JPH0354085B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は次の一般式 （式中R₁は水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基又は低級アルコキシ基を示し、R₂は水
素原子又は低級アルキル基を示し、R₃は水素原
子、低級アルキル基、フエニル基、低級アルキル
置換フエニル基又はスチリル基を示し、ｎは１又
は２を示す。）で表されるジベンゾオキサゼピン
誘導体を有効成分とする記憶力増強剤に関する。 上式〔〕で表わされる本発明の化合物は、先
に本発明者らによつて合成され、脂質並びに過酸
化脂質低下作用，血糖降下作用及び血小板凝集抑
制作用等が見出された有用な化合物である（特開
昭56−166180号公報参照）。 本発明者らは、その後本発明化合物について更
に研究を進めていた際、本発明化合物投与群の実
験動物の学習能力が対照群に比べて高まる傾向に
あることが見出され、この意外な新知見に基づい
て更に検討を加え本発明を完成するに至つた。 本発明の化合物の記憶力増強のメカニズムは必
ずしも明確ではないが、他の同種薬物において認
められる抗うつ作用など中枢神経系への影響が殆
んど認められないので、知的機能の低下した疾患
における記憶力増強剤として極めて有用で、例え
ば健忘症、老衰又は内・外的要因に基づく痴呆症
等の治療に好適である。 (1) 明暗箱を用いて行つた記憶学習効果 ddY系雄性マウス（８〜10週令，１群10匹と
して群飼い）を１匹ずつ明るい室（10×10×20
cm）に入れる。この室はギロチンドアを介し
て、暗い室（30×30×20cm）に通じている。動
物を入れた60秒後にギロチンドアを開くと、動
物は暗い室に移動するので、ギロチンドアを閉
じる。この暗い室の床はグリツドとなつてお
り、動物の入つた状態では1mA，50Vの電流
を３秒間流し、動物は足から電流を受け、学習
の獲得を行う。なお、ギロチンドアが開いてか
ら、マウスの２後肢が完全に暗い室に入るまで
の移行時間が300秒を経過しても反応しない個
体は予め実験から除くこととした。 本試験を１回行つた７日後に再試験を試み、
動物が暗い室に入るまでの時間を測定した。検
体は再試験の６日前から１日前までの６日間、
経口的に100mg／Kg用量を投与した。実験結果
は、再試験において観察した明るい室から暗い
室に入るまでの時間（平均移行時間）で表わし
た。結果を表１，２，３に示す。

【表】

【表】

【表】

【表】 これらの結果から、本発明の化合物は対照と
比較してマウスの平均移行時間を延長させる作
用を有し、特に、検体No.５，８，11，13，20，
22，24，27，34，37及び38の各誘導体は明暗箱
を用いて行つた記憶学習効果を強力に増強する
ことが明らかである。 (2) 迷路を用いて行つた記憶学習効果 Fisher344系雄性ラツト（3.5ケ月令および22
ないし23ケ月令，個別飼い）を用いてＹ迷路に
よる明暗弁別学習実験を行つた。Ｙ迷路（各枝
の長さ40cm，高さ30cm，巾10.5cm）の一枝を出
発室とし、枝端から中心寄り30cmにギロチンド
アを設けた。又、他の二枝はゴール室とし、枝
端内壁に明暗弁別用の豆電球（床からの高さ20
cm）をセツトした。各ゴール室の中央における
照度は、豆電球の点燈時に40〜50ルツクス、消
燈時に１ルツクスとなるように定めた。検体は
飼料（CE−２）に混入させ、3.5ケ月間経口的
に22〜23ケ月令の老齢ラツトに投与した。１日
あたりの投与量は約100mg／Kg用量となるよう
に、飼料中の検体含有率を調整した。なお、実
験開始の２週間前より、採食量を１日13ｇに制
限した。 実験は、まず動物を１匹ずつ出発室において
ギロチンドアを開けると、動物は探索行動を始
め、暫くすると選探地点に到達するが、そこで
強化因子しての餌（CE−２）の置かれている
点を点燈側か、餌の置かれていない非点燈側か
を選ぶ（点燈側の決定はGellermann系列によ
り定めた）。最終的に餌の置かれている点燈側
に動物が到達し、餌を採ることにより、動物は
学習獲得を終了し、ホームケージへ戻される。
これを１試行（最長30秒まで）とし、１日に10
試行（１セツシヨンとよぶ）を行い、３セツシ
ヨン／週のスケジユールで実験を定期的に継続
させ、各時点における動物の平均正反応回数を
経時的に記録した。なお、対照群には、検体を
含有しない餌を同様に与えた。 結果を図１，２，３及び４に示す。老齢ラツ
トは若齢ラツトと比較して、有意に正反応回数
が低く、Ｙ述路における明暗弁別学習の獲得効
果において劣ることが明らかである。しかしな
がら、本発明の化合物（No.13，24，34，37）を
投与した老齢ラツトにおいては、低下した学習
獲得能力の回復することが有意に認められ、こ
れらの検体が老齢ラツトの迷路による明暗弁別
学習効果を強力に増強することが明らかとなつ
た。 (3) 中枢神経系への影響 本発明の化合物の中枢神経系における影響を
一般薬理学的に検討し、次の結果を得た。 (i) 一般症状観察 ddY系雄性マウス（５週令，１群５匹）に
100mg／Kg用量の各検体（No.13，24，34，37）
を経口投与し、２時間にわたつて中枢神経系
への影響を自発行動性，警き反応，挙尾反
応，振せん，痙攣，痛み反応，姿勢，よろめ
き歩行，正向反射，発汗，流涙，眼瞼下垂及
び皮膚の色などの諸症状変化を指標として観
察したが、いずれの検体においても投薬によ
ると思われる著しい変化は認められなかつ
た。 (ii) 正常体温への影響 ddy系雄性マウス（５週令，１群５匹）に
100mg／Kg用量の各検体（No.13，24，34及び
イミプラミン）を経口投与し、経時的に直腸
温を測定した。結果を表４に示す。抗うつ剤
であるイミプラミンを除いて、体温への影響
は認められなかつた。 (iii) 抗レセルピン体温下降作用 予めレセルピン（５mg／Kg）を腹腔内に与
えたddY系雄性マウス（５週令，１群６匹）
に各検体100mg／Kg用量及び50mg／Kgのイミ
プラミンを経口投与し、経時的に直腸温を測
定した。対照薬であるイミプラミンを除い
て、レセルピンによる体温下降作用への拮抗
性は認められなかつた（表５）。

【表】

【表】 (4) 急性毒性 本発明の化合物をddY系雄性マウス（４週
令）に経口投与し、常法によりLD₅₀（ｇ／Kg）
を求めた。結果を表６に示す。

【表】 本発明の記憶力増強剤は、通常成人に対して１
日当り0.1〜10ｇ、好ましくは0.5〜３ｇの範囲で
経口投与される。投与に当つては通常経口投与剤
に慣用される手段により製剤される。 すなわち、例えば製剤用担体としては乳糖，シ
ヨ糖，ソルビツト，マンニツト，ジヤガイモデン
粉，トウモロコシデン粉，セルロース誘導体また
はゼラチンのようなよく使用される助剤が適当
で、場合によつては同時にステアリン酸カルシウ
ム，カルボワツクスまたはポリエチレングリコー
ルのような滑剤を添加することができる。好まし
い投与形態は硬質ゼラチンからなる差込みカプセ
ルならびにグリセリンのような軟化剤を含有する
密封軟質ゼラチンカプセルである。差込みカプセ
ル内には所要に応じて純粋な粉末状有効物質を場
合によつては滑剤と共に充填することが出来る。
粒子に加工することは有効物質がこれに適した物
理特性を持つているので好ましく、この際助剤と
してジヤガイモデン粉，トウモロコシデン粉，ア
ミロペクチン，セルロース誘導体，ゼラチンまた
は高分散性ケイ酸を併用することができる。 実施例 １ 主薬1000ｇ，乳糖3450ｇ，カルボキシメチルセ
ルロース500ｇを練合機中で良く混合後10％トウ
モロコシ澱粉粘液500ｇを加えて練合した。練合
物を0.7mmφの円筒顆粒機を用いて顆粒化後、箱
型乾燥機にて60℃で３時間乾燥する。乾燥後14メ
ツシユの篩で篩過整粒した。 実施例 ２ 主薬1000ｇ，乳糖2000ｇ，結晶セルロース750
ｇ，カルボキシメチルセルロースカルシウム200
ｇ，タルク30ｇ，ステアリン酸マグネシウム20ｇ
を加えＶ型ミキサーに投入後、15分間混合した。
混合物をカプセル充填機を用いて、１号サイズカ
プセル中に１カプセル内容量400mgを含有するよ
うに充填した。 実施例 ３ 主薬1000ｇ，乳糖540ｇ，結晶セルロース700
ｇ，トウモロコシ澱粉250ｇ，ステアリン酸カル
シウム10ｇをＶ型ミキサーに投入後、15分間混合
した。混合物をロータリー打錠機による直接打錠
で行なつた。なお臼杵は８mmφdeepconcaveを用
い、錠剤重量は250mgとした。さらにこの錠剤に
常法に従つて糖衣コーテイングを行ない、糖衣錠
の重量は480mgとした。

【図面の簡単な説明】

第１〜４図はＹ迷路試験における本発明の化合
物（No.34，37，24及び13）の効果を示すグラフで
ある。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中R₁は水素原子、ハロゲン原子、低級ア
   ルキル基又は低級アルコキシ基を示し、R₂は水
   素原子又は低級アルキル基を示し、R₃は水素原
   子、低級アルキル基、フエニル基、低級アルキル
   置換フエニル基又はスチリル基を示し、ｎは１又
   は２を示す。）で表されるジベンゾオキサゼピン
   誘導体を有効成分とする記憶力増強剤。