HU227338B1 - Pharmaceutical compositions of alkylsulphonamides 5ht1 agonists for rectal administration - Google Patents
Pharmaceutical compositions of alkylsulphonamides 5ht1 agonists for rectal administration Download PDFInfo
- Publication number
- HU227338B1 HU227338B1 HU9403188A HU9403188A HU227338B1 HU 227338 B1 HU227338 B1 HU 227338B1 HU 9403188 A HU9403188 A HU 9403188A HU 9403188 A HU9403188 A HU 9403188A HU 227338 B1 HU227338 B1 HU 227338B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- active ingredient
- methyl
- composition according
- indole
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 21
- 125000004422 alkyl sulphonamide group Chemical group 0.000 title 1
- 239000003521 serotonin 5-HT1 receptor agonist Substances 0.000 title 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 23
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 6
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 6
- AMKVXSZCKVJAGH-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C12=CC(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1C1CCN(C)CC1 AMKVXSZCKVJAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 9
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 9
- KQKPFRSPSRPDEB-XERRXZQWSA-N 1-[3-[2-[bis(trideuteriomethyl)amino]ethyl]-1h-indol-5-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound C1=C(CS(=O)(=O)NC)C=C2C(CCN(C([2H])([2H])[2H])C([2H])([2H])[2H])=CNC2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-XERRXZQWSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 6
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 5
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 5
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 4
- 229960000658 sumatriptan succinate Drugs 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000835 electrochemical detection Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 2
- -1 succinate (1: 1) Chemical class 0.000 description 2
- 206010009094 Chronic paroxysmal hemicrania Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 244000240602 cacao Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007705 chemical test Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 208000007777 paroxysmal Hemicrania Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Description
A találmány gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként az 5-HT1-szerű receptoroknál szelektív agonista aktivitást kifejtő anyagokat tartalmaznak és amely gyógyszerkészítmények különösen rektális adagolásra alkalmasak.
Az 5-HT1-szerű receptorok például a kutya véna saphenaban helyezkednek el és az 5-HT1-szerű receptor agonisták, amelyekre a jelen találmány vonatkozik, a kutya véna saphenat összehúzzák. Ezeket a vegyületeket a kutya izolált véna saphena csíkokra kifejtett összehúzó hatása alapján azonosítják, mint azt például Apperley és munkatársai leírják [Apperly és munkatársai, Br. J. Pharmacol. 68, 215-224 (1980)]. A szelektív 5-HT1-szerű receptor agonista hatású vegyületekről továbbá azt is tapasztalták, hogy szelektíve képes összehúzni altatott kutyák esetén a nyaki verőeret.
A technika állása szerint különböző vegyületek ismertek, amelyek képesek szelektíve összehúzni a kutya izolált véna saphena csíkot és altatott kutyák esetén a nyaki verőeret. Ilyen vegyületek például az indolszármazékok, amelyeket többek között a következő helyeken ismertetnek: GB 2082175, GB 2081717, GB 2083463, GB 2124210, GB 2150932, GB 2162522, GB 2168347, GB 2168973, GB 2185020, GB 2186874, GB 219188, GB 2208646, EP 147107, EP 237678, EP 242939, EP 244085, EP 225726, EP 254433, EP 303506, EP 313397, EP 354777, EP 382570, EP 464558, EP 506363, EP 506369, EP 450238, EP 451022, EP 451008, EP 478954, EP 48230, EP 494774, EP 497512, EP 501568, WO92/11013, WO92/11014, WO92/06973, W093/00086,
WO92/13856, W093/00094, WO91/18897 és W093/00333 számú szabadalmi leírások. Az ezen szabadalmi leírásokban ismertetett vegyületek (a továbbiakban (A) vegyületekként jelöljük) alkalmasak a migrén és görcsös fejfájás (cluster headache) kezelésére.
A gyógyszerkészítmények adagolásánál az orális adagolás általában egy előnyös megoldás, mivel ez kényelmes és a beteg számára elfogadható. Sajnos azonban, az orális készítmények bizonyos hátrányokkal is rendelkezhetnek, különösen például migrén kezelésénél, amelyet hányinger és/vagy hányás kísérhet. Továbbá, a migrén esetében a gyomor kiürülése késleltetett, amely késleltetheti és ronthatja a hatóanyag felszívódását az orális adagolást követően. Ezért igen nagy mértékben szükséges, különösen akut tünetek kezelésénél, így például migrénnél, hogy a gyógyszerkészítmény gyorsan és megfelelően fejtse ki hatását és ugyanakkor nyújtott hatású legyen és a biohozzáférhetősége is jó legyen. A gyors abszorpciót biztosítani lehet parenterális injekció révén, de ez sok beteg számára nem elfogadható, különösen akkor, ha a hatóanyagot közvetlen orvosi felügyelet nélkül, például a betegek saját maguknak adagolják.
A találmány gyógyszerkészítményt biztosít rektális adagolásra, amely gyógyszerkészítmény 5-HT1-szerű receptor agonista hatású vegyületet tartalmaz szabad bázis vagy fiziológiailag elfogadható szolvátja formájában egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal vagy kötőanyaggal együtt.
Egy előnyös kiviteli formánál a gyógyszerkészítmény rektális adagolású és egy vagy több (A) vegyületet tartalmaz szabad bázis vagy gyógyszerészetileg elfogadható szolvátja formájában.
A találmány szerinti készítményeket előnyösen gyógyszerek, különösen humán gyógyszerek formájában alakítjuk ki.
Különösen előnyös vegyületek a találmány szerinti készítményekben például a következők: 3-[2-(dimetilam i no)-eti l]-N-metil-1 H-indol-5-metánszulfonamid, N-metil-3-(1 -metil-4-piperidinil)-1 H-indol-5-etánszulfonamid, különösen 3-[2-(dimetil-amino)-etil]-N-metil-1 Hindol-5-metánszulfonamid.
A 3-[2-(di meti l-ami no)-eti l]-N-meti I-1 H-indol-5metánszulfonamidot az (I) képlettel írjuk le, és ezt a vegyületet, valamint fiziológiailag elfogadható szolvátjait a GB 2 162 522 számú leírásban ismertetik. Az (I) képletű vegyületről azt írják, hogy alkalmasak a koponya érhálózatának dilatációjából származó fájdalmak, különösen migrén kezelésére és/vagy a fájdalmak megelőzésére.
Számos klinikai vizsgálattal kimutatták az (I) képletű vegyület hatásosságát migrének esetén. Ezeknél a hatóanyagot mindig sója, így például szukcinátja (1:1) formájában adagolták orálisan vagy intranazálisan vagy parenterális injekció formájában.
Az (I) képletű vegyület más adagolási formáját, beleértve a rektális adagolást javasolták a GB 2 162 522 számú szabadalmi leírásban. A GB 2 162 522 számú szabadalmi leírásban több gyógyszerkészítményt ismertetnek, beleértve a rektális adagolásra alkalmas kúpkészítményeket is, amelyek a
3-[2-(d i meti l-amino)-etil]-N-meti 1-1 H-indol-5metánszulfonamid szukcinátját (1:1) alkalmazzák hatóanyagként.
A találmányunk tárgya egy különösen előnyös gyógyszerkészítmény, amely közelebbről nem volt ismertetve a GB 2 162 522 számú leírásban és amely alkalmas az (I) képletű vegyület rektális adagolására.
Ennek megfelelően a találmány egy különösen előnyös kiviteli formájánál rektális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítményt biztosítunk, amely hatóanyagként 3-[2-(d i metil-am ino)-eti l]-N-meti I-1 H-indol-5metánszulfonamidot vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható szolvátját tartalmazza egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal vagy kötőanyaggal együtt.
A technika állása szerint ismert készítményektől eltérően a találmány szerinti készítmények a hatóanyagot a szabad bázis vagy gyógyszerészetileg elfogadható szolvátja formájában tartalmazzák. Azt tapasztaltuk, hogy a szabad bázis alkalmazása a szukcinátsó helyett meglepetésszerűen előnyösebb, ha a hatóanyagot rektálisan adagoljuk.
Igen fontos, hogy akut tünetek, így például migrén kezelésénél, a gyógyszerkészítmények jó biohozzáférhetőségűek legyenek és a hatásukat gyorsan kifejtsék.
A találmány szerinti kúpkészítményekről meghatároz2
HU 227 338 Β1 tűk, hogy igen kiváló farmakokinetikai paraméterekkel rendelkeznek. Ha a találmány szerinti készítményt azon kúpkészítményhez hasonlítjuk, amely hatóanyagként 3-[2-(d i meti l-ami no)-eti l]-N-metil-1 H-indol-5metánszulfonamidsót (szukcinát 1:1) tartalmaz, a találmány szerinti készítmény esetén meglepetésszerűen sokkal gyorsabb és tökéletesebb hatóanyag-abszorpciót érünk el.
A találmány szerinti készítmények lehetnek retenciós beöntőanyagok vagy szilárd dóziskészítmények, így például kúpok vagy lágyzselatin-kapszulák. A készítményeket előnyösen megfelelő formájú, szilárd egységdózisok formájában, így például konikus, hengeres vagy torpedó formájú készítményekké alakítjuk ki rektális adagolásra. A szilárd készítmény formák olvadhatnak a testhőmérsékleten vagy oldódhatnak vagy diszpergálódhatnak a testüregek nyálkaszekrétumaiban.
A találmány szerinti készítményekhez a szokásos hordozóanyagokat alkalmazhatjuk, így például a következőket: kakaócserje-olaj, keményzsírok, glicerin-zselatin anyagok, makrogolok (polietilénglikolok), valamint ezek keveréke. Az előnyös készítmények keményzsírbázisúak, így például észterezett, hidrogénezett vagy frakcionált növényi olajokat és szintetikus trigliceridkeverékeket tartalmaznak, amelyeket „adeps solidus” néven gyártanak.
Az előnyös keményzsírok 9-18 szénatomos telített zsírsavak mono-, di- és trigliceridjeit tartalmazzák. Az előnyös alapanyag nagy hidroxilszámú (US P Chemical Test), így például a hidroxilszám értéke több mint 15, különösen 20 és 100 közötti érték, így például 40-50 közötti érték.
A szilárd dózisformák, így például a kúpok előállítását ismert módon végezhetjük, például úgy, hogy a hatóanyagot a hordozóanyaggal, előnyösen olvadt hordozóanyaggal belsőségesen elkeverjük. A hatóanyagot előnyösen mikronizáljuk az olvadékba való beépítés előtt, például úgy, hogy a hatóanyag legalább 90%-a 10 pm vagy kevesebb, előnyösen 5 pm vagy kevesebb, így például 2 pm átmérőjű legyen (a mennyiséget Malvern-részecskelézerrel határoztuk meg). Az olvadt készítményt megfelelő formákba önthetjük, így például PVC-, polietilén- vagy alumíniumformákba. A kúpokat adott esetben a csomagolás előtt még bevonattal elláthatjuk, így például a bevonat lehet cetil-alkohol, makrogol vagy poli(vinil-alkohol) vagy valamely poliszorbát, ezek növelik a dezintegrációs időt vagy csúsztatóanyagként hatnak vagy csökkentik az adhéziót a tárolás alatt.
A szilárd dózisformák össztömege előnyösen 1 vagy 2 g és ezek 0,1-20 t%, előnyösen 0,5-10 t% hatóanyagot tartalmazhatnak a kompozíció össztömegére vonatkoztatva.
A találmány szerinti készítményben alkalmazott hatóanyag, így például a 3-[2-(dimetil-amino)-etil]-Nmetil-1H-indol-5-metánszulfonamid mennyisége előnyösen 1-200 mg, előnyösen 5-100 mg, különösen előnyösen 5-30 mg.
A találmány oltalmi körébe tartozik emlősökre, beleértve az embereket is, vonatkozó kezelési eljárás, amelynél a fejjel kapcsolatos fájdalmak, így például görcsös fejfájás (cluster headache), krónikus paroxizmális hemikránia, érelváltozásokkal kapcsolatos fejfájás, anyagokkal vagy azok elvonásával (például drogelvonással) kapcsolatos fejfájás, vérnyomással kapcsolatos fejfájás, különösen migrén kezelésére rektálisan egy gyógyszerkészítményt adagolunk, amely 5-HT1-szerű receptor agonistaként hat, így például 3-[2-(dimetilamino)-etil]-N-metil-1 H-indol-5-metánszulfonamidot vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható szolvátját egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal vagy kötőanyaggal együtt. Nyilvánvaló, hogy a kezelésre vonatkozó utalás magában foglalja a megelőzést, valamint a kialakult szimptómák enyhítését is.
Nyilvánvaló az is, hogy az 5-HT1-szerű receptor agonistaként ható vegyületek mennyisége a találmány szerinti készítményben függ az adott alkalmazott vegyülettől. Továbbá, a pontos terápiás dózis mennyisége függ a beteg korától és állapotától, a kezelendő tünetektől, és végül is a kezelőorvos megítélésére van bízva.
A fejjel kapcsolatos fájdalmak, így például migrén kezelése esetén a hatásos dózis 1-500 mg, előnyösen
2- 200 mg, még előnyösebben 5-100 mg, így például 10 mg vagy 25 mg hatóanyag egységdózisonként, amelyet egyetlen vagy több dózisban is adagolhatunk, így például 1-4 alkalommal naponta.
A találmányt közelebbről az alábbi, nem korlátozó példákkal illusztráljuk.
1. példa
Rektális adagolásra alkalmas kúpkészítmény, egységdózis
3- [2-(dimetil-amino)-etil]-N-metil1 H-indol-5-metánszulfonamid (mikronizált szabad bázis) 25 mg (kúponként)
Adepus Solid Ph. Eur. (Witepsol W32 név alatt kereskedelmi forgalomban), hidroxilszám 30-40 2 g-ig.
A hatóanyagot az olvadt bázisanyagban szuszpendáljuk, majd ismert módon 2 g-os kúpkészítmény formákba öntjük.
2-5. példák
6, 12,5, 50 vagy 100 mg 3-[2-(dimetil-amino)-etil]N-meti 1-1 H-indol-5-metánszulfonamidot (mikronizált szabad bázis) tartalmazó kúpkészítményeket állítunk elő az 1. példában leírtak szerint.
6-10. példák
1, 2,5, 5, 10, illetve 25 mg N-metil-3-(1-metil-4piperidiniI)-1 H-indol-5-etánszulfonamidot (mikronizált szabad bázis) tartalmazó kúpkészítményeket állítunk elő 14. 1. példában leírtak szerint.
Farmakokinetikai vizsgálatok - sumatriptan rektális adagolása
Vizsgálati eljárás
A kísérletben tizenhat egészséges, 18-28 éves,
57-80 kg tömegű férfi önkéntes vett részt. A férfiaknak
HU 227 338 Β1 g tömegű glicerinkúpot adagoltunk a vizsgálatot megelőzően este, a belek kiürítésére. A vizsgálat kettős vakpróba, randomizált cross-over vizsgálat, amelyben 8 különböző kúpkészítményt adagoltunk, ezek 25, 50, 100 vagy 200 mg mikronizált sumatriptanbázist (1-5. példák szerint előállított készítmény formájában) vagy 25, 50, 100 vagy 200 mg mikronizált sumatriptan-szukcinátot (a készítmények mikronizált hatóanyagot és Adeps Solidust tartalmaztak, márkanév Suppocire AP) 8 férfi önkéntesnek. A dózisok között legalább 3 napos kiürülési időtartamot tartottunk. A vérmintákat a következő időpontokban vettük: dózis adagolása előtt, 0,08-0,17-0,25-0,33-0,5-0,75-1-1,25-1,5-2-2,5-34-6-8-10-12 órával az adagolás után. A sumatriptankoncentrációt a plazmában HPLC módszerrel határoztuk meg, elektrokémiai detektálással.
Kapott eredmények
Az adatokból közvetlenül meghatároztuk a plazmakoncentráció csúcsértéket (Cmax) és az ezen csúcs eléréséig eltelt időt (Tmax). A plazma koncentráció-idő görbe alatt területet 0-végtelen között (AUCJ a lóg trapezoid szabály alapján határoztuk meg. A kapott eredményeket az 1. ábrán mutatjuk be és az adatokat az 1. táblázatban foglaljuk össze.
1. táblázat
Átlagos farmakokinetikai paraméterek sumatriptankúpkészítményeknél
| Hatóanyag | Dózis | p * ^max. (ng/ml) | TmaxA (óra) | AUC/ (h.ng/ml) |
| +Sumatrip- tan-szukci- nát | 25 | 18 | 1,0 | 63 |
| 50 | 39 | 1,0 | 150 | |
| 100 | 57 | 0,9 | 298 | |
| 200 | 128 | 0,9 | 746 | |
| #Sumatrip- tanbázis | 25 | 36 | 1,1 | 106 |
| 50 | 69 | 1,1 | 221 | |
| 100 | 118 | 3,0 | 546 | |
| 200 | 154 | 4,0 | 991 |
* Legkisebb négyzetek geometriai átlagérték. Λ Medianérték.
Értékelés
A kapott adatokból kitűnik, hogy a sumatriptanszukcinátot vagy szabad bázist tartalmazó kúpkészítmények esetén a hatás kialakulása gyors (Tmax körülbelül 1 óra a 25 és 50 mg dózisoknál), és igen jó az abszorpció linearitása (AUCJ a 25 mg értéktől a 200 mg értékig. Azonban jelentős különbség mutatkozik (P<0,0001) mind a Cmax és AUCa értékekben a két készítmény esetén. Általában a sumatriptant szabad bázis formájában tartalmazó készítményeknél 57%-kal magasabb az átlagos AUCa érték, mint a megfelelő sumatriptán-szukcinátot tartalmazó készítményeknél.
Farmakokinetikai vizsgálatok állati modellen
Kísérleti eljárás
Hat hím, 2,5-3,5 kg tömegű Burgundy-nyulat 16 órán át éheztettünk a kísérlet megkezdése előtt, de vizet korlátozás nélkül kaptak. A kísérletnél alkalmazott kúpkészítmények 10 mg mikronizált sumatriptanbázist tartalmaztak 190 mg kemény zsír bázisban (márkanév Witepsol H15, Witepsol H19 vagy Witepsol W32). A kúpkészítményeket a végbélbe helyeztük és az első percekben megakadályoztuk a kinyomódásukat. A fül marginális vénájába katétert helyeztünk, majd heparininjekciót adtunk. Ezután meghatározott időpontokban 0,25-0,5-1-1,5-2-4-8 óra elteltével 1-2 ml vért vettünk, majd meghatároztuk a sumatriptankoncentrációt a plazmában HPLC módszerrel elektrokémiai detektálással.
Eredmények
Mindegyik készítmény esetén meghatároztuk a sumatriptan plazmakoncentrációjának kinetikai profilját a vérben az idő függvényében, és a következő farmakokinetikai paramétereket számítottuk:
- Cmax: maximális plazmakoncentráció (aritmetikus átlag)
- tmax: a Cmax ideje (medianérték)
- AUCt: a plazma koncentráció-idő görbe alatti terület 8 óra időtartamig (aritmetikus középérték)
- Biohozzáférhetőség %-ban a IV referenciához viszonyítva:
AUC, Dózis IV ...
Dózis AUC, IV
A kapott eredményeket a következő 2. táblázatban foglaljuk össze.
2. táblázat
Tipikus farmakokinetikai eredmények in vivő vizsgálat során
| Készít- mény | Adeps Solidus hidroxil értéke | tmax. (óra) médián | p ^max. (ng/ml) geometriai középérték | Biohozzáférhetőség (%) Geometriai középérték |
| A | 40-50 | 0,25 | 17 | 17,5 |
| B | 20-30 | 0,25 | 16 | 11,1 |
| C | <10 | 0,25 | 3 | 8,5 |
A kapott eredményeket 1 mg dózisra normalizáltuk.
A készítmény: 10 mg mikronizált sumatriptanbázis 190 mg Adeps Solidus (márkanév Witepsol W32)
B készítmény 10 mg mikronizált sumatriptanbázis 190 mg Adeps Solidus (márkanév Witepsol H19)
C készítmény 10 mg mikronizált sumatriptanbázis
190 mg Adeps Solidus (márkanév Witepsol H15)
HU 227 338 Β1
Értékelés
A kapott adatokból kitűnik, hogy a sumatriptanbázist és olyan keményzsír-bázist tartalmazó készítmények, amelyeknél a hidroxil érték 20-50 közötti érték, nagyobb Cmax és százalékos biohozzáférhetőségi értéket mutatnak, mint azok a készítmények, amelyekben a keményzsír-bázis hidroxilszáma kisebb, mint 15.
Claims (11)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Rektális adagolásra alkalmas szilárd gyógyszerkészítmény, amely 5-HT1-szerű receptor agonistaként ható vegyületet tartalmaz szabad bázis vagy fiziológiailag elfogadható szolvátja formájában gyógyszerészetileg elfogadható keményzsír-hordozóanyaggal együtt, amelynek hidroxilszáma több mint 15.
- 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként valamely következő hatóanyagot tartalmaz: 3-[2-N-(dimetil-amino)-etil]-N-metil-1 H-indol5-metánszulfonamid, N-metil-3-( 1 -metil-4-piperidinil)1H-indol-5-etánszulfonamid vagy ezek gyógyászatilag elfogadható szolvátja.
- 3. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként 3-[2-(dimetil-amino)-etil]-N-metil1 H-indol-5-metánszulfonamidot vagy gyógyszerészetileg elfogadható szolvátját tartalmazza.
- 4. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként N-metil-3-(1 -metil-4-piperidinil)1 H-indol-5-etánszulfonamidot vagy gyógyszerészetileg elfogadható szolvátját tartalmazza.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény kúpkészítmény formájában.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a keményzsír-hordozóanyag hidroxilszáma 20-100 közötti érték.
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény amely 0,1-20 tömeg% hatóanyagot tartalmaz.
- 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény amely 1-200 mg hatóanyagot tartalmaz.
- 9. A 8. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely 5-30 mg hatóanyagot tartalmaz.
- 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely a hatóanyagot mikronizált formában tartalmazza.
- 11. Eljárás az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a hordozóanyaggal bensőségesen elkeverjük.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929209882A GB9209882D0 (en) | 1992-05-07 | 1992-05-07 | Compositions |
| PCT/EP1993/001077 WO1993021916A1 (en) | 1992-05-07 | 1993-05-03 | Pharmaceutical compositions of alkylsulphonamides 5ht1 agonists for rectal administration |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT71418A HUT71418A (en) | 1995-11-28 |
| HU227338B1 true HU227338B1 (en) | 2011-04-28 |
Family
ID=10715158
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9403188A HU227338B1 (en) | 1992-05-07 | 1993-05-03 | Pharmaceutical compositions of alkylsulphonamides 5ht1 agonists for rectal administration |
| HU95P/P00531P HU211638A9 (en) | 1992-05-07 | 1995-06-29 | Pharmaceutical compositions of 5ht 1-like receptor agonists for rectal administration |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00531P HU211638A9 (en) | 1992-05-07 | 1995-06-29 | Pharmaceutical compositions of 5ht 1-like receptor agonists for rectal administration |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5705506A (hu) |
| EP (1) | EP0639072B1 (hu) |
| JP (1) | JPH07506570A (hu) |
| KR (1) | KR100253111B1 (hu) |
| AT (1) | ATE163850T1 (hu) |
| AU (1) | AU670083B2 (hu) |
| BE (1) | BE1007024A5 (hu) |
| BG (1) | BG62120B1 (hu) |
| BR (1) | BR1100108A (hu) |
| CA (1) | CA2135179C (hu) |
| CH (1) | CH685920A5 (hu) |
| CY (1) | CY2039B1 (hu) |
| CZ (1) | CZ283512B6 (hu) |
| DE (1) | DE69317418T2 (hu) |
| ES (1) | ES2113533T3 (hu) |
| FR (1) | FR2690847B1 (hu) |
| GB (2) | GB9209882D0 (hu) |
| GR (1) | GR3026584T3 (hu) |
| HK (1) | HK95697A (hu) |
| HU (2) | HU227338B1 (hu) |
| IE (1) | IE75203B1 (hu) |
| IL (1) | IL105468A (hu) |
| IT (1) | IT1261471B (hu) |
| NO (1) | NO306700B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ252132A (hu) |
| OA (1) | OA10109A (hu) |
| RO (1) | RO112993B1 (hu) |
| RU (1) | RU2118527C1 (hu) |
| SG (1) | SG46649A1 (hu) |
| TW (1) | TW231970B (hu) |
| UA (1) | UA37206C2 (hu) |
| WO (1) | WO1993021916A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA933178B (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2434297A (en) * | 1996-05-23 | 1997-12-09 | Alcon Laboratories, Inc. | The use of 5-ht1b/1d agonists to treat ocular pain |
| US7189753B1 (en) | 1997-11-06 | 2007-03-13 | Cady Roger K | Preemptive prophylaxis of migraine |
| ES2367294T3 (es) * | 1998-03-26 | 2011-11-02 | Astellas Pharma Inc. | Preparación de liberación sostenida de un compuesto macrólido como tacrolimus. |
| WO2000051624A2 (en) * | 1999-03-05 | 2000-09-08 | The Trustees Of University Technology Corporation | Methods and compositions useful in inhibiting apoptosis |
| PL2124556T3 (pl) | 2006-10-09 | 2015-02-27 | Charleston Laboratories Inc | Kompozycje farmaceutyczne |
| JP5714910B2 (ja) | 2008-01-09 | 2015-05-07 | チャールストン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド | 薬学的組成物 |
| WO2011006012A1 (en) | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Charleston Laboratories Inc. | Pharmaceutical compositions |
| KR101825972B1 (ko) | 2010-10-15 | 2018-02-06 | 콘테라 파르마 에이피에스 | 운동 장애 치료를 위한 세로토닌 수용체 작용제의 조합 |
| US10561618B2 (en) | 2012-04-18 | 2020-02-18 | Contera Pharma Aps | Orally available pharmaceutical formulation suitable for improved management of movement disorders |
| JP2019507181A (ja) | 2016-03-04 | 2019-03-14 | チャールストン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド | 医薬組成物 |
| KR102443161B1 (ko) | 2016-07-11 | 2022-09-14 | 콘테라 파르마 에이/에스 | 아침 운동 불능을 치료하기 위한 박동성 약물 전달 시스템 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1171450B (it) * | 1980-08-12 | 1987-06-10 | Glaxo Group Ltd | Composti eterociclici indolici, procedimento per produrli e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| ZW19381A1 (en) * | 1980-08-12 | 1983-03-09 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| GB2082175B (en) * | 1980-08-12 | 1984-05-02 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| GR79215B (hu) * | 1982-06-07 | 1984-10-22 | Glaxo Group Ltd | |
| GB8332435D0 (en) * | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB2162522B (en) * | 1984-08-01 | 1988-02-24 | Glaxo Group Ltd | An indole derivative |
| GB8419575D0 (en) * | 1984-08-01 | 1984-09-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| FR2574077A1 (fr) * | 1984-12-04 | 1986-06-06 | Glaxo Group Ltd | Derives d'indoles, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| GB8431426D0 (en) * | 1984-12-13 | 1985-01-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DE3678805D1 (de) * | 1985-11-08 | 1991-05-23 | Glaxo Group Ltd | Indolderivate. |
| PT88255B (pt) * | 1987-08-13 | 1995-03-01 | Glaxo Group Ltd | Processo para a preparacao de derivados do indole |
| PT97888B (pt) * | 1990-06-07 | 1998-12-31 | Zeneca Ltd | Processo para a preparacao de compostos heterociclicos derivados de indol e de composicoes farmaceuticas que os contem |
-
1992
- 1992-05-07 GB GB929209882A patent/GB9209882D0/en active Pending
-
1993
- 1993-04-20 IL IL10546893A patent/IL105468A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-05-03 NZ NZ252132A patent/NZ252132A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-05-03 CA CA002135179A patent/CA2135179C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-03 DE DE69317418T patent/DE69317418T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-03 HU HU9403188A patent/HU227338B1/hu unknown
- 1993-05-03 CZ CZ942723A patent/CZ283512B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-05-03 JP JP5518928A patent/JPH07506570A/ja active Pending
- 1993-05-03 ES ES93909884T patent/ES2113533T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-03 EP EP93909884A patent/EP0639072B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-03 AT AT93909884T patent/ATE163850T1/de active
- 1993-05-03 RU RU94046069/14A patent/RU2118527C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-05-03 AU AU40640/93A patent/AU670083B2/en not_active Ceased
- 1993-05-03 US US08/331,485 patent/US5705506A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-03 RO RO94-01790A patent/RO112993B1/ro unknown
- 1993-05-03 UA UA94115989A patent/UA37206C2/uk unknown
- 1993-05-03 WO PCT/EP1993/001077 patent/WO1993021916A1/en active IP Right Grant
- 1993-05-05 GB GB9309209A patent/GB2266665B/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-05 SG SG1996007136A patent/SG46649A1/en unknown
- 1993-05-06 IE IE930339A patent/IE75203B1/en not_active IP Right Cessation
- 1993-05-06 BE BE9300467A patent/BE1007024A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1993-05-06 ZA ZA933178A patent/ZA933178B/xx unknown
- 1993-05-06 FR FR9305432A patent/FR2690847B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-06 CH CH139793A patent/CH685920A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1993-05-06 IT ITRM930286A patent/IT1261471B/it active IP Right Grant
- 1993-05-12 TW TW082103742A patent/TW231970B/zh active
-
1994
- 1994-11-04 OA OA60578A patent/OA10109A/en unknown
- 1994-11-04 NO NO944214A patent/NO306700B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-11-05 KR KR1019940703950A patent/KR100253111B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-11-07 BG BG99167A patent/BG62120B1/bg unknown
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00531P patent/HU211638A9/hu unknown
-
1996
- 1996-12-24 BR BR1100108-9A patent/BR1100108A/pt active IP Right Grant
-
1997
- 1997-06-26 HK HK95697A patent/HK95697A/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-04-10 GR GR980400773T patent/GR3026584T3/el unknown
- 1998-04-30 CY CY9802039A patent/CY2039B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Davies et al. | Misoprostol therapeutics revisited | |
| JPH0667830B2 (ja) | カルビドパ／レボドパの制御放出配合剤 | |
| HU227338B1 (en) | Pharmaceutical compositions of alkylsulphonamides 5ht1 agonists for rectal administration | |
| JPH11512115A (ja) | 経口投与用製剤組成物 | |
| CA2304516A1 (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of inflammatory bowel disease and irritable bowel syndrome | |
| JPH0830008B2 (ja) | 薬物中毒治療のための医薬 | |
| KR19990077156A (ko) | 폐경기 증상의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물의제조를 위한 3,4-디페닐크로만의 사용 | |
| JP2965703B2 (ja) | 直腸用組成物 | |
| CA3232527A1 (en) | Composition and method for prevention and treatment of cutaneous radiation injury | |
| CA1315690C (en) | Synergistic combination of decarboxylase inhibitors and l-dopa pellets | |
| JPS624224A (ja) | 鎮痛剤、解熱剤または抗炎症剤を含む坐剤 | |
| JP2003513008A (ja) | 治療薬 | |
| US11173111B1 (en) | Composition and method for prevention and treatment of anorectal disorders | |
| JPH11507671A (ja) | 良性前立腺過形成を処置するためのメラトニンアゴニスト | |
| EA042135B1 (ru) | Таблетка деферипрона с отсроченным высвобождением и способ ее изготовления |