JPH0830008B2 - 薬物中毒治療のための医薬 - Google Patents
薬物中毒治療のための医薬Info
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- JPH0830008B2 JPH0830008B2 JP62293894A JP29389487A JPH0830008B2 JP H0830008 B2 JPH0830008 B2 JP H0830008B2 JP 62293894 A JP62293894 A JP 62293894A JP 29389487 A JP29389487 A JP 29389487A JP H0830008 B2 JPH0830008 B2 JP H0830008B2
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
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- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
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- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、複素環式化合物の医学的用途およびそれを
含む医薬組成物に関するものである。さらに詳しくは、
本発明は乱用薬物ないし物質に対して中毒症状にある
（addicted）又は中毒（addiction）から回復しつつあ
る、又は中毒に陥入りがちな患者の治療に於て、1,2,3,
9−テトラヒドロ−９−メチル−３−〔（２−メチル−
１H−イミダゾル−１−イル）メチル〕−４H−カルバゾ
ル−４−オンおよびその医薬的に許容しうる塩およびそ
の溶媒和物の使用に関するものである。
含む医薬組成物に関するものである。さらに詳しくは、
本発明は乱用薬物ないし物質に対して中毒症状にある
（addicted）又は中毒（addiction）から回復しつつあ
る、又は中毒に陥入りがちな患者の治療に於て、1,2,3,
9−テトラヒドロ−９−メチル−３−〔（２−メチル−
１H−イミダゾル−１−イル）メチル〕−４H−カルバゾ
ル−４−オンおよびその医薬的に許容しうる塩およびそ
の溶媒和物の使用に関するものである。
上記化合物は式（Ｉ）で表わされるものであってよ
く、 英国特許第2153821A号明細書に開示されている。
く、 英国特許第2153821A号明細書に開示されている。
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される適切な塩は、
無機又は有機酸で形成される酸付加塩、例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、フマル
酸塩およびマレイン酸塩を包含する。溶媒和物は、水和
物であってよい。
無機又は有機酸で形成される酸付加塩、例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、フマル
酸塩およびマレイン酸塩を包含する。溶媒和物は、水和
物であってよい。
上記の明細書には、生理的に許容しうる、式（Ｉ）の
化合物の等価物、すなわち、式（Ｉ）の元の化合物にイ
ンビボで変換される生理的に許容しうる化合物、も開示
されている。
化合物の等価物、すなわち、式（Ｉ）の元の化合物にイ
ンビボで変換される生理的に許容しうる化合物、も開示
されている。
式（Ｉ）の化合物は、上記の明細書に於て、第一次輸
入神経末端に位置するタイプの、５−ヒドロキシトリプ
タミン（５−HT）の“ニューロン”（神経単位）受容体
（レセプター）に於る強力から選択的な５−HTの拮抗剤
として述べられている。このタイプのレセプターは、こ
こでは５−HT3レセプターと呼ばれ、中枢神経系にも又
存在する。５−HTは中枢神経系に於るニューロン経路に
広く生じ、これら５−HTを含む経路の撹乱は、気分、精
神運動活性、食欲および記憶のような行動性症候群を変
えることが知られている。
入神経末端に位置するタイプの、５−ヒドロキシトリプ
タミン（５−HT）の“ニューロン”（神経単位）受容体
（レセプター）に於る強力から選択的な５−HTの拮抗剤
として述べられている。このタイプのレセプターは、こ
こでは５−HT3レセプターと呼ばれ、中枢神経系にも又
存在する。５−HTは中枢神経系に於るニューロン経路に
広く生じ、これら５−HTを含む経路の撹乱は、気分、精
神運動活性、食欲および記憶のような行動性症候群を変
えることが知られている。
この化合物は、ニューロン５−HT機能の撹乱によって
生じる症状を呈しているヒト又は動物の治療に於て使用
されるものとして述べられている。これは、例えば、片
頭痛や精神病、例えば精神分裂病、の症状を呈している
患者の治療の場合である。この化合物は不安、肥満症お
よび躁病のような症状の治療にも有用かもしれないこと
が又述べられている。
生じる症状を呈しているヒト又は動物の治療に於て使用
されるものとして述べられている。これは、例えば、片
頭痛や精神病、例えば精神分裂病、の症状を呈している
患者の治療の場合である。この化合物は不安、肥満症お
よび躁病のような症状の治療にも有用かもしれないこと
が又述べられている。
本発明者らは、このたび、式（Ｉ）の化合物が乱用薬
物ないし物質に対して中毒症状ないし常習状態にある、
又は中毒症状ないし常習状態から回復しつつある。又は
中毒ないし常習に陥いりやすい患者の治療に用いてもよ
いことを見出した。阿片剤（すなわちモルヒネ）、コカ
イン又はベンゾジアゼピン（すなわちジアゼパム、クロ
ルジアゼポキシド又はロラゼパム）の患者へのくり返し
投与やアルコールやニコチン乱用（すなわち喫煙）は、
そのような物質や薬剤に対する肉体的および／又は精神
的依存へとつながる。乱用薬物又は物質を、依存患者か
ら引きあげると、患者は一定の症状を起す。そこは、例
えば攻撃的行動、精神障害および乱用薬物又は物質への
はげしい渇望である。これらの症状は一括して禁断症状
として述べられよう。
物ないし物質に対して中毒症状ないし常習状態にある、
又は中毒症状ないし常習状態から回復しつつある。又は
中毒ないし常習に陥いりやすい患者の治療に用いてもよ
いことを見出した。阿片剤（すなわちモルヒネ）、コカ
イン又はベンゾジアゼピン（すなわちジアゼパム、クロ
ルジアゼポキシド又はロラゼパム）の患者へのくり返し
投与やアルコールやニコチン乱用（すなわち喫煙）は、
そのような物質や薬剤に対する肉体的および／又は精神
的依存へとつながる。乱用薬物又は物質を、依存患者か
ら引きあげると、患者は一定の症状を起す。そこは、例
えば攻撃的行動、精神障害および乱用薬物又は物質への
はげしい渇望である。これらの症状は一括して禁断症状
として述べられよう。
このたび、式（Ｉ）の化合物の投与によって、この禁
断症状が防止、減弱又は完全におさえることができるこ
とが示された。この化合物は、それゆえ、乱用薬物ない
し物質に対する中毒に起因する禁断症状の防止又は解除
のために使用される。
断症状が防止、減弱又は完全におさえることができるこ
とが示された。この化合物は、それゆえ、乱用薬物ない
し物質に対する中毒に起因する禁断症状の防止又は解除
のために使用される。
式（Ｉ）の化合物は、乱用物質又は薬剤に対する依存
性を抑制することが又示された。この化合物は、それゆ
え、薬物や物質に対する中毒後この乱用薬物ないし物質
に対する渇望を減少させるためにも使用され、さらに乱
用薬物又は物質に対する中毒症状の寛解の維持治療にも
用いることができる。この化合物は又、乱用薬物や物質
に対して依存性となりやすい患者の予防的治療として用
いてもよい。
性を抑制することが又示された。この化合物は、それゆ
え、薬物や物質に対する中毒後この乱用薬物ないし物質
に対する渇望を減少させるためにも使用され、さらに乱
用薬物又は物質に対する中毒症状の寛解の維持治療にも
用いることができる。この化合物は又、乱用薬物や物質
に対して依存性となりやすい患者の予防的治療として用
いてもよい。
乱用薬物又は物質に対する中毒に起因する禁断症状治
療、および乱用薬物又は物質に対する依存性抑制に対す
る式（Ｉ）の化合物の効果は、動物を用いた試験で明ら
かにされた。この試験は、例えば、ラットの集団相互反
応テスト（social interaction test）、マウスの明暗
探求テスト（light/dark exploration test）、マーモ
セットの行動テストおよびラットのドリンコメーターに
よるアルコール摂取量テストである。
療、および乱用薬物又は物質に対する依存性抑制に対す
る式（Ｉ）の化合物の効果は、動物を用いた試験で明ら
かにされた。この試験は、例えば、ラットの集団相互反
応テスト（social interaction test）、マウスの明暗
探求テスト（light/dark exploration test）、マーモ
セットの行動テストおよびラットのドリンコメーターに
よるアルコール摂取量テストである。
従って、本発明は、乱用薬物又は物質に対する中毒に
起因する禁断症状の解除又は防止のための治療法および
／又は乱用禁物又は物質に対する依存性の抑制のための
治療法を提供するものであり、式（Ｉ）の化合物又はそ
の医薬的に許容しうる塩またはその溶媒和物の有効量を
患者又は動物に投与することからなるものである。
起因する禁断症状の解除又は防止のための治療法および
／又は乱用禁物又は物質に対する依存性の抑制のための
治療法を提供するものであり、式（Ｉ）の化合物又はそ
の医薬的に許容しうる塩またはその溶媒和物の有効量を
患者又は動物に投与することからなるものである。
式（Ｉ）の化合物の好ましい形は、塩酸塩、特に水和
物（例えば二水物）である。
物（例えば二水物）である。
別の局面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその
医薬的に許容しうる塩又はその溶媒和物の有効量からな
る、乱用薬物又は物質に対する中毒に起因する禁断症状
の解除又は防止のため、および／又は乱用薬物又は物質
に対する依存性の抑制のために医薬又は獣医薬として使
用される、医薬組成物を提供するものである。
医薬的に許容しうる塩又はその溶媒和物の有効量からな
る、乱用薬物又は物質に対する中毒に起因する禁断症状
の解除又は防止のため、および／又は乱用薬物又は物質
に対する依存性の抑制のために医薬又は獣医薬として使
用される、医薬組成物を提供するものである。
さらに別の局面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又
はその医薬的に許容しうる塩又はその溶媒和物の、乱用
薬物又は物質に対する中毒に起因する禁断症状の解除又
は防止および／又は乱用薬物又は薬剤に対する依存性の
抑制のための医薬の製造に対する使用に関するものであ
る。
はその医薬的に許容しうる塩又はその溶媒和物の、乱用
薬物又は物質に対する中毒に起因する禁断症状の解除又
は防止および／又は乱用薬物又は薬剤に対する依存性の
抑制のための医薬の製造に対する使用に関するものであ
る。
本発明に従って使用される医薬組成物は、一つ又は二
つ以上の生理学的に許容しうる担体又は賦形剤を用いて
通常の方法で製剤化されてもよい。
つ以上の生理学的に許容しうる担体又は賦形剤を用いて
通常の方法で製剤化されてもよい。
従って、式（Ｉ）の化合物、およびその生理学的に許
容しうる塩、およびその溶媒和物は、経口、口内、非経
口、直腸、又は経皮投与用に、又は吸入又は注入（口又
は鼻のいずれかを通じて）による投与に適した形に製剤
してよい。
容しうる塩、およびその溶媒和物は、経口、口内、非経
口、直腸、又は経皮投与用に、又は吸入又は注入（口又
は鼻のいずれかを通じて）による投与に適した形に製剤
してよい。
経口投与用には、この医薬組成物は、例えば、通常の
方法で調製された錠剤又はカプセルの形態をとってもよ
い。この通常の方法には、医薬的に許容しうる賦形剤、
例えば結合剤（例えばゼラチン化（pregelatinized）と
うもろこしデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロ
キシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えばラク
トース、微結晶セルロース、又はリン酸水素カルシウ
ム）、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タル
ク又はシリカ）、錠剤分解物質（例えばばれいしょデン
プン又はデンプングリコール酸ナトリウム）又は湿潤剤
（例えばラウリル硫酸ナトリウム）が用いられる。錠剤
は当業界に於て公知の方法でコーチングしてもよい。経
口投与用の液体調製物は、例えば、溶液、シロップ、又
は懸濁液の形態をとってもよいし、又は使用前に調製す
るために、乾燥物として水又は他の適切な媒体とともに
供してもよい。そのような溶液調製物は、通常の方法で
調製されてよい。通常の方法は、医薬的に許容しうる添
加剤、例えば懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、セ
ルロース誘導体又は水素化食用脂肪）、乳化剤（例えば
レシチン又はアカシア）、非水性媒体（例えばアーモン
ド油、油脂エステル、エチルアルコール又は分画植物
油）および保存剤（例えばメチル又はプロピル−ｐ−オ
キシ安息香酸エステル又はソルビン酸）を用いるもので
ある。調製物は又固有のものとして緩衝剤、香料、着色
剤、および甘味剤を含んでいてもよい。
方法で調製された錠剤又はカプセルの形態をとってもよ
い。この通常の方法には、医薬的に許容しうる賦形剤、
例えば結合剤（例えばゼラチン化（pregelatinized）と
うもろこしデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロ
キシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えばラク
トース、微結晶セルロース、又はリン酸水素カルシウ
ム）、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タル
ク又はシリカ）、錠剤分解物質（例えばばれいしょデン
プン又はデンプングリコール酸ナトリウム）又は湿潤剤
（例えばラウリル硫酸ナトリウム）が用いられる。錠剤
は当業界に於て公知の方法でコーチングしてもよい。経
口投与用の液体調製物は、例えば、溶液、シロップ、又
は懸濁液の形態をとってもよいし、又は使用前に調製す
るために、乾燥物として水又は他の適切な媒体とともに
供してもよい。そのような溶液調製物は、通常の方法で
調製されてよい。通常の方法は、医薬的に許容しうる添
加剤、例えば懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、セ
ルロース誘導体又は水素化食用脂肪）、乳化剤（例えば
レシチン又はアカシア）、非水性媒体（例えばアーモン
ド油、油脂エステル、エチルアルコール又は分画植物
油）および保存剤（例えばメチル又はプロピル−ｐ−オ
キシ安息香酸エステル又はソルビン酸）を用いるもので
ある。調製物は又固有のものとして緩衝剤、香料、着色
剤、および甘味剤を含んでいてもよい。
経口投与用調製物は、活性化合物の放出が制御下に行
えるように適切に製剤化されてもよい。
えるように適切に製剤化されてもよい。
口内投与用には、この組成物は通常の方法で製剤化し
た錠剤又はロゼンジの形態をとってもよい。
た錠剤又はロゼンジの形態をとってもよい。
式（Ｉ）の化合物は、注射、例えば単回注射又は連続
輸液による非経口投与用に製剤化してもよい。注射用製
剤は１回の投与容量に分注して、例えばアンプルで、又
は容器に入った多用量の形で、添加保存剤とともに供し
てもよい。この組成物は、油性又は水性媒体中の懸濁
液、溶液又は乳化液のような形を取ってもよいし、浮遊
化、安定化および／又は分散化剤のような製剤用物質を
含んでいてもよい。
輸液による非経口投与用に製剤化してもよい。注射用製
剤は１回の投与容量に分注して、例えばアンプルで、又
は容器に入った多用量の形で、添加保存剤とともに供し
てもよい。この組成物は、油性又は水性媒体中の懸濁
液、溶液又は乳化液のような形を取ってもよいし、浮遊
化、安定化および／又は分散化剤のような製剤用物質を
含んでいてもよい。
別な方法として、活性成分は、使用前に調製するため
に適切な媒体、例えば滅菌、発熱物質非混入水を含む粉
末の形であってもよい。
に適切な媒体、例えば滅菌、発熱物質非混入水を含む粉
末の形であってもよい。
式（Ｉ）の化合物は、例えばココアバターや他のグリ
セリドのような通常の坐薬基剤を含む坐剤や停留浣腸
（retention enemas）のような直腸組成物の形で製剤化
してもよい。
セリドのような通常の坐薬基剤を含む坐剤や停留浣腸
（retention enemas）のような直腸組成物の形で製剤化
してもよい。
上記に述べた製剤に加えて、この化合物はデポ（depo
t）調製物としても製剤かされうる。そのような長時間
作用性の製剤は植え込み（例えば皮下に、経皮的に又は
筋肉内に）によって又は筋肉内注入によって投与されて
もよい。したがって、例えば、式（Ｉ）の化合物は、適
切なポリマー又は疎水性物質と共に製剤化されてもよい
し（例えば許容しうる油中の乳剤として）、又イオン交
換樹脂とともに、又は難溶性誘導体として、例えば難溶
塩として製剤化されてもよい。ヒトに対する投与のため
の、本発明の化合物の推奨される用量は（体重約70kg
で）0.05〜20mg活性成分／回、好ましくは0.1〜10mg活
性成分／回で、これは遊離塩基の重量として表わされた
ものである。この１回投与量を、例えば１日１〜４回投
与してもよい。この投与量は投与経路の依存する。治療
するべき症状の重篤度と同様に、患者の年令および体重
によって投与量をルーチンに変化させる必要性があるか
もしれないことは理解できるところである。
t）調製物としても製剤かされうる。そのような長時間
作用性の製剤は植え込み（例えば皮下に、経皮的に又は
筋肉内に）によって又は筋肉内注入によって投与されて
もよい。したがって、例えば、式（Ｉ）の化合物は、適
切なポリマー又は疎水性物質と共に製剤化されてもよい
し（例えば許容しうる油中の乳剤として）、又イオン交
換樹脂とともに、又は難溶性誘導体として、例えば難溶
塩として製剤化されてもよい。ヒトに対する投与のため
の、本発明の化合物の推奨される用量は（体重約70kg
で）0.05〜20mg活性成分／回、好ましくは0.1〜10mg活
性成分／回で、これは遊離塩基の重量として表わされた
ものである。この１回投与量を、例えば１日１〜４回投
与してもよい。この投与量は投与経路の依存する。治療
するべき症状の重篤度と同様に、患者の年令および体重
によって投与量をルーチンに変化させる必要性があるか
もしれないことは理解できるところである。
式（Ｉ）の化合物は英国特許第2153821A号明細書に記
載された工程で調製することができる。
載された工程で調製することができる。
下記の諸例は、式（Ｉ）の化合物の調製を説明するも
のである。温度は摂氏である。指示されてある場合に
は、溶液は硫酸ナトリウム上で乾燥に付され、固形物
は、50℃で一晩、五酸化リン上で、真空中で乾燥に付さ
れた。
のである。温度は摂氏である。指示されてある場合に
は、溶液は硫酸ナトリウム上で乾燥に付され、固形物
は、50℃で一晩、五酸化リン上で、真空中で乾燥に付さ
れた。
例１ 1,2,3,9−テトラヒドロ−９−メチル−３−〔（２−メ
チル−1H−イミダゾル−１−イル）メチル〕−4H−カル
バゾル−４−オン塩酸塩 脱水ジメチルホルムアミド（30ml）中の2,3,4,9−テ
トラヒドロ−N,N,N,9−テトラメチル−４−オキソ−1H
−カルバゾール−３−メチンアミニウムヨウ化物（2.0
g）及び２−メチルイミダゾール（5.0g）を、窒素ガス
中で、95℃で16.75時間撹拌し、その後冷却した。結晶
化した固形物を濾過し、氷冷、脱水ジメチルホルムアミ
ド（３×2ml）、脱水エーテル（３×2ml）で洗浄し、そ
の後乾燥させた。生成固形物（0.60g）を無水エタノー
ル（30ml）とエタノール塩化水素（1ml）の混合物に浮
遊させ、徐々に暖めて溶液を得、これを暖かいうちに濾
過した。この濾過物を脱水エーテルで希釈すると、固形
物（0.6g）が生じた。これを無水アルコールで再結晶化
すると、m.p.186〜187℃の固形物（0.27g）として表記
の化合物が生じた。
チル−1H−イミダゾル−１−イル）メチル〕−4H−カル
バゾル−４−オン塩酸塩 脱水ジメチルホルムアミド（30ml）中の2,3,4,9−テ
トラヒドロ−N,N,N,9−テトラメチル−４−オキソ−1H
−カルバゾール−３−メチンアミニウムヨウ化物（2.0
g）及び２−メチルイミダゾール（5.0g）を、窒素ガス
中で、95℃で16.75時間撹拌し、その後冷却した。結晶
化した固形物を濾過し、氷冷、脱水ジメチルホルムアミ
ド（３×2ml）、脱水エーテル（３×2ml）で洗浄し、そ
の後乾燥させた。生成固形物（0.60g）を無水エタノー
ル（30ml）とエタノール塩化水素（1ml）の混合物に浮
遊させ、徐々に暖めて溶液を得、これを暖かいうちに濾
過した。この濾過物を脱水エーテルで希釈すると、固形
物（0.6g）が生じた。これを無水アルコールで再結晶化
すると、m.p.186〜187℃の固形物（0.27g）として表記
の化合物が生じた。
例２ 1,2,3,9−テトラヒドロ−９−メチル−３−〔（２−メ
チル−1H−イミダゾル−１−イル）メチル〕−4H−カル
バゾル−４−オン 水（17ml）中の３−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−
1,2,3,9−テトラヒドロ−９−メチル−4H−カルバゾル
−４−オン塩酸塩（1.7g）を、２−メチルイミダゾール
（1.4g）で処理し、還流状態で、20時間熱した。冷却混
合物を濾過し、残留物を水（３×15ml）で洗浄すると、
m.p.221〜221.5℃の産物（1.7g）が生じた。この物質は
メタノールで再結晶化すると、m.p.231〜232℃の表記の
化合物（1.4g）が生じた。
チル−1H−イミダゾル−１−イル）メチル〕−4H−カル
バゾル−４−オン 水（17ml）中の３−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−
1,2,3,9−テトラヒドロ−９−メチル−4H−カルバゾル
−４−オン塩酸塩（1.7g）を、２−メチルイミダゾール
（1.4g）で処理し、還流状態で、20時間熱した。冷却混
合物を濾過し、残留物を水（３×15ml）で洗浄すると、
m.p.221〜221.5℃の産物（1.7g）が生じた。この物質は
メタノールで再結晶化すると、m.p.231〜232℃の表記の
化合物（1.4g）が生じた。
例３ 1,2,3,9−テトラヒドロ−９−メチル−３−〔（２−メ
チル−1H−イミダゾル−１−イル）メチル〕−4H−カル
バゾル−４−オン塩酸二水塩 イソプロパノール（90ml）および水（18.3ml）の高温
混合物中の1,2,3,9−テトラヒドロ−９−メチル−３−
〔（２−メチル−1H−イミダゾル−１−イル）メチル〕
−4H−カルバゾル−４−オン（18.3g）を濃塩酸（6.25m
l）で処理した。この熱い混合物を濾過し、濾過物をイ
ソプロパノール（90mlで希釈し、さらに室温で17時間撹
拌し、２℃に冷却し、固形物（21.6g）を濾過分離し
た。この固形物の一部分（6g）を取り、水（6ml）とイ
ソプロパノール（10ml）の混合物で再結晶化すると、m.
p.178.5〜179.5℃の白色結晶固形物（6g）として表記の
化合物が生じた。
チル−1H−イミダゾル−１−イル）メチル〕−4H−カル
バゾル−４−オン塩酸二水塩 イソプロパノール（90ml）および水（18.3ml）の高温
混合物中の1,2,3,9−テトラヒドロ−９−メチル−３−
〔（２−メチル−1H−イミダゾル−１−イル）メチル〕
−4H−カルバゾル−４−オン（18.3g）を濃塩酸（6.25m
l）で処理した。この熱い混合物を濾過し、濾過物をイ
ソプロパノール（90mlで希釈し、さらに室温で17時間撹
拌し、２℃に冷却し、固形物（21.6g）を濾過分離し
た。この固形物の一部分（6g）を取り、水（6ml）とイ
ソプロパノール（10ml）の混合物で再結晶化すると、m.
p.178.5〜179.5℃の白色結晶固形物（6g）として表記の
化合物が生じた。
元素分析:C;59.45、H;6.45、N;11.5 C18H19N3O・HCl・2H2O計算値:C;59.1、H;6.6、N;11.5
％。
％。
含水量分析値:10.23％ C18H19N3O・HCl・2H2Oの含水量計算値:9.85％。
乱用薬物又は物質に対する中毒後の禁断症状の治療お
よび、乱用薬物又は物質に対する依存性の抑制のための
処置に於る式（Ｉ）の化合物の効能は、動物に於る行動
変化を観察するための標準的薬理試験を用いて、ラッ
ト、マウス、およびマーモセットについて示された。こ
の試験は、例えば、ラットの集団相互反応テストであ
り、マウスの明暗探求テストであり、マーモセットの行
動テストであり、ラットのドリンコメーターによるアル
コール消費テストであった。
よび、乱用薬物又は物質に対する依存性の抑制のための
処置に於る式（Ｉ）の化合物の効能は、動物に於る行動
変化を観察するための標準的薬理試験を用いて、ラッ
ト、マウス、およびマーモセットについて示された。こ
の試験は、例えば、ラットの集団相互反応テストであ
り、マウスの明暗探求テストであり、マーモセットの行
動テストであり、ラットのドリンコメーターによるアル
コール消費テストであった。
被試験化合物は1,2,3,9−テトラヒドロ−９−メチル
−３−〔（２−メチル−1H−イミダゾル−１−イル）メ
チル〕−4H−カルバゾル−４−オン塩酸二水塩である。
−３−〔（２−メチル−1H−イミダゾル−１−イル）メ
チル〕−4H−カルバゾル−４−オン塩酸二水塩である。
ラット集団相互反応テスト 動物 雄の冠毛リスターラット（200〜250g）を１ケージ当
り５匹づつ入れ、テストの前少なくとも１週間、実験室
の環境に置いた。試験中に対にしたラットは、別々のケ
ージからのものであった。
り５匹づつ入れ、テストの前少なくとも１週間、実験室
の環境に置いた。試験中に対にしたラットは、別々のケ
ージからのものであった。
手順及び結果 実験方法は、S.E.File,J.Neurosei.Meth.,1980,2,219
〜238に記載されたものに基づいた。試験場は、屋根の
ない62×62×33cmの大きさのもので、床から2.5cm離れ
た位置の壁内に、７×７マトリックスの赤外線フォトセ
ルビームを有していた。試験場の床の光の明度は、低い
照明状態で3.5ルックスであった。ラットは、実験の前
日に10分間、対にして試験場に置いた。ラットは、実験
日には他の相棒と一緒にした。
〜238に記載されたものに基づいた。試験場は、屋根の
ない62×62×33cmの大きさのもので、床から2.5cm離れ
た位置の壁内に、７×７マトリックスの赤外線フォトセ
ルビームを有していた。試験場の床の光の明度は、低い
照明状態で3.5ルックスであった。ラットは、実験の前
日に10分間、対にして試験場に置いた。ラットは、実験
日には他の相棒と一緒にした。
薬物は、試験前の予め定めた時に、対にしたラットの
両方に同一の処置を施すことによってテストされた。処
置が45分前のときは、ラットは薬剤投与後直ちにテスト
の前まで小さなケージに一匹づつ入れた。処置が時間が
45分より長いときは、ラットは投薬後元のケージにもど
し、それから、テスト前45分に一匹用ケージに入れた。
すべての薬物は経口投与された。
両方に同一の処置を施すことによってテストされた。処
置が45分前のときは、ラットは薬剤投与後直ちにテスト
の前まで小さなケージに一匹づつ入れた。処置が時間が
45分より長いときは、ラットは投薬後元のケージにもど
し、それから、テスト前45分に一匹用ケージに入れた。
すべての薬物は経口投与された。
テストの内容は、対にしたラットのそれぞれを試験場
の対向するコーナーに置き、静かな状態に10分間このラ
ットを放置し、その間ラットの行動を離れた場所から、
ビデオテープに記録するというものであった。行動評価
はこの記録から、その後為された。集団相互反応に要し
た時間を測定し、この10分間テストの間の累積合計とし
て表わした。集団相互反応を構成する行動は次の通りで
あった。すなわち、接触の後、においをかぎ（但し後半
身のにおいをかぐものではない）、相手の体を這い上っ
たりくぐったり、ころがったり、行手をさえぎったり、
および身づくろいをしたりするものであった。後半身の
においをかぐのは、それが放尿又は排便の程度に著明に
影響されるので、除外した。
の対向するコーナーに置き、静かな状態に10分間このラ
ットを放置し、その間ラットの行動を離れた場所から、
ビデオテープに記録するというものであった。行動評価
はこの記録から、その後為された。集団相互反応に要し
た時間を測定し、この10分間テストの間の累積合計とし
て表わした。集団相互反応を構成する行動は次の通りで
あった。すなわち、接触の後、においをかぎ（但し後半
身のにおいをかぐものではない）、相手の体を這い上っ
たりくぐったり、ころがったり、行手をさえぎったり、
および身づくろいをしたりするものであった。後半身の
においをかぐのは、それが放尿又は排便の程度に著明に
影響されるので、除外した。
従って、この実験では、ラットは（ｎ＝８対）ジアゼ
パム（diazepam）の40mg/kg/日を７日間投与された。ジ
アゼパム投与は突然中止され、ラットは、上記の集団相
互反応テストで、低い照明のいつもの状態で、最終投薬
後24時間テストされた（Ａ）。
パム（diazepam）の40mg/kg/日を７日間投与された。ジ
アゼパム投与は突然中止され、ラットは、上記の集団相
互反応テストで、低い照明のいつもの状態で、最終投薬
後24時間テストされた（Ａ）。
突然ジアゼパム投薬を中止し、RO15-1788の10mg/kgを
テスト前45分に投与した時、ラットは、低い照明のいつ
もの状態でテストした時、集団相互反応の減少を示して
明白は禁断症状を呈した。この禁断症状は、被験薬のテ
スト（Ｃ）前45分の投与（0.01mg/kg）によって完全に
変えられた。テスト（Ｂ）および（Ｃ）は又、ジアゼパ
ムの最終投薬後24時間にも行なわれた。
テスト前45分に投与した時、ラットは、低い照明のいつ
もの状態でテストした時、集団相互反応の減少を示して
明白は禁断症状を呈した。この禁断症状は、被験薬のテ
スト（Ｃ）前45分の投与（0.01mg/kg）によって完全に
変えられた。テスト（Ｂ）および（Ｃ）は又、ジアゼパ
ムの最終投薬後24時間にも行なわれた。
被験薬の0.01mg/kgのみの投与では、ラットに、低い
照明でいつもの状態での集団相互反応に於て、何ら影響
を与えなかった。
照明でいつもの状態での集団相互反応に於て、何ら影響
を与えなかった。
結果は平均値±s.e.m.（平均値の標準誤差）である。
1.担体／担体に対してはＰ＜0.01 2.ジアゼパム／担体に対してはＰ＜0.01 3.ジアゼパム/RO15-1788に対してはＰ＜0.05 ダンネットのｔ試験（Dunnett's t−test） マウスの明暗探求試験 動物 雄の白色BKMマウス（25〜30g）を１ケージ当り10匹入
れ、餌と水に自由に近づけるようにした。マウスは明暗
サイクルを通常と逆にした状態に置き、この時の照明時
間の長さは10時間から22時間の間であった。
れ、餌と水に自由に近づけるようにした。マウスは明暗
サイクルを通常と逆にした状態に置き、この時の照明時
間の長さは10時間から22時間の間であった。
手順及び結果 方法は、J.CrawleyおよびF.K.Goodwin:Phamacol.Bioc
hem.and Behaviours,1980,13,167-170に記載されたもの
に基づいた。
hem.and Behaviours,1980,13,167-170に記載されたもの
に基づいた。
装置は、蓋のない45cm（縦）×27cm（横）×27cm（高
さ）の箱で、壁面上29cmに延在する仕切によって小区間
（2/5）及び大区間（3/5）に別けられていた。仕切りに
は床位置に、7.5×7.5cmの開口部があった。小区画は黒
い色に、大区画は白に着色された。各区画の床は９cm2
に印分けされた。白色区画は、箱の上17cmの位置にある
100Wの白色タングステン球で照明され、黒色区画は、同
様の位置から60Wの赤色橙で照明された。実験室は赤色
光で照明された。
さ）の箱で、壁面上29cmに延在する仕切によって小区間
（2/5）及び大区間（3/5）に別けられていた。仕切りに
は床位置に、7.5×7.5cmの開口部があった。小区画は黒
い色に、大区画は白に着色された。各区画の床は９cm2
に印分けされた。白色区画は、箱の上17cmの位置にある
100Wの白色タングステン球で照明され、黒色区画は、同
様の位置から60Wの赤色橙で照明された。実験室は赤色
光で照明された。
すべての実験は13.00時間から18.00時間行なわれた。
各マウスを白色区間の中央に置き、５分間新しい環境を
探検させることによりテストした。この行動をビデオテ
ープに記録し、この記録から、その後、行動分析を行な
った。五種の指標が測定された。すなわち、暗区画に入
る前の待ち時間、各区画で費す時間、両区画の間を移動
する回数、各区画の印分けした線を横切る回数、および
各区画で後足で立上った回数であった。
各マウスを白色区間の中央に置き、５分間新しい環境を
探検させることによりテストした。この行動をビデオテ
ープに記録し、この記録から、その後、行動分析を行な
った。五種の指標が測定された。すなわち、暗区画に入
る前の待ち時間、各区画で費す時間、両区画の間を移動
する回数、各区画の印分けした線を横切る回数、および
各区画で後足で立上った回数であった。
かくして、この実験では、マウス（ｎ＝５〜10匹／グ
ループ）は１日２回、14日間ニコチンの0.1mg/kgで処置
された。ニコチン投与は、それから突然中止され、マウ
スは最終ニコチン投与後８時間でテストされた。この時
マウスは、暗区画にとどまる傾向が増加するというよう
に、明白な禁断症状を呈した（Ａ）。ニコチンの最終投
与と同時に、被験薬（0.001mg/kg）を投与すると、マウ
スを再びニコチン最終投与後８時間でテストした時示さ
れたように、この禁断症状を防止する結果となった
（Ｂ）。
ループ）は１日２回、14日間ニコチンの0.1mg/kgで処置
された。ニコチン投与は、それから突然中止され、マウ
スは最終ニコチン投与後８時間でテストされた。この時
マウスは、暗区画にとどまる傾向が増加するというよう
に、明白な禁断症状を呈した（Ａ）。ニコチンの最終投
与と同時に、被験薬（0.001mg/kg）を投与すると、マウ
スを再びニコチン最終投与後８時間でテストした時示さ
れたように、この禁断症状を防止する結果となった
（Ｂ）。
結果は平均値で、s.e.m.は11.2％未満である。
1.担体コントロールに対してはＰ＜0.01 2.ニコチン中止に対してはＰ＜0.01 ダンネットｔ−試験 マーモセットの行動試験 マーモセットは、未知のもの例えば人間の観察者に対
して、ごく普通に、攻撃的および防衛的行動を示すもの
である。このような行動には鳴声をたてたり、一定の姿
勢をとったり、肛門部のにおいをかいだり、ケージの前
面で時間を費したすることが含まれる。飲料水に入れた
アルコールで長期的に処置し、突然これを中止した後、
こうした行動は著明に悪化した。
して、ごく普通に、攻撃的および防衛的行動を示すもの
である。このような行動には鳴声をたてたり、一定の姿
勢をとったり、肛門部のにおいをかいだり、ケージの前
面で時間を費したすることが含まれる。飲料水に入れた
アルコールで長期的に処置し、突然これを中止した後、
こうした行動は著明に悪化した。
手順及び結果 通常のマーモセット（カリトリクス・ジャクス、Call
ithrix jacchus）（体重315±20g）の雄のみ又は雌のみ
を組みにしてケージに入れた。このマーモセットをそれ
ぞれのケージでテストした。観察者（下記参照）と相対
した時、一貫してかつ確実に反応するマーモセットのみ
をこの実験に使用した。テスト日とテスト日の間は１又
は２日あけることが必要で、さらにいずれのマーモセッ
トも１週間に４回以上はテストされなかった。マーモセ
ットは、各テスト日に、ただ一度のテストをうけただけ
であった。
ithrix jacchus）（体重315±20g）の雄のみ又は雌のみ
を組みにしてケージに入れた。このマーモセットをそれ
ぞれのケージでテストした。観察者（下記参照）と相対
した時、一貫してかつ確実に反応するマーモセットのみ
をこの実験に使用した。テスト日とテスト日の間は１又
は２日あけることが必要で、さらにいずれのマーモセッ
トも１週間に４回以上はテストされなかった。マーモセ
ットは、各テスト日に、ただ一度のテストをうけただけ
であった。
特に記載がない限り、同一処置を施された一対のマー
モセットの各々に、薬物を皮下注射した（薬物は食塩水
に浮遊又は溶解）。薬物投与後45分して、マーモセット
は、ケージの前面0.6mの所に立つ観察者と相対した。２
分すぎて、一対のマーモセットの一方が示した攻撃姿勢
の回数を記録した。この攻撃姿勢は尾を直立させて生殖
器を露出し、目を細め凝視するような表情、においをか
ぎ、さらに背を丸め、毛を逆だてて移動するもの（マー
モセットを背をまるめて体中の毛を逆立てて、止木の上
をあちらこちら移動する）（M.F.Stevenson and T.B.Po
ole,Animal Beheviour,1976,24,428-451）である。その
後の２分間に、針金のケージの前面で費す時間を記録し
た。
モセットの各々に、薬物を皮下注射した（薬物は食塩水
に浮遊又は溶解）。薬物投与後45分して、マーモセット
は、ケージの前面0.6mの所に立つ観察者と相対した。２
分すぎて、一対のマーモセットの一方が示した攻撃姿勢
の回数を記録した。この攻撃姿勢は尾を直立させて生殖
器を露出し、目を細め凝視するような表情、においをか
ぎ、さらに背を丸め、毛を逆だてて移動するもの（マー
モセットを背をまるめて体中の毛を逆立てて、止木の上
をあちらこちら移動する）（M.F.Stevenson and T.B.Po
ole,Animal Beheviour,1976,24,428-451）である。その
後の２分間に、針金のケージの前面で費す時間を記録し
た。
明白な行動変化はすべて記録した。他の薬物処置マーモ
セット対の各対の一方の反応は、最初の対のもう一方の
マーモセットにもどる前に評価された。いずれの実験で
も少なくとも２対のマーモセットがテストされた。マー
モセットに喚起される反応のはげしさは、観察者によっ
て異なった。従って、ここに述べられた実験は、同一の
観察者によって為された。
セット対の各対の一方の反応は、最初の対のもう一方の
マーモセットにもどる前に評価された。いずれの実験で
も少なくとも２対のマーモセットがテストされた。マー
モセットに喚起される反応のはげしさは、観察者によっ
て異なった。従って、ここに述べられた実験は、同一の
観察者によって為された。
かくして、この実験では、マーモセット（ｎ＝４）
は、30日間アルコール（飲料水に２容量％）で処置され
た。アルコール投与を突然中止し、マーモセットは、ケ
ージ前面で費す時間の減少および攻撃的姿勢の増加のよ
うな明白な禁断症状を呈した（Ａ）。アルコールの使用
中止後に続いて１日２回、被験薬（0.01mg/kg）を投与
して、アルコール中止後６日目にテストした時、禁断症
状の著明な減少又は停止があった。
は、30日間アルコール（飲料水に２容量％）で処置され
た。アルコール投与を突然中止し、マーモセットは、ケ
ージ前面で費す時間の減少および攻撃的姿勢の増加のよ
うな明白な禁断症状を呈した（Ａ）。アルコールの使用
中止後に続いて１日２回、被験薬（0.01mg/kg）を投与
して、アルコール中止後６日目にテストした時、禁断症
状の著明な減少又は停止があった。
さらに被験薬の継続処置に際して、マーモセットを、
アルコール含有又は非含有飲料水のいずれかを自由に選
択できる状態に置いた時、マーモセットはアルコールを
さらに摂取するのを止めることを好んだ。
アルコール含有又は非含有飲料水のいずれかを自由に選
択できる状態に置いた時、マーモセットはアルコールを
さらに摂取するのを止めることを好んだ。
結果は平均値でs.e.m.は５〜25％である。
1.コントロールに対してＰ＜0.05 2.アルコール中止に対してＰ＜0.05 ダンネットのｔ試験 ラットのドリンコメーターによるアルコール消費試験 飲料水として、水又は２容量％のアルコールを含む水を
自由に選択できるようにしたラットは、早晩アルコール
水を選ぶようになるであろう。消費アルコールおよびこ
の消費特性、例えば摂取時間、はこの動物がアルコール
依存になり得かどうかを示す。アルコールを好む動物で
は、１日２回0.01mg/kgまでの投与量で皮下に被験薬を
投与すると、24時間にわたって消費されるアルコールの
量は著明に減少した。
自由に選択できるようにしたラットは、早晩アルコール
水を選ぶようになるであろう。消費アルコールおよびこ
の消費特性、例えば摂取時間、はこの動物がアルコール
依存になり得かどうかを示す。アルコールを好む動物で
は、１日２回0.01mg/kgまでの投与量で皮下に被験薬を
投与すると、24時間にわたって消費されるアルコールの
量は著明に減少した。
以下の諸例は、本発明による使用のための、1,2,3,9
−テトラヒドロ−９−メチル−３−〔（２−メチル−1H
−イミダゾル−１−イル）メチル〕−4H−カルバゾル−
４−オン塩酸二水塩を活性成分として含有する医薬品製
剤を示すものである（この塩酸二水塩の1.25gは遊離塩
基1.00gを含む）。
−テトラヒドロ−９−メチル−３−〔（２−メチル−1H
−イミダゾル−１−イル）メチル〕−4H−カルバゾル−
４−オン塩酸二水塩を活性成分として含有する医薬品製
剤を示すものである（この塩酸二水塩の1.25gは遊離塩
基1.00gを含む）。
経口投与用錠剤 錠剤は通常の方法、例えば直接打錠又は湿潤顆粒化、
によって調製されよう。
によって調製されよう。
この錠剤は、適切な薄膜形成物質、例えばヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、で標準的な手技で薄膜コー
ティングしてもよい。別な方法では錠剤を糖衣錠として
もよい。
プロピルメチルセルロース、で標準的な手技で薄膜コー
ティングしてもよい。別な方法では錠剤を糖衣錠として
もよい。
直接打錠 錠 剤 mg/錠 活性成分 4.668 リン酸水素カルシウムBP* 83.06 クロサメロースナトリウムNF 1.8 （croscarmellose sodiumNF） ステアリン酸マグネシウムBP 0.45 打錠重量 90.0 ＊打錠に適した等級 活性成分は60メッシュふるいを通し、リン酸水素カル
シウム、クロサメロースナトリウムおよびステアリン酸
マグネシウムと混ぜあわせる。
シウム、クロサメロースナトリウムおよびステアリン酸
マグネシウムと混ぜあわせる。
生成混合物を、マネスティ（Manesty）F3打錠機を、
5.5mm径で、辺縁を平らで斜角をつけた型抜器に適合さ
せたものを用いて打錠する。
5.5mm径で、辺縁を平らで斜角をつけた型抜器に適合さ
せたものを用いて打錠する。
舌 下 錠 mg/錠 活性成分 2.5 打錠可能糖NF 62.0 ステアリン酸マグネシウムBP 0.5 打錠重量 65.0 活性成分は適切なふるいを通し、賦形剤と混合し、適
切な型抜器で打錠する。異なった強度の錠剤は、賦形剤
又は打錠重量に対する活性成分比を変え、さらに適合す
る型抜器を用いて調製することができる。
切な型抜器で打錠する。異なった強度の錠剤は、賦形剤
又は打錠重量に対する活性成分比を変え、さらに適合す
る型抜器を用いて調製することができる。
湿潤顆粒錠 mg/錠 活性成分 2.5 ラクトースBP 151.0 でんぷんBP 30.0 ゲル化とうもろこしでんぷん 15.0 ステアリン酸マグネシウムBP 1.5 打錠重量 200.0 活性成分は、適切なふるいでふるい分けし、ラクトー
ス、でんぷんおよびゲル化とうもろこしでんぷんと混ぜ
あわせる。適量の精製水を加え、粉末を顆粒状とする。
乾燥後、顆粒を選別し、ステアリン酸マグネシウムと混
ぜ合わせる。その後7mm径の型抜器で、顆粒を打錠す
る。
ス、でんぷんおよびゲル化とうもろこしでんぷんと混ぜ
あわせる。適量の精製水を加え、粉末を顆粒状とする。
乾燥後、顆粒を選別し、ステアリン酸マグネシウムと混
ぜ合わせる。その後7mm径の型抜器で、顆粒を打錠す
る。
異なった強度の錠剤は、ラクトース又は打錠重量に対
する活性成分比を変え、さらに適合する型抜器を用いて
調製することができる。
する活性成分比を変え、さらに適合する型抜器を用いて
調製することができる。
舌 下 錠 mg/錠 活性成分 2.5 マンニトールBP 56.5 ヒドロキシプロピルメチルセ 5.0 ルロース ステアリン酸マグネシウム 1.0 打錠重量 65.0 活性成分は適切なふるいを通してふるい分け、マンニ
トールとヒドロキシプロピルメチルセルロースと混ぜあ
わせる。精製水の適量を加え、粉末を顆粒化する。乾燥
後、顆粒を選別し、適切な抜打器を用いて錠剤に融合す
る。
トールとヒドロキシプロピルメチルセルロースと混ぜあ
わせる。精製水の適量を加え、粉末を顆粒化する。乾燥
後、顆粒を選別し、適切な抜打器を用いて錠剤に融合す
る。
異なった強度の錠剤は、マンニトール又は打錠重量に
対する活性成分の比率を変え、さらに適切に抜打器にか
けることにより調製してもよい。
対する活性成分の比率を変え、さらに適切に抜打器にか
けることにより調製してもよい。
カフ゜セル mg/錠 活性成分 2.5 *でんぷん1500 96.5 ステアリン酸マグネシウムBP 1.0 全 重 量 100.0 ＊直接打錠しうるでんぷんの形 活性成分はふるい分けし、賦形剤と混合する。適切な
機械を用いて、No.2のサイズの硬質ゼラチンカプセルに
この混合物を充填する。異なった用量は、カプセル充填
重量を変え、さらに、必要ならばカプセルサイズを適合
するように変えることにより調製することができる。
機械を用いて、No.2のサイズの硬質ゼラチンカプセルに
この混合物を充填する。異なった用量は、カプセル充填
重量を変え、さらに、必要ならばカプセルサイズを適合
するように変えることにより調製することができる。
シロップ これは、蔗糖を含むもの又は含まない調製物のいずれ
でもよい。
でもよい。
A.蔗糖シロップ mg/5ml用量 活性成分 2.5 蔗糖BP 2750.0 グリセリンBP 500.0 精製水BPで 5mlとする。
活性成分、緩衝剤、香料、着色料および保存料を少量
の水に溶解し、さらにグリセリンを添加する。残りの水
を加熱し、蔗糖を溶解しその後冷却する。二つの溶液を
加え、容量を調整しまぜあわせる。濾過によりシロップ
を透明にする。
の水に溶解し、さらにグリセリンを添加する。残りの水
を加熱し、蔗糖を溶解しその後冷却する。二つの溶液を
加え、容量を調整しまぜあわせる。濾過によりシロップ
を透明にする。
B.蔗糖未含有シロップ mg/5ml用量 活性成分 2.5 ヒドロキシプロピルメチルセ 22.5 ルロースUSP（粘度タイプ4000） 精製水BPで 5.0mlとする。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを高温水に分散
し、冷却しさらに活性成分と製剤のその他の成分とを含
む水性溶液と混合する。生成溶液を容量を調整して混合
する。濾過によってシロップを透明にする。
し、冷却しさらに活性成分と製剤のその他の成分とを含
む水性溶液と混合する。生成溶液を容量を調整して混合
する。濾過によってシロップを透明にする。
静脈注射液 mg/ml 活性成分 0.80 クエン酸−水和物 0.50 クエン酸ナトリウムBP 0.25 塩化ナトリウムBP 9.00 注射液用水USPで 1.0mlとする。
クエン酸−水和物、活性成分、クエン酸ナトリウムお
よび塩化ナトリウムを注射液用水の大半に溶解し、この
溶液の容量を調整し、完全に混合する。濾過後、この溶
液を大気下でアンプルに充填し、ガラス融合で封入す
る。アンプルを121〜124℃で少なくとも15分加熱加圧滅
菌する。
よび塩化ナトリウムを注射液用水の大半に溶解し、この
溶液の容量を調整し、完全に混合する。濾過後、この溶
液を大気下でアンプルに充填し、ガラス融合で封入す
る。アンプルを121〜124℃で少なくとも15分加熱加圧滅
菌する。
座 薬 活性成分 5.0ml *ウィテプゾル（Witepsol）H15で1.0gとする ＊ウィテプゾルH15はAdeps Solidus Ph.Eur.の専売品
である。
である。
活性成分の浮遊液を溶融ウィテプゾルで調製し、適切
な機械を用いて、サイズ1gの坐薬鋳型に充填する。
な機械を用いて、サイズ1gの坐薬鋳型に充填する。
Claims (6)
- 【請求項１】活性成分として1,2,3,9−テトラヒドロ−
９−メチル−３−〔（２−メチル−1H−イミダゾル−１
−イル）メチル〕−4H−カルバゾル−４−オン又はその
生理学的に許容しうる塩又はその溶媒和物を含む、乱用
薬物ないし物質に対する中毒から生じる禁断症状の解除
又は防止、および／又は乱用薬物ないし物質依存性の抑
制のための医薬組成物。 - 【請求項２】経口、口内、非経口、又は直腸投与用に、
又は、デポー剤として適合させた形態にある、特許請求
の範囲第１項記載の医薬組成物。 - 【請求項３】単位投与量当り、遊離塩基重量として0.05
mgから20mgの活性成分を含む単位投与形態にある、特許
請求の範囲第１項又は第２項記載の医薬組成物。 - 【請求項４】単位投与量当り、0.1mgから10mgの活性成
分を含む、特許請求の範囲第３項記載の医薬組成物。 - 【請求項５】活性成分が、塩酸二水塩の形の1,2,3,9−
テトラヒドロ−９−メチル−３−〔（２−メチル−1H−
イミダゾル−１−イル）メチル〕−4H−カルバゾル−４
−オンである、特許請求の範囲第１項から第４項のいず
れか１項に記載の医薬組成物。 - 【請求項６】乱用薬物ないし物質が、阿片剤、コカイ
ン、ベンゾジアゼピン、アルコール又はニコチンであ
る、特許請求の範囲第１項から第５項のいずれか１項に
記載の医薬組成物。
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