JPH0610133B2

JPH0610133B2 - 増殖過剰性皮膚疾患処置用組成物

Info

Publication number: JPH0610133B2
Application number: JP63500848A
Authority: JP
Inventors: ブライシン，デーヴィッド・ジェイ
Original assignee: Schering Plough Corp
Current assignee: Schering Plough Corp
Priority date: 1986-12-05
Filing date: 1987-12-04
Publication date: 1994-02-09
Anticipated expiration: 2009-02-09
Also published as: JPH02501574A; EP0338010A1; ATE72397T1; WO1988004172A1; EP0338010B1; DE3776662D1; CA1309658C

Description

【発明の詳細な説明】本発明は下記に定める式Ｉａ，ＩｂおよびＩｃの特定の
アザナフタリン類を、哺乳動物の増殖過剰性皮膚疾患の
処置（治療）に有用な薬剤組成物に関する。

式Ｉａ，ＩｂおよびＩｃの化合物は既知の化合物であ
る。すなわち化合物Ｉａおよびそれらの製法は発行され
た欧州許出願第84114974.3号公開第0144996号明細書に
示されている。化合物Ｉｂおよびそれらの製法は国際特
許Ｕ．Ｓ．86/01518号公開ＷＯ87/00752号明細書に示さ
れている。化合物Ｉｃおよびそれらの製法は公開された
欧州特許出願第841023.1号公開第0127135号明細書に示
されている。すべての化合物が抗アレルギー、抗炎症お
よび／または細胞保護作用をもつことが知られている。

本発明者らは意外にも、これらの化合物が増殖過剰性皮
膚疾患の処置にも有用であることを見出した。ここで用
いるこの語は、その症状に落屑、斑、または丘疹状病変
として現われる皮膚細胞産生の促進が含まれるいずれか
の症状を意味する。増殖過剰性皮膚疾患の例には乾せ
ん、湿疹、ふけなどが含まれる。

本発明に用いられる化合物は構造式Ｉａ，Ｉｂもしくは
Ｉｃのアザナフタリン類またはそれらの溶媒和物：〔式中、環員子ａ，ｂ，ｃおよびｄのうち２個はＣＨまたはＮで
あり、残り２個の員子はＣＨを表わし；Ｙ_ａおよびＺ_ａは互いに独立にＯまたはＳを表わし；Ｖ_ａはＯ，Ｓ（Ｏ）_na,Ｎ−Ｒ^８ _ａまたはを表わし；各Ｒ_ａは互いに独立に水素原子、１〜６個の炭素原子を
含むアルキル、ＣＨ_２ＯＨ，ＣＯＲ^７ _ａ（Ｒ^７ _ａは水素
原子、または１〜６個の炭素原子を含むアルキルを表わ
す）または水酸基を表わし、ただし１個の炭素原子には
１個の水酸基のみが結合でき；各Ｒ_ａ′は互いに独立に上記Ｒ_ａに関して定めたとおり
であり、ただしＶ_ａがＯ，Ｓ（Ｏ）_naまたはＮ−Ｒ^８ _ａ
を表わす場合、Ｒ_ａ′は水酸基ではなく；Ｒ^８ _ａは水素原子、１〜６個の炭素原子を含むアルキ
ル、２〜７個の炭素原子を含むカルボン酸のアシル、１
〜６個の炭素原子を含むアルキルスルホニルル、２〜７
個の炭素原子を含むカルボアルコキシ、ＣＯＮＨ_２、フ
ェニルまたはピリジルであり、これらのうち後二者は３
個までの置換基Ｑ_ａにより置換されていてもよく、その
際各Ｑ_ａは互いに独立に水酸基、１〜６個の炭素原子を
含むアルキル、ハロゲン、ニトロ、１〜６個の炭素原子
を含むアルコキシ、トリフルオルメチル、シアノ、３〜
７個の炭素原子を含むシクロアルキル、３〜６個の炭素
原子を含むアルケニルオキシ、３〜６個の炭素原子を含
むアルキニルオキシ、Ｓ（Ｏ）_na−Ｒ^９ _ａ｛ｎａは後記
に定めるとおりであり、Ｒ^９ _ａは１〜６個の炭素原子を
含むアルキルである｝、ＮＨＳＯ_２Ｒ^９ _ａ｛Ｒ^９ _ａは上
記に定めたものである｝、ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３，ＳＯ_２Ｎ
Ｈ_２，ＣＯＲ^１０ _ａ｛Ｒ¹⁰ _ａはＯＨ，ＮＨ_２またはＯＲ
^９ _ａ（Ｒ^９ _ａは上記に定めたとおりである）である｝、
Ｏ−Ｂ_ａ−ＣＯＲ¹⁰ _ａ｛Ｂ_ａは１〜４個の炭素原子を含
むアルキレンであり、Ｒ¹⁰ _ａは上記に定めたとおりであ
る｝またはＮＨＣＯＲ¹¹ _ａ｛Ｒ¹¹ _ａは水素原子、１〜６
個の炭素原子を含むアルキル、１〜６個の炭素原子を含
むアルコキシ、ＣＯＲ¹² _ａ（Ｒ¹² _ａは水酸基、または１
〜６個の炭素原子を含むアルコキシである）またはＮＨ
Ｒ¹³ _ａ（Ｒ¹³ _ａは水素原子、または１〜６個の炭素原子
を含むアルキルである）である｝であり；Ｒ^５ _ａおよびＲ^６ _ａは同一でも異なつてもよく、水素原
子、１〜６個の炭素原子を含むアルキル、ハロゲン、ニ
トロ、１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ、トリフル
オルメチル、１〜６個の炭素原子を含むアルキルチオ、
またはシシアノであり；ｎａは０，１または２であり；ｒａは０，１または２であり；ｑａは１〜５の整数であり；そしてＡ_ａはフェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、
２−，３−もしくは４−ピリジル、２−，４−，５−も
しくは６−ピリミジル、２−もしくは３−ピラジニル、
２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、
２−，４−もしくは５−イミダゾリル、２−，４−もし
くは５−チアゾリル、または２−，４−もしくは５−オ
キサゾリルであり、これらはいずれも上記に定めた３個
までの置換基Ｑ_ａにより置換されていてもよい〕；〔式中、ＷおよびＸは同一でも異なってもよく、互いに独立に−
ＣＨ＝または−Ｎ＝を表わし；Ｚ_１およびＺ_２は同一かまたは異なり、互いに独立にＯ
またはＳを表わし８Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４およびＲ^５は同一かまたは異な
り、互いに独立にＨ，１〜１２個の炭素原子を含むアル
キル、３〜８個の炭素原子を含むアルケニル、３〜８個
の炭素原子を含むアルキニル、そのアルコキシ部分に１
〜６個の炭素原子を含み、アルキル部分に２〜６個の炭
素原子を含むアルコキシアルキル、２〜８個の炭素原子
を含むヒドロキシアルキル、３〜８個の炭素原子を含む
シクロアルキル、そのアシルオキシ部分に１〜６個の炭
素原子を含み、アルキル部分に２〜８個の炭素原子を含
むアシルオキシアルキル、ならびに−Ｒ^６−ＣＯ_２Ｒ^０
（Ｒ_６は１〜６個の炭素原子を含むアルキレン基を表わ
し、Ｒ^０は水素原子、または１〜６個の炭素原子を含む
アルキル基を表わす）よりなる群から選ばれ、ただしＲ
^１、Ｒ^２またはＲ^３においてヒドロキシアルキル基のＯ
Ｈ、およびアシルオキシアルキル基のアシルオキシは、
Ｒ^１，Ｒ^２およびＲ^３が結合している窒素原子に結合し
ている炭素原子に結合しておらず、かつＲ^１，Ｒ^２およ
び／またはＲ^３がアルケニルまたはアルキニルである場
合、Ｒ^１，Ｒ^２およびＲ^３が結合している窒素原子と炭
素−炭素二重結合または三重結合との間に少なくとも１
個の炭素−炭素一重結合があり；さらにＲ^１，Ｒ^２またはＲ^３のうち１個はアリール基ま
たは芳香族複素環残基であってもよく、それらはいずれ
も後記に定める１〜３個の置換基Ｙにより置換されてい
てもよく；さらにＲ^１，Ｒ^２およびＲ^３のうち２個が互いに連結し
て、２〜８個の炭素原子を含む環を表わしていてもよ
く、該環は環中に−Ｏ−，−Ｓ−および／または−ＮＲ
^４−の異種原子基（Ｒ^４は前記に定めたものである）を
含んでいてもよく、および／または炭素−炭素二重結合
を含んでいてもよく、かつ該環はさらに１〜３個の置換
基Ｒ^７により置換されていてもよく、該置換基は同一で
も異なっていてもよく、互いに独立にＯＨ（ただしＯＨ
は既に異種原子に結合している炭素原子上にはない）、
１〜６個の炭素原子を含むアシルオキシ、１〜８個の炭
素原子を含むヒドロキシアルキル、そのアルコキシ部分
およびアルキル部分それぞれに１〜６個の炭素原子を含
むアルコキシアルキル、１〜６個の炭素原子を含むアル
キル、３〜８個の炭素原子を含むアルケニル、３〜８個
の炭素原子を含むアルキニルから選ばれ、またはいずれ
か２個の置換基Ｒ^７が合計４〜８個の炭素原子を含む炭
化水素環を表わしていてもよく；そしてさらに、Ｒ^１，Ｒ^２およびＲ^３の３個すべてがそれらの
結合している窒素原子と共に互いに連結して多環式環を
表わしていてもよく、該多環式環は前記に定めた１〜３
個の置換基Ｒ^７により置換されていてもよく；ｍは０〜３の整数であり；ｎは０〜２の整数であり；Ｑはアリールまたは芳香族複素環残基を表わし、これら
は後記に定める１〜３個の置換基Ｙにより置換されてい
てもよく；そして各Ｙ置換基は互いに独立に水酸基、１〜６個の炭素原子
を含むアルキル、ハロゲン、ＮＯ_２、１〜６個の炭素原
子を含むアルコキシ、トリフルオルメチル、シアノ、３
〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル、３〜６個の炭
素原子を含むアルケニルオキシ、３〜６個の炭素原子を
含むアルキニルオキシ、１〜６個の炭素原子を含むヒド
ロキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^８（Ｒ^８は１〜６個
の炭素原子を含むアルキルを表わし、ｎは前記に定めた
とおりである）、−ＳＯ_２ＮＨ_２，−ＣＯ−Ｒ^９（Ｒ^９
はＯＨ，−ＮＨ−Ｒ^８または−Ｏ−Ｒ^８を表わし、Ｒ^８
は前記に定めたとおりである）、−Ｏ−Ｂ−ＣＯＲ
^９（Ｂは１〜４個の炭素原子を含むアルキレン基を表わ
し、Ｒ^９は前記に定めたとおりである）、−ＮＨ_２，−
ＮＨＣＨＯ，−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ^９（Ｒ^９は前記に定めた
とおりであるが、ただしこれは水酸基でない）、−ＮＨ
−ＣＯＣＦ_３，−ＮＨ−ＳＯ_２Ｒ^８（Ｒ^８は前記に定め
たとおりである）、およびＮＨＳＯ_２ＣＦ_３よりなる群
から選ばれる〕またはそれらの薬剤学的に受容できる塩
類、溶媒和物、もしくはエステルを薬剤学的に受容でき
るキヤリヤーと組合わせたもの；〔式中、Ａ_ｃはであり；Ｂ_ｃは互いに独立に酸素原子またはイオウ原子であり；Ｒ^１ _ｃ〜Ｒ^８ _ｃは同一でも異なつてもよく、水素原子、
または１〜６個の炭素原子を含むアルキルであり、また
は２個の隣接するＲ^１ _ｃ〜Ｒ^８ _ｃ置換基が連結してさら
に炭素−炭素結合を形成していてもよく；ｒｃおよびｍｃは同一でも異なってもよく、０または１
であり；Ｑ_ｃと表示された環はさらに２個までの二重結合を含ん
でいてもよく；ｎｃは０，１または２であり；Ｗ_ｃおよびＸ_ｃは同一でも異なってもよく、水素原子、
水酸基、１〜６個の炭素原子を含むアルキル、ハロゲ
ン、ニトロ、１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ、ト
リフルオルメチル、シアノ、３〜７個の炭素原子を含む
シクロアルキル、３〜６個の炭素原子を含むアルケニル
オキシ、３〜６個の炭素原子を含むアルキニルオキシ、
Ｓ（Ｏ）_pc−Ｒ¹¹ _ｃ（ｐｃは０，１または２であり、Ｒ
¹¹ _ｃは１〜６個の炭素原子を含むアルキルである｝、Ｎ
ＨＳＯ_２Ｒ¹¹ _ｃ｛Ｒ¹¹ _ｃは上記に定めたものである｝、
ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３，ＮＨＣＯＣＦ_３，ＳＯ_２ＮＨ_２，Ｃ
ＯＲ¹² _ｃ｛Ｒ¹² _ｃはＯＨ，ＮＨ_２またはＯＲ¹¹ _ｃ（Ｒ¹¹
_ｃは上記に定めたものである）である｝、Ｏ−Ｄ_ｃ−Ｃ
ＯＲ¹² _ｃ｛Ｄ_ｃは１〜４個の炭素原子を含むアルキレン
であり、Ｒ¹² _ｃは前記に定めたものである｝、またはＮ
ＨＣＯＲ¹³ _ｃ｛式中Ｒ¹³ _ｃは水素原子、１〜６個の炭素
原子を含むアルキル、１〜６個の炭素原子を含むアルコ
キシ、ＣＯＲ¹⁴ _ｃ（Ｒ¹⁴ _ｃは水酸基、または１〜６個の
炭素原子を含むアルコキシである）またはＮＨＲ
¹⁵ _ｃ（Ｒ¹⁵ _ｃは水素原子、または１〜６個の炭素原子を
含むアルキルである）である｝、またはフエノキシ｛ベ
ンゼン環は他の置換基Ｗ_ｃおよびＸ_ｃのいずれにより置
換されていてもよい｝であり；Ｙ_ｃおよびＺ_ｃは同一でも異なってもよく、ＣＨまたは
Ｎであり；Ｖ_ｃはフェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、
２−，３−もしくは４−ピリジル、２−，３−もしくは
５−ピリミジニル、２−もしくは３−チエニル、２−も
しくは３−フリル、または２−，４−もしくは５−チア
ゾリルであり、これらはいずれも前記に定めたＷ_ｃおよ
びＸ_ｃにより置換されていてもよく；そしてＲ^９ _ｃおよびＲ¹⁰ _ｃは互いに独立に水素原子、１〜６個
の炭素原子を含むアルキルである〕である。

式Ｉａ，ＩｂおよびＩｃの化合物は溶媒和しない形、お
よび溶媒和した形−水和した形を含む−で存在しうる。
一般に薬剤学に受容できる溶剤、たとえ水、エタノール
などと溶媒和した形のものは、本発明の目的にとって溶
媒和していない形のものと均等である。

本発明の特定の化合物は異性体の形で存在しうる。本発
明は純粋な形および混合物−ラセミ混合物を含む−双方
のこの種の異性体すべてを包含する。

式Ｉａの化合物のうち好ましい一群の化合物は、Ｙ_ａお
よびＺ_ａが双方とも酸素原子であるものである。

好しくはａ，ｂおよびｃはＣＨを表わし、ｄはＣＨまた
はＮである。らに好ましい観点はｒａがロであるもの、
すなわち基Ａ_ａが直接に環窒素原子に結合しているもの
である。ｑａは好しくは２，３または４であり、Ｖ_ａは
きわめて好ましくはＣＨ_２またはＯであり、Ｒ^５ _ａおよ
びＲ^６ _ａは双方とも水素原子である。

特に好ましいものは構造式IIａの化合物である。

式中、ｄはＣＨまたはＮであり、ｑａは２，３または４
であり、Ａ_ａ，Ｖ_ａ，Ｒ_ａおよびＲ_ａ′は先に定めたも
のである。

本明細書および請求の範囲において用いられる下記の語
は、特に指示しない限り下記に定めるものである。

ハロゲン−フツ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる；
アルキルおよびアルコキシ−１〜６個の炭素原子を含む
直鎖および分枝鎖炭素鎖からなる；アルケニルオキシ−３〜６個の炭素原子を含み、炭素−
炭素二重結合を含む直鎖および分枝鎖炭素鎖からなる；
ならびにアルキルオキシ−３〜６個の炭素原子を含み、
炭素−炭素三重結合を含む直鎖および分枝鎖炭素鎖から
なる。

上記化合物は− −および− −置換基を含み、Ｒ_ａ基は互いに独立に変化しうる。たとえばｒａまたは
ｑａが２である場合、下記の様式の置換（置換基Ｒ_ａを
表わすために水素原子およびＨＣ_３を用いる）が考慮さ
れる。すなわち−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２−，−ＣＨ_２Ｃ
（ＣＨ_３）_２−，−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−，−ＣＨ
（ＣＨ_３）ＣＨ_２−，−（Ｃ（ＣＨ_３）Ｈ）_２−など。
さらにｒａまたはｑａが２である場合、−Ｃ（ＣＨ_３）
_２ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）−，−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（Ｃ_２Ｈ
_５）などの置換基も考慮される。安定性の問題のためＲ
_ａおよびＲ_ａ′基については制限があることは当業者に
は自明である。１つの制限は、いずれのＲ_ａも環窒素原
子に対しα位の炭素原子に結合した水酸基ではあり得な
いことである。他の制限はＲ_ａおよびＲ_ａ′基双方が同
一炭素原子に結合した水酸基ではあり得ないことであ
る。

ある種の化合物は異性体の形で存在しうる。本発明は純
粋な形および混合物−ラセミ混合物を含む−の形双方の
この種の異性体をすべて包含する。Ｖ_ａがスピロ環の異
種原子を表わす場合、本明細書の構造式ＩａおよびIIａ
においてＶ_ａは直接にスピロ炭素原子、すなわち構造式
Ｉａにおいて番号３と定められる炭素原子に結合してい
る。

式Ｉａの好ましい化合物を要約すると下記のとおりにな
る。Ｙ_ａおよびＺ_ａが双方とも酸素原子であり、および
／またはｒａがゼロであり、および／またはＲ^５ _ａおよびＲ^６ _ａが双方とも水素原子であり、および
／またはｑａが２，３もしくは４であり、および／またはＲ_ａおよびＲ_ａ′が互いに独立に水素原子、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはイソ
ブチルであり、および／またはＡ_ａがフェニル、または１個もしくは２個の置換基Ｑ_ａ
により置換されたフェニルであり、および／またはＶ_ａがＯ，Ｓ（Ｏ）_naもしくはＮ−Ｒ^８ _ａ、好ましくは
Ｏであり；式中のａ，ｂ，ｃおよびｄがすべてＣＨであるか、また
はｄがＮであり、ａ，ｂおよびｃがＣＨである。

式Ｉａの代表的化合物を下記の第１表に例示する。

式Ｉｂに含まれる好ましい化合物群は、ＷおよびＸのう
ち少なくとも一方がＮである化合物である。より好まし
くはＷはＣＨであり、ＸはＮである。さらに、Ｚ_１およ
びＺ_２のうち少なくとも一方はＯであり、ｍおよびｎは
好ましくは０である。

さらに好ましい一群の化合物は構造式IIｂにより表わさ
れる。

式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｑ，Ｚ_１およびＺ_２は前記に
定めたものである。好ましくはＺ_１およびＺ_２のうちの
少なくとも一方はＯである。さらにＱは好ましくはアリ
ール基であり、これらは所望により１〜３個のＹ基、好
ましくは１個または２個のＹ基により置換されていても
よい。

これらの化合物は両性イオンの形である場合、生理的流
体、たとえば血液、血漿、唾液などに、ならびに一般
に、これらの化合物を患者に付与するための組成物に使
用できる極性溶剤、たとえば水およびエタノールに良好
な溶解性を示す。この特性は、これらの化合物が経口投
与された場合に比較的容易に胃腸において吸収され、従
つて良好な活性を示すという点で有利である。もちろん
他の形の化合物、たとえばエステルも治療活性をもつ。

プロピニルオキシ、ヒドロキシエチル、メチルチオ、メ
チルスルホニル、カルボキシ、アセトキシ、Ｎ−メチル
アミノカルボニル、アセトキシメトキシ、アセトアミ
ド、メチルスルホンアミドなど。

式IIｂの範囲に含まれる化合物の例は下記のものであ
る。

これらの化合物は両性イオンまたは分子内塩である。す
なわちそれらは陽および陰の双方に帯電している。しか
しこれらの化合物の薬剤学的に受容できる塩類、たとえ
ば薬剤学的に受容できる酸付加塩または塩基性塩も含ま
れる。適切な酸付加塩の例にはクロリド（塩酸から）、
メチル硫酸塩（メチル硫酸から）、硫酸塩（硫酸から）
およびブロミドが含まれる。塩基性塩はＲ^１，Ｒ^２およ
びＲ^３のうち少なくとも１個がＨである場合に形成され
る。適切な塩基性塩の例にはナトリウム塩、カリウム塩
またはカルシウム塩（それらの対応する水酸化物から）
が含まれる。さらに両性イオン型化合物のエステルも本
発明の範囲に含まれる。この種のエステルは、たとえば
両性イオン型化合物とハロゲン化アシルを溶剤、たとえ
ば塩化メチレン、および塩基、たとえばトリエチルアミ
ン中で反応させることにより形成しうる。

式Ｉｂの化合物は溶媒和しない形、および溶媒和した形
で存在することができ、これには水和された形、たとえ
ば1/2水化物も含まれる。水化物その他の溶媒和物は、
溶媒和されていない形のものを溶剤と接触させることに
より形成される。一般に、薬剤学的に受容できる溶剤、
たとえば水、エタノールなどにより形成された溶媒和さ
れた形のものは、本発明の目的にとって溶媒和されてい
ない形のものと均等である。

ある種の化合物は異性体および互変異性体の形で存在す
る可能性がある。本発明はこの種の異性体および互変異
性体は−純粋な形および、ラセミ混合物を含めた混合物
の形の異性体双方−を包含する。

式Ｉｃの化合物の各群はＢ_ｃが酸素原子である化合物；Ｂ_ｃが酸素原子であり、Ａ_ｃがＡ_ｃ′である化合物；ｎｃがゼロであり、および／またはＹ_ｃがＣＨである化
合物であり；式Ｉｃの代表的な各群の化合物は下記のものである。

これらの式中、Ｗ_ｃ，Ｖ_ｃ，Ｘ_ｃ，Ｚ_ｃ，Ｒ^１ _ｃ−Ｒ^８
_ｃ，ｒｃおよびｍｃは前記に定めたものである；式２の化合物式中、Ｗ_ｃ，Ｘ_ｃ，Ｒ^１ _ｃ，Ｒ^２ _ｃ，Ｒ^３ _ｃ，およびＲ
^４ _ｃは前記に定めたものであり、好ましくはＲ^１ _ｃ，Ｒ
^２ _ｃ，Ｒ^３ _ｃおよびＲ^４ _ｃは水素原子またはメチルであ
る；特に式１の化合物式中、Ｗ_ｃ，Ｘ_ｃ，Ｚ_ｃ，Ｖ_ｃ，Ｒ^１ _ｃ〜Ｒ^８ _ｃ，ｒｃ
およびｍｃは前記に定めたものであり、好ましくはＺ_ｃはＮであり、および／またはｒｃおよびｍｃは双方とも０または１であるか、または
ｒｃおよびｍｃの和が１であり、および／またはＢ_ｃは酸素原子であり、および／またはＶ_ｃは式７のものである：式３の化合物式中、Ｗ_ｃ，Ｘ_ｃおよびＲ^１ _ｃ〜Ｒ^８ _ｃは前記に定めた
ものであり、好ましくはＲ^１ _ｃ〜Ｒ^８ _ｃは水素原子もしくはメチル、特に水素原
子であるか、またはＲ^１ _ｃ〜Ｒ^８ _ｃのうちの１個はメチ
ルであり、残りは水素原子であり、および／またはＷ_ｃは３−クロルであり、Ｘ_ｃは水素原子、塩素原子も
しくはフッ素原子であるか、またはＷ_ｃは３−メトキシ
であり、Ｘ_ｃは水素原子もしくはフッ素原子であるか、
またはＷ_ｃおよびＸ_ｃは双方とも水素原子である；式５の化合物式中、Ｗ_ｃ，Ｘ_ｃ，Ｖ_ｃ，Ｒ^１ _ｃ，Ｒ^２ _ｃ，Ｒ^３ _ｃおよ
びＲ^４ _ｃは前記に定めたものである；式６の化合物式中、Ｗ_ｃ，Ｘ_ｃ，Ｒ^１ _ｃ，Ｒ^２ _ｃ，Ｒ^３ _ｃおよびＲ^４
_ｃは前記に定めたものであり、好ましくはＷ_ｃは３−クロルであり、Ｘ_ｃは水素原子、塩素原子も
しくはフッ素原子であるか、またはＷ_ｃは３−メトキシ
であり、Ｘ_ｃは水素原子もしくはフッ素原子であるか、
またはＷ_ｃおよびＸ_ｃは双方とも水素原子である。

式Ｉｃの代表的化合物は下記のものである。

３，５−ジヒドロ−５−フェニル−フロ〔３，２−ｃ〕
〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン；３，５−ジヒドロ−５−フェニル−チエノ〔３，２−
ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン；６−フェニル−２，３，４，６−テトラヒドロ−ピラノ
〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン−５−オン；２−メチル−３，５−ジヒドロ−５−フェニル−フロ
〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２Ｈ〕
−オン；３，９−ジヒドロ−９−フェニル−フロ〔２，３−ｂ〕
〔１，８〕ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン；３，９−ジヒドロ−９−（ｐ−メチルフェニル）−フロ
〔２，３−ｂ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２Ｈ〕
−オン；３，９−ジヒドロ−２−メチル−９−フェニル−フロ
〔２，３−ｂ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２Ｈ〕
−オン；３，５−ジヒドロ−５−（ｐ−メチルフェニル）−フロ
〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２Ｈ〕
−オン；３，５−ジヒドロ−５−（ｐ−フルオルフェニ
ル）−フロ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン−
４〔２Ｈ〕−オン；３，５−ジヒドロ−５−（ｍ−メトキシフェニル）−フ
ロ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２
Ｈ〕−オン；３，５−ジヒドロ−５−（ｍ−メチルチオフェニル）−
フロ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２
Ｈ〕−オン；３，９−ジヒドロ−９−（ｐ−フルオルフェニル）−フ
ロ〔２，３−ｂ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２
Ｈ〕−オン；３，９−ジヒドロ−９−（ｍ−メトキシフェニル）−フ
ロ〔２，３−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２
Ｈ〕−オン；３，９−ジヒドロ−９−（ｍ−メチルチオ
フェニル）−フロ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリ
ジン−４〔２Ｈ〕−オン；３，５−ジヒドロ−５−（３，４−ジクロルフェニル）
−フロ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４
〔２Ｈ〕−オン；３，５−ジヒドロ−５−（３，４−ジクロルフェニル）
−２−メチル−フロ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチ
リジン−４〔２Ｈ〕−オン；３，５−ジヒドロ−５−（４−クロルフェニル）−フロ
〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２Ｈ〕
−オン；３，５−ジヒドロ−５−（３−クロルフェニル）−フロ
〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２Ｈ〕
−オン；３，５−ジヒドロ−５−（３−クロルフェニル）−２−
メチル−フロ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン
−４〔２Ｈ〕−オン；３，５−ジヒドロ−５−（４−フルオルフェニル）−２
−メチル−フロ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジ
ン−４〔２Ｈ〕−オン；３，５−ジヒドロ−５−（３−メトキシフェニル）−２
−メチル−フロ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジ
ン−４〔２Ｈ〕−オン；３，５−ジヒドロ−５−（３，５−ジクロルフェニル）
−フロ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４
〔２Ｈ〕−オン；３，５−ジヒドロ−５−（３，５−ジクロルフェニル）
−２−メチル−フロ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチ
リジン−４〔２Ｈ〕−オン；３，５−ジヒドロ−５−フェニル−２，２−ジメチル−
フロ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２
Ｈ〕−オン；３，５−ジヒドロ−５−（３−メチルスルホニルアミノ
フェニル）−２−メチル−フロ〔３，２−ｃ〕〔１，
８〕−ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン；３，５−ジヒドロ−５−（３−メチルスルホニルアミノ
フェニル）−フロ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリ
ジン−４〔２Ｈ〕−オン；３，９−ジヒドロ−９−（３，４−ジクロルフェニル）
−フロ〔２，３−ｂ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４
〔２Ｈ〕−オン；３，９−ジヒドロ−９−（４−クロルフェニル）−フロ
〔２，３−ｂ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２Ｈ〕
−オン；３，９−ジヒドロ−９−（３−クロルフェニル）−フロ
〔２，３−ｂ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２Ｈ〕
−オン；３，９−ジヒドロ−９−（３−クロルフェニ
ル）−２−メチル−フロ〔２，３−ｂ〕〔１．８〕−ナ
フチリジン−４〔２Ｈ〕−オン；３，９−ジヒドロ−９−（４−フルオルフェニル）−２
−メチル−フロ〔２，３−ｂ〕〔１，８〕−ナフチリジ
ン−４〔２Ｈ〕−オン；３，９−ジヒドロ−９−（３−メトキシフェニル）−２
−メチル−フロ〔２，３−ｂ〕〔１，８〕−ナフチリジ
ン−４〔２Ｈ〕−オン；３，９−ジヒドロ−９−（３，５−ジクロルフェニル）
−フロ〔２，３−ｂ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４
〔２Ｈ〕−オン；３，９−ジヒドロ−９−（３，５−ジクロルフェニル）
−２−メチル−フロ〔２，３−ｂ〕〔１，８〕−ナフチ
リジン−４〔２Ｈ〕−オン；３，９−ジヒドロ−９−（３−メチルスルホニルアミノ
フェニル）−２−メチル−フロ〔２，３−ｂ〕〔１，
８〕−ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン；６−（４−クロルフェニル）−２，３，４，６−テトラ
ヒドロ−５Ｈ−ピラノ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフ
チリジン−５−オン；６−（３，４−ジクロルフェニル）−２，３，４，６−
テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕
−ナフチリジン−５−オン；６−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，６−テト
ラヒドロ−５Ｈ−ピラノ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナ
フチリジン−５−オン；６−（４−メチルフェニル）−２，３，４，６−テトラ
ヒドロ−５Ｈ−ピラノ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフ
チリジン−５−オン；１０−（３，４−ジクロルフェニル）−２，３，４，１
０−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ−〔２，３−ｂ〕
〔１，８〕−ナフチリジン−５−オン；１０−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，１０−
テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ〔２，３−ｂ〕〔１，８〕
−ナフチリジン−５−オン；１０−（４−クロルフェニル）−２，３，４，１０−テ
トラヒドロ−５Ｈ−ピラノ〔２，３−ｂ〕〔１，８〕−
ナフチリジン−５−オン；１０−（４−メチルフェニル）−２，３，４，１０−テ
トラヒドロ−５Ｈ−ピラノ〔２，３−ｂ〕〔１．８〕−
ナフチリジン−５−オン；１０−フェニル−２，３，４，１０−テトラヒドロ−５
Ｈ−ピラノ〔２，３−ｂ〕〔１．８〕−ナフチリジン−
５−オン；７−フェニル−３，４，５，７−テトラヒドロ−オキセ
ピノ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン−６〔２
Ｈ〕−オン；７−（４−クロルフェニル）−３，４，５，７−テトラ
ヒドロ−オキセピノ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナナフ
チリジン−６〔２Ｈ〕−オン；７−（３−クロルフェニル）−３，４，５，７−テトラ
ヒドロ−オキセピノ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチ
リジン−６〔２Ｈ〕−オン；７−（３−メトキシフェニル）−３，４，５，７−テト
ラヒドロ−オキセピノ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフ
チリジン−６〔２Ｈ〕−オン；および７−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４，５，７−テ
トラヒドロ−オキセピノ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナ
フチリジン−６〔２Ｈ〕−オン。

哺乳動物における増殖過剰性皮膚疾患の処置に対する化
合物の有効性は下記のアラキドン酸マウス耳試験により
証明される。アラキドン酸マウス耳試験は増殖過剰性皮
膚疾患の処置に有効な化合物を評価するために認められ
た様式である。

アラキドン酸マウス耳試験材料および方法チヤールズ・リバー、雌、ＣＤ、（ＳＤ）ＢＲマウス、
６週令、を８匹／群でケージに入れ、使用前１〜３週
間、気候順応させる。

アラキドン酸（ＡＡ）を試薬級アセトン（２mg／0.01m
l）に溶解し、使用前に最高１週間−２０℃に貯蔵す
る。10μのＡＡを一方の耳の両面に施すことにより
（合計４mg）炎症反応を誘発する。

被験薬物を試薬用のアセトンまたは水性エタノール（ア
セトンに不溶性である場合のみ）に、オパス（Ｏｐａ
ｓ）ら、FedProc. 43，Abstract2983，ｐ1927 (1984)
およびヤング(Young)ら、Ｊ．Invest.Dermatol.82，p
p．367−371(1984)により選ばれたものと同じ用量で溶
解した。最大の反応を保証するために、かつ水性エタノ
ールビヒクル中で旋される薬物について起こる可能性の
ある局所的吸収の差を克服するために、これらの用量が
用いられる。被験薬物はＡＡによる攻撃の30分前に旋さ
れる。

炎症の程度は耳重量の増加の関数として測定される。Ａ
Ａ攻撃の１時間後に６mmのパンチバイオプシーを採取
し、0.1mgまで正確に秤量する。平均±標準誤差および
可能な比較すべての比較はダンカンのマルチプルレンジ
(Multiple Range)統計法により行われる。

式Ｉａ，ＩｂおよびＩｃの代表的な選ばれた化合物につ
いての上記試験の結果を第II表に示す。

ここで用いた化合物の有効性をたとえば化合物３，９−
ジヒドロ−９−（３−クロルフェニル）−２−メチル−
フロ〔２，３−ｂ〕〔１．８〕−ナフチリジン−４〔２
Ｈ〕−オンにより証明する。これは有効量（ＥＤ₅₀）0.
13mgにおいて50％の抑制を与える活性を示す。以上に基
づき、ここで用いた化合物は増殖過剰制皮膚疾患の処置
に有効である。試験結果に基づいて、ここで用いる化合
物は増殖過剰性皮膚疾患の処置のために、いずれかの適
宜な経路で、たとえば経口的、局所的、非経口的に、約
0.05〜約50mg／kgの用量において投与できる。

投与量および投与経路は使用する個々の化合物、患者の
年令および一般健康状態、ならびに炎症状態の程度に依
存する。従って最終的に決定される用量は熟練した健康
管理の専門家の判定にゆだねられねばならない。

非経口的に、たとえば静脈内に投与する場合、本化合物
は約0.01〜10mg／kg（体重）の用量範囲の１日量で１回
または多数回投与される。

本化合物は単位量剤形、たとえば錠剤、カプセル剤、丸
薬、散剤、顆粒剤、非経口用無菌液剤もしくは懸濁剤、
坐剤、機械的デリバリーデバイス（たとえば経皮用）な
どの形で投与できる。

本明細書に記載された化合物から薬剤組成物を調製する
ためには、不活性の薬剤学的に受容できるキヤリヤーは
固体または液体のいずれであってもよい。固形製剤には
散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤およ
び坐剤が含まれる。固体キャリヤーは希釈剤、芳香剤、
溶解補助剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、または錠剤崩解
剤として作用しうる物質１種または２種以上であっても
よく、封入材料であってもよい。散剤の場合、キャリヤ
ーは微粉状の有効化合物と混合した微粉固体である。錠
剤の場合、有効化合物を必要な結合特性をもつキャリヤ
ーと適切な割合で混合し、目的とする形状および寸法に
圧縮成形する。散剤および錠剤は有効成分５または10〜
約70％を含有することが好ましい。適切な固形キャリヤ
ーは炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、ショ糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デン
粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカ
オ脂などである。“製剤”という語は封入材料をキャリ
ヤーとして含み、カプセル剤を形成した有効化合物の配
合物であって、有効成分（他のキャリヤーを含むか、ま
たは含まない）がキャリヤーにより包囲され、従ってこ
れが付随するものをも包含するものとする。カシェ剤も
含まれる。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は経
口投与に適した固形用量剤形として使用できる。

増殖過剰性皮膚疾患の処置のために好ましい投与経路は
局所的なものである。この好ましい方法においては、有
効成分、ならびに通常は約0.001〜約10％、好ましくは
約0.1〜約５％の濃度の無毒性の薬剤学的に受容できる
局所用キャリヤーからなる薬剤配合物を、１日数回、罹
患した皮膚が改善されるまで適用する。次いで局所適用
をより低頻度の間隔（たとえば１日１回）で継続するこ
とによって症状を抑制する。

本化合物を液体溶剤中で、好ましくは溶媒和作用をもつ
親水性液体から調製される水和性液状キャリヤー、たと
えばプレピレングリコールおよびポリエチレングリコー
ルからなる溶液中で投与することが好都合である。ある
いは本化合物を乾燥した形で、たとえば散剤として投与
することができる。本化合物を局所的に使用できる他の
剤形にはクリーム、ローション、エアゾール、散粉剤、
および軟こうが含まれ、これらは局所用の乾燥状、液
状、クリーム状およびエアゾール状配合物に慣用される
通常の薬剤用希釈剤およびキャリヤーと組合わせること
により調製される。

たとえば軟こうおよびクリームは適切な増粘剤および／
またはゲル化剤を添加して、水性油基剤を用いて配合で
きる。この種の基剤にはたとえば水および／または油、
たとえば流動パラフィンもしくは植物油、たとえば落花
生油、もしくはヒマシ油が含まれる。基剤の性質に従っ
て使用できる増粘剤には軟質パラフイン、ステアリン酸
アルミニウム、セトスアリルアルコール、プロピレング
リコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、水素化ラ
ノリン、密ろうなどが含まれる。

ローシヨンは水性または油性の基剤を用いて配合するこ
とができ、一般に下記のもの、すなわち安定剤、乳化
剤、分散助剤、沈殿防止剤、増粘剤、着色剤、香料など
のうち１種または２種以上をも含有するであろう。

坐剤を調製するためには、低融点ろう。たとえば脂肪酸
グリルセリドまたはカカオ脂の混合物をまず溶融し、こ
れに有効成分をたとえば攪拌により均一に分散する。次
いで溶融した均質混合物を適宜な寸法の型に注入し、放
冷することにより固化させる。

液状製剤には液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。一例
としては非経口注射用の水溶液または水−プロピレング
リコール溶液が挙げられる。液状製剤はポリエチレング
リコール水溶液中の溶液として配合することもできる。
経口用として適した水溶液は有効成分を水に添加し、目
的に応じて適切な着色剤、芳香剤、安定剤、甘味剤、溶
解補助剤および増粘剤を添加することにより調製でき
る。経口用として適した水性懸濁液は微粉状の有効成分
を粘稠な物質、たとえば天然または合成のゴム、樹脂、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウムおよび他の周知の沈殿防止剤と共に水に分散させる
ことにより調製できる。

使用直前に経口または非経口投与用の液状製剤に変える
ことを意図した固形製剤も包含される。この種の液状剤
形には液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。これらの固
形製剤は特に、単位量剤形として供給されるのがきわめ
て好都合であり、そのまま液状の１回量単位を得るため
に使用される。あるいは液状剤形に変えたのち、あらか
じめ定められた用量の液状剤形をたとえば注射器、茶さ
じまたは他の計量容器で計量することにより多数回分の
液量を与えるのに十分な固体を供給してもよい。このよ
うに多数回分の液量を調製した場合には、分解の可能性
を遅延させるために上記液量の未使用分を低温（すなわ
ち冷蔵下）に保存することが好ましい。液状剤形に変え
ることを意図した固形製剤は、有効物質のほかに芳香
剤、着色剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然の甘味
料、分散助剤、増粘剤、溶解補助剤などを含有しうる。
液状製剤を調製するために用いられる溶剤は水、等張の
水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコールな
ど、およびそれらの混合物である。もちろん、用いられ
る溶剤は投与経路に関連して選ばれ、たとえば大量のエ
タノールを含有する液状製剤は非経口用としては不適当
である。

好ましくは製剤は単位量剤形である。この剤形の場合、
製剤は適宜な量の有効化合物を含有する単位量に小分割
される。単位量剤形が包装製剤であって別個の量の製剤
を入れたパッケージ、たとえば包装された錠剤、カプセ
ル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤であって
もよい。単位量剤形がカプセル剤、カシェ剤もしくは錠
剤自身であるか、またはこれらが適宜な数量包装された
形のものであってもよい。

単位量製剤中の有効化合物の量は個々の用途および有効
成分の効力に従って約0.1〜約500mgの範囲で変更および
調製される。組成物は所望により他の治療薬をも含有し
うる。

用量は患者の要件、処置される状態の程度、および用い
られる個々の化合物に応じて変えられる。個々の状況に
適した用量の決定は当業者が容易になしうる。一般に処
置はその化合物の最適用量より少ない用量から始める。
次いで、その状況下で最適な効果が達成されるまで少量
ずつ用量を増加させる。所望により全１日量を分割して
その日内に少量ずつ投与するのも好都合である。

以下の配合物は若干の用量剤形を例示する。それぞれの
場合有効成分は構造式Ｉａ，ＩｂまたはＩｃで表わされ
る化合物、たとえば９−（３−クロルフェニル）−３，
９−ジヒドロ−２−メチル−フロ〔２，３−ｂ〕〔１，
８〕ナフチリジン−４(2H)−オンであり、“有効化合
物”と呼ばれる。ただし式Ｉａ，ＩｂまたはＩｃの範囲
内にある他の化合物をこれらの代わりに使用することも
できる。

配合物配合物Ｉ：軟こう処方 mg／ｇ有効化合物 1.0〜20.0 ベンジルアルコール，ＮＦ 10.0 鉱油，ＵＳＰ 50.0 白色ワセリン，ＵＳＰ 1.0ｇとなる量方法秤量された白色ワセリン、鉱油、ベンジルアルコールを
混合し、65℃に加熱し、そして50〜55℃に冷却する。有
効化合物を鉱油の一部に分散させ、次いで上記混合物に
攪拌下に添加する。室温に冷却する。

配合物II：クリーム処方 mg／ｇ有効化合物 1.0〜20.0 ステアリン酸，ＵＳＰ 60.0 グリセリルモノステアレート 100.0 プロピレングリコール，ＵＳＰ 50.0 ポリエチレンソルビタンモノパルミテート 50.0 ソルビトール溶液，ＵＳＰ 30.0 ベンジルアルコール，ＮＦ 10.0 精製水，ＵＳＰ 1.0ｇとなる量方法ステアリン酸、グリセリルモノステアレートおよびポリ
エチレンソルビタンモノパルミテートを70℃に加熱す
る。別個の容器にソルビトール溶液、ベンジルアルコー
ル、水および半量のプロピレングリコールを溶解し、70
℃に加熱する。水相を油相に高速攪拌下に添加する。有
効化合物を残量のプロピレングリコールに溶解し、エマ
ルジョンの温度が37〜40℃に達した時点で上記のエマル
ジョンに添加する。攪拌下に均一に混合し、室温にまで
冷却する。

配合物III：ゲル剤処方 mg／ｇ有効化合物 1.0〜20.0 プロピレングリコール，ＵＳＰ 300.0 ブチル化ヒドロキシトルエン 5.0 カーボマー940 5.0 水酸化ナトリウム（プロピレングリコール中の１％w/w溶液として添加） 0.7 プロピレングリコール400，ＵＳＰ669.3〜688.0 方法プロピレングリコール中の１％溶液を調製し、保存す
る。残りのプロピレングリコールの約1/2およびポリエ
チレングリコール400を適宜な容器に添加し、混合す
る。ブチル化シドロキシトルエンをこの混合物に溶解す
る。カーボマー940を上記混合物に激しく攪拌しながら
分散させる。水酸化ナトリウム溶液を高速攪拌下に添加
してpH７となし、濃厚なゲルが生成するまで攪拌する。
有効化合物を残りのプロピレングリコールに溶解し、ゲ
ルを連続的に攪拌しながらこれを徐々に添加する。

配合物IV：ローション処方 mg／ｇ有効化合物 1.0〜20.0 カーボマー940 3.0 水酸化ナトリウム（４％w/w 水溶液として装入） 0.05 イソプロピルアルコール 40.00 精製水，ＵＳＰ 1.0ｇとなる量方法水中の４％水酸化ナトリウム溶液を調製する。精製水を
６０℃に加熱する。カーボマー940を添加し、分散する
まで高速で混合する。上記混合物を室温にまで冷却し、
均質になるまで徐々に水酸化ナトリウムを装入する。こ
れにイソプロピルアルコールの80％を添加混合する。有
効化合物を残りのイソプロパノールに溶解する。これを
上記混合物に攪拌下に添加する。必要な場合には水酸化
ナトリウムによりpHを5.0〜5.5に調製する。

配合物Ｖ：局所用エアゾール処方 mg／ｇ有効化合物 1.0〜20.0 カプリル／カプリントリグリセリド50.00 鉱油 20.00 特殊変性アルコール 150.00 炭化水素系エアゾール用噴射剤 1.0ｇとなる量方法カプリル／カプリントリグリセリド、鉱油および特殊変
性アルコールを適宜な配合タンク内で添加混合する。有
効薬物を添加し、有効化合物が均一に溶解または分散す
るまで混合し続ける。この濃厚液を缶に充填し、次いで
必要量の炭化水素系エアゾール噴射剤を充填する。

配合物VI：錠剤 No. 成分 mg／錠 mg／錠１有効化合物 100 500 ２乳糖，ＵＳＰ 122 113 ３コーンスターチ，食品用、精製水中の10％ペースとして 30 40 ４コーンスターチ，食品用 54 40 ５ステアリン酸マグネシウム３７合計 300 700 製造法成分No.１および２を適宜なミキサー中で10〜15分間混
合する。混合物を成分No.３と共に顆粒化する。湿潤顆
粒を必要に応じ粗い篩（たとえば6.35mm（1/4″））を
して微粒化する。湿潤顆粒を乾燥させる。必要に応じ乾
燥顆粒を篩分けし、成分No.４と混合し、10〜15分間混
合する。成分No.５を添加し、１〜３分間混合する。混
合物を適宜な打錠機により適切な寸法および重量に圧縮
成形する。

配合物VII：カプセル剤 mg／ mg／ No. 成分カプセル
カプセル１有効化合物 100 500 ２乳糖，ＵＳＰ 106 123 ３コースターチ，食品用 40 70 ４ステアリン酸マグネシウム，ＮＦ４７合計250 700 製造法成分No.１，２および３を適切なブレンダー中で10〜15
分間混合する。成分No.４を添加し、１〜３分間混合す
る。混合物を適切なーピース型ハードゼラチンカプセル
に適宜なカプセル封入機により充填する。

配合物VIII：非経口用成分 mg／バイアル mg／バイア
ル有効化合物無菌粉末 100 500 還元(reconstitution)のためには注射用無菌水または注
射用静菌水を添加する。

配合物IX：注射用成分 mg／バイアル有効化合物 100 ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル 1.8 ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.2 亜硫酸水素ナトリウム 3.2 エデチン酸二ナトリウム 0.1 硫酸ナトリウム 2.6 注射用水 1.0mlとなる量製造法１パラベン類を注射用水の一部（最終容量の85％）に
65〜70℃で溶解する。

２ 25〜35℃に冷却する。亜硫酸水素ナトリウム、エデ
チン酸二ナトリウムおよび硫酸ナトリウムを装入し、溶
解する。

３薬物を装入し、溶解する。

４溶液を注射用水の添加により最終容量となす。

５溶液を0.22メンブレンにより濾過し、適宜な容器に
充填する。

６最後に各単位をオートクレーブ処理により殺菌す
る。

単位量製剤中の有効化合物の量は個々の適用法および有
効成分の効力に応じて１〜100mgの範囲で変更および調
整することができる。必要に応じこれらの組成物は他の
治療薬をも含有しうる。

関与する病変に適用される有効化合物の量は患者の要
件、処置すべき状態の程度、および使用する個々の化合
物に応じて変えることができる。個々の状況に適した用
量の決定は当業者が容易になしうる。必要に応じ全１日
量を分割してその日に少量ずつ投与することも好都合で
ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所 // Ｃ０７Ｄ 221/20 471/04 １１４Ｚ 8829−4Ｃ 471/10 １０１ 8829−4Ｃ 491/10 7019−4Ｃ 491/147 7019−4Ｃ 491/20 7019−4Ｃ 495/14 Ｄ 9165−4ＣＦ 9165−4Ｃ 495/20 9165−4Ｃ 519/00 ３１１ 8415−4Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】構造式Ｉａ，ＩｂたはＩｃのアザナフタリ
ン類：〔式中、環員子ａ，ｂ，ｃおよびｄのうち２個はＣＨまたはＮで
あり、残り２個の員子はＣＨを表わし；Ｙ_ａおよびＺ_ａは互いに独立してＯまたはＳを表わし；Ｖ_ａはＯ，Ｓ（Ｏ）_na，Ｎ−Ｒ^８ _ａまたはを表わし；各Ｒ_ａは互いに独立に水素原子、１〜６個の炭素原子を
含むアルキル、ＣＨ_２ＯＨ，ＣＯＲ^７ _ａ（Ｒ^７ _ａは水素
原子、または１〜６個の炭素原子を含むアルキルを表わ
す）または水酸基を表わし、ただし１個の炭素原子には
１個の水酸基のみが結合でき；各Ｒ_ａ′は互いに独立に上記Ｒ_ａに関して定めたとおり
であり、ただしＶ_ａがＯ，Ｓ（Ｏ）_naまたはＮ−Ｒ^８ _ａ
を表わす場合、Ｒ_ａ′は水酸基ではなく；Ｒ^８ _ａは水素原子、１〜６個の炭素原子を含むアルキ
ル、２〜７個の炭素原子を含むカルボン酸のアシル、１
〜６個の炭素原子を含むアルキルスルホニル、２〜７個
の炭素原子を含むカルボアルコキシ、ＣＯＮＨ_２、フエ
ニルまたはピリジルであり、これらのうち後二者は３個
までの置換基Ｑ_ａにより置換されていてもよく、その際
各Ｑ_ａは互いに独立に水酸基、１〜６個の炭素原子を含
むアルキル、ハロゲン、ニトロ、１〜６個の炭素原子を
含むアルコキシ、トリフルオルメチル、シアノ、３〜７
個の炭素原子を含むシクロアルキル、３〜６個の炭素原
子を含むアルケニルオキシ、３〜６個の炭素原子を含む
アルキニルオキシ、Ｓ（Ｏ）_na−Ｒ^９ _ａ｛ｎａは後記に
定めるとおりであり、Ｒ^９ _ａは１〜６個の炭素原子を含
むアルキルである｝、ＮＨＳＯ_２Ｒ^９ _ａ｛Ｒ^９ _ａは上記
に定めたものである｝、ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３，ＳＯ_２ＮＨ
_２，ＣＯＲ^１０ _ａ｛Ｒ¹⁰ _ａはＯＨ，ＮＨ_２，またはＯＲ
^９ _ａ（Ｒ^９ _ａは上記に定めたとおりである）である｝、
Ｏ−Ｂ_ａ−ＣＯＲ¹⁰ _ａ｛Ｂ_ａは１〜４個の炭素原子を含
むアルキレンであり、Ｒ¹⁰ _ａは上記に定めたとおりであ
る｝またはＮＨＣＯＲ¹¹ _ａ｛Ｒ¹¹ _ａは水素原子、１〜６
個の炭素原子を含むアルキル、１〜６個の炭素原子を含
むアルコキシ、ＣＯＲ¹² _ａ（Ｒ¹² _ａは水酸基、または１
〜６個の炭素原子を含むアルコキシである）またはＮＨ
Ｒ¹³ _ａ（Ｒ¹³ _ａは水素原子、または１〜６個の炭素原子
を含むアルキルである）である｝であり；Ｒ^５ _ａおよびＲ^６ _ａは同一でも異なってもよく、水素原
子、１〜６個の炭素原子を含むアルキル、ハロゲン、ニ
トロ、１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ、トリフル
オルメチル、１〜６個の炭素原子を含むアルキルチオ、
またはシシアノであり；ｎａは０，１または２であり；ｒａは０，１または２であり；ｑａは１〜５の整数であり；そしてＡ_ａはフエニル、ナフチル、インデニル、インダニル、
２−，３−もしくは４−ピリジル、２−，４−，５−も
しくは６−ピリミジル、２−もしくは３−ピラジニル、
２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、
２−，４−もしくは５−イミダゾリル、２−，４−もし
くは５−チアゾリル、または２−，４−もしくは５−オ
キサゾリルであり、これらはいずれも上記に定めた３個
までの置換基Ｑ_ａにより置換されていてもよい〕または式Ｉａの化合物の溶媒和物；〔式中、ＷおよびＸは同一でも異なってもよく、互いに独立に−
ＣＨ＝または−Ｎ＝を表わし；Ｚ_１およびＺ_２は同一かまたは異なり、互いに独立にＯ
またはＳを表わし：Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４およびＲ^５は同一かまたは異な
り、互いに独立にＨ，１〜１２個の炭素原子を含むアル
キル、３〜８個の炭素原子を含むアルケニル、３〜８個
の炭素原子を含むアルキニル、そのアルコキシ部分に１
〜６の炭素原子を含み、アルキル部分に２〜６個の炭素
原子を含むアルコキシアルキル、２〜８個の炭素原子を
含むヒドロキシアルキル、３〜８個の炭素原子を含むシ
クロアルキル、そのアシルオキシ部分に１〜６個の炭素
原子を含み、アルキル部分に２〜８個の炭素原子を含む
アシルオキシアルキル、ならびに−Ｒ^６−ＣＯ_２Ｒ
^０（Ｒ_６は１〜６個の炭素原子を含むアルキレン基を表
わし、Ｒ^０は水素原子、または１〜６個の炭素原子を含
むアルキル基を表わす）よりなる群から選ばれ、ただし
Ｒ^１、Ｒ^２またはＲ^３においてヒドロキシアルキル基の
ＯＨ、およびアシルオキシアルキル基のアシルオキシ
は、Ｒ^１，Ｒ^２およびＲ^３が結合している窒素原子に結
合している炭素原子に結合しておらず、かつＲ^１，Ｒ^２
および／またはＲ^３がアルケニルまたはアルキニルであ
る場合、Ｒ^１，Ｒ^２およびＲ^３が結合している窒素原子
と炭素−炭素二重結合または三重結合との間に少なくと
も１個の炭素−炭素一重結合があり：さらにＲ^１，Ｒ^２またはＲ^３のうち１個は後記に定める
１〜３個の置換基Ｙにより置換されていてもよいフエニ
ル基であってもよく；さらにＲ^１，Ｒ^２およびＲ^３のうち２個が互いに連結し
て、２〜８個の炭素原子を含む環を表わしていてもよ
く、該環は環中に−Ｏ−，−Ｓ−および／または−ＮＲ
^４−基（Ｒ^４は前記に定めたものである）を含んでいて
もよく、および／または炭素−炭素二重結合を含んでい
てもよく、かつ該環はさらに１〜３個の置換基Ｒ^７によ
り置換されていてもよく、該置換基は同一でも異なって
いてもよく、互いに独立にＯＨ（ただしＯＨは既に異種
原子に結合している炭素原子上にはない）、１〜６個の
炭素原子を含むアシルオキシ、１〜８個の炭素原子を含
むヒドロキシアルキル、そのアルコキシ部分およびアル
キル部分それぞれに１〜６個の炭素原子を含むアルコキ
シアルキル、１〜６個の炭素原子を含むアルキル、３〜
８個の炭素原子を含むアルケニル、３〜８個の炭素原子
を含むアルキニルから選ばれ、またはいずれか２個の置
換基Ｒ^７が合計４〜８個の炭素原子を含む炭化水素環を
表わしていてもよく；そしてさらに、Ｒ^１，Ｒ^２およびＲ^３の３個すべてがそれらの
結合している窒素原子と共に互いに連結してキヌクリジ
ンまたはアザ−ビシクロ［３，２，２］ノナン環を表わ
していてもよく、該多環式環は前記に定めた１〜３個の
置換基Ｒ^７により置換されていてもよく；ｍは０〜３の整数であり；ｎは０〜２の整数であり；Ｑは後記に定める１〜３個の置換基Ｙにより置換されて
いてもよいチアゾリルまたはフェニルを表わし；そして各Ｙ置換基は互いに独立に水酸基、１〜６個の炭素原子
を含むアルキル、ハロゲン、ＮＯ_２、１〜６個の炭素原
子を含むアルコキシ、トリフルオルメチル、シアノ、３
〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル、３〜６個の炭
素原子を含むアルケニルオキシ、３〜６個の炭素原子を
含むアルキニルオキシ、１〜６個の炭素原子を含むヒド
ロキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^８（Ｒ^８は１〜６個
の炭素原子を含むアルキルを表わし、ｎは前記に定めた
とおりである）、−ＳＯ_２ＮＨ_２，−ＣＯ−Ｒ^９（Ｒ^９
はＯＨ，−ＮＨ−Ｒ^８または−Ｏ−Ｒ^８を表わし、Ｒ^８
は前記に定めたとおりである）、−Ｏ−Ｂ−ＣＯＲ
^９（Ｂは１〜４個の炭素原子を含むアルキレン基を表わ
し、Ｒ^９は前記に定めたとおりである）、−ＮＨ_２，−
ＮＨＣＨＯ，−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ^９（Ｒ^９は前記に定めた
とおりであるが、ただしこれは水酸基でない）、−ＮＨ
−ＣＯＣＦ_３，−ＮＨ−ＳＯ_２Ｒ^８（Ｒ^８は前記に定め
たとおりである）、および−ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３よりなる
群から選ばれる〕またはそれらの薬剤学的に受容できる
塩類、溶媒和物、もしくはエステルを薬剤学的に受容で
きるキャリヤーと組合わせたもの；または〔式中、Ａ_ｃはであり；Ｂ_ｃは互いに独立に酸素原子またはイオウ原子であり；Ｒ^１ _ｃ〜Ｒ^８ _ｃは同一でも異なってもよく、水素原子、
または１〜６個の炭素原子を含むアルキルであり、また
は２個の隣接するＲ^１ _ｃ〜Ｒ^８ _ｃ置換基が連結してさら
に炭素−炭素結合を形成していてもよく；ｒｃおよびｍｃは同一でも異なってもよく、０または１
であり；Ｑ_ｃと表示された環はさらに２個までの二重結合を含ん
でいてもよく；ｎｃは０，１または２であり；Ｗ_ｃおよびＸ_ｃは同一でも異なってもよく、水素原子、
水酸基、１〜６個の炭素原子を含むアルキル、ハロゲ
ン、ニトロ、１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ、ト
リフルオルメチル、シアノ、３〜７個の炭素原子を含む
シクロアルキル、３〜６個の炭素原子を含むアルケニル
オキシ、３〜６個の炭素原子を含むアルキニルオキシ、
Ｓ（Ｏ）_pc−Ｒ¹¹ _ｃ（ｐｃは０，１または２であり、Ｒ
¹¹ _ｃは１〜６個の炭素原子を含むアルキルでである）、
ＮＨＳＯ_２Ｒ¹¹ _ｃ｛Ｒ¹¹ _ｃは上記に定めたものであ
る｝、ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３，ＮＨＣＯＣＦ_３，ＳＯ_２ＮＨ
_２，ＣＯＲ¹² _ｃ｛Ｒ¹² _ｃはＯＨ，ＮＨ_２またはＯＲ¹¹ _ｃ
（Ｒ¹¹ _ｃは上記に定めたとおりである）である｝、Ｏ−
Ｄ_ｃ−ＣＯＲ¹² _ｃ｛Ｄ_ｃは１〜４個の炭素原子を含むア
ルキレンであり、Ｒ¹² _ｃは前記に定めたとおりであ
る｝、またはＮＨＣＯＲ¹³ _ｃ｛式中Ｒ¹³ _ｃは水素原子、
１〜６個の炭素原子を含むアルキル、１〜６個の炭素原
子を含むアルコキシ、ＣＯＲ¹⁴ _ｃ（Ｒ¹⁴ _ｃは水酸基、ま
たは１〜６個の炭素原子を含むアルコキシである）また
はＮＨＲ¹⁵ _ｃ（Ｒ¹⁵ _ｃは水素原子、または１〜６個の炭
素原子を含むアルキルである）である｝、またはフェノ
キシ｛ベンゼン環は他の置換基Ｗ_ｃおよびＸ_ｃのいずれ
により置換されていてもよい｝であり；Ｙ_ｃおよびＺ_ｃは同一でも異なってもよく、ＣＨまたは
Ｎであり；Ｖ_ｃはフェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、
２−，３−もしくは４−ピリジル、２−，３−もしくは
５−ピリミジニル、２−もしくは３−チエニル、２−も
しくは３−フリル、または２−，４−もしくは５−チア
ゾリルであり、これらはいずれも前記に定めたＷ_ｃおよ
びＸ_ｃにより置換されていてもよく；そしてＲ^９ _ｃおよびＲ¹⁰ _ｃは互いに独立に水素原子、１〜６個
の炭素原子を含むアルキルである〕またはその化合物の
溶媒和物、の増殖過剰性皮膚疾患処置用組成物。
【請求項２】式Ｉａにおいて、Ｙ_ａおよびＺ_ａが双方とも酸素原子であり、および／ま
たはｒａがゼロであり、および／またはＲ^５ _ａおよびＲ^６ _ａが双方とも水素原子であり、および
／またはｑａが２，３もしくは４であり、および／またはＲ_ａおよびＲ_ａ′が互いに独立に水素原子、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはイソ
ブチルであり、および／またはＡ_ａがフェニル、または１個もしくは２個の置換基Ｑ_ａ
により置換されたフェニルであり、および／またはＶ_ａがＯ，Ｓ（Ｏ）_naもしくはＮ−Ｒ^８ _ａ、好ましくは
Ｏである、請求の範囲第１項に記載の組成物。
【請求項３】式Ｉａにおいて、ａ，ｂ，ｃおよびｄがす
べてＣＨであるか、ａおよびｄが双方ともＮであり、ｂおよびｃが双方とも
ＣＨであるか、またはｄがＮであり、ａ，ｂおよびｃがＣＨである、請求の範
囲第１項または第２項に記載の組成物。
【請求項４】式Ｉａの化合物が、１′−フェニル−スピロ〔シクロペンタン−１，３′−
（１，８）ナフチリジン−２′，４′−（１′Ｈ）−ジ
オン；１′−フェニル−スピロ〔シクロペンタン−１，３′−
キノリン〕−２′，４′−（１′Ｈ）−ジオン；１′−（４−メチルフェニル）スピロ〔シクロペンタン
−１，３′−（１，８）ナフチリジン〕−２′，４′−
（１′Ｈ）−ジオン；１′−（４−クロルフェニル〕スピロ〔シクロペンタン
−１，３′−（１，８）ナフチリジン−２′，４′−
（１′Ｈ）−ジオン；１′−（３，４−ジクロルフェニル〕スピロ〔シクロペ
ンタン−１，３′−（１，８）ナフチリジン−２′，
４′−（１′Ｈ）−ジオン；１′−（３−クロルフェニル）スピロ〔シクロペンタン
−１，３′−（１，８）ナフチリジン−２′，４′−
（１′Ｈ）−ジオン；１′−（３−メトキシフェニル）スピロ〔シクロペンタ
ン−１，３′−（１，８）ナフチリジン〕−２′，４′
−（１′Ｈ）−ジオン；１′−（３−ヒドロキシフェニル）スピロ〔シクロペン
タン−１，３′−（１，８）ナフチリジン−２′，４′
−（１′Ｈ）−ジオン；１′−フェニルスピロ〔シクロペンタン−１，３′−キ
ノリン〕−２′，４′−（１′Ｈ）−ジオン；１−フェニル−３′，４′，５′，６′−テトラヒドロ
スピロ〔１，８−ナフチリジン−３，２′−（２Ｈ）ピ
ラン〕−２，４−ジオン；１−（３−メトキシフェニル）−３′，４′，５′，
６′−テトラヒドロスピロ〔１，８−ナフチリジン−
３，２′−（２Ｈ）ピラン〕−２，４−ジオン；４，５−ジヒドロ−１′−フェニル−スピロ〔フラン−
２（３Ｈ），３′（２′Ｈ）（１，８）−ナフチリジ
ン〕−２′，４′−（１′Ｈ）−ジオン；１−フェニル−スピロ〔１，８−ナフチリジン−３，
２′−オキセタン〕−２，４−ジオン；もしくは１−（３−クロルフェニル）−３′，４′，５′，６′
−テトラヒドロスピロ〔１，８−ナフチリジン−３，
２′−（２Ｈ）ピラン〕−２，４−ジオンまたはそれらの溶媒和物である、請求の範囲第１項に記
記載の組成物。
【請求項５】化合物が構造式〔式中、ＷおよびＸは同一でも異なってもよく、互いに独立に−
ＣＨ＝または−Ｎ＝を表わし；Ｚ_１およびＺ_２は同一かまたは異なり、互いに独立にＯ
またはＳをを表わし：Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４およびＲ^５は同一かまたは異な
り、互いに独立にＨ，１〜１２個の炭素原子を含むアル
キル、３〜８個の炭素原子を含むアルケニル、３−８個
の炭素原子を含むアルキニル、そのアルコキシ部分に１
〜６個の炭素原子を含み、アルキル部分に２〜６個の炭
素原子を含むアルコキシアルキル、２〜８個の炭素原子
を含むヒドロキシアルキル、３〜８個の炭素原子を含む
シクロアルキル、そのアシルオキシ部分に１〜６個の炭
素原子を含み、アルキル部分に２〜８個の炭素原子を含
むアシルオキシアルキル、ならびに−Ｒ^６−ＣＯ_２Ｒ^０
（Ｒ^６は１〜６個の炭素原子を含むアルキレン基を表わ
し、Ｒ^０は水素原子、または１〜６個の炭素原子を含む
アルキル基を表わす）よりなる群から選ばれ、ただしＲ
^１，Ｒ^２またはＲ^３においてヒドロキシアルキル基のＯ
Ｈ、およびアシルオキシアルキル基のアシルオキシは、
Ｒ^１，Ｒ^２およびＲ^３が結合している窒素原子に結合し
ている炭素原子に結合しておらず、かつＲ^１，Ｒ^２およ
び／またはＲ^３がアルケニルまたはアルキニルである場
合、Ｒ^１Ｒ^２およびＲ^３が結合している窒素原子と炭素
−炭素二重結合または三重結合との間に少なくとも１個
の炭素−炭素一重結合があり；さらにＲ^１，Ｒ^２またはＲ^３のうち１個は後記に定める
１〜３個の置換基Ｙにより置換されていてもよいフェニ
ル基であってもよく；さらにＲ^１，Ｒ^２およびＲ^３のうち２個が互いに連結し
て、２〜８個の炭素原子を含む環を表わしていてもよ
く、該環は環中に−Ｏ−，−Ｓ−および／または−ＮＲ
^４−基（Ｒ^４は前記に定めたものである）を含んでいて
もよく、および／または炭素−炭素二重結合を含んでい
てもよく、かつ該環はさらに１〜３個の置換基Ｒ^７によ
り置換されていてもよく、該置換基は同一でも異なって
いてもよく、互いに独立にＯＨ（ただしＯＨは既に異種
原子に結合している炭素原子上にはない）、１〜６個の
炭素原子を含むアシルオキシシ、１〜８個の炭素原子を
含むヒドロキシアルキル、そのアルコキシ部分およびア
ルキル部分それぞれに１〜６個の炭素原子を含むアルコ
キシアルキル、１〜６個の炭素原子を含むアルキル、３
〜８個の炭素原子を含むアルケニル、３〜８個の炭素原
子を含むアルキニルから選ばれ、またはいずれか２個の
置換基Ｒ^７が合計４〜８個の炭素原子を含む炭化水素環
を表わしていてもよく；そしてさらに、Ｒ^１，Ｒ^２およびＲ^３の３個すてがそれらの結
合している窒素原子と共に互いに連結してキヌクリジン
またはアザ−ビシクロ［３，２，２］ノナン環を表わし
ていてもよく、該環は前記に定めた１〜３個の置換基Ｒ
^７により置換されていてもよく；ｍは０〜３の整数であり；ｎは０〜２の整数であり；Ｑは後記に定める１〜３個の置換基Ｙにより置換されて
いてもよいチアゾリルまたはフェニルを表わし；そして各Ｙ置換基は互いに独立に水酸基、１〜６個の炭素原子
を含むアルキル、ハロゲン、ＮＯ_２、１〜６個の炭素原
子を含むアルコキシ、トリフルオルメチル、シアノ、３
〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル、３〜６個の炭
素原子を含むアルケニルオキシ、３〜６個の炭素原子を
含むアルキニルオキシ、１〜６個の炭素原子を含むヒド
ロキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｒ^８（Ｒ^８は１〜６個
の炭素原子を含むアルキルを表わし、ｎは前記に定めた
とおりである）、−ＳＯ_２ＮＨ_２，−ＣＯ−Ｒ^９（Ｒ^９
はＯＨ，−ＮＨ−Ｒ^８または−Ｏ−Ｒ^８を表わし、Ｒ^８
は前記に定めたとおりである），−Ｏ−Ｂ−ＣＯＲ
^９（Ｂは１〜４個の炭素原子を含むアルキレン基を表わ
し、Ｒ^９は前記に定めたとおりである），−ＮＨ_２，−
ＮＨＣＨＯ，−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ^９（Ｒ^９は前記に定めた
ものであるが、ただしこれは水酸基ではない）、−ＮＨ
−ＣＯＣＦ_３，−ＮＨ−ＳＯ_２Ｒ^８（Ｒ^８は前記に定め
たものである）、および−ＮＨＳＯ_２ＣＦ_３よりなる群
から選ばれる〕、またはそれらの薬剤学的に受容できる
塩類、エステルおよび溶媒和物であり、３−ジメチルア
ミノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−２−キノロンお
よび１−ベンジル−３−ジメチルアミノ−４−ヒドロキ
シ−１−フェニル−２−キノロンを除く、請求の範囲第
１項に記載の組成物。
【請求項６】式中のＷおよびＸのうちの少なくとも一方
が−Ｎ＝である、請求の範囲第５項に載の組成物。
【請求項７】式中のＸが−Ｎ＝であり、Ｗが−ＣＨ＝で
あり、Ｚ_１およびＺ_２が双方方ともＯである、請求の範
囲第６項に記載の組成物。
【請求項８】式中のｎおよびｍが０である、請求の範囲
第５項ないし第７項のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】化合物が１−（１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニ
ル−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−
１−メチル−ピロリジニウムヒドロキシド、分子内塩；１−（１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニ
ル−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−
ピロリジニウムヒドロキシド、分子内塩；１−（１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニ
ル−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−
１−ヒドロキシ−ピロリジニウムヒドロキシド、分子内
塩；１−（１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニ
ル−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−
キヌクリジニウムヒドロキシド、分子内塩；１−（１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニ
ル−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−
１−メチル−モルホリニウムヒドロキシド、分子内塩；１−（１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニ
ル−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−
ピペリジニウムヒドロキシド、分子内塩；もしくは１−（１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニ
ル−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−
２−ヒドロキシメチル−ピペリジニウムヒドロキシド、
分子内塩；またはそれらの薬剤学的に受容できる塩類、エステルお
よび溶媒和物から選ばれる、請求の範囲第５項に記載の
組成物。
【請求項１０】化合物が１−（１，２−ジヒドロ−４−
ヒドロキシ−１−フェニル−２−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−３−イル）−１−メチル−ピロリジニウムヒ
ドロキシド、分子内塩、およびそれらの薬剤学的に受容
できる塩類、エステル、または溶媒和物である、請求の
範囲第９項に記載の組成物。
【請求項１１】式Ｉｃにおいて、ｎｃがゼロであり、および／またはＹ_ｃがＣＨである、請求の範囲第１項に記載の組成物。
【請求項１２】式Ｉｃの化合物が構造式（式中、Ｗ_ｃ，Ｘ_ｃ，Ｚ_ｃ，Ｖ_ｃ，Ｒ^１ _ｃ〜Ｒ^８ _ｃ，ｒ
ｃおよびｍｃは請求の範囲第１項に定めたものであり；好ましくはＺ_ｃはＮであり、および／またはｒｃおよびｍｃは双方とも０もしくは１であるか、また
はｒｃとｍｃの和が１であり、および／またはＢ_ｃは酸素原子であり、および／またはＶ_ｃはである。）を有する、請求の範囲第１項に記載の組成物。
【請求項１３】式Ｉｃの化合物が構造式（式中、Ｗ_ｃ，Ｘ_ｃ，Ｒ^１ _ｃ，Ｒ^２ _ｃ，Ｒ^３ _ｃおよびＲ
^４ _ｃは請求の範囲第１項に定めたものであり、好ましく
はＲ^１ _ｃ，Ｒ^２ _ｃ，Ｒ^３ _ｃおよびＲ^４ _ｃは水素原子また
はメチルである）を有する、請求の範囲第１項に記載の
組成物。
【請求項１４】式Ｉｃの化合物が構造式（式中、Ｗ_ｃ，Ｘ_ｃおよびＲ^１ _ｃ〜Ｒ^８ _ｃは請求の範囲
第１項に定めたものであり、好ましくはＲ^１ _ｃ〜Ｒ^８ _ｃは水素原子もしくはメチル、特に水素原
子であるか、またはＲ^１ _ｃ〜Ｒ^８ _ｃのうち１個はメチ
ル、残りは水素原子であり、および／またはＷ_ｃは３−クロルであり、Ｘ_ｃは水素原子、塩素原子も
しくはフッ素原子である、またはＷ_ｃは３−メトキシで
あり、Ｘ_ｃは水素原子もしくはフッ素原子であるか、ま
たはＷ_ｃおよびＸ_ｃは双方とも水素原子である）を有す
る、請求の範囲第１項に記載の組成物。
【請求項１５】式Ｉｃの化合物が構造式（式中、Ｗ_ｃ，Ｘ_ｃ，Ｖ_ｃ，Ｒ^１ _ｃ，Ｒ^２ _ｃ，Ｒ^３ _ｃお
よびＲ^４ _ｃは請求の範囲第１項に定めたものである）を
有する、請求の範囲第１項に記記載の組成物。
【請求項１６】化合物が構造式（式中、Ｗ_ｃ，Ｘ_ｃ，Ｒ^１ _ｃ，Ｒ^２ _ｃ，Ｒ^３ _ｃおよびＲ
^４ _ｃは請求の範囲第１項に定めたものであり、好ましく
はＷ_ｃは３−クロルであり、Ｘ_ｃは水素原子、塩素原子も
しくはフッ素原子であるか、またはＷ_ｃは３−メトキシ
であり、Ｘ_ｃは水素原子もしくはフッ素原子であるか、
またはＷ_ｃおよびＸ_ｃは双方とも水素原子である）を有
する、請求の範囲第１項に記載の組成物。
【請求項１７】式Ｉｃの化合物が、３，５−ジヒドロ−５−フェニル−フロ〔３，２−ｃ〕
〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン；３，５−ジヒドロ−５−フェニル−チエノ〔３，２−
ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン；６−フェニル−２，３，４，６−テトラヒドロ−ピラノ
〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン−５−オン；２−メチル−３，５−ジヒドロ−５−フェニル−フロ
〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２Ｈ〕
−オン；３，９−ジヒドロ−９−フェニル−フロ〔２，３−ｂ〕
〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン；３，９−ジヒドロ−９−（ｐ−メチルフェニル）−フロ
〔２，３−ｂ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２Ｈ〕
−オン；３，９−ジヒドロ−２−メチル−９−フェニル−フロ
〔２，３−ｂ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２Ｈ〕
−オン；３，５−ジヒドロ−５−（ｐ−メチルフェニル）−フロ
〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２Ｈ〕
−オン；３，５−ジヒドロ−５−（ｐ−フルオルフェニル）−フ
ロ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２
Ｈ〕−オン；３，５−ジヒドロ−５−（ｍ−メトキシフェニル）−フ
ロ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２
Ｈ〕−オン；３，５−ジヒドロ−５−（ｍ−メチルチオフェニル）−
フロ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２
Ｈ〕−オン；３，９−ジヒドロ−９−（ｐ−フルオルフェニル）−フ
ロ〔２，３−ｂ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２
Ｈ〕−オン；３，９−ジヒドロ−９−（ｍ−メトキシフェニル）−フ
ロ〔２，３−ｂ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２
Ｈ〕−オン；３，９−ジヒドロ−９−（ｍ−メチルチオフェニル）−
フロ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２
Ｈ〕−オン；３，５−ジヒドロ−５−（３，４−ジクロルフェニル）
−フロ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４
〔２Ｈ〕−オン；３，５−ジヒドロ−５−（３，４ジクロルフェニル）−
２−メチル−フロ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリ
ジン−４〔２Ｈ〕−オン；３，５−ジヒドロ−５−（４−クロルフェニル）−フロ
〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２Ｈ〕
−オン；３，５−ジヒドロ−５−（３−クロルフェニル）−フロ
〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２Ｈ〕
−オン；３，５−ジヒドロ−５−（３−クロルフェニル）−２−
メチル−フロ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン
−４〔２Ｈ〕−オン；３，５−ジヒドロ−５−（４−フルオルフェニル）−２
−メチル−フロ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジ
ン−４〔２Ｈ〕−オン；３，５−ジヒドロ−５−（３−メトキシフェニル）−２
−メチル−フロ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジ
ン−４〔２Ｈ〕−オン；３，５−ジヒドロ−５−（３，５−ジクロルフェニル）
−フロ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４
〔２Ｈ〕−オン；３，５−ジヒドロ−５−（３，５−ジクロルフェニル）
−２−メチル−フロ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチ
リジン−４〔２Ｈ〕−オン；３，５−ジヒドロ−５−フェニル−２，２−ジメチル−
フロ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２
Ｈ〕−オン；３，５−ジヒドロ−５−（３−メチルスルホニルアミノ
フェニル）−２−メチル−フロ〔３，２−ｃ〕〔１，
８〕−ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン；３，５−ジヒドロ−５−（３−メチルスルホニルアミノ
フェニル）−フロ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリ
ジン−４〔２Ｈ〕−オン；３，９−ジヒドロ−９−（３，４−ジクロルフェニル）
−フロ〔２，３−ｂ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４
〔２Ｈ〕−オン；３，９−ジヒドロ−９−（４−クロルフェニル）−フロ
〔２，３−ｂ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２Ｈ〕
−オン；３，９−ジヒドロ−９−（３−クロルフェニル）−フロ
〔２，３−ｂ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４〔２Ｈ〕
−オン；３，９−ジヒドロ−９−（３−クロルフェニル）−２−
メチル−フロ〔２，３−ｂ〕〔１，８〕−ナフチリジン
−４〔２Ｈ〕−オン；３，９−ジヒドロ−９−（４−フルオルフェニル）−２
−メチル−フロ〔２，３−ｂ〕〔１，８〕−ナフチリジ
ン−４〔２Ｈ〕−オン；３，９−ジヒドロ−９−（３−メトキシシフェニル）−
２−メチル−フロ〔２，３−ｂ〕〔１，８〕−ナフチリ
ジン−４〔２Ｈ〕−オン；３，９−ジヒドロ−９−（３，５−ジクロルフェニル）
−フロ〔２，３−ｂ〕〔１，８〕−ナフチリジン−４
〔２Ｈ〕−オン；３，９−ジヒドロ−９−（３，５−ジクロルフェニル）
−２−メチル−フロ〔２，３−ｂ〕〔１，８〕−ナフチ
リジン−４〔２Ｈ〕−オン；３，９−ジヒドロ−９−（３−メチルスルホニルアミノ
フェニル）−２−メチル−フロ〔２，３−ｂ〕〔１，
８〕−ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン；６−（４−クロルフェニル）−２，３，４，６−テトラ
ヒドロ−５Ｈ−ピラノ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフ
チリジン−５−オン；６−（３，４−ジクロルフェニル）−２，３，４，６−
テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕
−ナフチリジン−５−オン；６−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，６−テト
ラヒドロ−５Ｈ−ピラノ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナ
フチリジン−５−オン；６−（４−メチルフェニル）−２，３，４，６−テトラ
ヒドロ−５Ｈ−ピラノ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフ
チリジン−５−オン；１０−（３，４−ジクロルフェニル）−２，３，４，１
０−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ〔２，３−ｂ〕〔１，
８〕−ナフチリジン−５−オン；１０−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，１０−
テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ〔２，３−ｂ〕〔１，８〕
−ナフチリジン−５−オン；１０−（４−クロルフェニル）−２，３，４，１０−テ
トラヒドロ−５Ｈ−ピラノ〔２，３−ｂ〕〔１，８〕−
ナフチリジン−５−オン；１０−（４−メチルフェニル）−２，３，４，１０−テ
トラヒドロ−５Ｈ−ピラノ〔２，３−ｂ〕〔１，８〕−
ナフチリジン−５−オン；１０−フェニル−２，３，４，１０−テトラヒドロ−５
Ｈ−ピラノ〔２，３−ｂ〕〔１，８〕−ナフチリジン−
５−オン；７−フェニル−３，４，５，７−テトラヒドロ−オキセ
ピノ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチリジン−６〔２
Ｈ〕−オン；７−（４−クロルフェニル）−３，４，５，７−テトラ
ヒドロ−オキセピノ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチ
リジン−６〔２Ｈ〕−オン；７−（３−クロルフェニル）−３，４，５，７−テトラ
ヒドロ−オキセピノ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフチ
リジン−６〔２Ｈ〕−オン；７−（３−メトキシフェニル）−３，４，５，７−テト
ラヒドロ−オキセピノ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナフ
チリジン−６〔２Ｈ〕−オン；または７−（３−ヒドロキシフェニル）−３，４，５，７−テ
トラヒドロ−オキセピノ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕−ナ
フチリジン−６〔２Ｈ〕−オンである、請求の範囲第１項に記載の組成物。