JPH0667830B2 - カルビドパ／レボドパの制御放出配合剤 - Google Patents
カルビドパ／レボドパの制御放出配合剤Info
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- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Description
【発明の詳細な説明】 この発明はパーキンソン病の治療におけるレボドパとカ
ルビドパの同時供給のための除放性組成物に関し前記組
成物はそれにより標準のカルビドパ／レボドパの組合せ
に付随して経験する副作用の不適当な点を最小にする。
ルビドパの同時供給のための除放性組成物に関し前記組
成物はそれにより標準のカルビドパ／レボドパの組合せ
に付随して経験する副作用の不適当な点を最小にする。
シネメット（SINEMETR）（ニュージャージー，ローウエ
ーに所在のメルク・アンド・コンパニー・インコーポレ
ーテッド）は、自然発生パーキンソン病の治療に有用な
治療薬の登録商標である。それはレボドパとカルビドパ
の組合せであり、各錠剤にはカルビドパ10mgとレボドパ
100mg、カルビドパ25mgとレボドパ250mg、及びカルビド
パ25mgとレボドパ100mgが配合されている。通常の投与
量は１日当たり３〜４錠である。
ーに所在のメルク・アンド・コンパニー・インコーポレ
ーテッド）は、自然発生パーキンソン病の治療に有用な
治療薬の登録商標である。それはレボドパとカルビドパ
の組合せであり、各錠剤にはカルビドパ10mgとレボドパ
100mg、カルビドパ25mgとレボドパ250mg、及びカルビド
パ25mgとレボドパ100mgが配合されている。通常の投与
量は１日当たり３〜４錠である。
シネメットが1975年市場に導入される前、パーキンソン
秒はレボドパによって治療されていた。パーキンソン症
候群を適当に抑制するにはレボドパの大量投与を必要と
し、その場合重大な副作用特に嘔吐が経験されていた。
これらの副作用を最小にするため、レボドパを持続的に
放出する形で供給する試みがなされた。実際にはプロカ
ドパテムタブス（Brocadopa Temtabs）と称する製品が
あった。幾つかの研究において、持続的放出組成物の標
準製剤を上回る何等かの利点を示そうとしたが失敗し
た。エックスタイン（Eckstain）ら（ザ・ランセット
（The Lancet）（1973年）、２月24日、431ページ）
は、432ページで「我々が研究した大部分のパーキンソ
ン病患者にとって、持続的に放出するレボドパは標準製
剤を上回る何の明確な利点も示さなかった。」と述べて
いる。カーゾン（Curzon）ら（ザ・ランセット（1973
年）、４月７日、781ページ）も「これらの結果はレボ
ドパの経口用持続的放出製剤の使用によって得られる実
験的な利益はないことを示唆している。」と述べてい
る。
秒はレボドパによって治療されていた。パーキンソン症
候群を適当に抑制するにはレボドパの大量投与を必要と
し、その場合重大な副作用特に嘔吐が経験されていた。
これらの副作用を最小にするため、レボドパを持続的に
放出する形で供給する試みがなされた。実際にはプロカ
ドパテムタブス（Brocadopa Temtabs）と称する製品が
あった。幾つかの研究において、持続的放出組成物の標
準製剤を上回る何等かの利点を示そうとしたが失敗し
た。エックスタイン（Eckstain）ら（ザ・ランセット
（The Lancet）（1973年）、２月24日、431ページ）
は、432ページで「我々が研究した大部分のパーキンソ
ン病患者にとって、持続的に放出するレボドパは標準製
剤を上回る何の明確な利点も示さなかった。」と述べて
いる。カーゾン（Curzon）ら（ザ・ランセット（1973
年）、４月７日、781ページ）も「これらの結果はレボ
ドパの経口用持続的放出製剤の使用によって得られる実
験的な利益はないことを示唆している。」と述べてい
る。
シネメットによる治療は自然発生パーキンソン病治療の
基本であると広く認められている。しかしながら、「ウ
エアリングオフ」（Wearing-off）と「オンオフ」（onn
-off）現象がパーキンソン病の長期治療における重要な
問題として現れてきた。２〜３年後、多くの患者は振戦
変動を経験し始め、それらはだんだん不具になった。重
要な特徴は１日に度々起こる可動性から非可動性への変
化である。シネメットの各々の投与に続いて起こる予測
可能な治療効果の減退は「ウエアリングオフ」として知
られており、疾病の第II期ないし第III期に最初に起こ
る事がある。このような反応の変動は治療の２〜３年後
15〜40％の患者に起こり、病気が長くなるとパーセンテ
ージはより大きくなる。シネメット治療に付随するレボ
ドパの水準の変動は、それ自身臨床的振戦の発生の原因
となることがある。
基本であると広く認められている。しかしながら、「ウ
エアリングオフ」（Wearing-off）と「オンオフ」（onn
-off）現象がパーキンソン病の長期治療における重要な
問題として現れてきた。２〜３年後、多くの患者は振戦
変動を経験し始め、それらはだんだん不具になった。重
要な特徴は１日に度々起こる可動性から非可動性への変
化である。シネメットの各々の投与に続いて起こる予測
可能な治療効果の減退は「ウエアリングオフ」として知
られており、疾病の第II期ないし第III期に最初に起こ
る事がある。このような反応の変動は治療の２〜３年後
15〜40％の患者に起こり、病気が長くなるとパーセンテ
ージはより大きくなる。シネメット治療に付随するレボ
ドパの水準の変動は、それ自身臨床的振戦の発生の原因
となることがある。
「オンオフ」の臨床的徴候は可動性から非可動性への迅
速且つ予測不可能な変動である。「オン」の期間は通常
高いか又は上昇する血漿レボドパ水準と関連し、しばし
ば目立った異常且つ無意識な動き（投与量関連運動障
害）を伴い、一方「オフ」の期間は通常、但し常にそう
ではないが低いか又は低下する血漿レボドパ水準を伴
う。「オフ」の期間と低い血漿レボドパ水準の関係と
「オフ」の期間にアポモルフィンを投与すると機能の回
復が観察されることは大部分のそのような時期は大脳中
のドパミン欠乏によることを示唆する。頻回投与は振戦
臨床反応の軽減を助けるが、運動緩徐的エピソードはな
お起こることがある。
速且つ予測不可能な変動である。「オン」の期間は通常
高いか又は上昇する血漿レボドパ水準と関連し、しばし
ば目立った異常且つ無意識な動き（投与量関連運動障
害）を伴い、一方「オフ」の期間は通常、但し常にそう
ではないが低いか又は低下する血漿レボドパ水準を伴
う。「オフ」の期間と低い血漿レボドパ水準の関係と
「オフ」の期間にアポモルフィンを投与すると機能の回
復が観察されることは大部分のそのような時期は大脳中
のドパミン欠乏によることを示唆する。頻回投与は振戦
臨床反応の軽減を助けるが、運動緩徐的エピソードはな
お起こることがある。
静脈内レボドパ投与が進行したパーキンソン病患者に2,
000〜5,000ng／mlの安定な血漿水準を与えるために用い
られた。この方法は振戦を減少するが、ある患者におけ
る適切な反応にはなお振戦と運動緩徐又は運動障害を伴
う可動性が含まれる。高タンパク食は血漿レボドパ水準
に影響することなく反応の減退を起こすが、おそらく脳
へのレボドパの輸送の阻害に起因するのであろう。
000〜5,000ng／mlの安定な血漿水準を与えるために用い
られた。この方法は振戦を減少するが、ある患者におけ
る適切な反応にはなお振戦と運動緩徐又は運動障害を伴
う可動性が含まれる。高タンパク食は血漿レボドパ水準
に影響することなく反応の減退を起こすが、おそらく脳
へのレボドパの輸送の阻害に起因するのであろう。
ここで、「可動性から非可動性への変化」とは、シネメ
ットCR薬剤が効果的でない期間、すなわち「オフ」期
間、あるいは投与しない期間に起こる変化である。簡単
に言えば、歩行あるいは起床可能（可動性）な患者が、
何らかの理由により歩行あるいは起床不可能になる（非
可動性）ことである。完全な非可動性は疾病（パーキン
ソン病）の後期に起こり、シネメットCRでの治療はこの
症状を軽減するために使用される。
ットCR薬剤が効果的でない期間、すなわち「オフ」期
間、あるいは投与しない期間に起こる変化である。簡単
に言えば、歩行あるいは起床可能（可動性）な患者が、
何らかの理由により歩行あるいは起床不可能になる（非
可動性）ことである。完全な非可動性は疾病（パーキン
ソン病）の後期に起こり、シネメットCRでの治療はこの
症状を軽減するために使用される。
「ウエアリングオフ」は、患者が治療中に抗療性になる
こと、すなわち、治療が効きにくくなることである。薬
剤の長期間にわたる処置により、患者において各治療の
効果がより短くなり、結果として、より短期間で薬剤を
投与する必要性が増し、投与回数がより頻繁になる現象
である。
こと、すなわち、治療が効きにくくなることである。薬
剤の長期間にわたる処置により、患者において各治療の
効果がより短くなり、結果として、より短期間で薬剤を
投与する必要性が増し、投与回数がより頻繁になる現象
である。
「オンオフ」過程は、薬剤投与により症状が抑制されて
いる患者（「オン」過程）が突然パーキンソン症状を示
す（「オフ」過程）ようになり、次いで突然再び無症状
態になる現象であり、なぜこの現象が発生するかその理
由がまだ解明されていない現象である。
いる患者（「オン」過程）が突然パーキンソン症状を示
す（「オフ」過程）ようになり、次いで突然再び無症状
態になる現象であり、なぜこの現象が発生するかその理
由がまだ解明されていない現象である。
「運動緩徐」及び「運動障害」はパーキンソン病の症状
である。運動緩徐は文字通りゆっくりした動作のことで
ある。患者はたまに歩き、一般的には非常にゆっくりし
た動きとなる。運動障害は頭攣縮、不自然なあごの動き
等の異常な動作を意味する。更に、加速歩行、前傾姿
勢、仮面状顔貌等の臨床的徴候は上記「オンオフ」過程
の「オフ」過程の間に起こる徴候である。
である。運動緩徐は文字通りゆっくりした動作のことで
ある。患者はたまに歩き、一般的には非常にゆっくりし
た動きとなる。運動障害は頭攣縮、不自然なあごの動き
等の異常な動作を意味する。更に、加速歩行、前傾姿
勢、仮面状顔貌等の臨床的徴候は上記「オンオフ」過程
の「オフ」過程の間に起こる徴候である。
上の考察は、より早くない溶解性を持ち、より均一なレ
ボドパの血漿水準の輪郭を持つシネメットの投与製剤は
振戦的臨床反応のすべてではないにしてもいくらかを軽
減させるのに有効であることを示している。
ボドパの血漿水準の輪郭を持つシネメットの投与製剤は
振戦的臨床反応のすべてではないにしてもいくらかを軽
減させるのに有効であることを示している。
臨床の変動の発生が変動するレボドパの水準により促進
されるのであれば、制御放出性製剤は「ウエアリングオ
フ」及び「オンオフ」現象の出現を防ぐのを助けるであ
ろう。
されるのであれば、制御放出性製剤は「ウエアリングオ
フ」及び「オンオフ」現象の出現を防ぐのを助けるであ
ろう。
この発明により、標準の組合せ治療に伴う問題を除去す
るか少なくとも軽減することを意図するカルビドパ／レ
ボドパの配合による制御放出性形態が提供される。運動
障害及び他の中枢神経系副作用並びに消化管副作用は高
い血漿レボドパ水準に感受性の患者においては減少され
るであろう。振戦徴候を持つ患者はより一定の血漿レボ
ドパ水準に対してはより均一な臨床反応で応答するであ
ろう。その上、制御放出性シネメットは１日に４回又は
それ以上の標準シネメットを必要とする多くの患者に対
してより好便な投与形態（すなわち、より少ない投薬を
許容する）となることが期待される。ある患者において
は、１日に２回の投与計画も実行可能であろう。
るか少なくとも軽減することを意図するカルビドパ／レ
ボドパの配合による制御放出性形態が提供される。運動
障害及び他の中枢神経系副作用並びに消化管副作用は高
い血漿レボドパ水準に感受性の患者においては減少され
るであろう。振戦徴候を持つ患者はより一定の血漿レボ
ドパ水準に対してはより均一な臨床反応で応答するであ
ろう。その上、制御放出性シネメットは１日に４回又は
それ以上の標準シネメットを必要とする多くの患者に対
してより好便な投与形態（すなわち、より少ない投薬を
許容する）となることが期待される。ある患者において
は、１日に２回の投与計画も実行可能であろう。
この発明の新規なカルビドパ／レボドパの制御放出錠剤
はカルビドパとレボドパを活性成分として含むマトリッ
クス又は均質医薬供給体である。この供給体は重合体の
単一又は組合せである重合体賦形剤中にそれぞれの医薬
の溶解度以上の濃度で均一に分散した２つの薬剤から成
る。
はカルビドパとレボドパを活性成分として含むマトリッ
クス又は均質医薬供給体である。この供給体は重合体の
単一又は組合せである重合体賦形剤中にそれぞれの医薬
の溶解度以上の濃度で均一に分散した２つの薬剤から成
る。
新規な供給体は個々の重合体賦形剤に基づく侵食又は拡
散のいずれかの制御操作により両医薬成分の徐々な放出
を起こす。
散のいずれかの制御操作により両医薬成分の徐々な放出
を起こす。
侵蝕による医薬の放出は錠剤表面のゆっくりした崩壊に
よって起こる。拡散による医薬の放出は水性媒質で満た
された巨大分子重合体鎖の間の空間又は多孔質網状組織
の間を通って起こる。適当な侵蝕又は拡散条件は結晶層
多孔質構造、膨潤度、重合体の種類、重合体の比率、医
薬濃度及び他の顕著なパラメータを制御することにより
実現される。
よって起こる。拡散による医薬の放出は水性媒質で満た
された巨大分子重合体鎖の間の空間又は多孔質網状組織
の間を通って起こる。適当な侵蝕又は拡散条件は結晶層
多孔質構造、膨潤度、重合体の種類、重合体の比率、医
薬濃度及び他の顕著なパラメータを制御することにより
実現される。
第１図はマトリックス中に均一に分散した医薬成分１を
示す錠剤形状の均一な重合体マトリックスの断面図であ
る。
示す錠剤形状の均一な重合体マトリックスの断面図であ
る。
第２図は曲がりくねった通路に液体が入って拡散し、次
いで同じ曲がりくねった通路を通って医薬溶液を出るこ
とによりいくらかの医薬が供給された後の同じ重合体マ
トリックスの略図である。このマトリックスはその含有
医薬が供給される間本質的にそのまま残る。
いで同じ曲がりくねった通路を通って医薬溶液を出るこ
とによりいくらかの医薬が供給された後の同じ重合体マ
トリックスの略図である。このマトリックスはその含有
医薬が供給される間本質的にそのまま残る。
第３図は液体による侵蝕によりいくらかの医薬が供給
れ、それによって重合体１と活性成分２は液体中に溶質
又は懸濁質として分散した後の重合体マトリックス１の
略図の断面図である。
れ、それによって重合体１と活性成分２は液体中に溶質
又は懸濁質として分散した後の重合体マトリックス１の
略図の断面図である。
第3a図は本質的にすべての医薬が侵蝕により供給された
後の重合体マトリックスの略図である。このマトリック
スは含有医薬が供給される間に完全崩壊する。
後の重合体マトリックスの略図である。このマトリック
スは含有医薬が供給される間に完全崩壊する。
重合体賦形剤はヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、ポリエチレングリコール、澱粉、メチルセルロース
のような水溶性重合体、及びポリ酢酸ビニル−クロトン
酸共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、酢酸セル
ロース、ポリビニルアルコール、エチレン酢酸ビニル共
重合体、ポリ酢酸ビニル、ポリメタクリル酸メチル、エ
チルセルロースなどのようなより低い水溶性重合体から
選ばれる単重合体又は共重合体又はその配合物である。
好ましい賦形剤は水溶性重合体、ヒドロキシプロピルセ
ルロース及びより低い水溶性のポリ酢酸ビニル−クロト
ン酸共重合体の配合物である。
キシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、ポリエチレングリコール、澱粉、メチルセルロース
のような水溶性重合体、及びポリ酢酸ビニル−クロトン
酸共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、酢酸セル
ロース、ポリビニルアルコール、エチレン酢酸ビニル共
重合体、ポリ酢酸ビニル、ポリメタクリル酸メチル、エ
チルセルロースなどのようなより低い水溶性重合体から
選ばれる単重合体又は共重合体又はその配合物である。
好ましい賦形剤は水溶性重合体、ヒドロキシプロピルセ
ルロース及びより低い水溶性のポリ酢酸ビニル−クロト
ン酸共重合体の配合物である。
新規組成物の他の成分は任意の色素とステアリン酸アル
ミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸ナトリウム及びステアリン酸亜
鉛を含む酸の金属塩、ステアリン酸、パルミチン酸、流
動パラフィン、ステアリルアルコール及びパルミチルア
ルコールを含む脂肪酸、炭化水素及び脂肪族アルコー
ル、グリセリルモノステアレート、グリセリル（モノ及
びジ）ステアレート、トリグリセリド、グリセリル（パ
ルミチック・ステアリック）エステル、ソルビタンモノ
ステアレート、サッカロースモノステアレート、サッカ
ロースモノパルミテート及びフマール酸ステアリルナト
リウムを含む脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム
及びラウリル硫酸マグネシウムを含むラウリル硫酸塩、
ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレングリコー
ル及びポリテトラフルオロエチレン（テフロン）を含む
重合体、及びタルクのような無機材料のような錠剤用滑
沢剤である。好ましい錠剤用滑沢剤はステアリン酸マグ
ネシウムである。
ミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸ナトリウム及びステアリン酸亜
鉛を含む酸の金属塩、ステアリン酸、パルミチン酸、流
動パラフィン、ステアリルアルコール及びパルミチルア
ルコールを含む脂肪酸、炭化水素及び脂肪族アルコー
ル、グリセリルモノステアレート、グリセリル（モノ及
びジ）ステアレート、トリグリセリド、グリセリル（パ
ルミチック・ステアリック）エステル、ソルビタンモノ
ステアレート、サッカロースモノステアレート、サッカ
ロースモノパルミテート及びフマール酸ステアリルナト
リウムを含む脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム
及びラウリル硫酸マグネシウムを含むラウリル硫酸塩、
ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレングリコー
ル及びポリテトラフルオロエチレン（テフロン）を含む
重合体、及びタルクのような無機材料のような錠剤用滑
沢剤である。好ましい錠剤用滑沢剤はステアリン酸マグ
ネシウムである。
典型的な組成物においては、その成分は下表の量で存在
する。
する。
新規処方剤の製造法は、レボドパ、カルビドパと着色剤
を重合体（１つ又は複数）のヒドロアルコール又は他の
適当な溶媒分散物と混合し、乾燥し、粉砕し、滑沢剤と
混合し、錠剤に圧縮することから成る。
を重合体（１つ又は複数）のヒドロアルコール又は他の
適当な溶媒分散物と混合し、乾燥し、粉砕し、滑沢剤と
混合し、錠剤に圧縮することから成る。
又は、処方剤はレボドパ、カルビドパ及び着色剤を混合
し、ヒドロキシプロピルセルロース及び／又はポリ酢酸
ビニル−クロトン酸共重合体を添加し、乾燥もしくは
水、アルコール又はヒドロアルコールのような溶媒に分
散することにより製造することができる。混合物は乾燥
し、滑沢剤と混合し、錠剤に圧縮する。
し、ヒドロキシプロピルセルロース及び／又はポリ酢酸
ビニル−クロトン酸共重合体を添加し、乾燥もしくは
水、アルコール又はヒドロアルコールのような溶媒に分
散することにより製造することができる。混合物は乾燥
し、滑沢剤と混合し、錠剤に圧縮する。
この発明の新規な制御放出性処方剤の具体例は下表の通
りである。
りである。
実施例１ 実施例２ 実施例３ 実施例４ 実施例５ 実施例６ 実施例７ ２つの制御放出処方剤No.1とNo.2を合併症のないパーキ
ンソン病患者20人について標準のシネメットと比較し
た。平均無能力点数は２週間にわたって、No.1又は標準
のシネメットを受けた患者とNo.2又は標準のシネメット
を受けた患者とは同様であった。（この実験目的のた
め、No.1を受けた10人の患者の群とNo.2を受けた10人の
患者の群は異なるが、しかしながらすべての患者は標準
のシネメットの供給を受けた。） 持続的放出処方剤の薬動力学的輪郭は標準シネメットの
それと明らかに異なる。No.1の患者は投与後2.8±1.2時
間に最大血漿濃度に達成したが、これに対して標準シネ
メットのTmaxは1.1±0.33時間であった。No.2製剤ではT
maxは3.1±2.2時間であり、これに対して標準シネメッ
トは1.4±0.5時間であった。標準シネメットに対するN
o.1とNo.2の８時間の生利用性はそれぞれ、86％と75％
と評価された。
ンソン病患者20人について標準のシネメットと比較し
た。平均無能力点数は２週間にわたって、No.1又は標準
のシネメットを受けた患者とNo.2又は標準のシネメット
を受けた患者とは同様であった。（この実験目的のた
め、No.1を受けた10人の患者の群とNo.2を受けた10人の
患者の群は異なるが、しかしながらすべての患者は標準
のシネメットの供給を受けた。） 持続的放出処方剤の薬動力学的輪郭は標準シネメットの
それと明らかに異なる。No.1の患者は投与後2.8±1.2時
間に最大血漿濃度に達成したが、これに対して標準シネ
メットのTmaxは1.1±0.33時間であった。No.2製剤ではT
maxは3.1±2.2時間であり、これに対して標準シネメッ
トは1.4±0.5時間であった。標準シネメットに対するN
o.1とNo.2の８時間の生利用性はそれぞれ、86％と75％
と評価された。
No.1とNo.2の平均最大血漿レボドパ濃度はシネメットの
それの約半分であったが、No.1とNo.2投与後の８時間の
水準はシネメットのそれを超えており、このことは両制
御放出処方剤の持続的放出性を示している。
それの約半分であったが、No.1とNo.2投与後の８時間の
水準はシネメットのそれを超えており、このことは両制
御放出処方剤の持続的放出性を示している。
これらの結果とNo.2錠剤の好ましい1:4の比率に基づい
て、No.2の４つの公開ラベルでの臨床及び薬動力学実験
を振戦症状を持つパーキンソン患者につき行った。30人
のそのような患者（22人は「ウエアリングオフ」、８人
は予測不能な「オンオフ」現象を呈した。）の内、「オ
フ」の時間が減少し、日中円滑な反応を示す顕著な改善
を示したのは極めてわずかであった。他の多くは良好な
睡眠と可動性、並びに改善された早朝の働きを含む夜間
改善の恩恵を被った。持続的な上昇した血漿レボドパ水
準は実現されたが、なお予測不能な変動が伴っていた。
て、No.2の４つの公開ラベルでの臨床及び薬動力学実験
を振戦症状を持つパーキンソン患者につき行った。30人
のそのような患者（22人は「ウエアリングオフ」、８人
は予測不能な「オンオフ」現象を呈した。）の内、「オ
フ」の時間が減少し、日中円滑な反応を示す顕著な改善
を示したのは極めてわずかであった。他の多くは良好な
睡眠と可動性、並びに改善された早朝の働きを含む夜間
改善の恩恵を被った。持続的な上昇した血漿レボドパ水
準は実現されたが、なお予測不能な変動が伴っていた。
No.2処方剤は各投与後の反応開始が著しく遅れること、
極めて高い毎日の投与量（標準シネメットの150〜400
％）を要すること、及び投与の時間と血漿レボドパ水準
の上昇の間の相関が極めて乏しいことから、使用が極め
て困難であることが分かった。事実、夜間及び早朝の血
漿水準は日中及び夜間を通じて投与を行っているにもか
かわらずしばしば日中の水準より高かった。重篤な、持
続する予測不能の運動障害の期間と同時期に持続する
「オフ」の期間が観察された。軽度ないし中程度の振戦
症状を持つ患者９人の内９人について、１日当たり２回
の投与は不成功であった。No.2処方剤は大部分の患者に
ついて標準シネメットと同程度に頻繁に与えなければな
らなかった。
極めて高い毎日の投与量（標準シネメットの150〜400
％）を要すること、及び投与の時間と血漿レボドパ水準
の上昇の間の相関が極めて乏しいことから、使用が極め
て困難であることが分かった。事実、夜間及び早朝の血
漿水準は日中及び夜間を通じて投与を行っているにもか
かわらずしばしば日中の水準より高かった。重篤な、持
続する予測不能の運動障害の期間と同時期に持続する
「オフ」の期間が観察された。軽度ないし中程度の振戦
症状を持つ患者９人の内９人について、１日当たり２回
の投与は不成功であった。No.2処方剤は大部分の患者に
ついて標準シネメットと同程度に頻繁に与えなければな
らなかった。
これらの実験結果は、No.2錠剤の放出速度と生利用性は
インビボで極めて遅く、又恐らく食物と胃のpHの影響を
極めて受けやすいことを強く示している。多くの患者に
おいて昼間投与の多くは胃内にたくわえられ、夜になる
まで放出されないように見える。No.1のようにより速く
溶解する特徴を持つ分解可能なマトリックスはこれらの
問題の幾つかを除く能力を持っていた。
インビボで極めて遅く、又恐らく食物と胃のpHの影響を
極めて受けやすいことを強く示している。多くの患者に
おいて昼間投与の多くは胃内にたくわえられ、夜になる
まで放出されないように見える。No.1のようにより速く
溶解する特徴を持つ分解可能なマトリックスはこれらの
問題の幾つかを除く能力を持っていた。
これらの考察は、No.1と同じインビトロ溶解性の重合体
マトリックスを持ち、ただし50mgのカルビドパと200mg
のレボドパを含むNo.3処方剤（実施例４）の開発に導か
れた。50人の患者がNo.3実験に登録され、その内約40人
については利用可能な前臨床及び／又は薬動力学的デー
タがあった。
マトリックスを持ち、ただし50mgのカルビドパと200mg
のレボドパを含むNo.3処方剤（実施例４）の開発に導か
れた。50人の患者がNo.3実験に登録され、その内約40人
については利用可能な前臨床及び／又は薬動力学的デー
タがあった。
すべての４人の研究者は、１）予測可能な反応の開始、
２）標準シネメットと匹敵するか僅かに高い所要投与
量、及び３）日中におけるより特徴的な治療作用の理由
からNo.3処方剤はNo.2よりはるかに使用が容易と考えて
いる。
２）標準シネメットと匹敵するか僅かに高い所要投与
量、及び３）日中におけるより特徴的な治療作用の理由
からNo.3処方剤はNo.2よりはるかに使用が容易と考えて
いる。
No.3投与計画の初期を完了した大部分の患者は、臨床的
改善があったことより長期の治療を要望した。一般に、
投与頻度は標準シネメットと比較してNo.3は25〜50％減
らすことが可能である。臨床的変動は日中を通じて減少
し、しばしば消失した。軽度ないし中程度の変動を持つ
患者（特に投与末期に「ウエアリングオフ」のある）は
大部分効果の恩恵を受け、一方より重篤な患者の半数に
も改善が見られた。薬物力学的データは血漿レボドパ水
準は標準シネメットでは投与後１〜２時間持続するのに
対してNo.3では３〜６時間持続することを示している。
改善があったことより長期の治療を要望した。一般に、
投与頻度は標準シネメットと比較してNo.3は25〜50％減
らすことが可能である。臨床的変動は日中を通じて減少
し、しばしば消失した。軽度ないし中程度の変動を持つ
患者（特に投与末期に「ウエアリングオフ」のある）は
大部分効果の恩恵を受け、一方より重篤な患者の半数に
も改善が見られた。薬物力学的データは血漿レボドパ水
準は標準シネメットでは投与後１〜２時間持続するのに
対してNo.3では３〜６時間持続することを示している。
No.3の単一投与後の反応開始は標準シネメットより速く
なく、45分を要することがある。進行した疾病の患者に
おいては、No.3の夜間及び早朝の反応は標準シネメット
より良好であるが、No.2より著しく劣る。血漿Ｌ−ドパ
（DOPA）水準はこれらの観察とよく関連しており、すな
わち早朝のＬ−ドパ水準はNo.3では標準シネメットより
適度に高いが、No.2よりはるかに低い。
なく、45分を要することがある。進行した疾病の患者に
おいては、No.3の夜間及び早朝の反応は標準シネメット
より良好であるが、No.2より著しく劣る。血漿Ｌ−ドパ
（DOPA）水準はこれらの観察とよく関連しており、すな
わち早朝のＬ−ドパ水準はNo.3では標準シネメットより
適度に高いが、No.2よりはるかに低い。
運動障害、精神錯乱及び精神異常がより高い投与量で患
者に見られ、前記患者には標準シネメットでも同様な副
作用が見られた。持続的運動障害又は「オフ」の期間は
現在まで重大な問題ではなかった。
者に見られ、前記患者には標準シネメットでも同様な副
作用が見られた。持続的運動障害又は「オフ」の期間は
現在まで重大な問題ではなかった。
No.2とNo.3のそれに近い溶解性を持つ他の処方剤（実施
例２）も開発した。この処方剤はNo.3で認められた以上
に重篤患者に対する夜間改善の恩恵を与える。
例２）も開発した。この処方剤はNo.3で認められた以上
に重篤患者に対する夜間改善の恩恵を与える。
第１図はマトリックス中に均一に分散した医薬成分１を
示す錠剤形状の均一な重合体マトリックスの断面図であ
る。 第２図は曲がりくねった通路に液体が入って拡散し、次
いで同じ曲がりくねった通路を通って医薬溶液が出るこ
とによりいくらかの医薬が供給された後の同じ重合体マ
トリックスを示す図である。 第３図は液体による侵蝕によりいくらかの医薬が供給さ
れ、それによって重合体１と活性成分２は液体中に溶質
又は懸濁質として分散した後の重合体マトリックス１の
略図の断面図である。 第3a図は本質的にすべての医薬が侵蝕により供給された
後の重合体マトリックスを示す図である。
示す錠剤形状の均一な重合体マトリックスの断面図であ
る。 第２図は曲がりくねった通路に液体が入って拡散し、次
いで同じ曲がりくねった通路を通って医薬溶液が出るこ
とによりいくらかの医薬が供給された後の同じ重合体マ
トリックスを示す図である。 第３図は液体による侵蝕によりいくらかの医薬が供給さ
れ、それによって重合体１と活性成分２は液体中に溶質
又は懸濁質として分散した後の重合体マトリックス１の
略図の断面図である。 第3a図は本質的にすべての医薬が侵蝕により供給された
後の重合体マトリックスを示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ドナルド ダブリユ．ニツベリンク アメリカ合衆国，19446 ペンシルヴアニ ア，ランスデール，パーク ドライヴ 17 (72)発明者 スコツト エー．レインズ アメリカ合衆国，18938 ペンシルヴアニ ア，ニユー ホープ，ブライドルウツド ドライヴ 11 (56)参考文献 特開 昭61−100526（ＪＰ，Ａ) 特開 昭49−86529（ＪＰ，Ａ) 特公 昭45−38078（ＪＰ，Ｂ１) 特公 昭45−12756（ＪＰ，Ｂ１) 高木敬次郎他編「薬物学」（1984）南山 堂，Ｐ．224−225
Claims (8)
- 【請求項１】水溶性重合体であるヒドロキシプロピルセ
ルロース０〜120mgと、より低い水溶性重合体であるポ
リ酢酸ビニル−クロトン酸共重合体０〜120mgとを含
み、但し両重合体は共に0mgではない重合体賦形剤中に
おける５〜300mgのカルビドパと20〜1200mgのレボドパ
と０〜25mgの錠剤用滑沢剤と任意に医薬的に受容し得る
色素との均一な分散物から成り、それの投与後カルビド
パとレボドパは組成物から徐々に及び同時に放出される
抗パーキンソン病用制御放出経口投与処方剤。 - 【請求項２】重合体賦形剤が水溶性重合体とより低い水
溶性重合体との配合物である請求項１記載の処方剤。 - 【請求項３】ヒドロキシプロピルセルロースがクルセル
・エルエフであり、ポリ酢酸ビニル−クロトン酸共重合
体がビナック・ASB−516である請求項１記載の処方剤。 - 【請求項４】200mgのレボドパと50mgのカルビドパ又は1
00mgのレボドパと25mgのカルビドパを含む請求項３記載
の処方剤。 - 【請求項５】水溶性重合体であるヒドロキシプロピルセ
ルロース５〜25mgと、より低い水溶性重合体であるポリ
酢酸ビニル−クロトン酸共重合体２〜50mgとを含む重合
体賦形剤中における25〜100mgのカルビドパと100〜400m
gのレボドパと１〜10mgの錠剤用滑沢剤と任意に医薬的
に受容し得る色素との均一な分散物から成り、それの投
与後カルビドパとレボドパは組成物から徐々に及び同時
に放出される請求項１記載の処方剤。 - 【請求項６】重合体賦形剤が水溶性重合体とより低い水
溶性重合体との配合物である請求項５記載の処方剤。 - 【請求項７】ヒドロキシプロピルセルロースがクルセル
・エルエフであり、ポリ酢酸ビニル−クロトン酸共重合
体がビナック・ASB−516である請求項５記載の処方剤。 - 【請求項８】200mgのレボドパと50mgのカルビドパ又は1
00mgのレボドパと25mgのカルビドパを含む請求項７記載
の処方剤。
Applications Claiming Priority (4)
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| US07/223,861 US4832957A (en) | 1987-12-11 | 1988-07-25 | Controlled release combination of carbidopa/levodopa |
| US131,601 | 1988-07-25 | ||
| US223,861 | 1988-07-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02209A JPH02209A (ja) | 1990-01-05 |
| JPH0667830B2 true JPH0667830B2 (ja) | 1994-08-31 |
Family
ID=26829626
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63309001A Expired - Lifetime JPH0667830B2 (ja) | 1987-12-11 | 1988-12-08 | カルビドパ／レボドパの制御放出配合剤 |
Country Status (15)
| Country | Link |
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| US (1) | US4832957A (ja) |
| EP (1) | EP0320051B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0667830B2 (ja) |
| KR (1) | KR890009377A (ja) |
| AT (1) | ATE81970T1 (ja) |
| AU (1) | AU616449B2 (ja) |
| CA (1) | CA1318602C (ja) |
| DE (1) | DE3875705T2 (ja) |
| DK (1) | DK170515B1 (ja) |
| ES (1) | ES2052691T3 (ja) |
| GR (1) | GR3006220T3 (ja) |
| HK (1) | HK7997A (ja) |
| IE (1) | IE61547B1 (ja) |
| IL (1) | IL88563A0 (ja) |
| PT (1) | PT89157B (ja) |
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