テアリルエーテル、およびグリセリド、例えばグリセリ
ルリシンオレエートを含むのが好ましい。硬質脂肪基剤
は、高いヒドロキシル値（USP化学試験）、例えばヒド
ロキシル値20〜100、例えば40〜80、特に60〜70を有す
るのが好ましい。
−、ジ−およびトリグリセリドの混合物を含む硬質脂肪
である。硬質脂肪基剤は、植物性脂肪酸のグリセロール
によるエステル化によって得られる硬質脂肪、ポリオキ
シエチレン鎖に20〜24個のオキシエチレン基を含むマク
ロゴールエーテル、例えば、ポリオキシル−20−セトス
テアリルエーテル、およびグリセリド、例えばグリセリ
ルリシンオレエートを含むのが好ましい。硬質脂肪基剤
は、高いヒドロキシル値（USP化学試験）、例えばヒド
ロキシル値20〜100、例えば40〜80、特に60〜70を有す
るのが好ましい。
座薬のような固形投与形態は、例えば活性成分を担
体、好ましくは溶融担体と十分に混合することによる通
常の方法で製造することができる。活性成分を微粉砕ま
た整粒した後、溶融担体に配合するのが好ましい。次
に、溶融組成物を、PVC、ポリエチレン、またはアルミ
ニウム鋳型のような好適な鋳型に投入することができ
る。場合によっては、座薬は、包装の前に、セチルアル
コール、マクロゴールまたはポリビニルアルコールおよ
びポリソルベートでコーティングして、崩壊時間または
潤滑性を増加させ、または保存時の付着を減少させるこ
とができる。
体、好ましくは溶融担体と十分に混合することによる通
常の方法で製造することができる。活性成分を微粉砕ま
た整粒した後、溶融担体に配合するのが好ましい。次
に、溶融組成物を、PVC、ポリエチレン、またはアルミ
ニウム鋳型のような好適な鋳型に投入することができ
る。場合によっては、座薬は、包装の前に、セチルアル
コール、マクロゴールまたはポリビニルアルコールおよ
びポリソルベートでコーティングして、崩壊時間または
潤滑性を増加させ、または保存時の付着を減少させるこ
とができる。
固形投与の総重量は約１または2gであるのが好まし
く、活性成分は組成分の0.05〜20重量％、好ましくは組
成物の0.1〜20重量％、更に好ましくは組成物の0.2〜５
重量％、例えば0.4〜3.2％であることができる。
く、活性成分は組成分の0.05〜20重量％、好ましくは組
成物の0.1〜20重量％、更に好ましくは組成物の0.2〜５
重量％、例えば0.4〜3.2％であることができる。
本発明の組成物に用いられる1,2,3,9−テトラヒドロ
−９−メチル−３−［（２−メチル−1H−イミダゾール
−１−イル）−メチル］−4H−カルバゾール−４−オン
の遊離塩基の量は、好ましくは約0.1mg〜約100mgの範囲
にあり、更に好ましくは約1mg〜約50mg、特に約2mg〜約
35mg、例えば約5mg〜約20mgの範囲にある。
−９−メチル−３−［（２−メチル−1H−イミダゾール
−１−イル）−メチル］−4H−カルバゾール−４−オン
の遊離塩基の量は、好ましくは約0.1mg〜約100mgの範囲
にあり、更に好ましくは約1mg〜約50mg、特に約2mg〜約
35mg、例えば約5mg〜約20mgの範囲にある。
本発明のもう一つの態様では、５−HT3レセプターに
おける５−ヒドロキシトリプタミンの作用を介して媒介
される疾患に罹っているまたは罹りやすいヒトを含む哺
乳動物の治療法において、1,2,3,9−テトラヒドロ−９
−メチル−３−［（２−メチル−1H−イミダゾール−１
−イル）−メチル］−4H−カルバゾール−４−オンをそ
の遊離塩基またはその薬学上許容可能な溶媒和物の形態
で活性成分として、１種類以上の薬学上許容可能な担体
または賦形剤と共に含んでなる医薬組成物を直腸投与す
る工程を含んでなる方法が提供される。治療という表現
は、予防ならびに確立した症状の軽減を包含することを
意図することが理解されるであろう。
おける５−ヒドロキシトリプタミンの作用を介して媒介
される疾患に罹っているまたは罹りやすいヒトを含む哺
乳動物の治療法において、1,2,3,9−テトラヒドロ−９
−メチル−３−［（２−メチル−1H−イミダゾール−１
−イル）−メチル］−4H−カルバゾール−４−オンをそ
の遊離塩基またはその薬学上許容可能な溶媒和物の形態
で活性成分として、１種類以上の薬学上許容可能な担体
または賦形剤と共に含んでなる医薬組成物を直腸投与す
る工程を含んでなる方法が提供される。治療という表現
は、予防ならびに確立した症状の軽減を包含することを
意図することが理解されるであろう。
５−HTまたは５−HT3レセプターの作用によって媒介
される疾患としては、認識異常、例えば痴呆、特に変性
痴呆（例えば、老人性痴呆、アルツハイマー病、ピック
病、ハンティングトン舞踏病、パーキンソン病、および
クロイツフェルト−ヤーコブ病）、および血管性痴呆
（多発性梗塞痴呆など）、ならびに頭蓋内空間占有病
変、外傷、感染症および関連疾患（HIV感染症など）、
代謝、毒素、酸素欠乏症、およびビタミン欠乏に伴う痴
呆、および加齢に関連した軽い認識障害、特に年齢に関
連した記憶障害、精神病性障害、例えば精神分裂病およ
び躁病、不安障害、例えばパニック障害、広場恐怖症、
社会恐怖症、単純性恐怖症、強迫障害、外傷後ストレス
障害、混合不安および鬱病、および全身性不安障害、悪
心および嘔吐、特に癌の化学療法および放射線療法に伴
うものおよび手術後に起るもの、刺激反応性腸症候群、
および濫用薬物および物質依存が挙げられる。この方法
で媒介される他の疾患としては、胃鬱血、胃潰瘍、逆流
性食道炎、膨満および消化不良に伴う消化器障害の症
状、片頭痛、肥満および過食症のような症状、苦痛、お
よび鬱病が挙げられる。
される疾患としては、認識異常、例えば痴呆、特に変性
痴呆（例えば、老人性痴呆、アルツハイマー病、ピック
病、ハンティングトン舞踏病、パーキンソン病、および
クロイツフェルト−ヤーコブ病）、および血管性痴呆
（多発性梗塞痴呆など）、ならびに頭蓋内空間占有病
変、外傷、感染症および関連疾患（HIV感染症など）、
代謝、毒素、酸素欠乏症、およびビタミン欠乏に伴う痴
呆、および加齢に関連した軽い認識障害、特に年齢に関
連した記憶障害、精神病性障害、例えば精神分裂病およ
び躁病、不安障害、例えばパニック障害、広場恐怖症、
社会恐怖症、単純性恐怖症、強迫障害、外傷後ストレス
障害、混合不安および鬱病、および全身性不安障害、悪
心および嘔吐、特に癌の化学療法および放射線療法に伴
うものおよび手術後に起るもの、刺激反応性腸症候群、
および濫用薬物および物質依存が挙げられる。この方法
で媒介される他の疾患としては、胃鬱血、胃潰瘍、逆流
性食道炎、膨満および消化不良に伴う消化器障害の症
状、片頭痛、肥満および過食症のような症状、苦痛、お
よび鬱病が挙げられる。
本発明による医薬組成物は、悪心および嘔吐、特に癌
の化学療法および放射線療法に伴うものだけでなく、手
術後に起こるものの治療に特に有用である。
の化学療法および放射線療法に伴うものだけでなく、手
術後に起こるものの治療に特に有用である。
活性成分の精確な治療投与量は、患者の年齢および症
状、および治療を行なう疾患の性質によって変化し、担
当医の最終的な裁量によることが理解されるであろう。
状、および治療を行なう疾患の性質によって変化し、担
当医の最終的な裁量によることが理解されるであろう。
しかしながら、一般には、５−HT3レセプターの５−
ヒドロキシトリプタミンの作用を介して媒介される疾患
の治療、例えば手術後の悪心および嘔吐に有効な投与量
は、単位投与量当たり活性成成分0.1〜200mg、好ましく
は0.5〜100mg、最も好ましくは１〜50mg、例えば４、
８、16、または32mgの範囲にあり、これは一度に投与す
ることもまたは一日当たり、例えば１〜４回に分けて投
与することもできる。
ヒドロキシトリプタミンの作用を介して媒介される疾患
の治療、例えば手術後の悪心および嘔吐に有効な投与量
は、単位投与量当たり活性成成分0.1〜200mg、好ましく
は0.5〜100mg、最も好ましくは１〜50mg、例えば４、
８、16、または32mgの範囲にあり、これは一度に投与す
ることもまたは一日当たり、例えば１〜４回に分けて投
与することもできる。
本発明を、下記の非制限的実施例によって更に説明す
る。
る。
実施例１直腸投与用座薬 単位処方 （座薬当たり） 1,2,3,9−テトラヒドロ−９− メチル−３−［（２−メチル−1H−イ ミダゾール−１−イル）−メチル］− 4H−カルバゾール−４−オン 8mg （整粒した遊離塩基） 硬質脂肪NF17、ポリオキシ−20−セト ステアリル−エーテルNF17、および グリセリルリシンオレエートの混合物（ WitepsolS58という商品名で発売） 1gまで ヒドロキシル値60〜70 活性成分を溶融基剤に分散したものを調製し、通常の
方法で1gの大きさの座薬用鋳型に充填した。
方法で1gの大きさの座薬用鋳型に充填した。
実施例２、３、４および５ １、２、４または16mgの1,2,3,9−テトラヒドロ−９
−メチル−３−［（２−メチル−1H−イミダゾール−１
−イル）−メチル］−4H−カルバゾール−４−オン（整
粒した遊離塩基）を含む座薬を、実施例１の座薬につい
て記載したのと同様にして調製した。
−メチル−３−［（２−メチル−1H−イミダゾール−１
−イル）−メチル］−4H−カルバゾール−４−オン（整
粒した遊離塩基）を含む座薬を、実施例１の座薬につい
て記載したのと同様にして調製した。
実施例６直腸投与用座薬 単位処方 （座薬当たり） 1,2,3,9−テトラヒドロ−９− メチル−３−［（２−メチル−1H−イ ミダゾール−１−イル）−メチル］− 4H−カルバゾール−４−オン 16mg （整粒した遊離塩基） 硬質脂肪NF17、ポリオキシ−20−セト ステアリル−エーテルNF17、およびグ リセリルリシンオレエートの混合物（ WitepsolS58という商品名で発売） 2gまで ヒドロキシル値60〜70 活性成分を溶融基剤に分散したものを調製し、通常の
方法で2gの大きさの座薬用鋳型に充填した。
方法で2gの大きさの座薬用鋳型に充填した。
実施例７および８ ８または32mgの1,2,3,9−テトラヒドロ−９−メチル
−３−［（２−メチル−1H−イミダゾール−１−イル）
−メチル］−4H−カルバゾール−４−オン（整粒した遊
離塩基）を含む座薬を、実施例６の座薬について記載し
たのと同様にして調製した。
−３−［（２−メチル−1H−イミダゾール−１−イル）
−メチル］−4H−カルバゾール−４−オン（整粒した遊
離塩基）を含む座薬を、実施例６の座薬について記載し
たのと同様にして調製した。
実施例９ 4mgの1,2,3,9−テトラヒドロ−９−メチル−３−
［（２−メチル−1H−イミダゾール−１−イル）−メチ
ル］−4H−カルバゾール−４−オン（整粒した遊離塩
基）を含む座薬を、実施例６の座薬について記載したの
と同様にして調製した。
［（２−メチル−1H−イミダゾール−１−イル）−メチ
ル］−4H−カルバゾール−４−オン（整粒した遊離塩
基）を含む座薬を、実施例６の座薬について記載したの
と同様にして調製した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−185927（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−174923（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−15412（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−53920（ＪＰ，Ａ) 日本医薬品添加剤協会編集「医薬品添 加物事典」，株式会社薬事日報社, （1994），Ｐ．98 日本薬学会訳編「医薬品添加物ハンド ブック」，丸善株式会社，（1989）, Ｐ．124．125 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/415 A61K 9/02 A61K 47/14 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】活性成分としての遊離塩基の形態の1,2,3,
9−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−1
H−イミダゾール−１−イル）−メチル］−4H−カルバ
ゾール−４−オンまたはその薬学上許容可能な溶媒和物
を、ヒドロキシル値60〜70を有する一種類以上の硬質脂
肪基剤と共に含んでなる、直腸投与用坐剤。 - 【請求項２】活性成分0.05〜20重量％を含む、請求の範
囲第１項に記載の坐剤。 - 【請求項３】活性成分0.1〜100mgを含む、請求の範囲第
１項または第２項に記載の坐剤。 - 【請求項４】活性成分と担体とを十分に混合することを
含む、請求の範囲第１〜３項のいずれか一項に記載の坐
剤の製造法。 - 【請求項５】５−HT3レセプターの５−ヒドロキシトリ
プタミンの作用によって媒介される疾患の治療に用いら
れる請求項１〜３のいずれか一項に記載の坐剤。 - 【請求項６】疾患が悪心および嘔吐である、請求の範囲
第５項に記載の坐剤。
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