CZ288835B6 - Farmaceutický prostředek k ošetřování poruch spánku - Google Patents

Farmaceutický prostředek k ošetřování poruch spánku Download PDF

Info

Publication number
CZ288835B6
CZ288835B6 CZ19942765A CZ276594A CZ288835B6 CZ 288835 B6 CZ288835 B6 CZ 288835B6 CZ 19942765 A CZ19942765 A CZ 19942765A CZ 276594 A CZ276594 A CZ 276594A CZ 288835 B6 CZ288835 B6 CZ 288835B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ethyl
methoxy
acetamide
methyl
chloroindol
Prior art date
Application number
CZ19942765A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ276594A3 (en
Inventor
Michael Edward Flaugh
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ276594A3 publication Critical patent/CZ276594A3/cs
Publication of CZ288835B6 publication Critical patent/CZ288835B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Je pops no pou it deriv tu melatoninu obecn ho vzorce I, ve kter m R.sup.1.n. znamen atom vod ku, alkyl s 1 a 4 atomy uhl ku nebo alkoxyskupinu s 1 a 4 atomy uhl ku, R.sup.2.n. znamen atom vod ku nebo alkyl s 1 a 4 atomy uhl ku, R.sup.3.n. znamen atom vod ku, alkyl s 1 a 4 atomy uhl ku nebo fenyl, kter² je pop° pad substituov n, R.sup.4.n. znamen atom vod ku, halogenacetyl, alkanoyl s 1 a 5 atomy uhl ku nebo benzoyl, kter² je pop° pad substituov n, R.sup.5.n. a R.sup.6.n. jsou ka d² nez visle na sob atom vod ku nebo halogenu a R.sup.7.n. znamen atom vod ku nebo alkyl s 1 a 4 atomy uhl ku, s podm nkou, e v p° pad kdy R.sup.3.n., R.sup.4.n. s R.sup.5.n. jsou ka d² atom vod ku, potom R.sup.2.n. mus b²t alkyl, pro v²robu farmaceutick ho prost°edku k oÜet°ov n poruch sp nku.\

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká farmaceutického prostředku na bázi derivátu melatoninu pro ošetřování poruch spánku savců.
Dosavadní stav techniky
Melatonin vzorce
CHg-CHz-NH-CO-CHa je systematicky pojmenován jako N-/2-(5-methoxy-3-indolyl)ethyl/acetamid. Triviální názvy této sloučeniny jsou N-acetyl-5-methoxytriptamin a N-acetyl-O-methylserotonin. melatonin je hormon epifázy, která má účinnost ovulačního inhibitoru (Chu a kol., Endocrinology 75, 238 /1964/), stejně jako určitou účinnost proti MCF-7 rakovinových buňkách lidského prsu (Blask a kol., J. Neural. Transm. /Supp./, 21, 433 /1986/) a pro ošetřování karcinomu lidského prsu (Blask a kol., neuroendocrinol. Lett. 9(2), 63 /1987/). Kromě toho je známo, že melatonin urychluje zotavení z „Jet lag syndromu“ (Arendt a kol., Ergonomics 30, 1379 /1987/), navozuje spánek (Waldhauser a kol., Psychopharmacology 100, 222 /1990/) a minimalizuje poruchy denního rytmu tělesných výkonů a funkcí (US 4 600 723 a 5 242 941).
Byly také připraveny některé analogy melatoninu obecného vzorce
R2
I
CH-CHí-NH-CO-R1
R6
Γ
R5
N
I.
ve kterém
R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
-1 CZ 288835 B6 *
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R4 znamená atom vodíku, halogenacetylovou skupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu substituovanou methylovou skupinou,
R5 a R6 znamenají na sobě nezávisle atom vodíku nebo atom halogenu a
R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, za podmínky, že v případě, kdy R2 znamená atom vodíku, alespoň jeden ze symbolů R5 a R6 znamená atom halogenu.
Tyto sloučeniny vykazují účinnost ovulačního inhibitoru (viz US 4 997 845 a 4 614 807). V US 5 196 435 je pro takové analogy také uvedeno, že jsou účinné při ošetřování rakoviny prsu závislé na hormonech. Nikde se v těchto citacích však neuvádí užitečnost takových analogů při ošetřování poruchy spánku.
Konečně zveřejněná evropská patentová přihláška EP 513 702 popisuje melatonin a jeho analogy obecného vzorce
N i
CH2-CH2-NH-CO-CH3
R1 ve kterém
R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku nebo halogenu, které se mohou používat pro ošetřování poruch spánku a pro preanestetickou medikaci. Opět v tomto spise se však přímo neuvádí možnost ošetřování poruch spánku.
Předmět tohoto vynálezu umožňuje nový způsob ošetřování poruch spánku za použití určitých známých analogů melatoninu. Zdá se, že přítomný způsob poskytuje účinnější prostředky (se zřetelem na biologickou dostupnost, aktivitu, profil vedlejších účinků a trvání působení) pro ošetřování takových poruch, než mají dosud známé prostředky. Kromě toho analogy melatoninu používané podle předmětného způsobu se zdají být zcela prosty jakékoliv toxicity v dávkách potřebných pro ošetření, takže další možnost poskytnutá předmětem se týká bezpečného a účinného způsobu ošetřování poruch spánku.
Jelikož tento vynález umožňuje nový způsob ošetřování poruch spánku savců, jsou pro jeho provádění nutné farmaceutické prostředky. Proto další předmět se pojí s farmaceutickými prostředky vhodnými pro použití při zmíněném způsobu.
-2CZ 288835 B6
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je použití sloučeniny obecného vzorce I
R2
I
CH-CH2-NH-CO-R1
ve kterém
Rl znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
R4 znamená atom vodíku, halogenacetylovou skupinu, alkanoylovou skupinu s I až 5 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu, která je substituována atomem halogenu nebo methylovou skupinou,
R5 a R6 jsou každý nezávisle na sobě atom vodíku nebo atom halogenu a
R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s podmínkou, že v případě když R3, R4 a R5 jsou každý atom vodíku, potom R2 musí být alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování poruch spánku.
Následuje podrobnější popis tohoto vynálezu v širších souvislostech.
Dále uvedené definice se vztahují k různým termínům, které jsou použity výše a v celém popisu.
Výrazem „atom halogenu“ se vždy míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu“.
Výrazem „alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku“ se vždy míní alifatická skupina s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo s větveným řetězcem, mezi kterou se zahrnuje skupina methylová, ethylová, propylová, izopropylová, n-butylová, isobutylová, sek.-butylová a terc.-butylová skupina.
-3CZ 288835 B6
Výrazem „alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku“ se vždy míní alifatická etherová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo s větveným řetězcem, mezi kterou se zahrnuje methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, n-butoxyskupina, izobutoxyskupina, sek.-butoxyskupina a terc.-butoxyskupina.
Výraz „halogenacetylová skupina“ se týká skupiny chloracetylové, bromacetylové, fluoracetylové a jodacetylové.
Výrazem „alkanoylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku“ zahrnuje skupinu formylovou, acetylovou, propionylovou, butyrylovou, α-methylpropionylovou, valerylovou, a-methylbutyrylovou, β-methylbutyrylovou a pivaloylovou.
Výraz „benzoylová skupina substituovaná atomem halogenu“ definuje monohalogenbenzoylové a dihalogenbenzoylové skupiny. Jakožto specifické monohalogenbenzoylové skupiny se uvádějí chlorbenzoylová, brombenzoylová, fluorbenzoylová a jodbenzoylová skupina.
Dihalogenbenzoylové skupiny zahrnují skupiny, ve kterých oba halogenové substituenty jsou stejné. Mezi specifické dihalogenbenzoylové skupiny se zahrnuje skupina 2,4-dichlorbenzoylová, 2,4-dibrombenzoylová, 2,4-difluorbenzoylová a 2,4-dijodbenzoyIová.
Výrazem „benzoylová skupina substituovaná methylovo skupinou“ se uvažuje skupina methylbenzoylová, dimethylbenzoylová a trimethylbenzoylová.
Výraz „substituovaná fenylová skupina“ zahrnuje fenylový kruh, který je substituován jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklady takového výrazu se uvádějí skupina 4-chlorfenylová, 2-fluorfenylová, 3-jodfenylová, 4-bromfenylová, 3,4-dibromfenylová, 4-methylfenylová, 2-ethylfenylová, 3-n-propylfenylová, 4-izopropylfenylová, 4-n-butylfenylová, 3-terc-butylfenylová, 4-sek-butylfenylová, 3,4-dimethylfenylová, 4-methoxyfenylová, 3-ethoxyfenylová, 2-n-propoxyfenylová, 4-izopropoxyfenylová, 3-izobutoxyfenylová, 4-terc.-butoxyfenylová a 3-ethoxy-4-methoxyfenylová a podobně.
Jakkoliv jsou všechny uvedené sloučeniny obecného vzorce I vhodné pro způsob ošetřování poruch spánku, použití určitých sloučenin je výhodné. Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I pro použití vycházející z nárokovaného způsobu jsou deriváty melatoninu obecného vzorce I, kde R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (zvláště methylovou skupinu), R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (zvláště methylovou skupinu) a R4 představuje atom vodíku.
Z takových výhodných sloučenin jsou obzvláště vhodnými sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 a R7 znamenají na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (zvláště methylovou skupinu). Jakožto nejvýhodnější sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se uvádějí
N-/2-methyl-2-(5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl/acetamid,
N-/2-ethyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl/acetamid,
N-/2-methyl-2-(5-methoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl/acetamid a N-/2-methyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl/acetamid, přičemž N-/2-methyl-2-(5methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl/acetamid je nejvýhodnější sloučeninou pro účely tohoto vynálezu.
Tyto sloučeniny používané ve smyslu tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, mají asymetrické centrum na atomu
-4CZ 288835 B6 uhlíku, ke kterému je vázán substituent R2 (to je β-atom uhlíku). Sloučeniny s takovým substituentem R2 mohou být proto ve formě racemické směsi nebo jednotlivých stereoizomerů. Všechny takové typy sloučenin jsou použitelné podle tohoto vynálezu.
Následující souhrn objasňuje reprezentativní sloučeniny vhodné pro použití při tomto vynálezu:
N-[2-methyi-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-ethyl-2-(5-methoxy-6-fluorindoI-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-ethyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-izopropyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-izopropyl-2-(5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6-bromindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-butyl-2-(5-methoxy-6-bromindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-ethyl-2-(5-propoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-propyl-2-(5-izopropoxy-6-jodindol-3-yl)ethyl]fonnamid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-ethyl-2-(5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-methyl-2-(5-ethoxy-6-bromindol-3-yl)ethyl]propinamid,
N-[2-methyl-2-(5-ethoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-propyl-2-(5-butoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-7-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-7-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-(2-ethyl-2-(5-methoxy-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-propyl-2-(5-methoxy-7-bromindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-ethyl-2-(5-terc.-butoxy-7-chlorindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-ethyl-2-(5-ethoxy-7-jodindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-methyl-2-(5-izopropoxy-7-chloridol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-7-bromindol-3-yl)ethyl]propionamid,
-5CZ 288835 B6
N-[2-ethyl-2-(5-propoxy-7-chlorindol-7-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-methyl-2-(5-sek.-biitoxy-7-fluorindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-(2-methyl-2-(5-methoxy-7-€hlorindol-3-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-butyl-2-(5-ethoxy-7-chlorindol-3-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-ethyl-2-(5-methoxy-7-fluorindol-3-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-ethyl-2-(5-methoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-izopropyl-2-(5-methoxy-6,7-dichlorindol-3-ethyl]acetamid,
N-[2-methyl-2-(5-izopropoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6,7-difluorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-propyl-2-(5-methoxy-6,7-difluorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-ethyl-2-(5-butoxy-6,7-difluorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-methyI-2-(5-methoxy-6-ch!or-7-fluorindol-3-yl)ethyÍ]acetamid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6-chlor-7-bromindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6-fluor-7-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-methyl-2-(5-ethoxy-6-brom-7-jodindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-ethyl-2-(5-ethoxy-6-chlor-7-fluorindol-3-yl)-ethyl]acetamid,
N-[2-izopropyl-2-(5-terc.-butoxy-6-chlor-7-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-ethyl-2-(5-butoxy-6-brom-7-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6,7-dibroinindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-terc.-butyl-2-(5-methoxy-6-chlor-7-fluorindol“3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-ethyl-2-(5-ethoxy-6-fluor-7-bromindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-ethyl-2-(5-sek.-butoxy-6-fluor-7-chlorindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-ethyl-2-(5-methoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]propionamid,
-6CZ 288835 B6
N-[2-propyl-2-(5-izopropoxy-6-€hlor-7-fluorindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6-brom-7-chlorindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-methyl-2-(5-ethoxy-6-brom-7-chlorindol-3-yl)ethyl]propionainid)
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6,7-difluorindol-3-yJ)ethyl]butyramid,
N-[2-ethyl-2-(5-methoxy-6-fluor-7-chlorindol-3-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-izopropyl-2-(5-methoxy-6,7-dibromindol-3-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-izopropyl-2-(5-butoxy-6-brom-7-chlorindol-3-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-ethyl-2-(5-methoxy-6,7-dichlor-3-yl]ethyl]butyrainid,
N-[2-methyl-2-(l-acetyl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-butyl-2-(l-acetyl-5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethy!]acetamid,
N-[2-ethyl-2-(l-acetyl-5-izopropoxy-6-chlor-7-fluorindol-3-yl)ethyl]acetainid,
N-[2-methyl-2-(l-propionyl-5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-methyl-2-(l-propionyl-5-ethoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-ethyl-2-(l-propionyl-5-butoxy-7-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-methyl-2-(l-pivaloyl-5-ethoxy-6-bromindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-propyl-2-(l-chloracetyl-5-methoxy-6-brom-7-fluorindol-3-yl)ethylipropionamid,
N-[2-methy!-2-(l-bromacetyl-5-ethoxy-7-chloridol-3-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-ethyl-2-(l-valeryl-5-isopropoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-methyl-2-(l-butyiyl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-ethyI-2-(l-benzoyl-5-terc.-butoxy-7-bromindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[[2-izopropyl-2-[l-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-7-fluorindol-3-yl]ethyl]formamid,
N-[[2-methyl-2-[l-(4-brombenzoyl)-5-ethoxy-6,7-dichlorindol-3-yl]ethyl]]propionamid,
N-[[2-ethyl-2-[I-(2,4-dichlorbenzoyl)-5-methoxy-7-bromindol-3-yl]ethyl]]propionamid,
N-[[2-methyl-2-[l-(2,4-difluorbenzoyl)-5-propoxy-6-chlorindol-3-yI]ethyl]]formamidJ
N-[[2-methyl-2-[l-(4-jodbenzoyl)-5-ethoxy-6-fluor-7-chlorindol-3-yl]ethyl]]acetamid,
N-[[2-ethyl-2-[l-(2-methylbenzoyl)-5-methoxyindol-3-yl]ethyl]]propionamid,
N-[[2-inethyl-2-[l-(4-fluorbenzoyl)-5-ethoxyindol-3-yl]ethyl]]formamid,
-7CZ 288835 B6
N-[[2-methyl-2-[l-(2,6-dimethylbenzoyl)-5-methoxy-7-fluorindol-3-yl]ethyl]]formamid,
N-[[2-ethyl-2-[l-(2,6-dimethylbenzoyl)-5-ethoxyindol-3-yl]ethyl]acetamid,
N-[[2-ethyl-2-[l-(2,4,6-trimethoxybenzoyl}-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl]ethyl]]propionamid,
N-[[2-methyl-2-[l-(2,4,6-trimethoxybenzoyl)-5-methoxyindoI-3-yl]ethyl]]formamid,
N-[2-ethyl-2-(l-pivaloyl-5-izopropoxyindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-methyl-2-(l-chloracetyl-5-methoxyindol-3-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxyindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-ethyl-2-(5-methoxyindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-ethyl-2-(5-methoxyindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-methyl-2-(5-propoxyindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-methyl-2-(5-sek.-butoxyindol-3-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-ethyl-2-(5-ethoxyindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-methyI-2-(5-ethoxyindol-3-yl)ethyl]fonnamid,
N-[2-izopropyl-2-(5-methoxyindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-ethyl-2-(5-methoxyindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-(2-methyl-5-methoxy-6-bromindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-(2-ethyl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-(2-n-propyl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-(2-n-butyl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-(2-ethyl-5-methoxy-6-jodindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-(2-izopropyl-5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]-a-methylpropionamid,
N-[2-(2-fenyl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-(2-fenyl-5-methoxy-6-bromindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-(2-fenyl-5-methoxy-6-jodindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-(2-(4-chlorfenyl)-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-(2-(3-fluorfenyl)-5-methoxy-6-bromindol-3-yl)ethyl]acetamid,
-8CZ 288835 B6
N-[2-(2-(2-fluorfenyl)-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-(2-(4-methylfenyl)-5-methoxy-6-bromindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-(3-ethylfenyl)-5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]butyramid,
N-[2-(2-(4-n-propylfenyl)-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-(2-(3-izopropylfenyl)-5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-(2-(4-methoxyfenyl)-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-(2-(3-ethoxyfenyl)-5-methoxy-6-bromindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-(2-(3-n-propoxyfenyl)-5-methoxy-6-fluorindol-3-yl))ethyl]acetamid,
N-[2-(2-(4-terc.-butoxyfenyl)-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]fbnTiamid,
N-[2-(2-(3-n-butoxyfenyl)-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-(l-acetyl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-(l-propionyl-5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-(l-pivaloyl-5-methoxy-6-bromindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-(l-chloracetyl-5-methoxy-6-6-jodindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-(l-bromacetyl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]-n-butyramid,
N-[2-(l-valeryl-2-methyl-5-methoxy-6-bromindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-(l-butyryl-2-ethyl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-(l-benzoyl-2-n-propyl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]formamid,
N-[2-[l-(4-chlorbenzoyl)-2-n-butyl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl]ethyl]formamid,
N-[2-[l-(4-biOmbenzoyl)-2-ethyl-5-methoxy-6-jodindol-3-yl]ethyl]propionamid,
N-[2-[l-(2,4-dichlorbenzoyl)-2-izopropyl-5-methoxy-6-fluorindol-3-yl]ethyI]-a-methylpropionamid,
N-[2-[l-(2,4-difluorbenzoyl)-2-fenyl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl]ethyl]formamid,
N-[2-[l-(4-jodbenzoyl)-2-fenyl-5-methoxy-6-bromindol-3-yl]ethyl]acetamid,
N-[2-[l-(2-methylbenzoyl)-2-fenyl-5-methoxy-6-jodindol-3-yl]ethyl]propionamid,
N-[2-[l-(2,6-dimethylbenzoyl)-2-(4-chlorfenyl)-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl]ethyI]fonTi amid,
-9CZ 288835 B6
N-[2-[l-(2,4,6-trimethylbenzoyl)-2-(3-fluorfenyl)-5-methoxy-6-bromindol-3-yl]ethyl]acetamid,
N-[2-(l-pivaloyl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-( 1 -chloracetyl-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-[l-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl]ethyl]acetamid,
N-[2-[l-(2,4-dichlorbenzoyl)-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl]ethyl]acetamid,
N-[2-[l-(2-methylbenzoyl)-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl]ethyl]acetamid,
N-[2-[l-(2,6-dimethylbenzoyl)-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl]ethyl]acetamid,
N-[2-[l-(2,4,6-trimethylbenzoyl)-5-methoxy-6-chlorindol-3-yl]ethyl]acetamid,
N-[2-(5-methoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-(2-methyl-5-methoxy-6,7-difluorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-(2-methyl-5-methoxy-6-fluoro-7-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-(5-methoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]propionamid,
N-[2-(5-methoxy-6,7-difluorindol-3-yl)ethyl]izobutyramid,
N-[2-(2-methyl-5-methoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]-n-butyramid a podobně.
Sloučeniny obecného vzorce I, používané podle vynálezu, jsou známé v oboru nebo se mohou připravit způsoby známými ze stavu techniky. Mezi reprezentativní publikace, které uvádějí přípravu sloučenin obecného vzorce I, se zahrnují US 4 087 444, 4 614 807 a 4 997 845. Údaje ze všech těchto patentů jsou zde zahrnuty formou odkazů.
Sloučeniny obecného vzorce I, pokud se používají v souladu s tímto vynálezem, jsou vhodné pro ošetřování poruch spánku savců. Takové poruchy, jak jsou definovány pro účely tohoto vynálezu, jsou charakterizovány jako obtížnost usínání nebo setrvání ve spánku (DIMS poruchy) nebo obtížnost dosahování klidného spánku. Poruchy spánku podle vynálezu tedy zahrnují nespavost, jevy, kdy pacient je schopen pouze minimální periody spánku nebo kdy je pacient pouze schopen špatné jakosti spánku ve srovnání s pacientem s klidným spánkem. Poruchy spánku, různé stupně spánku a některé jevy provázející nedostatky spánku popsali Goodman a Gillman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 360 [1982], Williams a kol., Slepp Disorders: Diagnosis and Treatment, John Wiley and Sons, kapitola 2 [1988]. Jsou popsány rovněž ve zveřejněné evropské přihlášce EP 513 702. Údaje z těchto literárních odkazů s ohledem na oblast, obsah a popis příčin poruch spánku jsou zde zahrnuty odkazem.
Jak je uvedeno shora, sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné pro ošetřování poruch spánku u savců. Takové způsoby zahrnují podávání savci (výhodně člověku), který potřebuje takové ošetření, účinného množství jedné nebo více sloučenin obecného vzorce I tak, aby se dosáhlo požadovaného terapeutického působení. Sloučeniny se mohou podávat různými cestami včetně orální, rektální, transdermální, subkutánní, intravenózní, intramuskulámí nebo intranasální. Orální a transdermální cesta jsou výhodné. Není rozhodující, která cesta se zvolí pro podání,
-10CZ 288835 B6 protože takové podání je prováděno pomocí farmaceutického prostředku, který je připraven technikou dobře známou v oblasti farmaceutické vědy.
Jak je uvedeno svrchu, způsob podle tohoto vynálezu používá farmaceutické prostředky. Pro přípravu těchto prostředků se alespoň jedna aktivní složka obvykle smíchá s nosičem, zředí ředidlem nebo uzavře v nosiči, který může být ve formě kapsle, sáčku, papíru nebo jiného zásobníku. Pokud nosič slouží jako ředidlo, může být tuhého, polotuhého nebo kapalného materiálu, který působí jako pomocná látka, excipient nebo prostředí pro účinnou složku. Prostředek může být ve formě tablet, prášků, pastilek, sáčků, oplatků, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolů (jako tuhé nebo kapalné prostředí), mastí obsahujících až 10 % hmotnostních účinné látky, tvrdých nebo měkkých želatinových kapslí, čípků, sterilních injikovatelných roztoků a sterilně balených prášků.
Některé příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidel zahrnují laktózu, dextrózu, sacharózu, sorbitol, mannitol, škroby, arabskou gumu, fosforečnan vápenatý, algináty, tragant, želatinu, křemičitan vápenatý, mikrokrystalickou celulózu, polyvinylpyrrolidon, celulózu, vodu, fyziologický roztok, sirup, methylcelulózu, methylhydroxybenzoáty, propylhydroxybenzoáty, mastek, stearát hořečnatý a minerální olej. Prostředek může dodatečně obsahovat mazadla, smáčedla, emulgační a suspendační činidla, konzervační činidla, sladidla nebo chuťové přísady. Za použití procedur dobře známých v oboru se mohou farmaceutické prostředky podle vynálezu formulovat tak, aby rychle prodlouženě nebo odložené uvolňovaly účinnou látku po podání nemocnému.
Prostředky se s výhodou formulují v jednotkové dávkovači formě, přičemž každá dávka obsahuje přibližně 1 až přibližně 500 mg, zpravidla přibližně 30 až přibližně 200 mg účinné látky obecného vzorce I. Výrazem Jednotková dávkovači forma“ se zde vždy míní fyzikálně oddělená jednotka vhodná pro podání lidem nebo jiným savcům, přičemž každá taková jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky vypočtené k dosažení požadovaného účinku, spolu s farmaceuticky vhodnými ředidly, excipienty nebo nosiči.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou účinné v oboru dávky přibližně 1 mg až přibližně 500 mg účinné látky za den při ošetřování poruch spánku. „Účinným množstvím“ se proto zde vždy míní přibližně 1 až přibližně 500 mg účinné látky za den. při ošetřování dospělých lidí je tato dávka s výhodou přibližně 30 až 200 mg účinné látky za den, ve formě jedné dávky nebo ve formě několika dávek. Množství sloučeniny nebo sloučenin obecného vzorce I skutečně podávané stanovuje lékař se zřetelem na všechny příslušné okolnosti, jako je volba podávané sloučeniny a cesty podání, stáří, hmotnost a odezva jednotlivého pacienta a závažnost symptomů poruchy spánku.
Následující formulační příklad obsahují vynález, nijak jej však neomezují.
Příklad farmaceutického prostředku 1
Tvrdé želatinové kapsle, vhodné pro ošetřování poruch spánku, se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle)
celkem 260 mg
Uvedené složky se smísí a plní se do tvrdých želatinových kapslí v množství 260 mg.
-11CZ 288835 B6
Příklad farmaceutického prostředku 2
Tablety, vhodné pro ošetřování poruch spánku, se připravují z následujících složek:
Množství (mg/tableta) (-)-N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid100 celulóza, mikrokrystalická400 oxid křemičitý10 kyselina stearová5 celkem 515mg
Uvedené složky se smísí a slisují se na tablety vždy o hmotnosti 515 mg.
Příklad farmaceutického prostředku 3
Aerosolový roztok, vhodný pro ošetřování poruch spánku, se připravuje z následujících složek:
Hmotnost (±)-N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid0,25 ethanol29,75 hnací prostředek 22 (chlordifluormethan)70,00
Účinná látka se smísí sethanolem a směs se vnese po části do hnacího prostředku 22, ochlazeného na teplotu -30 °C, a vše se převede do plnicího zařízení. Požadované množství se plní do nádobek z nerezavějící ocele a zředí se zbytkem hnacího prostředku. Obal se opatří ventilem.
Příklad farmaceutického prostředku 4
Tablety, vhodné pro ošetřování poruch spánku, obsahující vždy 60 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:
Množství (mg/tablety) (+)-N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid60,0 škrob45,0 celulóza, mikrokiystalická35,0 polyvinylpyrrolidon (10% roztok ve vodě)4,0 natriumkarboxymethylovaný škrob4,5 stearát hořečnatý0,5 mastek1,0 celkem150,0
Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladně se promísí. Se získaným práškem se smísí roztok polyvinylpyrrolidonu a směs se vede sítem No. 14 mesh U.S. (průměr ok 1400 mikrometrů). Takto získané granule se suší při teplotě 50 až 60 °C a vedou sítem No. 18 mesh U.S. (průměr ok 1000 mikrometrů). Natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sítem No. 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů), přidají se do granulí, promísí se a směs se lisuje na tablety vždy o hmotnosti 150 mg.
-12CZ 288835 B6
Příklad farmaceutického prostředku 5
Kapsle, vhodné pro ošetřování poruch spánku, obsahující vždy 80 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle)
Účinná látka, škrob a stearát hořečnatý se smísí, vedou se sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a plní se do tvrdých želatinových kapslí v množství vždy 200 mg.
Příklad farmaceutického prostředku 6
Čípky, vhodné pro ošetřování poruch spánku, obsahující vždy 100 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:
Množství (mg)
Účinná látka se vede sítem No. 60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů) a suspenduje se v glyceridech nasycených mastných kyselin, předem roztavených za použití minimálně nutného tepla. Směs se lije do formy na čípky o nominální kapacitě 2,0 g a nechá se ochladit.
Příklad farmaceutického prostředku Ί
Suspenze, vhodná pro ošetřování poruch spánku, obsahující vždy 50 mg účinné látky v 5,0 ml, se připravuje z následujících složek:
(±)-N-[2-ethyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid 50,00mg natriumkarboxymethylcelulóza 50,00mg sirup 1,25mg roztok kyseliny benzoové 0,10 ml chuťová přísadaqv.
barvivoqv.
čištěná voda do 5,0 ml
Účinná látka se vede sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a smísí se s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké pasty. Přidá se za míchání roztok kyseliny benzoové, chuťové přísady a barviva, zředěné trochou vody. Pak se přidá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného objemu.
-13CZ 288835 B6
Příklad farmaceutického prostředku 8
Kapsle, vhodná pro ošetřování poruch spánku, obsahujících vždy 100 ml účinné látky, se 5 připravuje z následujících složek:
Množství (mg/kapsle) (±)-N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]acetamid100 škrob164 ío mikrokiystalická celulóza164 stearát hořečnatý22 celkem450
Účinná látka, škrob a stearát hořečnatý se smísí, vedou se do sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 15 355 mikrometrů) a plní se do tvrdých želatinových kapslí v množství vždy 450 mg.
Průmyslová využitelnost
Farmaceutický prostředek pro ošetřování poruch spánku, obsahující jako účinnou látku derivát melatoninu.
Akutní účinky na spánkovou latenci u pacientů se střední nespavostí.
Provádí se dvoudenní studie o 3 periodách, multicentrální, nahodilá a řízená placebem, s křížením dávek a dvojitým slepým pokusem, kterou se stanovují uspávající účinky 2 orálních dávek LY156735, to jest (R)-N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)-ethyl]acetamidu (5 a 20 mg) u pacientů se střední nespavostí. Tato zkouška zahrnuje 19 pacientů (11 mužů a 8 nefertilních žen) ve věku od 21 do 55 let včetně, kteří jsou zjevně zdraví s výjimkou toho, že trpí nespavostí (definována jako období více než 30 minut potřebných k usnutí). Spánková latence se měří polysomnograficky (PSG).
Dále uvedená tabulka uvádí geometrické střední hodnoty, které ukazují, že lidé, kteří obdrželi 20 mg Ly 156735 mají statisticky významné, o 28 % kratší, období spánkové latence v porovnání 35 s placebem (p = 0,067). Pacienti, kteří obdrželi 5 mg LY156735, mají geometrické střední hodnoty spánkové latence, které jsou o 16% kratší v porovnání s placebem (p = 0,201). Výsledky jsou vyneseny také do grafu na připojeném obr.
Tabulka
Měření Léčivo Geometrický střed Dávka Poměr z geometrických středů 95% interval důvěryhodnosti Hodnota p (jednostranná)
spánková latence placebo 27,2
5 mg 22,8 5 mg placebo 0,84 0,55 1,28 0,201
20 mg 19,7 20 mg - placebo 0,72 0,47 1,11 0,067

Claims (9)

1. Použití derivátu melatoninu obecného vzorce I (I), ve kterém
R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku,
R4 znamená atom vodíku, halogenacetylovou skupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu, která je substituována atome halogenu nebo methylovou skupinou,
R5 a R6 jsou každý nezávisle na sobě atom vodíku nebo atom halogenu a
R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s podmínkou, že v případě když R3, R4 s R5 jsou každý atom vodíku, potom R2 musí být alkylová supina s 1 až 4 atomy uhlíku, pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování poruch spánku.
2. Použití derivátu melatoninu obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená atom vodíku a ostatní substituenty mají význam uvedený v nároku 1, pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování poruch spánku.
3. Použití derivátu melatoninu obecného vzorce I, ve kterém R* znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a ostatní substituenty mají význam uvedený v nároku 1 nebo 2, pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování poruch spánku.
4. Použití derivátu melatoninu obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a ostatní substituenty mají význam uvedený v některém z nároků 1 až 3, pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování poruch spánku.
-15CZ 288835 B6
5. Použití derivátu melatoninu obecného vzorce I, ve kterém R7 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a ostatní substituenty mají význam uvedený v některém z nároků 1 až
4, pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování poruch spánku.
6. Použití derivátu melatoninu obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a ostatní substituenty mají význam uvedený v některém z nároků 1 až
5, pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování poruch spánku.
7. Použití derivátu melatoninu obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v některém z nároků 1 až 5, pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování poruch spánku.
8. Použití derivátu melatoninu ze souboru zahrnujícího
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6-fluorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-ethyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid,
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6,7-dichlorindol-3-yl)ethyl]acetamid a N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid, pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování poruch spánku.
9. Použití derivátu melatoninu ze souboru zahrnujícího
N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid, (+)-N-[2-methyl-2-{5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid a (-)-N-[2-methyl-2-(5-methoxy-6-chlorindol-3-yl)ethyl]acetamid, pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování poruch spánku. 1
1 výkres
-16CZ 288835 B6
Spánková latence (min) po orálním podání placeba, 5 mg LY156735 a 20 mg LY156735 u pacientů se střední poruchou spánku (geometrický střed ± 95% interval důvěryhodnosti, N = 38).
Spánková latence (min)
CZ19942765A 1993-11-18 1994-11-10 Farmaceutický prostředek k ošetřování poruch spánku CZ288835B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/154,332 US5654325A (en) 1993-11-18 1993-11-18 Melatonin derivatives for use in treating sleep disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ276594A3 CZ276594A3 (en) 1995-07-12
CZ288835B6 true CZ288835B6 (cs) 2001-09-12

Family

ID=22550932

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19942765A CZ288835B6 (cs) 1993-11-18 1994-11-10 Farmaceutický prostředek k ošetřování poruch spánku

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5654325A (cs)
EP (1) EP0655243B1 (cs)
JP (1) JPH07196493A (cs)
KR (1) KR950013508A (cs)
CN (1) CN1092958C (cs)
AT (1) ATE222491T1 (cs)
AU (1) AU684313B2 (cs)
CA (1) CA2135709C (cs)
CZ (1) CZ288835B6 (cs)
DE (1) DE69431199T2 (cs)
DK (1) DK0655243T3 (cs)
ES (1) ES2181702T3 (cs)
HU (1) HUT72069A (cs)
IL (1) IL111580A (cs)
NO (1) NO309964B1 (cs)
NZ (1) NZ264892A (cs)
PH (1) PH31098A (cs)
PT (1) PT655243E (cs)
RU (1) RU2146140C1 (cs)
SG (1) SG50505A1 (cs)
ZA (1) ZA948927B (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0748627A3 (en) * 1995-06-14 1997-05-21 Lilly Co Eli Melatonin agonists for the treatment of benign forms of hyperplasia of the prostate
CA2357114C (en) * 2001-03-22 2010-06-29 Pooger Properties Ltd. Use of melatonin in the manufacture of a medicament for treating attention deficit hyperactive disorder
WO2002079153A1 (en) * 2001-03-28 2002-10-10 Biocatalytics, Inc. Method for producing tryptamine derivatives
IL144900A (en) * 2001-08-14 2013-12-31 Neurim Pharma 1991 Melatonin and drugs containing it for use in the treatment of primary insomnia, and the manufacture of those drugs
AU2003270292A1 (en) * 2002-09-26 2004-04-19 Pooger Properties Limited Combined use of methylphenidate and melatonin for treating attention-deficit hyperactive disorder
US20070128310A1 (en) 2003-12-19 2007-06-07 Meni-One Co., Ltd. Astaxanthin-containing pet foods
WO2005062851A2 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Pappolla Miguel A Indole-3-propionamide and derivatives thereof
CA2556753C (en) * 2004-02-20 2014-11-25 Lifescape Biosciences Incorporated Compositions and methods for sleep regulation
DE102005008312A1 (de) * 2005-02-17 2006-08-24 Birds Pharma Gmbh Berolina Innovative Research & Development Services Verwendung deuterierter N-[2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-ethyl]acatamide und deren pharmazeutisch verträglicher Salze sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US20060223877A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Zemlan Frank P Methods of treatment utilizing certain melatonin derivatives
AR061478A1 (es) * 2006-06-19 2008-08-27 Takeda Pharmaceutical Compuesto triciclico y composicion farmaceutica
ES2324849A1 (es) * 2007-10-25 2009-08-17 Ferrer Internacional, S.A. Compuestos de indano.

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4087444A (en) * 1976-09-08 1978-05-02 Eli Lilly And Company Amides as ovulation inhibitors
IT1148618B (it) * 1982-10-11 1986-12-03 Polifarma Spa Procedimento enzimatico per la produzione di acido 3-indolpiruvico e utilizzazione farmaceutica di questo
US4600723A (en) * 1983-05-18 1986-07-15 Monash University Method for minimizing disturbances in circadian rhythms of bodily performance and function
EP0126630B1 (en) * 1983-05-18 1987-09-16 Monash University The use of melatonin for the manufacture of a medicament
US4614807A (en) * 1984-10-04 1986-09-30 Eli Lilly And Company 6,7-dihalomelatonins
US4687763A (en) * 1985-02-25 1987-08-18 Massachusetts Institute Of Technology Composition and method for increasing levels or release of brain serotonin
US4997845A (en) * 1987-02-02 1991-03-05 Eli Lilly And Company β-alkylmelatonins as ovulation inhibitors
EP0375726A4 (en) * 1987-08-17 1991-01-30 Whitby Research Incorporated Melatonin analogues
US5093352A (en) * 1988-11-14 1992-03-03 Whitby Research, Inc. Antidepressant agents
JPH0418034A (ja) * 1990-05-11 1992-01-22 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 点眼組成物
US5242941A (en) * 1990-12-04 1993-09-07 State Of Oregon Methods of treating circadian rhythm disorders
IT1251544B (it) * 1991-05-13 1995-05-17 Gabriele Biella Composizioni farmaceutiche attive nella terapia dei disturbi del sonno comprendenti melatonina o un suo derivato in associazione con un derivato benzodiazepinico
MX9205981A (es) * 1991-10-18 1993-04-01 Alza Corp Administracion transdermica de melatonina.
US5196435A (en) * 1991-11-21 1993-03-23 Eli Lilly And Company Melatonin derivatives and combinations with antiestrogen compounds for treating mammalian breast carcinoma
IT1255199B (it) * 1992-07-01 1995-10-20 Franco Fraschini Farmaco sintetizzato analogo della melatonina particolarmente efficacenelle patologie che interferiscono con i ritmi circadiani
IT1254995B (it) * 1992-06-24 1995-10-11 Farmaco contenente melatonina e/o agonisti, con somministrazione particolarmente efficace nelle patologie che interferiscono con i ritmi circandiani
US5449683A (en) * 1992-10-01 1995-09-12 Massachussetts Institute Of Technology Methods of inducing sleep using melatonin

Also Published As

Publication number Publication date
DE69431199D1 (de) 2002-09-26
NO309964B1 (no) 2001-04-30
JPH07196493A (ja) 1995-08-01
CA2135709C (en) 2007-01-02
PH31098A (en) 1998-02-05
DK0655243T3 (da) 2002-10-07
NZ264892A (en) 1997-07-27
RU94040886A (ru) 1996-09-20
CA2135709A1 (en) 1995-05-19
SG50505A1 (en) 1998-07-20
HU9403300D0 (en) 1995-01-30
RU2146140C1 (ru) 2000-03-10
CN1107701A (zh) 1995-09-06
CN1092958C (zh) 2002-10-23
ATE222491T1 (de) 2002-09-15
NO944339D0 (no) 1994-11-14
HUT72069A (en) 1996-03-28
PT655243E (pt) 2002-11-29
DE69431199T2 (de) 2003-03-27
NO944339L (no) 1995-05-19
ES2181702T3 (es) 2003-03-01
IL111580A0 (en) 1995-01-24
EP0655243A3 (en) 1995-10-11
EP0655243A2 (en) 1995-05-31
IL111580A (en) 1999-10-28
AU684313B2 (en) 1997-12-11
US5654325A (en) 1997-08-05
ZA948927B (en) 1996-05-10
KR950013508A (ko) 1995-06-15
AU7777794A (en) 1995-05-25
EP0655243B1 (en) 2002-08-21
CZ276594A3 (en) 1995-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2019089812A (ja) メラトニンアゴニスト治療
US5391557A (en) Methods for the treatment of peri-menopausal syndrome
JP2007518755A (ja) モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤及びｎ−メチル−ｄ−アスパラギン酸（ｎｍｄａ）受容体アンタゴニストを含む医薬組成物
CZ288835B6 (cs) Farmaceutický prostředek k ošetřování poruch spánku
HUT71222A (en) Pharmaceutical compositions for inhibiting pulmonary hypertenzive diseases containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene derivatives and process for their preparation
JPH07196500A (ja) 閉経期後症候群に関連する血管運動症状および併発性心理的障害を抑制するための医薬組成物
CZ288834B6 (cs) Farmaceutický prostředek k ošetřování desynchronizačních poruch
US5705506A (en) Pharmaceutical compositions of alkylsulphonamides 5HT1 agonists for rectal administration
CA2387699A1 (en) Combination treatment for sleep disorders including sleep apnea
JPH05509293A (ja) 不整脈および発作の治療における５―ｈｔ４受容体拮抗剤の使用
JPH02292218A (ja) 脳血管性疾患治療剤および抗炎症剤
CA2339628C (en) Use of substance p antagonists for the treatment of chronic fatigue syndrome and/or fibromyalgia and use of nk-1 receptor antagonists for the treatment of chronic fatigue syndrome
JP2004524344A (ja) 注意欠陥運動過多障害治療薬の製造におけるメラトニンの使用
AU719501B2 (en) Melatonin agonists for treating benign prostatic hyperplasia
JPS5823618A (ja) 精神分裂症を治療する組成物
JPH05194217A (ja) 抗高血圧組み合わせ医薬
MXPA97010075A (en) Melatonine agonists for the treatment in prostatic hyperplasia beni

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20091110