NO309964B1 - Anvendelse av melatoninderivater for fremstilling av et medikament for behandling av søvnforstyrrelser - Google Patents
Anvendelse av melatoninderivater for fremstilling av et medikament for behandling av søvnforstyrrelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO309964B1 NO309964B1 NO944339A NO944339A NO309964B1 NO 309964 B1 NO309964 B1 NO 309964B1 NO 944339 A NO944339 A NO 944339A NO 944339 A NO944339 A NO 944339A NO 309964 B1 NO309964 B1 NO 309964B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- treatment
- sleep disorders
- sleep
- melatonin
- methyl
- Prior art date
Links
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 title claims abstract description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 9
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical class COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 239000002974 melatonin derivative Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- RKHCTAKUYDTFHE-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6-chloro-5-methoxy-1h-indol-3-yl)propyl]acetamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC2=C1NC=C2C(C)CNC(C)=O RKHCTAKUYDTFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 16
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- RKHCTAKUYDTFHE-QMMMGPOBSA-N ly-156,735 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC2=C1NC=C2[C@@H](C)CNC(C)=O RKHCTAKUYDTFHE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- -1 bag Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- JTEJPPKMYBDEMY-UHFFFAOYSA-N 5-methoxytryptamine Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1 JTEJPPKMYBDEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004620 sleep latency Effects 0.000 description 4
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 4
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940097276 5-methoxytryptamine Drugs 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000001456 Jet Lag Syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002613 pineal body hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxybenzoate Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av melatoninanaloger for behandling av søvnforstyrrelser hos pattedyr.
Melatonin, representert ved strukturen nedenfor:
betegnes systematisk som N-[2-(5-metoksy-3-indolyl)etyl]-acetamid. Trivialnavn for forbindelsen innbefatter N-acetyl-5-metoksytryptamin og N-acetyl-O-metylserotonin. Melatonin et pinealkjertelhormon som har ovulasjonslnhibitorisk aktivitet, Chu et al., Endocrinology, 75, 238 (1964), såvel som aktivitet mot MCF-7 humane brystkreftceller, Blask et al., J. Neural. Transm. [Supp.], 21, 433 (1986) og for behandlingen av pattedyrbrystcarcinoma, Blask et al., Neuroendocrinol. Lett., 9(2), 63 (1987). Videre er melatonin kjent å aksel-lerere restitusjonen fra "jet lag syndrome", Arendt et al., Ergonimics, 30, 1379 (1987), å forårsake søvn, Waldhauser et al., Psychopharmacology, 100, 222 (1990) og å minimalisere forstyrrelser i "circadiske" rytmer av kroppsytelse og funksjon, U.S. patent 4,600,723 og 5,242,941.
Flere melatoninanaloger av formelen
hvor
R<1> er hydrogen, C^- C^ alkyl eller C^- C^ alkoksy;
R<2> er hydrogen eller C1-C4 alkyl;
R^ er hydrogen eller metyl;
R^ er hydrogen, halogenacetyl, C1-C5 alkanoyl, benzoyl eller benzoylsubstituert med halogen eller metyl;
r<5> og <g6> er uavhengig av hverandre hydrogen eller halogen; og R<7> er hydrogen eller C^- C^ alkyl;
forutsatt at når R<2> er hydrogen er minst en av R^ og R^ halogen, er også fremstilt og vist å ha ovulasjonslnhibitorisk aktivitet (se U.S. patent nr. 4,997,845 og 4,614,807). Slike analoger er også angitt å være aktive for behandling av hormonalt avhengige brystcarcinomer i U.S. patent nr. 5,196,435. Imidlertid beskriver ingen av disse referansene anvendeligheten av slike analoger ved behandling av søvnfor-styrrelser .
Endelig beskriver EP-patentsøknad 513,702 at melatonin og dets analoger av formelen
hvor R<1> og R<2> er like eller forskjellige og er hydrogen eller halogen, kan anvendes for å behandle søvnforstyrrelser og innen preanestetisk medisinering. Imidlertid beskriver denne publikasjonen ikke anvendelse av slike forbindelser for behandling av søvnforstyrrelser slik som foreliggende oppfinnelse.
Det er formål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe anvendelse av visse kjente melatoninanaloger for behandling av søvnforstyrrelser. Foreliggende anvendelse antas å være mer virkningsfull (når det gjelder biotilgjengelighet, aktivitet, profil av bivirkninger og varighet av virkningen) med hensyn til behandling av slike tilstander enn tidligere kjent. Videre antas melatoninanaloger som anvendes å være fullstendig uten toksisitet ved doseringene som er påkrevet for behandling og, som sådan, er et ytterligere formål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en sikker, virkningsfull behandling av søvnforstyrrelser.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebragt anvendelse av en forbindelse valgt fra N-[2-metyl-2-(5-metoksy-6-klorindol-3-yl)etyl]acetamid; (+)-N-[2-metyl-2-(5-metoksy-6-klorindol-3-yl)etyl]acetamid; eller (-)-N-[2-metyl-2-(5-metoksy-6-klorindol-3-yl)etyl]acetamid, for fremstilling av et medikament for behandling av søvnforstyrrelser.
Forbindelsene som anvendes ifølge foreliggende oppfinnelse er kjente innen teknikken eller kan fremstilles ved fremgangsmåter som er beskrevet innen kjent teknikk. Representative publikasjoner som beskriver fremstillingen av forbindelser med formel I innbefatter U.S. patent nr. 4,087,444; 4,614,807; og 4,997,845.
Forbindelsene som anvendes ifølge oppfinnelsen er altså nyttige for behandling av søvnforstyrrelser hos pattedyr. Slike tilstander er kjennetegnet ved vanskelighet med initiering eller opprettholdelse av søvn (DIMS tilstander) eller i å oppnå hvilegivende søvn. Som sådan omfatter søvnforstyrrelsene som omhandles ved foreliggende oppfinnelse søvnløshet, de tilfeller hvor pasienten bare er i stand til å oppnå en minimal søvnperiode eller hvor pasienten bare er i stand til å oppnå søvn av dårlig kvalitet når det gjelder hvile for pasienten. En diskusjon av søvnforstyrrelser, de forskjellige trinnene av søvn og noen av effektene som skyldes mangel på dette er rapporter i Goodman og Gillman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 360 (1982), Williams and Sons, kapittel 2 (1988) og EP-patentsøknad 513,702.
De benyttede forbindelsene kan administreres ad en rekke forskjellige veier innbefattende oral, rektal, transdermal, subkutan, intravenøs, intramuskulær eller intravenøs administrasjon. Oral og transdermal administrasjon er foretrukket. Uavhengig av hvilken administrasjonsmåte som velges oppnås slik administrasjon ved hjelp av farmasøytiske preparater som fremstilles ved teknikker som er velkjente innen den farmasøytiske vitenskap.
Ved fremstilling av disse preparater vil en eller flere aktive bestanddeler vanligvis bli blandet med en bærer, en fortynnet ved hjelp av en bærer, eller innesluttet i en bærer som kan være i form av en kapsel, pose, papir eller annen beholder. Når bæreren tjener som et fortynningsmiddel kan det være et fast, halvfast eller flytende materiale som virker som en bærer, hjelpestoff eller medium for den aktive bestanddelen. Følgelig kan preparatene være i form av tabletter, piller, pulvere, pastiller, poser, pulverkapsler, eliksirer, suspensjoner, emulsjoner, oppløsninger, siruper, aerosoler (som et fast stoff eller i et flytende medium), salver inneholdende f.eks. opp til 10 vekt-# av den aktive forbindelsen, myke og hårde gelatinkapsler, suppositorier, sterile injiserbare oppløsninger og sterilt forpakkede pulvere.
Noen eksempler på egnede bærere, hjelpestoffer og fortynningsmidler innbefatter laktose, dekstrose, sukrose, sobitol, mannitol, stivelse, akasiegummi, kalsiumfosfat, alginater, tragant, gelatin, kalsiumsilikat, mikrokrystallinsk cellulose, polyvinylpyrrolidon, cellulose, vann, saltvannsopp-løsning, sirup, metylcellulose, metyl- og propylhydroksyben-zoater, talk, magnesiumstearat, og mineralolje. Preparatene kan i tillegg innbefatte smørende midler, fuktemidler, emulgerende og suspenderende midler, konserverende midler, søtningsmidler eller smaksmidler. Preparatene kan formuleres slik at det tilveiebringer rask, vedvarende eller forsinket frigivelse av den aktive bestanddelen etter administrering til pasienten ved å anvende fremgangsmåter som er velkjente innen teknikken.
Preparatene formuleres, fortrinnsvis i en enhetsdoseform, slik at hver dosering inneholder fra 1 til 500 mg, mer vanlig 30 til 200 mg, av den aktive bestanddelen. Betegnelsen "enhetsdoseform" refererer til fysisk adskilte enheter som er egnede som enhetsdoser for menneskelige objekter og andre pattedyr, hvor hver enhet inneholder en på forhånd bestemt mengde av aktivt materiale beregnet slik at den frembringer den ønskede terapeutiske effekten, i forbindelse med et eller flere egnede farmasøytiske fortynningsmidler, hjelpestoffer eller bærere.
Forbindelsene som anvendes ifølge foreliggende oppfinnelse er effektive over et doseringsområde på 1 mg aktiv bestanddel pr. dag til 500 mg aktiv bestanddel pr. dag for behandling av søvnforstyrrelser. Følgelig refererer betegnelsen "aktiv mengde" slik den her anvendes til et doseringsområde på fra 1 til 500 mg aktiv bestanddel pr. dag. Ved behandlingen av voksne mennesker er området på 30 til 200 mg aktiv bestanddel pr. dag, i enkle eller oppdelte doser, foretrukket. Det skal imidlertid understrekes at mengden forbindelse som i realiteten administreres bestemmes av en lege, i lys av de relevante forholdene innbefattende valget av forbindelse som administreres, den valgte administreringsmåten, alderen, vekten og responsen hos den Individuelle pasienten, og graden av pasientens symptomer på søvnforstyrrelsen.
De følgende preparateksemplene kan anvende som aktiv bestanddel en hvilken som helst av forbindelsene av formel I.
Eksempel 1
Hårdgelatinkapsler egnede for behandling av en søvnforstyrr-else fremstilles ved å anvende følgende bestanddeler:
Bestanddelene ovenfor blandes og fylles i hårdgelatinkapsler i mengder på 260 mg.
Eksempel 2
En tablett egnet for behandling av søvnstyrrelser fremstilles ved å anvende bestanddelene nedenfor:
Komponentene blandes og komprimeres for å danne tabletter, hver med vekt 515 mg.
Eksempel 3 En aerosoloppløsning egnet for behandling av søvnforstyrrel-ser fremstilles inneholdende følgende komponenter:
Den aktive bestanddelen blandes med etanol og blandingen tilsettes til en porsjon av drivmiddel 22, avkjølt til minst 30"C og overført til en fylleinnretning. Den påkrevde mengde tilføres deretter til en beholder av rustfritt stål og fortynnes med den gjenværende delen av drivmidlet. Ventilen-heter tilpasses deretter til beholderen.
Eksempel 4
Tabletter egnede for en søvnforstyrrelse, hver inneholdende 60 mg av den aktive bestanddelen sammensettes som følger:
Den aktive bestanddelen, stivelse og cellulose føres gjennom en 45 U.S. mesh sikt og blandes grundig. Oppløsningen av polyvinylpyrrolidon blandes med de resulterende pulverne som deretter føres gjennom en 14 U.S. mesh sikt. De derved fremstilte kornene tørkes ved 50-60°C og føres gjennom en 18 U.S. mesh sikt. Natriumkarboksymetylstivelsen, magnesiumstearat og talk, på forhånd ført gjennom en 60 U.S. mesh sikt, tilsettes deretter til kornene som etter blanding, komprimeres ved hjelp av en tablettmaskin for å gi tabletter hver med vekt 150 mg.
Eksempel 5
Kapsler egnede for behandling av søvnforstyrrelser, hver inneholdende 80 mg medikament, fremstilles som følger:
Den aktive bestanddelen, cellulose, stivelse og magnesiumstearat blandes, føres gjennom en 45 U.S. mesh sikt og fylles i hårdgelatinkapsler i mengder på 200 mg.
Eksempel 6
Suppositorier egnede for behandling av søvnforstyrrelse, hver inneholdende 100 mg aktiv bestanddel, fremstilles som følger:
Den aktive bestanddelen føres gjennom en 60 U.S. mesh sikt og suspenderes i de mettede fettsyreglyseridene som på forhånd er smeltet ved anvendelse av den minimalt nødvendige varmen. Blandingen helles deretter i en suppositorieform med nominelt 2 g kapasitet og får avkjøles.
Eksempel 7
Suspensjoner egnede for behandling av søvnforstyrrelser, hver inneholdende 50 mg medikament pr. 5 ml dose, fremstilles som følger:
Medikamentet føres gjennom en 45 U.S. mesh sikt og hiandes med natriumkarboksymetylcellulosen og sirup for å danne en glatt pasta. Benzosyreoppløsningen, smaksstoff og fargestoff fortynnes med noe av vannet og tilsettes under omrøring. De tilsettes deretter tilstrekkelig vann til å produsere det påkrevede volumet.
Eksempel 8
Kapsler egnede for anvendelse ved behandling av en søvnfor-styrrelse, hver inneholdende 100 mg medikament, fremstilles som følger:
Den aktive ingrediensen, cellulose, stivelse og mangesium-stearat blandes, føres gjennom en 45 U.S. mesh sikt og fylles i hårdgelatinkapsler i mengder på 450 mg.
Biologiske forsøk
Bindingsafflnltet ved serotonlnreseptorer
Forbindelsene anvendt ved foreliggende oppfinnelse medfører flere fordeler sammenlignet med kjente fremgangsmåter. Melatonin (I) kan deacetyleres metabolisk for å danne 5-metoksy-tryptamin (II), en forbindelse med høy affinitet ved et antall serotonin (5-hydroksytryptamin)-reseptorundertyper. Disse reseptorene formidler et antall fysiologisk signifi-kante hendelser innbefattende vasokonstriksjon. Den til-svarende deacetyleringen av en forbindelse innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse, (R)-N-[2-metyl-2-(5-metoksy-6-klorindol-3-yl)etyl]acetamid (III) tilveiebringer (R)-2-metyl-2-(5-metoksy-6-klorindol-3-yl )etylamin (IV). Det er demonstrert at forbindelse (IV) overraskende mangler serotonergisk aktivitet.
På grunn av mangelen på serotonergisk aktivitet vil forbindelse (IV) vise færre bivirkninger enn 5-metoksytryptamin (II). En sammenligning av bindingsaffiniteten for forbindelser (II) og (IV), såvel som melatonin (I) og (R)-N- 82-metyl-2-(5-metoksy-6-klorindol-3-yl)etyl]acetamid (III) er sammenfattet i den følgende tabellen.
Selv om melatonin selv ikke er vasokonstriktivt er det demonstrert å potensiere vasokonstriksjon (Krause et al, European Journal of Pharmacology, 276, 207-213 (1995). En forbindelse innenfor den her omtalte gruppen (R)-N-[2-metyl-2-(5-metoksy-6-klorindol-3-yl)etyl]acetamid (III) er nylig blitt testet under betingelsene beskrevet av Krause og ble vist å potensiere vasokonstriksjon bare ved doser som er flere størrelsesordner høyere enn dosene hvorved melatonin potensierer vasokonstriksjon. Som sådan er (R)-N-[2-metyl-2-(5-metoksy-6-klorindol-3-yl)etyl]acetamid (III) mer selektiv og sikrere enn melatonin. Den kjente teknikk antyder ikke fordelene som oppnås ved anvendelsen av de forbindelsene som er omfattet av foreliggende oppfinnelse for behandling av søvnforstyrrelser.
Akutte effekter på søvnlatens i pasienter med moderat søvnløshet
Dette var en 3-perioders, flersentret, randomisert, placebo-kontrollert dobbelt-blindundersøkelse, 2 dagers crossover, som bedømte de søvndyssende effektene av 2 orale doser av LY156735 , (R)-N-[2-metyl-2-(5-metoksy-6-klorindol-3-yl)etyl] acetamid, (5 mg og 20 mg) i pasienter med moderate inn-sovningsproblemer. Den bedømte populasjon Innbefattet 19 pasienter (11 menn og 8 ikke-fertile kvinner) med alderen 21 til og med 55 år, som var åpenbart friske bortsett fra klager om søvnløshet (definert som krevende >30 minutter før innsovning). Den primære virkningsfullheten ble målt som søvnlatens, målt ved hejlp av plysomnografi (PSG). Som tabell 9 viser indikerte den geometriske middelverdien at mennesker som fikk LY156735, 20 mg, hadde en statistisk signifikant 28 % kortere søvnlatenstid, sammenlignet med placebo (p = 0,067). Pasienter som tok LY156735, 5 mg, hade en geometrisk mildere søvnlatens som var 16 % kortere enn placebo (p = 0,201). Fig. 9 presenterer resultatene grafisk.
Claims (1)
- Anvendelse av en forbindelse valgt fra N-[2-metyl-2-(5-metoksy-6-klorindol-3-yl)etyl]acetamid; (+)-N-[2-metyl-2-(5-metoksy-6-klorindol-3-yl)etyl]acetamid; eller (-)-N-[2-metyl-2-(5-metoksy-6-klorindol-3-yl)etyl]acetamid, for fremstilling av et medikament for behandling av søvnforstyrrelser.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/154,332 US5654325A (en) | 1993-11-18 | 1993-11-18 | Melatonin derivatives for use in treating sleep disorders |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO944339D0 NO944339D0 (no) | 1994-11-14 |
NO944339L NO944339L (no) | 1995-05-19 |
NO309964B1 true NO309964B1 (no) | 2001-04-30 |
Family
ID=22550932
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO944339A NO309964B1 (no) | 1993-11-18 | 1994-11-14 | Anvendelse av melatoninderivater for fremstilling av et medikament for behandling av søvnforstyrrelser |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5654325A (no) |
EP (1) | EP0655243B1 (no) |
JP (1) | JPH07196493A (no) |
KR (1) | KR950013508A (no) |
CN (1) | CN1092958C (no) |
AT (1) | ATE222491T1 (no) |
AU (1) | AU684313B2 (no) |
CA (1) | CA2135709C (no) |
CZ (1) | CZ288835B6 (no) |
DE (1) | DE69431199T2 (no) |
DK (1) | DK0655243T3 (no) |
ES (1) | ES2181702T3 (no) |
HU (1) | HUT72069A (no) |
IL (1) | IL111580A (no) |
NO (1) | NO309964B1 (no) |
NZ (1) | NZ264892A (no) |
PH (1) | PH31098A (no) |
PT (1) | PT655243E (no) |
RU (1) | RU2146140C1 (no) |
SG (1) | SG50505A1 (no) |
ZA (1) | ZA948927B (no) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0748627A3 (en) * | 1995-06-14 | 1997-05-21 | Lilly Co Eli | Melatonin agonists for the treatment of benign forms of hyperplasia of the prostate |
CA2357114C (en) * | 2001-03-22 | 2010-06-29 | Pooger Properties Ltd. | Use of melatonin in the manufacture of a medicament for treating attention deficit hyperactive disorder |
WO2002079153A1 (en) * | 2001-03-28 | 2002-10-10 | Biocatalytics, Inc. | Method for producing tryptamine derivatives |
IL144900A (en) * | 2001-08-14 | 2013-12-31 | Neurim Pharma 1991 | Melatonin and drugs containing it for use in the treatment of primary insomnia, and the manufacture of those drugs |
CA2500198A1 (en) * | 2002-09-26 | 2004-04-08 | Pooger Properties Limited | Combined use of methylphenidate and melatonin for treating attention-deficit hyperactive disorder |
JP4933097B2 (ja) | 2003-12-19 | 2012-05-16 | 株式会社メニコン | 糖尿病および糖尿病合併症の治療・改善方法 |
US20070105937A1 (en) * | 2003-12-22 | 2007-05-10 | Miguel Pappolla | Indole-3-propionamide and derivatives thereof |
US7799817B2 (en) * | 2004-02-20 | 2010-09-21 | Lifescape Biosciences Inc | Compositions and methods for sleep regulation |
DE102005008312A1 (de) * | 2005-02-17 | 2006-08-24 | Birds Pharma Gmbh Berolina Innovative Research & Development Services | Verwendung deuterierter N-[2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]acatamide und deren pharmazeutisch verträglicher Salze sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
US20060223877A1 (en) * | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Zemlan Frank P | Methods of treatment utilizing certain melatonin derivatives |
TWI402261B (zh) | 2006-06-19 | 2013-07-21 | Takeda Pharmaceutical | 三環化合物及其醫藥組成物 |
ES2324849A1 (es) * | 2007-10-25 | 2009-08-17 | Ferrer Internacional, S.A. | Compuestos de indano. |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4087444A (en) * | 1976-09-08 | 1978-05-02 | Eli Lilly And Company | Amides as ovulation inhibitors |
IT1148618B (it) * | 1982-10-11 | 1986-12-03 | Polifarma Spa | Procedimento enzimatico per la produzione di acido 3-indolpiruvico e utilizzazione farmaceutica di questo |
DE3466215D1 (en) * | 1983-05-18 | 1987-10-22 | Univ Monash | The use of melatonin for the manufacture of a medicament |
US4600723A (en) * | 1983-05-18 | 1986-07-15 | Monash University | Method for minimizing disturbances in circadian rhythms of bodily performance and function |
US4614807A (en) * | 1984-10-04 | 1986-09-30 | Eli Lilly And Company | 6,7-dihalomelatonins |
US4687763A (en) * | 1985-02-25 | 1987-08-18 | Massachusetts Institute Of Technology | Composition and method for increasing levels or release of brain serotonin |
US4997845A (en) * | 1987-02-02 | 1991-03-05 | Eli Lilly And Company | β-alkylmelatonins as ovulation inhibitors |
KR910006124B1 (ko) * | 1987-08-17 | 1991-08-13 | 넬슨 리써취 앤드 디벨럽먼트 캄파니 | 멜라토닌 동족체 |
US5093352A (en) * | 1988-11-14 | 1992-03-03 | Whitby Research, Inc. | Antidepressant agents |
JPH0418034A (ja) * | 1990-05-11 | 1992-01-22 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 点眼組成物 |
US5242941A (en) * | 1990-12-04 | 1993-09-07 | State Of Oregon | Methods of treating circadian rhythm disorders |
IT1251544B (it) * | 1991-05-13 | 1995-05-17 | Gabriele Biella | Composizioni farmaceutiche attive nella terapia dei disturbi del sonno comprendenti melatonina o un suo derivato in associazione con un derivato benzodiazepinico |
US5508039A (en) * | 1991-10-18 | 1996-04-16 | Alza Corporation | Controlled transdermal administration of melatonin |
US5196435A (en) * | 1991-11-21 | 1993-03-23 | Eli Lilly And Company | Melatonin derivatives and combinations with antiestrogen compounds for treating mammalian breast carcinoma |
IT1254995B (it) * | 1992-06-24 | 1995-10-11 | Farmaco contenente melatonina e/o agonisti, con somministrazione particolarmente efficace nelle patologie che interferiscono con i ritmi circandiani | |
IT1255199B (it) * | 1992-07-01 | 1995-10-20 | Franco Fraschini | Farmaco sintetizzato analogo della melatonina particolarmente efficacenelle patologie che interferiscono con i ritmi circadiani |
US5449683A (en) * | 1992-10-01 | 1995-09-12 | Massachussetts Institute Of Technology | Methods of inducing sleep using melatonin |
-
1993
- 1993-11-18 US US08/154,332 patent/US5654325A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-11-10 NZ NZ264892A patent/NZ264892A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-11-10 IL IL11158094A patent/IL111580A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-11-10 AU AU77777/94A patent/AU684313B2/en not_active Ceased
- 1994-11-10 CZ CZ19942765A patent/CZ288835B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-11-10 ZA ZA948927A patent/ZA948927B/xx unknown
- 1994-11-11 KR KR1019940029487A patent/KR950013508A/ko active Search and Examination
- 1994-11-14 NO NO944339A patent/NO309964B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-11-14 CA CA002135709A patent/CA2135709C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-15 PH PH49380A patent/PH31098A/en unknown
- 1994-11-16 EP EP94308466A patent/EP0655243B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-16 DE DE69431199T patent/DE69431199T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-16 PT PT94308466T patent/PT655243E/pt unknown
- 1994-11-16 SG SG1996002927A patent/SG50505A1/en unknown
- 1994-11-16 DK DK94308466T patent/DK0655243T3/da active
- 1994-11-16 RU RU94040886A patent/RU2146140C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-11-16 AT AT94308466T patent/ATE222491T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-11-16 ES ES94308466T patent/ES2181702T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-17 JP JP6283275A patent/JPH07196493A/ja active Pending
- 1994-11-17 HU HU9403300A patent/HUT72069A/hu not_active Application Discontinuation
- 1994-11-17 CN CN94118946A patent/CN1092958C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1092958C (zh) | 2002-10-23 |
IL111580A0 (en) | 1995-01-24 |
ATE222491T1 (de) | 2002-09-15 |
KR950013508A (ko) | 1995-06-15 |
CN1107701A (zh) | 1995-09-06 |
NO944339D0 (no) | 1994-11-14 |
PT655243E (pt) | 2002-11-29 |
CA2135709A1 (en) | 1995-05-19 |
NO944339L (no) | 1995-05-19 |
CZ288835B6 (cs) | 2001-09-12 |
PH31098A (en) | 1998-02-05 |
HUT72069A (en) | 1996-03-28 |
NZ264892A (en) | 1997-07-27 |
EP0655243A3 (en) | 1995-10-11 |
JPH07196493A (ja) | 1995-08-01 |
DE69431199D1 (de) | 2002-09-26 |
CA2135709C (en) | 2007-01-02 |
CZ276594A3 (en) | 1995-07-12 |
EP0655243A2 (en) | 1995-05-31 |
AU684313B2 (en) | 1997-12-11 |
HU9403300D0 (en) | 1995-01-30 |
ES2181702T3 (es) | 2003-03-01 |
RU94040886A (ru) | 1996-09-20 |
AU7777794A (en) | 1995-05-25 |
RU2146140C1 (ru) | 2000-03-10 |
SG50505A1 (en) | 1998-07-20 |
DE69431199T2 (de) | 2003-03-27 |
IL111580A (en) | 1999-10-28 |
DK0655243T3 (da) | 2002-10-07 |
US5654325A (en) | 1997-08-05 |
EP0655243B1 (en) | 2002-08-21 |
ZA948927B (en) | 1996-05-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5521166A (en) | Antiprogestin cyclophasic hormonal regimen | |
EP0977558B1 (en) | Use of 5ht4 receptor antagonists for overcoming gastrointestinal effects of serotonin reuptake inhibitors | |
NO309964B1 (no) | Anvendelse av melatoninderivater for fremstilling av et medikament for behandling av søvnforstyrrelser | |
EA003142B1 (ru) | Лекарственное средство, обладающее антидепрессивным действием, его применение и способ лечения | |
JPH07196500A (ja) | 閉経期後症候群に関連する血管運動症状および併発性心理的障害を抑制するための医薬組成物 | |
US6180657B1 (en) | Melatonin derivatives for use in treating desynchronization disorders | |
BG99167A (bg) | Фармацевтични състави за ректално приложение на адкилсулфонамиди- агонисти на 5-нт долу 1 | |
EP1545511B1 (en) | Combined use of methylphenidate and melatonin for treating attention-deficit hyperactive disorder | |
AU719501B2 (en) | Melatonin agonists for treating benign prostatic hyperplasia |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |