JPH0418034A - 点眼組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、睡眠覚醒リズムを調節する物質を含有する点
眼組成物に関する。

（従来の技術） 内因性および外因性の生体リズムの変調に対しては、従
来必要に応じて睡眠薬が用いられてきた。

例えば、海外旅行によるいわゆる時差ぼけ、三交代勤務
による体調の変調、痴呆老人の夜行徘徊。

ストレスによる不眠などに対して、用時、睡眠薬が投与
されている。しかし、睡眠薬には過量に摂取すると死亡
するような危険性の高い物質があるため、その使用には
、細心の注意を要する。

安全性が高いと考えられ、近年広く臨床で利用されてい
る睡眠薬としては、ベンゾジアゼピン系の睡眠薬が挙げ
られる。しかし、この薬剤も前進性健忘をきたす場合が
あることが知られてきた。

その機序は不明であるが２次のような原因によると考え
られる。一般に、睡眠はその質によりノンレム睡眠（徐
波睡眠）とレム睡眠（逆説睡眠）の２つに大きく分類さ
れている。それらの生理的な意味については充分に解明
されていないが、レム睡眠を実験的に奪ったレム断眠ラ
ットにおいては。

長期間にわたり記憶が障害されることが知られている。

従って、レム睡眠は記憶の固定に関与していることが明
らかであり、上記ベンゾジアゼピン系＠眠薬は、レム睡
眠を減少させるため、前進性健忘を誘発する可能性があ
ると考えられる。従ってこのような睡眠薬の服薬は、老
人痴呆患者のように記憶障害を起こしやすい者、あるい
は、受験生のように記憶の保持が極めて重要な者にとっ
て適切ではないと考えられる。睡眠薬は、このように、
危険性を有するため、現在は、医者の許可なくして入手
することはできず、一般の人には極めて不便である。

これに対して、上記睡眠薬とは異なるタイプの睡眠誘発
物質として内因性睡眠誘発物質が報告されている。これ
らの物質は、生体由来の物質であり、レム睡眠を減少さ
せることなく自然な生理的睡眠を誘発することが知られ
ている（ポルベイら。

フイジオロジカル　レビュー（Ｐｈｙｓｉｏｌ、Ｒｅｖ
、）、６９゜６０５　（１９８９））。従って、このよ
うな物質は、上記睡眠覚醒リズム変調に対する薬剤とし
てその有効性が期待できる。さらに内因性の（生体由来
の）覚醒物質も知られており、このような物質は習慣性
の報告もなく、安全性が期待できる。

従って、上記のような原因による睡眠覚醒リズム変調に
対しては、これらの内因性睡眠調節物質（内因性睡眠誘
発物質または内因性覚醒物質）を用いることが非常に有
益であると考えられる。しかし、これらの物質は、脳室
内へ投与した場合にのみその作用が強く認められる。こ
れらの物質を腹腔内へ投与した場合に有効であったとの
報告が若干あるが、これらの投与経路は簡便でも実際的
でもない。これらの物質を経口投与した例としては、メ
ラトニンの経口投与による時差ぼけの緩和の報告（アレ
ントら、プリティソンユ　メディカル　ジャーナル（Ｂ
ｒ、Ｍｅｄ、Ｊ、）、　２９２．　１１７０（１９８６
））；およびトリプトファンの経口投与のケースが挙げ
られ、これらについては、やや有効性が認められるもの
の、これら以外に上記睡眠調節物質の経口投与における
有効性は示されていない。これは。

これらの物質は内因性であるため体内で容易に代謝を受
け、脳内における生体リズム調節領域に到達しにくいと
いう致命的な欠点を有するためである。従って、これら
の物質を、これまで実用に供することはできなかった。

（発明が解決しようとする課題） 本発明は上記従来の課題を解決するものであり。

その目的とするところは、内因性および外因性の生体リ
ズムの変調を正常化し得る睡眠調節物質を含む薬剤を提
供することにある。本発明の他の目的は、安全であり、
かつ一般の人が容易に使用し得る。上記薬剤を提供する
ことにある。

（課題を解決するための手段） 本発明の点眼組成物は、睡眠誘発物質または睡眠抑制物
質からなる睡眠調節物質を含有し、そのことにより上記
目的が達成される。

本発明において、睡眠調節物質とは、内因性の（生体由
来の）睡眠誘発物質および／または睡眠抑制物質をさし
ていう。睡眠誘発物質としては。

例えば、ウリジン、スリーブプロモーティングサブスタ
ンス（Ｓ　Ｐ　Ｓ）　、　　アデノシン、プロスタグラ
ンジンＤ２　（ＰＧＤ２　）、　　デルタ睡眠誘発ペプ
チド（ＤＳ　Ｉ　Ｐ）　、　　ピペリジン、２−オクチ
ル−ガンマ−ブロモアセトアセテート（ガンマブロム）
、アルギニン・バソトシン（ＡＶＴ）、　　メラトニン
。

セロトニン、およびトリプトファンがある。

上記化合物のうち、ｓｐｓは断眠不ズミの脳由来の睡眠
誘発物質であり、現在、その構造が解析中であり、ウリ
ジンは８２８分子の一部を構成する。ウリジンはｌｏｐ
ｍｏｌｅという低用■を脳室内に注入することによりノ
ンレム睡眠を誘発することが報告されており（本多ら、
ニューロサイエンスリサーチ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、Ｒｅ
ｓ、）、　Ｌ　２４３（１９８４））、　本発明のよう
に点眼により微量の薬物が脳内に移行すると予想される
場合に最適である。近縁のアデノシンもまた。ラットの
側層室内投与によりノンレム睡眠を誘発することが知ら
れている。ＰＧＤ２は重石らにより発見された強力な＠
眠銹発物貿であり、同じプロスタグランジン類であるＰ
ＧＥ２が睡眠を抑制するのと対照的である（早石修、ジ
ャーナル　オブ　バイオロジカル　ケミストリー（Ｊ、
Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｏ＋、）　、　　２６３　１４５９３
　（１９８８））。ピペリジンは哺乳類の脳内に存在す
る生体アミンの一種であり、＠眠誘発作用が知られてい
る（宮田ら。

ライフ　サイエンス（Ｌｉｆｅ　Ｓｅｔ、）　、　　１
５．１１３５　（１９７４））。さらに、冬眠にも重要
な役割を果たすことが示唆されている。２−オクチル−
ガンマ−ブロモアセトアセテートは、一般に、ガンマブ
ロムと呼ばれ、ヒト脳を髄液中より抽出されたレム睡眠
誘発物質である。メラトニンおよびＡＶＴは松果体ホル
モンであり、前者は生体リズムを調節するとされており
、後者は脳内のセロトニン量を増加させて動物ではノン
レム睡眠を、ヒトではレム睡眠を誘発する。セロトニン
は古くから睡眠との関連が示唆されてきた神経伝達物質
でありトリプトファンはその前駆体である。

上記睡眠抑制物質としては２例えば、シチジン。

プロスタグランジンＥ２＋　　およびＤＳＩＰがある。

これら睡眠抑制物質のうち、シチジンについては。

これを脳室内に投与することにより覚醒時間が増加し、
総睡眠が減少することが報告されている（ラドウロバシ
ュキら、サイコファーマコロジ＝（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｙ）　、　８７．　１３６（１９８５
））。プロスタグランジンＥ２の睡眠抑制作用は、重石
グループの松材により見出されている。ＤＳＩＰは、９
個のアミノ酸でなるペプチドであり、これをウサギの脳
室内に投与すると睡眠を誘発することが知られている（
シェー不ンベルガーら、プロシーディング　ナチュラル
　アカデミツク　サイエンス（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａ
ｃａｄ、Ｓｃｉ、ＵＳＡ）　、　　７４．　１２８２　
（１９７？））。

逆に、ヒトに投与すると覚醒が認められるなどむしろ抗
ストレス作用があることが知られている（シュナイダー
ーへルメルトら、エクスピアリエンティア（Ｅｘｐｅｒ
ｉｅｎｔｉａ）　、　３３．９１３　（１９８１））。

これらの睡眠調節物質の点眼剤中における濃度は、該物
質の種類により異なるが１通常、１〜１００■／Ｌの割
合で点眼剤中に含有される。

本発明の点眼組成物中には、必要に応じて２等張化剤、
緩衝剤、および保存剤のような点眼剤に通常用いられる
添加剤；および睡眠調節物質の作用を増強せしめるため
の添加剤が含有され得る。

上記等張化剤としては、塩化ナトリウムなどが。

緩衝剤としては、ホウ酸、リン酸−水素ナトリウム、リ
ン酸二水素ナトリウムなどが、そして、保存剤としては
、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロ
ブタ７−ルなどが挙げられる。

上記作用増強用の添加剤としては１分解酵素阻害剤、増
粘剤などが挙げられる。上記添加剤の量は。

それぞれの使用される薬剤および各添加剤の種類に応じ
て決定される。

上記点眼組成物を滅菌精製水に溶解することにより、あ
るいは、水に溶解後滅菌処理することにより、睡眠調節
物質を含む点眼剤が得られる。

（作用） 本発明により得られる点眼剤を点眼すると１点眼剤に含
有される睡眠調節物質は、網膜の神経節細胞に取り込ま
れ、取り込まれた物質は、網膜視床下部投射と呼ばれる
神経伝導路の神経細胞中の軸索流と呼ばれる物質の輸送
システムを介して。

脳内の親交叉上角へと輸送されると考えられる。

この親交叉上角は視床下部の一部で親交の直上にあり、
特に哺乳類においては、生物時計が存在する部位である
と考えられている。一般に、睡眠促進物質の作用部位は
、視床下部から視床の下部域のあたりであることが知ら
れているため、視床下部の一部である上記親交叉上角も
また２日周リズムの重要な因子の一つである睡眠覚醒リ
ズムと重要な関係を宵すると考えられる。従って投与さ
れた睡眠調節物質は、ここで作用し、その結果、中枢的
にに睡眠リズムが調節されると考えられる。

上記眼球の網膜と祖父上角の間に存在する網膜視床下部
投射については、ムーアら、ジャーナルオフコンバラテ
ィブ　ニューロロジ−（Ｊ、　Ｃａｍｐ。

Ｎｕｅｒ、　）、　１４６　１　（１９７２）により報
告されている。

西野は、眼球内に分子量約４万の酵素である西洋ワサビ
のベルオキシダーゼ（組織化学的に染色が可能であるの
でトレーサーとしてよく用いられる）を注入すると網膜
の神経節細胞に取り込まれ、軸索流により親交叉上角へ
と輸送されることを報告している［続バイオリズムとそ
の機構（講談社すイエンティフィク）　１９７８．２０
３〜２１４頁］。

本発明の組成物を用いた点眼剤を投与した場合には、上
記作用機作の外に、睡眠調節物質が、その他の神経伝導
路を介して親交叉上角へ輸送されたり、睡眠調節物質が
網膜などの神経に直接的に作用してその作用を発現する
ことも考えられる。

例えば、ウリジンには、神経の興奮を誘起したり抑制し
たりする作用が報告されており、網膜や眼球に分布する
神経系に作用する可能性もある。

（実施例） 以下に本発明を実施例につき説明する。

試験方法 ＩＣＲ雄性マウスを３匹ずつケージに入れ、１２時間ず
つの明暗周期（明期、　　７　：　３５−１９：３５．
晴朗。

１９：３５−７　：　３５）下で飼育し実験に供した。

マウスは夜行性の動物であるため１　消灯後数十分以内
に活動を開始するが、それまでほとんど活動しない。

これらのマウスに対し、（Ｐ４灯の３０分前に生理食塩
水を点眼投与すると活動量の一時的な上昇が認められた
が、投与後３０分以内に鎮静化し活動はほとんど停止し
た。生理食塩水点眼投与群は無投与群に比べ活動開始が
約３０分程遅延する。従ってこれら生理食塩水投与マウ
スの夜間の活動開始は１点眼投与後約１時間の２０：１
０頃となった。

このように、マウスに毎日生理食塩水を点眼投与して馴
化し２２日続けて同様な活動パターンが得られた後に所
定の睡眠調節物質をさらに２日続けて点眼投与した。上
記睡眠調節物質はすべて生理食塩水に溶解して点眼剤と
した。消灯の３５分前（１９：　００）に１００μＭの
睡眠調節物質を含む生理食塩水を点眼剤とし、マウスの
両眼にそれぞれ約５μｌずつ投与した。上記マウスの活
動量を１９：１０から実験動物運動量測定装置オートメ
ソクス（東海医理科）を用いて１０分単位で測定した。

このような測定を２回（２日間）行った。それぞれの時
刻における活動量を平均した値を算出し２時間を横軸に
し、該平均活動量を縦軸にして、プロットし。

グラフを描いた。これを、睡眠調節物質投与時のマウス
の活動パターンとした。投与３０分後である１９：３０
から２０：３０までの間の１時間当りの活動量の総和（
グラフの曲線上面積）を算出した。同様にして、生理食
塩水投与時の上記１時間あたりの活動量の総和を算出し
、この値に対する上記睡眠調節物質を投与したときの１
時間あたりの活動量の総和の比（％）を求めた。ただし
食塩水投与訓練中に活動パターンが安定しないマウスは
省いて以下の実験には使用しなかった。

実１」レー 〔ウリジン投与による睡眠誘発作用コ 睡眠調節物質としてウリジンを用いた。ウリジン投与群
の生理食塩水投与群に対する１時間あたりの活動量の総
和の比（％）を表１に、１００μＭ点眼投与時の活動パ
ターンを第１図にそれぞれ示す。

第１図および表１から明らかなように活動開始時間の後
方へのシフトが見られ、活動量は顕著に減少した。

弁上らは、ウリジンの成分であるウラシルにはまったく
睡眠誘発作用がないことを報告している（本多ら、　Ｒ
ｅｐｏｒｔｓ　Ｍｅｄ、Ｄｅｎｔ、Ｅｎｇ、、１８．９
３（１９８４））。

そこでＩＱＯｔ１Ｍウラ／ルを点眼投与したところ、活
動ヱの低下は認められなかった（表１）。このように、
ウリジンの点眼投与により睡眠誘発作用が得られること
がわかる。

次に、１００μＭウリジンをＩＣＲマウスに２週間連続
点眼投与したが非投与群と比べて体重増加量に変化はな
く、眼球および各臓器に肉眼的変化は認められなかった
。

表１　ウリジンによる活動量の変化 ウラシル　１００　　　　１１０ ［プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）投与による睡眠
誘発作用〕 睡眠調節物質としてＰＧＤ２を用いた。第２図に示すよ
うに、１００μＭＰＧＤ２点眼投与によりマウスの活動
開始時間が後方にシフトし、１時間あたりの活動量の総
和の比は対照群の７８％に低下した。

尖ｌｌ引１ ［シチジン投与による覚醒作用］ 睡眠調節物質としてシチジンを用いた。本実験系でシチ
ジン（１００μＭ）の効果を検討したところ活動開始時
間が早くなり、１時間あたりの活動量の総和の比も１２
７％へと増加した（第３図）。このことにより、シチジ
ンの点眼投与による睡眠抑制の可能性が示唆される。こ
の作用が眼に対する痛痒感によるものでないことは１点
眼後に１度活動量が完全に低下することから明らかであ
る。このように、睡眠調節物質点眼投与後の作用発現に
はタイムラグがあるが、これは軸索輸送に要する時間で
あると考えられる。

支１匠土 ［ＤＳＩＰ投与による覚醒作用］ 睡眠調節物質としてＤＳＩＰを用いた。０．１％つ／血
清アルブミンを含む生理食塩水にＤＳＩＰを溶解しく１
００μＭ）１点眼投与すると本実験系においては覚醒的
に作用しく第４図）、１時間あたりの活動量の総和の比
も１３０％へと増加した。これは点眼投与というマウス
にとってのストレスがＤＳＩＰにより寛解されたことを
示すと考えられる。

この作用が眼に対する痛痒感によるものでないことはシ
チジン同様明らかである。

支Ｉ且立 ［ピペリジン投与による睡眠誘発作用］睡眠調節物質と
してピペリジン（１００μＭ）を用いた。第５図に示し
たようなパターンが得られ。

１時間あたりの活動量の総和の比は７２％に減少した。

（発明の効果） 本発明によれば、このように、睡眠誘発物質または睡眠
抑制物質を含む点眼用組成物が得られる。

この組成物を含有する点眼剤を使用すると、従来経口投
与などでは効果が得られなかった内因性の睡眠調節物質
を直接中枢的に作用させることが可能である。従って安
全な睡眠調節物質を簡便な方法により安価に投与するこ
とが可能となる。

【図面の簡単な説明】

第１図、第２図、第３図、第４図および第５図は１本発
明の点眼組成物を含む点眼剤をマウスに投与したときの
該マウスの活動量の経時変化を示すグラフである。 以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、睡眠誘発物質または睡眠抑制物質からなる睡眠調節
   物質を含有する点眼用組成物。 ２、前記睡眠誘発物質が、ウリジン、スリーブプロモー
   ティングサブスタンス、アデノシン、プロスタグランジ
   ンＤ＿２、デルタ睡眠誘発ペプチド、ピペリジン、２−
   オクチル−ガンマ−ブロモアセトアセテート、アルギニ
   ン・バソトシン、メラトニン、セロトニン、トリプトフ
   ァンおよびこれらの誘導体でなる群から選択される少な
   くとも１種である請求項１に記載の組成物。 ３、前記睡眠抑制物質が、シチジン、プロスタグランジ
   ンＥ＿２、デルタ睡眠誘発ペプチドおよびこれらの誘導
   体でなる群から選択される少なくとも１種である請求項
   １に記載の組成物。