NO309964B1 - Anvendelse av melatoninderivater for fremstilling av et medikament for behandling av søvnforstyrrelser - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av melatoninanaloger for behandling av søvnforstyrrelser hos pattedyr.

Melatonin, representert ved strukturen nedenfor:

betegnes systematisk som N-[2-(5-metoksy-3-indolyl)etyl]-acetamid. Trivialnavn for forbindelsen innbefatter N-acetyl-5-metoksytryptamin og N-acetyl-O-metylserotonin. Melatonin et pinealkjertelhormon som har ovulasjonslnhibitorisk aktivitet, Chu et al., Endocrinology, 75, 238 (1964), såvel som aktivitet mot MCF-7 humane brystkreftceller, Blask et al., J. Neural. Transm. [Supp.], 21, 433 (1986) og for behandlingen av pattedyrbrystcarcinoma, Blask et al., Neuroendocrinol. Lett., 9(2), 63 (1987). Videre er melatonin kjent å aksel-lerere restitusjonen fra "jet lag syndrome", Arendt et al., Ergonimics, 30, 1379 (1987), å forårsake søvn, Waldhauser et al., Psychopharmacology, 100, 222 (1990) og å minimalisere forstyrrelser i "circadiske" rytmer av kroppsytelse og funksjon, U.S. patent 4,600,723 og 5,242,941.

Flere melatoninanaloger av formelen

hvor

R<1> er hydrogen, C^- C^ alkyl eller C^- C^ alkoksy;

R<2> er hydrogen eller C1-C4 alkyl;

R^ er hydrogen eller metyl;

R^ er hydrogen, halogenacetyl, C1-C5 alkanoyl, benzoyl eller benzoylsubstituert med halogen eller metyl;

r<5> og <g6> er uavhengig av hverandre hydrogen eller halogen; og R<7> er hydrogen eller C^- C^ alkyl;

forutsatt at når R<2> er hydrogen er minst en av R^ og R^ halogen, er også fremstilt og vist å ha ovulasjonslnhibitorisk aktivitet (se U.S. patent nr. 4,997,845 og 4,614,807). Slike analoger er også angitt å være aktive for behandling av hormonalt avhengige brystcarcinomer i U.S. patent nr. 5,196,435. Imidlertid beskriver ingen av disse referansene anvendeligheten av slike analoger ved behandling av søvnfor-styrrelser .

Endelig beskriver EP-patentsøknad 513,702 at melatonin og dets analoger av formelen

hvor R<1> og R<2> er like eller forskjellige og er hydrogen eller halogen, kan anvendes for å behandle søvnforstyrrelser og innen preanestetisk medisinering. Imidlertid beskriver denne publikasjonen ikke anvendelse av slike forbindelser for behandling av søvnforstyrrelser slik som foreliggende oppfinnelse.

Det er formål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe anvendelse av visse kjente melatoninanaloger for behandling av søvnforstyrrelser. Foreliggende anvendelse antas å være mer virkningsfull (når det gjelder biotilgjengelighet, aktivitet, profil av bivirkninger og varighet av virkningen) med hensyn til behandling av slike tilstander enn tidligere kjent. Videre antas melatoninanaloger som anvendes å være fullstendig uten toksisitet ved doseringene som er påkrevet for behandling og, som sådan, er et ytterligere formål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en sikker, virkningsfull behandling av søvnforstyrrelser.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebragt anvendelse av en forbindelse valgt fra N-[2-metyl-2-(5-metoksy-6-klorindol-3-yl)etyl]acetamid; (+)-N-[2-metyl-2-(5-metoksy-6-klorindol-3-yl)etyl]acetamid; eller (-)-N-[2-metyl-2-(5-metoksy-6-klorindol-3-yl)etyl]acetamid, for fremstilling av et medikament for behandling av søvnforstyrrelser.

Forbindelsene som anvendes ifølge foreliggende oppfinnelse er kjente innen teknikken eller kan fremstilles ved fremgangsmåter som er beskrevet innen kjent teknikk. Representative publikasjoner som beskriver fremstillingen av forbindelser med formel I innbefatter U.S. patent nr. 4,087,444; 4,614,807; og 4,997,845.

Forbindelsene som anvendes ifølge oppfinnelsen er altså nyttige for behandling av søvnforstyrrelser hos pattedyr. Slike tilstander er kjennetegnet ved vanskelighet med initiering eller opprettholdelse av søvn (DIMS tilstander) eller i å oppnå hvilegivende søvn. Som sådan omfatter søvnforstyrrelsene som omhandles ved foreliggende oppfinnelse søvnløshet, de tilfeller hvor pasienten bare er i stand til å oppnå en minimal søvnperiode eller hvor pasienten bare er i stand til å oppnå søvn av dårlig kvalitet når det gjelder hvile for pasienten. En diskusjon av søvnforstyrrelser, de forskjellige trinnene av søvn og noen av effektene som skyldes mangel på dette er rapporter i Goodman og Gillman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 360 (1982), Williams and Sons, kapittel 2 (1988) og EP-patentsøknad 513,702.

De benyttede forbindelsene kan administreres ad en rekke forskjellige veier innbefattende oral, rektal, transdermal, subkutan, intravenøs, intramuskulær eller intravenøs administrasjon. Oral og transdermal administrasjon er foretrukket. Uavhengig av hvilken administrasjonsmåte som velges oppnås slik administrasjon ved hjelp av farmasøytiske preparater som fremstilles ved teknikker som er velkjente innen den farmasøytiske vitenskap.

Ved fremstilling av disse preparater vil en eller flere aktive bestanddeler vanligvis bli blandet med en bærer, en fortynnet ved hjelp av en bærer, eller innesluttet i en bærer som kan være i form av en kapsel, pose, papir eller annen beholder. Når bæreren tjener som et fortynningsmiddel kan det være et fast, halvfast eller flytende materiale som virker som en bærer, hjelpestoff eller medium for den aktive bestanddelen. Følgelig kan preparatene være i form av tabletter, piller, pulvere, pastiller, poser, pulverkapsler, eliksirer, suspensjoner, emulsjoner, oppløsninger, siruper, aerosoler (som et fast stoff eller i et flytende medium), salver inneholdende f.eks. opp til 10 vekt-# av den aktive forbindelsen, myke og hårde gelatinkapsler, suppositorier, sterile injiserbare oppløsninger og sterilt forpakkede pulvere.

Noen eksempler på egnede bærere, hjelpestoffer og fortynningsmidler innbefatter laktose, dekstrose, sukrose, sobitol, mannitol, stivelse, akasiegummi, kalsiumfosfat, alginater, tragant, gelatin, kalsiumsilikat, mikrokrystallinsk cellulose, polyvinylpyrrolidon, cellulose, vann, saltvannsopp-løsning, sirup, metylcellulose, metyl- og propylhydroksyben-zoater, talk, magnesiumstearat, og mineralolje. Preparatene kan i tillegg innbefatte smørende midler, fuktemidler, emulgerende og suspenderende midler, konserverende midler, søtningsmidler eller smaksmidler. Preparatene kan formuleres slik at det tilveiebringer rask, vedvarende eller forsinket frigivelse av den aktive bestanddelen etter administrering til pasienten ved å anvende fremgangsmåter som er velkjente innen teknikken.

Preparatene formuleres, fortrinnsvis i en enhetsdoseform, slik at hver dosering inneholder fra 1 til 500 mg, mer vanlig 30 til 200 mg, av den aktive bestanddelen. Betegnelsen "enhetsdoseform" refererer til fysisk adskilte enheter som er egnede som enhetsdoser for menneskelige objekter og andre pattedyr, hvor hver enhet inneholder en på forhånd bestemt mengde av aktivt materiale beregnet slik at den frembringer den ønskede terapeutiske effekten, i forbindelse med et eller flere egnede farmasøytiske fortynningsmidler, hjelpestoffer eller bærere.

Forbindelsene som anvendes ifølge foreliggende oppfinnelse er effektive over et doseringsområde på 1 mg aktiv bestanddel pr. dag til 500 mg aktiv bestanddel pr. dag for behandling av søvnforstyrrelser. Følgelig refererer betegnelsen "aktiv mengde" slik den her anvendes til et doseringsområde på fra 1 til 500 mg aktiv bestanddel pr. dag. Ved behandlingen av voksne mennesker er området på 30 til 200 mg aktiv bestanddel pr. dag, i enkle eller oppdelte doser, foretrukket. Det skal imidlertid understrekes at mengden forbindelse som i realiteten administreres bestemmes av en lege, i lys av de relevante forholdene innbefattende valget av forbindelse som administreres, den valgte administreringsmåten, alderen, vekten og responsen hos den Individuelle pasienten, og graden av pasientens symptomer på søvnforstyrrelsen.

De følgende preparateksemplene kan anvende som aktiv bestanddel en hvilken som helst av forbindelsene av formel I.

Eksempel 1

Hårdgelatinkapsler egnede for behandling av en søvnforstyrr-else fremstilles ved å anvende følgende bestanddeler:

Bestanddelene ovenfor blandes og fylles i hårdgelatinkapsler i mengder på 260 mg.

Eksempel 2

En tablett egnet for behandling av søvnstyrrelser fremstilles ved å anvende bestanddelene nedenfor:

Komponentene blandes og komprimeres for å danne tabletter, hver med vekt 515 mg.

Eksempel 3 En aerosoloppløsning egnet for behandling av søvnforstyrrel-ser fremstilles inneholdende følgende komponenter:

Den aktive bestanddelen blandes med etanol og blandingen tilsettes til en porsjon av drivmiddel 22, avkjølt til minst 30"C og overført til en fylleinnretning. Den påkrevde mengde tilføres deretter til en beholder av rustfritt stål og fortynnes med den gjenværende delen av drivmidlet. Ventilen-heter tilpasses deretter til beholderen.

Eksempel 4

Tabletter egnede for en søvnforstyrrelse, hver inneholdende 60 mg av den aktive bestanddelen sammensettes som følger:

Den aktive bestanddelen, stivelse og cellulose føres gjennom en 45 U.S. mesh sikt og blandes grundig. Oppløsningen av polyvinylpyrrolidon blandes med de resulterende pulverne som deretter føres gjennom en 14 U.S. mesh sikt. De derved fremstilte kornene tørkes ved 50-60°C og føres gjennom en 18 U.S. mesh sikt. Natriumkarboksymetylstivelsen, magnesiumstearat og talk, på forhånd ført gjennom en 60 U.S. mesh sikt, tilsettes deretter til kornene som etter blanding, komprimeres ved hjelp av en tablettmaskin for å gi tabletter hver med vekt 150 mg.

Eksempel 5

Kapsler egnede for behandling av søvnforstyrrelser, hver inneholdende 80 mg medikament, fremstilles som følger:

Den aktive bestanddelen, cellulose, stivelse og magnesiumstearat blandes, føres gjennom en 45 U.S. mesh sikt og fylles i hårdgelatinkapsler i mengder på 200 mg.

Eksempel 6

Suppositorier egnede for behandling av søvnforstyrrelse, hver inneholdende 100 mg aktiv bestanddel, fremstilles som følger:

Den aktive bestanddelen føres gjennom en 60 U.S. mesh sikt og suspenderes i de mettede fettsyreglyseridene som på forhånd er smeltet ved anvendelse av den minimalt nødvendige varmen. Blandingen helles deretter i en suppositorieform med nominelt 2 g kapasitet og får avkjøles.

Eksempel 7

Suspensjoner egnede for behandling av søvnforstyrrelser, hver inneholdende 50 mg medikament pr. 5 ml dose, fremstilles som følger:

Medikamentet føres gjennom en 45 U.S. mesh sikt og hiandes med natriumkarboksymetylcellulosen og sirup for å danne en glatt pasta. Benzosyreoppløsningen, smaksstoff og fargestoff fortynnes med noe av vannet og tilsettes under omrøring. De tilsettes deretter tilstrekkelig vann til å produsere det påkrevede volumet.

Eksempel 8

Kapsler egnede for anvendelse ved behandling av en søvnfor-styrrelse, hver inneholdende 100 mg medikament, fremstilles som følger:

Den aktive ingrediensen, cellulose, stivelse og mangesium-stearat blandes, føres gjennom en 45 U.S. mesh sikt og fylles i hårdgelatinkapsler i mengder på 450 mg.

Biologiske forsøk

Bindingsafflnltet ved serotonlnreseptorer

Forbindelsene anvendt ved foreliggende oppfinnelse medfører flere fordeler sammenlignet med kjente fremgangsmåter. Melatonin (I) kan deacetyleres metabolisk for å danne 5-metoksy-tryptamin (II), en forbindelse med høy affinitet ved et antall serotonin (5-hydroksytryptamin)-reseptorundertyper. Disse reseptorene formidler et antall fysiologisk signifi-kante hendelser innbefattende vasokonstriksjon. Den til-svarende deacetyleringen av en forbindelse innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse, (R)-N-[2-metyl-2-(5-metoksy-6-klorindol-3-yl)etyl]acetamid (III) tilveiebringer (R)-2-metyl-2-(5-metoksy-6-klorindol-3-yl )etylamin (IV). Det er demonstrert at forbindelse (IV) overraskende mangler serotonergisk aktivitet.

På grunn av mangelen på serotonergisk aktivitet vil forbindelse (IV) vise færre bivirkninger enn 5-metoksytryptamin (II). En sammenligning av bindingsaffiniteten for forbindelser (II) og (IV), såvel som melatonin (I) og (R)-N- 82-metyl-2-(5-metoksy-6-klorindol-3-yl)etyl]acetamid (III) er sammenfattet i den følgende tabellen.

Selv om melatonin selv ikke er vasokonstriktivt er det demonstrert å potensiere vasokonstriksjon (Krause et al, European Journal of Pharmacology, 276, 207-213 (1995). En forbindelse innenfor den her omtalte gruppen (R)-N-[2-metyl-2-(5-metoksy-6-klorindol-3-yl)etyl]acetamid (III) er nylig blitt testet under betingelsene beskrevet av Krause og ble vist å potensiere vasokonstriksjon bare ved doser som er flere størrelsesordner høyere enn dosene hvorved melatonin potensierer vasokonstriksjon. Som sådan er (R)-N-[2-metyl-2-(5-metoksy-6-klorindol-3-yl)etyl]acetamid (III) mer selektiv og sikrere enn melatonin. Den kjente teknikk antyder ikke fordelene som oppnås ved anvendelsen av de forbindelsene som er omfattet av foreliggende oppfinnelse for behandling av søvnforstyrrelser.

Akutte effekter på søvnlatens i pasienter med moderat søvnløshet

Dette var en 3-perioders, flersentret, randomisert, placebo-kontrollert dobbelt-blindundersøkelse, 2 dagers crossover, som bedømte de søvndyssende effektene av 2 orale doser av LY156735 , (R)-N-[2-metyl-2-(5-metoksy-6-klorindol-3-yl)etyl] acetamid, (5 mg og 20 mg) i pasienter med moderate inn-sovningsproblemer. Den bedømte populasjon Innbefattet 19 pasienter (11 menn og 8 ikke-fertile kvinner) med alderen 21 til og med 55 år, som var åpenbart friske bortsett fra klager om søvnløshet (definert som krevende >30 minutter før innsovning). Den primære virkningsfullheten ble målt som søvnlatens, målt ved hejlp av plysomnografi (PSG). Som tabell 9 viser indikerte den geometriske middelverdien at mennesker som fikk LY156735, 20 mg, hadde en statistisk signifikant 28 % kortere søvnlatenstid, sammenlignet med placebo (p = 0,067). Pasienter som tok LY156735, 5 mg, hade en geometrisk mildere søvnlatens som var 16 % kortere enn placebo (p = 0,201). Fig. 9 presenterer resultatene grafisk.

Claims (1)

1. Anvendelse av en forbindelse valgt fra N-[2-metyl-2-(5-metoksy-6-klorindol-3-yl)etyl]acetamid; (+)-N-[2-metyl-2-(5-metoksy-6-klorindol-3-yl)etyl]acetamid; eller (-)-N-[2-metyl-2-(5-metoksy-6-klorindol-3-yl)etyl]acetamid, for fremstilling av et medikament for behandling av søvnforstyrrelser.