JPS63500100A - アザナフタレン含有医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アザナフタレン含有医薬組成物 本発明は免疫反応を抑制する薬品の製造へのアザナフタレンの使用およびアザナ フタレンを含む医薬組成物に関する。特にスピロアザナフタレン誘導体、ナフチ リジンおよび二環性キノリ／、ナフチリジンおよびピリドピラジン誘導体の使用 に関する。

スピロ〔シクロはンタン〕キノリ／ジオンの合成はケミカルアンド７７−　”Ｃ Ｉ　−７ユティカルプＬ／　ｆ　７　（Ｃｈｓｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、　） 　。

１７．１２９０（１９６９）に記述されている。更に数種のスピロキノリ／ジオ ンがブレチンデュラソシェテキミクデュフランス（Ｂｕｌｌ、Ｓｏｃ、Ｃｈｉｍ 、Ｆｒ、）、３６４（１９６８）に記載されている。

これらの文献には本化合物の医薬的使用については記述されていない。

日本特計第５４１５２Ｙ８３号は頭痛抗炎症、中枢神経鎮静、および利尿効果を 持つ種々のナフチリジン誘導体を開示している。米国特許第４，４５２，８００ 号は３−（ｎ−ブチル）　−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１，８−ナフチリ ジン−２−（ＩＢ）−オンの種々の塩を開示している。米国特許第４，４９２， ７０２および４，５５１，４６３号は咄乳動物のアレルギー反応の治療や７３ｍ の治療ヤ予防へ種々のナフチリジン誘導体の使用を開示している。これらの化合 物が免疫調整活性を供給し得ることをこれらの文献では何も示していない。

化合物２′−メチルピラノ−５’　、６’　：３，４−　（２−オキソ−１，２ −ジヒドロキノリン）２よびそのＮ−フェニル誘導体の合成はＢｕｌｌＳｏｃ、 Ｃｈｉｍ、Ｆｒ、　、　ｐｐ、３６４−９　（１９６８）　（ケミヵルアプスト ラクツ（Ｃ，Ａ、）６８：　１１４４１９ｃ〕に記載されている。

本発明は免疫反応を抑制する薬品の製造へのアザナフタレンの使用およびアザナ フタレンを含む医薬組成物を提供し、該アザナフタレンは構造式Ｉａ、）’ｂま たはｊｃを有するρ）、或いはその溶媒和物である。

〔式中：環基ａ、ｂ、ｃおよびｄのうち２個はＣＨまたはＮで、残りの２似はＣ Ｈであり： ＹａおよびＺａは別個に０またはＳを表わし；ｑ！ｒＲａは別個に水素、炭素数 １〜６のアルキル、ＣＨ２０Ｈ。

Ｃ０Ｒａ（式中Ｒａ　は水素または炭素数１〜６リアルキルを表ゎす）またはヒ ドロキシ（ただし１個の炭素原子には１個のヒドロキシ基のみが結合し得る）を 衣わし；各Ｒ，／は別個に先にＲ２Ｌで定義されたものであるが、Ｖユが０．５ （Ｏ）ｎａまたはＮ−Ｒ，を表わす場合には、Ｒａ′はヒドロキシではあり得ず ： Ｒａ　は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のカルボキシルアシル、 炭素数１〜６のアルキルスルホニル、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、Ｃ０Ｎ Ｈ２、フェニルまたはピリジルであり、該フェニルおよびピリジルは３個までの 置換基Ｑａによって置換することができ、ここで各Ｑａは別個にヒドロキシ、炭 素数１〜６のアルキル、ハロゲン、ニトロ、炭ＸＦ１．１〜６のアルコキシ、ト リフルオロメチル、シアノ、炭素ｒ！、３〜７のシクロアルキル、炭素数３〜６ のアルケニルオキシ、炭素数３〜６のアルキニルオキシ、５（０）ｎニーＲ，（ 式中、ｎａは本明細書で定義されたものであり、Ｒａは炭素数１〜６のアルキル である）、ＮＨ３０２Ｒａ（式中、ＲＸは先に定義されたものである）、ＮＨ３ ○２ＣＦ３．ＳＯ２ＮＨ２，ＣｏＲａ（式中、Ｒ，はＯＨ，ＮＨ２またはＯＲａ であり、ここでＲａは先に定義されたものである）、０−Ｂ、−ＣＯＲａ（式中 、Ｂａは炭素数１〜４のアルキレンであり、Ｒは先に定義されたものである）ま たはＮＨＣＯＲ（式％式％ 中Ｒは水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、Ｃ０Ｒ（こ こでＲはヒドロキシ基キａ　ａ ６のアルコキシである）デたはＮＨＲ（ここでＲは水素または炭素数１〜６のア ルキルである）であり）であり；Ｒ％よびＲは同一または異７【す、水素、炭素 ｅｉｌ〜６のａ　ａ アルキル、ハロゲン、ニトロ、ＦＸｆｉ１〜６のアルコキシ、トリフルオロメチ ル、炭素数１〜６のアル千ルチオまたはシアノであり； ｆｉ＆は０，１または２であり： ｒａは０，１または２であり； ｑａは１〜５の整数であり；そして Ａａハフェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、２−９３−または４−ピ リジル、２−、　４　＋、５−または６−ピリミ４−または５−チアゾリルまた は２−１４−または５−オキサシリルであり、これらはいずれも先に定義する３ 個までの置換基Ｑａにより置換され得る〕； 〔式中へはＣＨまたはＮであり； Ｙｂは水素、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、アミン、スルファミル、ハロゲン、 ニトロ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数２〜６の カルボキシルアシル。

炭素数１〜６のフルキル−８（０）ｍｂ−（式中Ｗｂは０，１または２である） 、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオまたはＣ００Ａｂ（式中Ａ１． は水素、炭素数１〜６のアルキル、または薬学的に許容される全域またはアミン から誘導される陽イオンである）であり； Ｚｂは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６の アルコキシ、炭素数１〜６のヒドロキシアルキルまたは炭素数２〜６のカルボキ シルアシルオキシであり； Ｒｂは炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数２〜１０のアルキニル、炭素数３〜 ７の７クロアルキル、炭素数５〜８のシクロアルケニル、２−．３−または４− ピリジル、２　ｐ　４−または５−ピリミジル、２−または３−チェニル、２− または３−７ラニル、炭素数２〜６のカルボキシルアシルまたは炭素数１〜１０ のアルキルであり、それらは−〇〇ＯＨ、ヒドロキシ、ハロゲン、炭素数１〜６ のアルコキシ、フェニル、２−２３−または４−ピリジル、２−．４−または５ −ピリミジル。

２−または３−チェニル、２−筐たは３−フラニル、炭素数２〜６のカルポキシ ルアンル、炭素数３〜７の７クロアルキルまたは炭素数１〜６のカルボキシルア シルオキシにより置換されていてもよく； Ｒ１）は水素、炭素数１〜６のカルボキシルアシル、炭素数３〜８のアルケニル 、炭素数３〜８のフルキニル、炭素故１〜６のアルキル、　Ｒ：Ｒ：Ｎ（ＣＨ２ ）ｎ、（式中Ｒ８およびＲ８は水素、炭素数１〜６のアルキルであるか、または −緒になってビイリジン、モルホリン、ピペラジンまたはピロリジン環を形成す ることができ、ｎｂは２〜６の１Ｅ１５（である）、炭素数２〜６のヒドロキシ アルキル、炭素数２〜６のジヒドロキシアルキ／’、　炭Ｘ数２〜８のヒドロキ シアルコキシアルキルまたは薬学的に許容される金属またはアミンから誘導され る陽イオンである〕： 〔式中Ａｃは Ａｃ’　Ａｃ” であり； Ｂｃは別個に酸素または硫黄であり： Ｒｅ−ＲＣは同一または異なり、水素または炭素数１〜６のアルキルであるか、 または２個の隣接するＲ　ｃ　−Ｒｃ置換基が結合して新たな炭素−炭素結合を 形成し得：ｒｅおよびｍｅ　は同一または異なり、０または１であり；Ｑｃ　と 表示された環は随意に２個までの追加の二重結合を含むことができ； ｎｃは０．　１または２であり； ＷｃおよびＸｃ　は同一または異なり、水素、ヒドロキシ。

炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン、ニトロ、炭１ｆｆ１〜６のアルコキシ、ト リフルオロメチル、シアン、炭素数３〜７のシクロアルキル、炭素数３〜６のア ルケニルオキシ、炭素数３〜６のアルキニルオキシ、５（ｏ）ｐｏ−ＲＣ（式中 ｐｃ　ハＯｐ　１または２であり、Ｒｃは炭素数１〜６のアルキルである）、Ｎ Ｈ３０□Ｒｅ　（式中Ｒｃ　は先に定義されたものである）。

ＮＨ３０２ＣＦ’８．　ＮＨＣＯＣＦ３．５ｏ２ＮＨ２，Ｃ０Ｒｃ　（式中Ｒｃ 　ｋｔＯＨ，ＮＨ２！たはＯＲｃであり、ここでＲｅは先に定義された４）、　 テアル）、　０−Ｄａ　−ＣＯＲｃ　（式中Ｄｃ　はＲ１ｇ数１〜４のアルキレ ンであり、Ｒｅは先に定義されたものであるンまたはＮＨＣＯＲｃ　（式中Ｒｅ は水素、炭素！ｌ！１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキン、　Ｃ０Ｒｃ 　（ここでＲｅ　はヒドロキシまたは炭素数１〜６のアルコキシである）または ＮＨＲｃ　（ここでＲｃは水素または炭素数１〜６のアルキル、である）である ）またはフェノキン（式中ベンゼン環には他の置換基ＷＣおよびＸｃが置換し得 る）であり； ＶＣオよびＺｃは同一または異なり、ＣＨまたはＮであり； ＶＣはフェニル、ナフチル、インデニル、インダニル。

２−．３−”！たは４−ピリジル、２−．３−または５−ピリミジニル、２−ま たは３−チェニル、２−または３−フリル若しくｂｓ２−．４−または５−チア ゾリルであり、それらは先に定会されたＷｅおよびＸｃ　により置換され得；そ してＲｃおよびＲｅ　は別個に水素または炭素数１〜６のアルキルである〕。

式１ａ、ｌｂおよびＩＣの化合物は非溶媒和形とともに水和物を含めた溶媒和形 でも存在し得る。一般に水、エタノールなどの医薬として適当な溶媒による溶媒 和形は本発明目的にとって、非溶媒和形と等価値がある。

本発明の化合物のうちあるものは異性型が存在し得る。本発明はこのような全て の異性体を純枠形、Ｚよびラセミ混合物を含めた混合物の形で包含することを企 図する。

上で定義されたアザナフタレンは抗アレルギー活性あるいは抗炎症活性を持つこ とが知られている。本発明によれは、これらの化合物は従来技術では考えられな かった免疫抑制活性を持つ。

式１ａの化合！ｇは■州特許出願第８４１１４９７３．３号ＣＩＸＦ、州荷許旧 願公開第’０１４４９９６Ａ２号）に開示されていて、抗アレルギー活性および 抗炎症活性を持つと記述されている。

式Ｉｂの化合物は米国特許第４，４５２，８００号、４，４９２，７０２号およ び４，５５１，４６３号に開示されており、化合物３−（ｎ−プ　・チル）−４ −ヒドロキシ−１−フェニル−１，８−す７チリジンー　２（ＩＨ）−オンの薬 学的に許容される金属またはアミノ塩が日本特許出願公開第５２−１１６４９５ 号（１９７７年９月２７日公開、特許第５８−５４１５２号として登録）に開示 されている。

式ＩＣの化合物は欧州特許出願第８４１０５９２３．１号（公開：第０１２７１ ３５号）に開示されている。欧州特肝出願第８４１０５９２３．１号（公開：第 ０１２７１３５号）に開示されるように、これらの化合物は抗アレルギー活性お よび抗炎症活性な持つ。

好適な式ｉａの化合物はＹａおよびＺａが両方とも酸素のものである。

ａ、ｂ：ｍよびＣがＣＨで、ｄがＣＨかあるいはＮであるものが好適である。更 に好ましいのはｒａが０、すなわちＡａ基が環窒素原子に直接結合しているもの である。ｑａは２，３または４が好ましく、ＶａはＣＨ２またはＯが最適であり 、ＲａおよびＲａは両方とも水素が好ましい。

特に好ましいのは構造式［［ａ （式中ｄはＣＨまたはＮで、ｑａは２，３または４で、Ａａ。

Ｖａ　、　ＲａおよびＲａ’　は先に定義されたものである）の化合物で・　あ る。

本明細書および洗付の特許請求の範囲を利用する際、以下に孕げた用語は特にこ とわらない限り以下のように定義される：ハロゲンー７ノ素、塩素、臭素および ヨウ素からなる；アルキルおよびアルコキシ−炭素数１〜６個を含む直鎖および 分岐炭素鎖からなる； アルケニルオキシ−炭素数３〜６個で、炭素−炭素二重結合１個の直鎖および分 岐炭素鎖からなる；アルキニルオキシ−炭素数３〜６個で、炭素−炭素三重結合 １個の直鎖および分枝炭素鎖からなる。

（式中Ｒａは別個に変わり得る）を含む。従って例えば、ｒａまたはｑａが２の 場合、以下の置換型式（式中水素およびＣＨ３が置換基Ｒａを表わしている）を 企図する：　−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−。

−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ ２−。

（Ｃ（ＣＨ３）Ｈ）２−など。更にｒａｔたはｑａが２の［Ｋは−Ｃ（ＣＨ３） ２ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）のような置換基も企 図するう ＲａおよびＲａ’基としては、安定性の問題により制限のあることは当事者には 明らかである。一つの制限は環窒素原子のフルファ位の炭素に付く時には、どち らのＲａもヒドロキシ基ではあつえない。他の制限はＲａおよびＲａ’基が同一 の炭素原子に付く時には、両方ともヒドロキシ基とはなりえない。

本発明の化合物のあるものは異性形で存在し得る。本発明はこのような異性体は 全て純粋形およびラセミ混合物を含めた混合物の形で含むことを企図する。本明 細書中の構造式ｉａおよびｌｌａにおいて、Ｖａがスピロ環中の異種原子を表わ す時には、Ｖａはスピロ炭素原子、すなわち構造式■ａにおいて３番と決定され た炭素原子に直接結合する。

好適な式１ａの化合物は以下のように要約される：ＹａおよびＺａの両方が酸素 であり、かつ／またはｒａがＯであり、かつ／または ＲａおよびＲａの両方が水素であり、かつ／またはｑａが２，３または４であり 、かつ／またはＲａおよびＲａ’が別個に水素、メチル、エチル、プロピル。

インプロピル、ｎ−ブチルまたはイノブチルであり、かつ／またを工 Ａａがフェニルまたは１〜２個の置換基Ｑａで置換されたフェニルであり、かつ ／または Ｖａがｏ、５（０）ｎａまたはＮ−Ｒａ（好適なのはＯ）であり；ａ、ｂ、ｃお よびｄの全てがＣＨであるか、ｄがＮで、ａ、ｂおよびＣがＣＨである式１ａの 化合物。

代表的な式Ｉａの化合物を下の表１に例示する：ＩＮＣＨフェニル　００　ＣＨ ２トリメチレン　１７４−１７８４ＣＨＣＨフエニル　ＯＯＣＨ２トリメチレン 　１６８−１６８１０　Ｎ　；ＣＨフェニル　Ｓ　ＯＣＨ２トリメチレン　１８ ８−１８９．５１６ＮＣＨフェニル　ＯＯＯエチレン　２３３−２３５．５１８ ＮＣＨフェニル　００　Ｓ　トリメチレン１９　Ｎ　ＣＨ３，４−ジクロル００ ０　テトラメチレン２２ＮＣＨ３−メトキン　０００　テトラメチレン　１８１ −１８３２３ＮＣＨ４−メトキシ　０００　テトラメチレンフェニル 好適な式■ｂの化合物は以下のようなものである：好適なＸｂはＣＨである。

好適なＹｂは水素、メトキン、トリフルオロメチル、メチルチオであり、より好 適なものは水素である。

好適なＺｂは水素およびメチルである。

好適なＲｂは炭素数３〜５のｎ−アルキル、炭素数３〜４のアルケニル、炭素数 ２〜４のオメガ−ヒドロキシアルキルおよヒ炭素数６〜９のオメガーカルボキル アンルオキシアルキルであり；Ｍ適なものはｎ−ブチル、プロイン−２−イル、 ２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルおよび４−プロパノイルオヤシ ズチルである。

好適なＲｂは水素、炭素数２〜４０カルボキシルアンル、炭素数２〜４のヒドロ キシアルキル、Ｒ３ｂＲ４ｂＮ（ＣＨ２）ｎｂ−（式中Ｒ３ｂ、よびＲ′４ｂは それぞれ別個忙水素または炭素数１〜６のアルキルであり、ｎｂは２〜６の整数 である）およびナトリウム。

カリウム、刀ルシウム、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジェタノー ルアミン、エチレンジアミン、トリス−（ヒドロキシメチル）アミノメタンおよ びリジンから誘導される陽イオンであり、最適なのは水素、エタノイル、プロパ ノイル。

２−ヒドロキシエチルおよびナトリウム、Ｎ−メチルグルカミンやリジンから誘 導される陽イオンである。

好適な式Ｉｂの化合物は式■ｂ （式中Ｍｂは薬学的に許容される無胃性金属またはアミンから誘導さｎる陽イオ ンである）の化合物である。好適なＭｂはナトリウム、カリウム、カルシウム、 エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジェタノールアミン、エチレンジア ミン。

トリス−（ヒドロキシメチル）アミノメタンおよびリジンから誘導される陽イオ ンである。より好適なＭｂはナトリウム、Ｎ−メチルグルカミンおよびリジンか ら誘導される陽イオンである。

本発明に使用するのに好適な化合物は式Ｔ［１１，、−■ｂｎｌｂＦ／ｂ ■ｂ■ｂ 罵　■５ （式中Ｒｂ　は水素またはナトリウム陽イオンである）の化合物である。

弐１ｂの化合物は置換１，８−ナフチリジンおよび１，５．８−アザナフチリジ ンであり、例えば水和物のような溶媒和化合物として存在させ得る。これらの化 合物としては３−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１，８−ナ フチリジン−２（１旦）−オンの４−ヒドロキシ基に形成される塩が挙げられる 。

本発明のナトリウムおよびカリウム塩は３−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ− １−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１旦）−オンのような連通な化合物 をそれぞれ水暇化ナトリウム溶液または水酸化カリウム溶液と反応させて容易に 合成し得る。

アミンおよびアミノ酸塩は適当なアミンまたはアミノ酸を３−（ｎ−ブチル）− ４−ヒドロキシ−１−フェニル−１，８−す７チｌＪ９ンー２（ＩＢ）−オンの ような目的の水酸化化合物とエタノールのような適当な有機溶媒中で反応させて 合成し得る。

カルシウム塩はそのナトリウム塩を塩化カルシウム溶液と反応させて合成し得る 。

本発明のアルミニウム、ビスマス、クロム、銅、鉄、マグネシウム、マンガンお よび亜鉛塩は当事者に既知の方法により合成され得る。

本明細書および添付の特許請求の範囲を利用する際、以下に挙げられた用語は特 にことわらない限り以下のように定義される： ハロゲン−フッ素、塩素、臭素およびヨウ素；アルキル−炭素数１〜１０個の直 鎖および分校炭素鎖；炭素数２〜６個のヒドロキシアルキルおよびジヒドロキシ アルキル−Ｒｂが付いている酸素のアルファ位にはヒドロキシ基が置換していな いヒドロキシアルキルおよびジヒドロキンアルキル。Ｒｂ　は炭素数３〜８個の アルケニルおよびアルキニルであり、不飽和結合力Ｒｂが付いている酸素のアル ファ位にはないアルミニウムよびアルキニルである。

薬学的に許容される金属およびアミンーナ）　ＩＪウム、カリウム、カルシウム 、アルミニウム、Ｎ−メｆルグルカミン、リジンなどのような無毒性であると一 般に認識されている金属およびアミン 式■。の化合物の定義に用いる際、以下に挙げられた用語は特にことわらない限 り以下のように定義される：ハロゲンーフッ素、塩素、臭素およびヨウ素；アル キルおよびアルコキシ−炭素数１〜６個の直鎖および分枝炭素鎖からなる； アルケニルオキシ−炭素数３〜８個で炭素−炭素二重結合１個の直鎖および分岐 炭素鎖からなる；アルキニルオキシ−炭素数３〜８個で炭素−炭素三重結合１個 の直鎖および分枝炭素鎖からなる。

本発明の化合物は２種類の異なる”Ｂｃ”置換基を含み得る。

両者とも同時に酸素または硫黄であるか、またはいずれかが酸素または硫黄であ ることかできろ。

本発明の化合物のあるものでは、Ｑｃと表示さｎる環は更に２個までの追加の二 重結合を含み得る。これらの二重結合は２個の隣接置換基Ｒｃ−Ｒｅ　との結合 によって形成される。従って例えばＱｃが７員環（ｒｅおよびｍｅが両方とも１ である）の場合には、３個の二重結合を含み得る。多数の二重結合が存在する場 合には、それらは非共役二重結合となる。

本発明の化合物は−（ＯＲｃＲｃ）ｎ、−置換基（Ｒ９ｃおよびＲ１０Ｃ基は別 個に変わり得る）を含む。従って例えば、ｎｃが２である場合には、以下の置換 型式（式中水素およびＣＨ３が置換基Ｒ９Ｃ％よびＲ１０Ｃを表わしている）が 期待されるニーＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、　−ＣＨ ２ＣＨ（Ｃ）（３）−。

−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ）１２−、−（Ｃ（ＣＨ３）Ｈ）２−など。更にｎｃが２で ある場合には、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ Ｃ２Ｈ５）−。

−ＣＨ（ｐ−Ｃ３Ｈ７）ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−のような置換基も含まれる。

より詳しい式■。は化合物は ＥＣが酸素の化合物； Ｂｅが酸素で、ＡｃがＡｃ’である化合物；ｎｅが０でＹｂがＣＨである化合物 ； 構造式１１ｃｔＩＩｌｃ、Ｍｃ’；ｗｅ、■Ｃまたは■Ｃの化合物■。

（式中Ｗｅ　、Ｖｃ　、Ｘｃ　、Ｚｃ　、Ｒ”ｃ　−Ｒ８ｃ　、　ｒｅおよび工 。＋”ｚ本明細書−ｃ一定義されたものである）； Ｗｃ　、Ｘｃ　、Ｒ”ｃ　、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃおよびＲ’ｃが先に定義されたもの であり、そのうち好適なのはＲｌｃ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃおよびＲ’ｃが水素または メチルである式１１ｃの化合物； 特にＷｅ、Ｘｃ、Ｚｃ、Ｖｃ、Ｒ１ｃｍＲ８ｃ、ｒｅおよびｍｅが先に定義され たものであり、そのうち好適なのは ＺｃがＮであり、かつ／または ｒｅおよびｍＱが両方ともＯまたは１であるかまたは、ｒｃとｍｅとの合計が１ であり、かつ／またはＢｃが酸素であり、かつ／または である式■Ｃの化合物； Ｗｃ　、ＸｃおよびＲ”ｃ−Ｒ８ｃが先に定義されたものであり、そのうち好適 なのは Ｒｃ−Ｒｃが水素またはメチル（特に水素）であるかまたはＲ”ｃ−Ｒ８ｃのう ちの１個がメチルで、残りが水素であり、Ｗｃが３−クロルで、Ｘｃが水素、塩 素またはフッ素であるかまたは、 Ｗｅが３−メトキンでＸｃが水素またはフッ素であるかまたは、 ＷｅおよびＸｃが両方とも水素である式■ｃの１と合物；Ｗｃ、Ｘｃ、Ｖｃ、Ｒ ｌｃ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃおよヒＲ４゜が先ニ定義すレタモノである式■Ｃの化合物 ； Ｗｃ、Ｘｃ、Ｒ”ｃ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃオヨヒＲ’ｃ　＃’先に定義すｔＬり４） （７）”？？あり、そのうち好適なのは Ｗｃが３−クロルで、Ｘｃが水素、塩素またはフッ素であるかまたは、 Ｗｃか３−メトキシで、Ｘｃが水素またはフッ素であるかまたはＷｅとＸｃの両 方が水素である式■Ｃの化合物である。

式１ｃの化合物のうち代表的なものを以下の化合物に例示する： ３．５−ジヒドロ−５−フェニル−７０（３，２−ｃ）（１，６）す７チリジン ー４（２Ｆ）−オン； ３．５−ジヒドロ−５−フェニル−チェノ（３，２−Ｃ）（１，８）ナフチリジ ン−４〔２旦〕−オン； ６−フェニル−２，３，４，６−テトラヒドロービラノ（３，２１３（１，８） ナフチリジン−５−オン； ２−メチル−３，５−ジヒドロ−５−フェニルー７０（３，２−Ｃ）（１，８） ナフチリジン−４［２Ｈ〕−オン：３．９−ジヒドロ−９−フェニルーフロ（２ ，３−ｂ　）　（１，８）ナフチリジン−４〔２見〕−オン； ３．９−ジヒドロ−９−（ｐ−メチルフェニル）−フロ（２，３−ｂ　）　（１ ，８）す７チリジンー４〔２旦〕−オン；３．９−ジヒドロ−２−メチル−９− フェニルー７０（２，３−ｂ　）（１，８）ナフチリジン−４（２Ｈ〕−オン； ３．５−ジヒドロ−５−（ｐ−メチルフェニル）−フロ（３，２−Ｃ）　（１， ８）す７チリジンー４〔２旦〕−オン；３．５−ジヒドロ−５−（ｐ−フルオロ フェニル）−フロ（３，２−ｃ　）　（１，８）ナフチリジン−４〔２旦〕−オ ン：３．５−ジヒドロ−５−（ｍ−メトキシフェニル）−７０〔３，２−ｃ　） 　（１，８）す７チリジンー４〔２旦〕−オン；３．５−ジヒドロ−５−（ｍ− メチルチオフェニル）−７０〔３゜２−ｃ）［１，８Ｊナフチリジン−４〔２旦 〕−オン；３．９−ジヒドロ−９−（ｐ−フルオロフェニル）−フロ（２，３− ｂ）　（１，８）ナフチリジン−４〔引〕−オン；３．９−ジヒドロ−９−（ｍ −メトキンフェニル）−７０〔２，３−１））（１，８）ナフチリジン−４〔２ 旦〕−オン；３．９−ジヒドロ−９−（ｍ−メチルチオフェニル）−７０（３゜ ２−Ｃ）（１，８）ナフチリジン−４〔２旦〕−オン；３．５−ジヒドロ−’５ −（３，４−ジクロルフェニル）−７０〔３゜２−Ｃ）（１，８）ナフチリジン −４〔２塁〕−オン：３．５−ジヒドロ−５−（３，４−ジクロルフェニル）− ２−メチル−７０（３，ｚ−ｃｌｃｌ、８）ナフチリジン−４〔２旦〕−オン； ３．５−ジヒドロ−５−（４−クロルフェニル）−７０（３，２−ｃ　）　（１ ，８）ナフチリジン−４〔２旦〕−オン；３．５−ジヒドロ−５−（３−クロル ７エ異ル）−７０［３，２−ｅ　Ｊ　Ｌ　１，８　）ナフチリジン−４〔２旦］ −オン；３．５−ジヒドロ−５−（３−クロルフェニル）−２−メチル−７０（ ３，２−Ｃ）（１，８）す７テリジンー４〔２旦〕−オン；３．５−ジヒドロ− ５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−フロ（３，２−ｃ）（１，８）す ７チリジンー４（２Ｈ〕−オン；３．５−ジヒドロ−５−（３−メトキンフェニ ル）−２−メチル−７０（３，２−ｃＨｌ、８）す７チリジンー４〔２旦〕−オ ン；３．５−ジヒドロ−５−（３，５−ジクロルフェニル）−７０（３゜２−ｐ ）（１，８）す７テリジンー４〔２旦〕−オン；３．５−ジヒドロ−５−（３， ５−ジクロルフェニル）−２−メチル−フロ（３，２−ｃ）（１，８）ナフチリ ジン−４（２！り一オン：３．５−ジヒドロ−５−フェニル−２，２−ジメチル −７０〔３，２−ｅ　）　（１，８）す７チリジンー４〔２旦〕−オン；３．５ −ジヒドロ−５−（３−メチルスルホニルアミノフェニル）−２−メチル−フロ （３，２−ｃ）（１，８，１ナフチリジン−４〔２旦〕−オン： ３、ｓ−ジヒドロ−５−（３−メチルスルホニルアミノフェニル）−フロ（３， ２−ｊＨｌ、８）ナフチリジン−４〔２旦〕−オン；３．９−ジヒドロ−９−（ ４−クロルフェニル）−７０（２，３−’ｂ　Ｊ　（１，８）す７チリジンー４ 〔２旦〕−オン：３．９−ジヒドロ−９−（３−クロルフェニル）−フロ（２， ３−ｂ　）　（１，８）ナフチリジン−４〔２互〕−オン；３．９−ジヒドロ− ９−（３−クロルフェニル）−２−メチル−７０［２，３−ｂＪ（１，８）す７ チリジンー４〔２旦〕−オン；３．９−ジヒドロ−９−（４−フルオロフェニル ）−２−メチル−フロ（２，３４）（１，８）す７チリジンー４（２り一オン； ３．９−ジヒドロ−９−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−フロ（２，３ −ｂ）（１，８）す７チリジンー４（２り一オン；３．９−ジヒトゞロー９−（ ３，５−ジクロルフェニル）−７０〔２゜３−ｂＪ（１，８，）す７チリジンー ４〔２旦〕−オン：３．９−ジヒドロ−９−（３，５−ジクロルフェニル）−２ −メチル−フロ（２，３−ｂＪ（１，８）す７チリジンー４〔２見〕−オン；３ ．９−ジヒドロ−９−（３−メチルスルホニルアミノフェニル）−２−メチル− フロ（２，３−ｂＨｌ、８）す７チリジンー４−ビラノ（３，２−ｃ）Ｌｌ、８ ）ナフチリジン−５−オン；６−（３，４−ジクロルフェニル）　−２，３，４ ，６−テトラヒドロ−５リービラノ（３，２−ｃｌ（ｔ、ｓ）す７チリジンー５ −オン；６−（４−メトキシフェニル）　−２，３，４，６−テトラヒドロー５ 且−ピラノ（３，２−Ｃ）　Ｃ，１，８）す７テリジンー５−、オン；６−（４ −メチルフェニル）　−２，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ（３，２ −ｃ）（１，８）す７チリジンー５−オン；１Ｏ−（３，４−ジクロルフェニル ）　−２，３，４，１０−テトラヒドロ−５且−ピラノ（２，３−ｂ＋）（１， ８）す７チリジンー５−オン； １Ｏ−（４−メトキシフェニル）　−２，３，４，１０−テトラヒドロ−５旦− ピラノ（２，３−ｂ）（＋、ｓ〕す７テリジンー５−オン；１Ｏ−（４−クロル フェニル）　−２，３，４，１０−テトラヒドロ−５旦−ピラノ（２，３−ｂ＋ ）（１，８）ナフチリジン−５−オン；１０−　（４−メｆルアｚ＝ル）　−２ ，３，４，１０−テトラヒドロ−５互−ピラノ（２，３−ｂ）（１，８〕す７チ リジンー５−オン；（２，３−ｂ）（１，８）ナフチリジン−５−オン；７−フ ェニル−３，４，５，７−テトラヒドローオキセピノ（３，２−ｃ　）　（１， ８）ナフチリジン−６〔２旦〕−オン；７−（４−クロルフェニル）　−３，４ ，５，７−テトラヒドローオキセピノ（３，２−Ｃ）（１，８）す７テリジンー ６　（２！！、Ｉ−オン；７−（３−クロルフェニル）　−３，４，５，７−テ トラヒドローオキセピノ（３，２−ｃ）（１，８）ナフチリジン−６（２！り一 オン；７−（３−メトキンフェニル）　−３，４，５，７−テトラヒドローオキ セビノ（３，２−ｃ）（１，８）ナフチリジン−６〔２す〕−オン；および ７−（３−ヒドロキシフェニル）　−３，４，５，７−テトラヒドローオキセピ ノ（３，２−ｃ）（１，８Ｊナフチリジン−６〔２す〕−オン。

本発明化合物はＴ細胞の増殖が病気の一因である移植拒絶反応を含めた自己免疫 およびその他の免疫学的疾患の治療に有用である。免疫抑制剤としてのこれらの 化合物の有効性は、これらの化合物を使用することによるＴＭＢ胞の機能の抑制 を伴う次の試験により証明される。

移植片対宿主反応（ＧＶＨＲ） ＧＶＨＲ’１ＦｆｊＢ”９＞ｆｓめＫ、Ｃ５７Ｂｌ／６ＸＡ／Ｊ（Ｂ６ＡＦ１） 　雄マウスに親マウス（０５７Ｂ１／６Ｊ）の牌細胞とり／ノミ節細胞を静脈内 注射した。その後、試験化合物を細胞移植の前日から始めて１２日間経口投与し た。最後の処置の翌日に動９１Ｊを開腹し、膵臓を摘出して重量をはかった。イ ｄ主の牌拡大はＧＶＨＲの結果である。ある程度までそれは膵臓に入り込んでそ れを拡大させる宿主自牙の細胞であるが、それらの細胞は宿主に対して反応する 移植細胞の存在ゆえにそれを行う。牌拡大（巨牌症）の量はＧＶＨＲの程度の尺 度とみなす。

ＧＶＨＲ？：実施する場合、実験群の動物には膵臓の重量増加を起こす親の細胞 （同一種の細胞であるが遺伝子型の異なる細胞）を注射する。対照群の動物には 膵臓の重量増加を起こさない同系の細胞（遺伝学的に同一の細胞）を注射する。

実験群のマウスに投与した試験化合物の有効性は、未処置および処置（４Ｈ動物 の桿重量を同系対照のそれと比較することによって測定される。

ＥＤ３ｏ：未処置動物に比べて牌重量の３０％減少をもたらす毎日投与された試 験化合物の投与量（η／Ｋｇ）。

試験化合物　ＥＤ３Ｑ　ＣＷ／に９） （Ｒ，Ｓ）−１−フェニル−３’、４’、５’、６’　−１００テトラヒドロ− スピロ−〔１，８−す７チリジンー　３．２’　（２Ｊ］−ピラン）−２，４− ：）オン＼水和物 １’−（３−クロロフェニル）−スピロ〔クロロ　１００ペンタン−１，３’− （１，８）ナフチリジン〕−２’、　４’　（１’）ｉ）−ジオン ４−７セトキシー１−フェニルー３−（２−プ　２５−はニル）−１，８−ナフ チリジン−２（ＩＨ）一本発明化合物の免疫抑制作用はまたＢＤＦ□マウスに薬 物な７日間連続して経口投与した後の牌重量の減少によ−って証明される。マウ スは８日目に開腹する。それぞれの投与レベルについて牌重量の減少、ｅ−セン トを測定する。この方法において、１′−（３−クロロフェニル）−スピロ−し シクロはンタン−１，３’−（１，８）−ナフチリジン）　−２’、　４’−（ １’Ｈ）−ジオンは１００■／に９の投与レベルで牌重量の３０チ減少を示した 。

移植片対宿主反応（ＧＶＨＲ） ＧＶＨＲを誘発ｊるために、Ｃ５７Ｂ１／６ＸＡ／、Ｔ（Ｂ６ＡＦ１）ｉマウス に親マウス（０５７Ｂ１／６Ｊ）　の牌細胞を腹腔内注射した。

ソノ後、３−（ｎ−７’チル）−４−ヒドロキシ−１−フェニルー１．８−す７ テリジンー２（ＩＨ）−オン　ナトリウム塩←被検薬物）を細胞移植の日から始 めて８日旬経口投与した。最後の処置の翌日に体重を測定し、動物を開腹し、膵 臓を摘出して重量をはかった。宿主の牌拡大はＧＶＨＨの結果である。ある程度 までそれは膵臓に入り込んでそれを拡大させる宿主自身の細胞であるが、それら の細胞は宿主に対して反応する移植細胞の存在ゆえにそれを行う。牌拡大（巨牌 症）の量はＧＶＨＨの程度の尺度とみなす。

ＧＶＨＲは対照群の動物の牌重量対総体重の比に対する実験群のその比にあたる 膵臓指数として下記のように表される。

ＧｖＨＲを実施する場合、実験群の動物には牌重量を増加させる親の細胞（同一 種の細胞であるが、遺伝子型の異なる細胞）を注射する。対照群の動物には牌重 量を増加させない同系の細胞（遺伝学的に同一の細胞）を注射する。実験群のマ ウスに投与したす）　ＩＪウム塩の有効性は、膵臓指数のスケールで測定される 。そのスケールは完全な免疫抑制に対する膵臓指数ＬＯから免疫抑制の欠如に対 する膵臓指数Ｚ６に及ぶ。

上記のナトリウム塩は１００■／にりの投与レベルで牌り指数１．６を示した。

同じ試験方法に従らて、ＢＤＦエマウスに１×１０　個の０５７Ｂ１／６　牌細 胞およびリンパ節細胞を静脈内注射し、被検薬物を１０日間投与した。次の結果 が得られた。

上記試験方法の変法、すなわちＢＤＦ’エマウスにＩ×１０　個の０５７　Ｂ　 １７６　ｐｉ細胞を静脈内注射し、またマウスは親の牌細胞の注射に先立うて７ 日間毎日薬物で予備処置しかつ親の牌細胞の注射後も処置する（合計１６日間） 方法を用いたときに得られた結果を次に示す。

Ｔ細胞マイトジーンの応答性 牌細飽は生後６〜８４目のＣ５７Ｂ１／６Ｊ雄マウスから採取した。１００万個 の生存牌細胞を１μ９のコンカナバリンＡ（Ｃｏｎ　Ａ）または０．２５μ９の フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）の存在下にマイクロテスト■プレート中で３通 つずつ３７℃で７２時間培養した。全容量は０．２ｄであった。１マイクロキユ リーの３Ｈ−チミジン（比活性Ｚ　ＯＣ１／ｍｍｏｌθ）をインキュベーション の最後の１６時間加えた。細胞を収穫し、マツシュ用ハーベスタ−で処理した。

被検薬物（阻害剤）の１ｘｌＯＭ原液を蒸留水により調製し、その後培地で適当 な濃度に希釈した。

１．１０および１００μＭの濃度の被検薬物は、下記の表に示すように、非分固 化ネズミ屏細胞のＴ細胞マイトジェン（ＣｏｎＡおよびＰＥＡ）に対する増殖応 答を抑制した。

式１ｃの化合物の免疫抑制作用は次の試験結果により示される。

移植片対宿主反応（ＧＶＨＲ） ＧＶＨＲを誘発ｊ：ｂｙ、：めＫ、Ｃ５７Ｂ１／６ＸＡ／Ｊ（Ｂ６ＡＦ１）　雄 、ウスに親マウス（０５７Ｂ１／６Ｊ）　の牌細胞とリンパ節細胞を静脈内注射 した。その後、化合物１Ｏ−（４−クロロフェニル）−２，３，４，１０−テト ラヒドロ−５Ｈ−ピラノ（２，３−ｂ）（１゜８〕す７チリジンー５−オン（被 検薬物）′ｆ！：細胞移植の前日かラ始メて１０日間離口投与した。最後の処置 の翌日に動物を開ａし、膵臓を摘出して重量をはかった。宿主の牌拡大はＧＶＨ Ｈの結果である。ある程度までそれは膵臓に入り込んでそれを拡大させる宿主自 オの細胞であるが、それらの細胞は宿主に対して反応する移植細胞の存在ゆえに それを行う。牌拡大（巨牌症）の素はＧＶＨＨの程度の尺度としてみなす。

ＧＶＨＲ７ｆ！：実施する場合、実験群の動物には膵臓の重量を増加させる親の 細胞（同一種の細胞であるが遺伝子型の異なる細胞）を注射する。対照群の動物 には膵臓の重量を増加させない同系の細胞（遺伝学的に同一の細胞）を注射する 。実験群のマウスに投与した被検薬物の有効性は、未処置および処置ＧＬＨ動物 の牌重量を同系対照のそれと比較することにより測定される。

上記の被検薬物は１００■／Ｋｐの用量で未処置動物に対して８チだけ牌重ｉ乞 減少させた。

抗ヒツジ亦皿球の応答 式１ｃの化合物の免疫抑制作用はまたヒツジ赤血球で免疫感作したマウスにおけ る１８Ｍ細胞の分泌抑制によっても証明しうる。特に、ＢＤＦ□マウスに１×１ ０　個のヒツジ赤血球をゼロ８目に静脈内投与して免疫感作を行う。被検薬物に よる処置（経口投与）は免疫感作の前日から開始して３日間継続する。

４日目に処置マウスの牌腰における工ｇＭ分沼細胞の数ｔシアー７−プラーク法 （ａＴｅｒｎｅ　Ｐｌａｑｕｓ　ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ　）　Ｉｃより計数し、結 果を未処置対照に対する抑制パーセントとして表す。この試験方法において、１ Ｏ−（４−クロロフェニル）　−２，３，４，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラ ノ（２，３−ｂ）（１，８）す７チリジンー５−オンおよび９−（３−クロロフ ェニル）−３，９−ジヒドロ−２−メチル−フロ（２，３−１））（１，８）ナ フチリジン−４（２Ｂ）−オンはそれぞれ１００ｗＩｙ／にり７日の用量で約１ ０チおよび約２７〜３６％の抑制を示した。

すでに述ゝたように・欧州特許公開第０１４４９６６Ａ２号は本化合物（式１ａ ）が抗アレルギー作用と抗炎症作用を有することを開示しているｅｌＮＪえは、 １−フェニル−３７，４／、　ｓ′、６／−テトラヒドロ−スピロ−（１，８） −ナフチリジン−３，２’−（２Ｈ）ピラン−２，４−ジオン務水和物は抗原誘 発気管支収８をもっ感作モルモットにおけるアナフイラキンー気管支痙彎の阻止 をまたラットの胸膜腔における逆受動アルテニス反応（ｒ＠ｖθｒｓｅｐａｓｓ ｉｖｅ　Ａｒｔｈｕｓ　ｒｅａｃｔｉｏｎ）　ｖ測定する試験（メイアース（Ｍ ｙｅｒｅ　）らのＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、　Ｖｏｌ、９．　Ｎｏ、１．　ｐ 、９１〜９８（１９８５）を参照〕において約１９η／Ｋｇ（経口）のＥＤ、。

値を有する。この化合物は上記のようなＧＶＨＲ試験において約１００■／Ｋｇ のＥＤ３ｏ値をもつ。上述したように、欧州特許出願第０１２７１３５号は本化 合物が抗アレルギーおよび抗炎症作用を有することを開示している。例えば、１ Ｏ−（４−クロロフェニル）　−２，３，４，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラ ノ〔２，３−ｂ　）　（１，８）ナフチリジン−５−オンは約１０μＭの濃度で クルートナー（Ｋｒｅｕｔｎｅｒ）らのＥｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏ ｆ　Ｐｈａｒ−ｍａｃｏｌｏｇｙ、　ＶＯｌ、　１１１．　ｐ、１〜Ｂ　（１９ ８５）に記載の方法において５Ｒ８−Ａ放出の約５７チ抑制を示した。この化合 物はラットの胸膜腔における逆受動アルチェス反応を測定する試験（メィアース らの上記文献参照）において約６■／Ｋｇ（Ｒ口）のＥＤ３゜値を有する。これ らの結果は式１ａ、　ｌｂおよびＩＣの化合物の免疫抑制有効量かそれらの抗炎 症および抗アレルギー有効量の数倍でありことを示している。

式１ａ、ｌｂ及びＩｃの化合物は、１日あたり０．１〜２５０■／Ｋｙ体重の投 与量で、自己免疫や移植拒絶反応を含む免疫疾患に経口あるいは非経口で効果が ある。

特に、７０に９の哨乳動物に対する式Ｉｂの化合物の通常の投与量は、３ないし ４回分割投与で、８口投与量約５〜２５０■／Ｋｙ、好ましくは２５〜１５０グ ／Ｋｆである。

７０に２０哺乳動物に対する式１ａｌ）化合物の通常の投与量に、１日あたり３ 〜４回分割投与で、経口投与量約０．１〜２５０ｑ／にダ、好ましくは０．１〜 １５Ｑ■／に９である。

７０に９の呻乳！ｎ物に対する式１ｃの化合物の通常の投与量は、１日あたり約 Ｑ、１〜２５０■／にり、好ましくは０．１〜１５０■／Ｋｆである。化合物は 通常のｉ４路、すなわち、粧口、皮下、筋肉内などＫよりて投与され得る０経口 的には１日あたり３ないし４回に分けて投与され得る。当然のことながら、投与 量は用いられ１こ化合物の力価、治療しようとする免疫疾患および程度や症状の 苛酷さや年齢や治療しようとする思考の一般症状などの因子に基いて担当臨床医 の判断によって調節される。

免疫疾患の治遼には、式１ａ、ｌｂおよびｌｃ　の活性化合物は錠剤、カプセル 剤、丸剤、散剤、顆粒剤、無菌的非経口散剤あるいは懸濁剤、坐剤、経皮製剤な どのような投与形態で投与することができる。上記のような投与形態には技術分 野において公知の一般的技術によって調製される。

本発明で開示する化合物から製剤にするための不活性な、薬剤学的に許容される キャリアーは固体あるいは液体のいずれであってもよい。同形製剤は散剤、錠剤 、分散可能な顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤などを含む。固形のキャ リアーは希釈剤、着香料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、錠剤の崩壊剤と して働（１以上の物質を用いることができ、カプセル化剤も用いることかできる 。散剤の場合には、キャリアーは、正確に分配された活性化合物と混和される正 確に分配された固形物である。錠剤の場合には、活性化合物は、適当な比率で必 要な結合力を有するキャリアーと混和され、所望の形と大きさにまとめられる。

散剤と錠剤は、活性成分１ｆｔ５〜約７０チ含むことが好ましい。適切な固形の キャリアーは、炭うマグネシウムｔステアリン酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉ ｕｍ　ｇｔｒｅａｒａｔｅ　）　、　タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリ ン、デンプン、ゼラチン？　トラガント、メチルセルロース、カルボキンメチル セルロースナトリウム、低融点ワックス、ココア脂なとである。「製造Ｊ７ｚ； ｂ＠は、活性物質はキャリアーとしてのカプセル化剤トー緒に製剤化され、その カプセルの中では、活性物質はキャリアー（他のキャリアーはある場合もない場 合もある）Ｋ囲まれており、活性物質はカプセルとよくなじんでいること暑包含 する意味である。カシェ剤についても同様である。錠剤、散剤、カシェ剤および カプセル化剤、経口投与に適している固形投与形態として用いることかできる。

生薬のｐ製においては、脂肪酸グリセライドの混合物あるいはカカオ脂のような 低融点ワックス乞まず融解し、活性成分ｔその中に攪拌することによって均一に 分散させる。次いで溶解した均一の混合物を適当な大きさの型に流し込み、放冷 し、固化する。

液体の形態の調製には、液剤、懸濁剤、乳剤を含む。注射療法用の水あるいは水 −プロピレングリコール溶液を一例として述べる。経口用に適する水溶液は、水 に活性物質を添加し、所望により適当な着色料、着香料、安定剤、甘味料、可溶 化剤および濃化剤を添加して製することができる。経口用に適する水溶性懸濁液 は、粘性のある物質すなわち、天然あるいは合成ガム、樹脂、メチルセルロース 、力゛ルボキシメチルセルロースナトリウム、その他公知の懸濁剤を含む水に正 確に分取された活性物質を分散させて製することができる。

固形製剤には、経口あるいは非経口投与いずれにも応用し５る使用直前に液体の 製剤にするようなものも含まれる。このような液体の形態には、溶液、懸濁液お よび乳剤ン含む。このような特殊な形態の製剤は、一単位分の投与量馨供給する のに最適であり、１回量の液体投与量を供給するのに用いられる。代わりに、液 体の形にした後に、ンリンジ、スプーンあるいは他の計量器で液体の形に調製し たものを予め決められた量ン採取することによって多数のそれぞれの液体投与量 ７得られるように、固形製剤を供給することもできる。多数の液剤の投与量が調 製された場合には、使用されない分は分′ｐｉ＃ン抑制するために低温（すなわ ち冷蔵庫）で保存することが望ましい。液体の形に変換するような固形の形態の 製剤には、活成物質の他、着香料、着色料、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘 味料、分散剤、濃化剤、可溶化剤のようなものも含むことができる。液体の形に する場合に用いることができる溶剤は、水、等張水（ｉｓｏｔｏｎｉｃｗａｔｅ ｒ　）、エタノール、グリセリン、プロピレングリコールなどおよびそれらの混 合物ン用いろことができる。一般には、用いられる溶剤は、投与経路によって選 択される。、例えば、大量のエタノールを含む液体製剤は、非経口投与には適し ていないり本発明の化合物は、経皮的な投与も可能である。経皮的配合物は、ク リーム、ローションおよび／または乳剤の形態ンとることが可能であり、この目 的のために技術分野において通常用いられるようなマ）　ＩＪフックスるいはレ ザバー型の経皮的パッチであってもよい。

一単位投与量の形に製剤化されることが好ましい。このような形においては、製 剤は、活性物質の適当量を含む単位投与量に細分することである。単位投与量は 包装した製剤にすることができ、それらの包装は、個々の量の製剤、例えば、バ イアルやアンプル中に包装された錠剤、カプセルそして散剤χ含んでいる。単位 投与量形態は、包装した形態においてそれらのうちのいずれかの適当数であって もよい。単位投与量中の活性物質量は様々であるかあるいは特別適用例や活性成 分の力価により１η〜１０００１１Ｈｉに調整される。所望により組成には他の 治療薬を含むこともできる。

投与量は患者の要求度、治療の状態の滅裂さおよび特別な成分の使用により様々 である。特別な状態の場合の適切な投与量の決定は、当業者間で行なわれる。一 般的には、治療は、七の物質の最適の投与量より少ない量からはじめられる。そ の後、得られる環境下で最高の効果があられれるまで投与量を少量ずつ増加する ５便宜上、所望により１日の総投与量χ分割し、−日間で各分割分Ｚ投与するこ ともできる。

本発明乞例示するために以下に実施例？示すが、本発明はこれに限定されるもの ではない。

「化合物Ａ」、「化合物Ｂ」及び「化合物Ｃ」は、それぞれ式１ａ　（化合物Ａ ）、式１ｂ　（化合物Ｂ）及び式１ｃの化合物（化合物Ｃ）である。

化合物Ａ： １′−フェニル−３／、　４１．　ｓｌ、　ｅ、Ｉ−テトラヒトロス２ノー（１ ，８）す７チリジンー３’、２′−（２旦−ピラン、ｌ−２，４−ジオンｈ水和 物。

化合物Ｂ： ３−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−１−（３−メテルチオフェニレ）−１， ８−ナフチリジン−２−（１且）−オン。

３−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１，８−ナフテリジン− ２（１互）−オン。

４−アセトキン−１−フェニル−３−（２−７’口はニル）−４−ヒドロキシ− １−フェニル−３−（２−プロペニル）−１，８−す７テリジンー２−　（ＩＨ ）−オン。

４−ヒドロキシ−１−（３−メトキシフェニル）−３−（２−プロペニル）−１ ，８−す７テリジンー２（１旦）−オン。

１−フェニル−４−プｏ♂オニにオキ’／−３−Ｃ４−−ｊロピオニルオキシプ チル）−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン。

３−（２−ヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１，８−す７ チリジンー２（１旦）−オン。

３−（ｎ−ブチル）−４−（２−ヒドロキシエトキン）−１−フェニルー１．８ −ナフチリジン−２（１旦）−オン。

４−ヒドロキシ−１−フェニル−３−（２−ピリジル）−１゜８−ナフチリジン −２（１旦）−オン、および３−（ｎ−ブチル）−４−［２−（２−ヒドロキシ エトキン）エトキン〕−１−フェニル−１，８−す７テリジンー２（１見）化合 物Ｃ： １０−　（４−り０ロフｚ：Ａ／　）　−２，３，４，１０−テトラヒドロしか しながら、この化合物は、上記定義のように、式１ａ。

Ｉｂおよびｌｃ　の他の化合物の同等の効果を得られる量でおきかえることもで きる。

１および２の成分を適当な混和機で１０〜１５分間混和する。

成分３乞加えて混和物を顆粒化する。必要な場合には、湿っている顆粒を粗いス クリーン（例えば、、”、、”　）’を通してひく。湿っている顆粒ン乾燥する っもし、必要ならば乾燥し１こ顆粒ンスクリーンを通し、成分４と混和し、１０ 〜１５分間混和する。成分５を加え、１〜３分間混和する。適当な打錠機で、大 きさと重量ビ合わせて混合物ビ打錠する。

製造方法 成分１，２および３乞適当なブレ／グーで１０〜１５分間混和する。成分４を添 加し、１〜３分間混和する。混和物乞適当なカプセル製造装置で、適当な２−ピ ース硬ゼラチンカプセルに充填する。

注射用無菌水あるいは再調整用注射用滅菌水に添加する０１、パライン類？６５ 〜７０℃で注射用に（最終濃度８５チ）になるように溶解する。

Ｚ　２５〜３５℃に冷却する。亜硫酸水素ナトリウム、エデト酸ナトリウムおよ び硫酸ナトリウムを採り、溶解する。

３、医薬品を採り、溶解する。

４、注射用蒸留水を添加し、溶液ン最終容量にする。

５．０．２２メンプランス　フィルターを通してろ過し、適当な容器に充填する 。

６、オートクレイプで最終的に滅菌する。

手続補正書（方式） ６、補正をする者 事件との関係　出　願　人 住所 名称　シェリング・コーポレーション ６、補正の対象 ワイフ・ＬちＢｎ↑韓れ（楯屯’ｒ”ｉｐ”ｚ（＠ｑ番羽狂死国際調査報告 ＰＣＴ／ｌＪｓ　１１６１０１２９８

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. （１）以下の式Ｉａ，ＩｂまたはＩｃを有するアザナフタレンまたはその溶媒和 物の免疫応答抑制剤製造への使用：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、環基ａ，ｂ，ｃおよびｄのうち２個はＣＨまたはＮで、残りの２個はＣ Ｈであり； ＹａおよびＺａは別個にＯまたはＳを表わし；▲数式、化学式、表等があります ▼または▲数式、化学式、表等があります▼を表わし；各Ｒａは別個に水素，炭 素数１〜６のアルキル，ＣＨ２ＯＨ，ＣＯＲ■（式中Ｒ■は水素または炭素数１ 〜６のアルキルを表わす）またはヒドロキシ（ただし１個の炭素原子には１個の ヒドロキン基のみが結合し得る）を表わし；各Ｒａ′は別個に先にＲａに定義さ れたものであるが、ＶａがＯ，Ｓ（Ｏ）ｎａまたはＮ−Ｒ■を表わす場合には、 Ｒａ′はヒドロキシではあり得ず； Ｒ■は水素，炭素数１〜６のアルキル，炭素数２〜７のカルボキンルアシル，炭 素数１〜６のアルキルスルホニル，炭素数２〜７のカルボアルコキシ，ＣＯＮＨ ２，フェニルまたはピリジルであり、該フェニルおよびピリジルは３個までの置 換基Ｑａによって置換され得る。ここで各Ｑａは別個にヒドロキシ，炭素数１〜 ６のアルキル，ハロゲン，ニトロ，炭素数１〜６のアルコキシ，トリフルオロメ チル，シアノ，炭素数３〜７のシクロアルキル，炭素数３〜６のアルケニルオキ シ，炭素数３〜６のアルキニルオキシ，Ｓ（Ｏ）ｎａ−Ｒ■（式中、ｎａは本明 細書で定義したものであり、Ｒ■は炭素数１〜６のアルキルである），ＮＨＳＯ ２Ｒ■（式中、Ｒ■は先に定義されたものである），ＮＨＳＯ２ＣＦ３，ＳＯ２ ＮＨ２，ＣＯＲ■（式中Ｒ■はＯＨ，ＮＨ２またはＯＲ■であり、ここでＲ■は 先に定義されにものである）、Ｏ−Ｂａ−ＣＯＲ■（式中Ｂａは炭素数１〜４の アルキレンであり、Ｒ■は上で定義されたものである）またはＮＨＣＯＲ■｛式 中Ｒ■は水素，炭素数１〜６のアルキル，炭素数１〜６のアルコキシ，ＣＯＲ■ （ここでＲ■はヒドロキシまたは炭素数１〜６のアルコキシである）またはＮＨ Ｒ■（ここでＲ■は水素，炭素数１〜６のアルキルである）である｝であり； Ｒ■およびＲ■は同一または異なり、水素，炭素数１〜６のアルキル，ハロゲン ，ニトロ，炭素数１〜６のアルコキシ，トリフルオロメチル，炭素数１〜６のア ルキルチオまたはシアノであり； ｎａは０，１または２であり； ｒａは０，１または２であり； ｑａは１〜５の整数であり；そして Ａａはフェニル，ナフチル，インデニル，インダニル，２−，３−または４−ピ リジル，２−，４−，５−または６−ピリミジル，２−または３−ピラジニル， ２−または３−フリル，２−または３−チェニル，２−，４−または５−イミダ ゾリル，２−，４−または５−チアゾリルまたは２−，４−または５−オキサゾ リルであり、これらはいずれも先に定義する３個までの置換基Ｑにより置換され 得る〕；▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ＸｂはＣＨまたはＮであり； Ｙｂは水素，ヒドロキシ，べンジルオキシ，アミノ，スルファミル，ハロゲン， ニトロ，炭素数１〜６のアルキル，炭素数１〜６のアルコキシ，炭素数２〜６の カルボキシルアシル，炭素数１〜６のアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍｂ−（式中ｍｂは０ ，１または２である），トリフルオロメチル，トリフルオロメチルチオまたはＣ ＯＯＡｂ（式中Ａｂは水素，炭素数１〜６のアルキルまたは薬学的に許容される 金属またはアミンから誘導される陽イオンである）であり； Ｚｂは水素，ヒドロキシ，ハロゲン，炭素数１〜６のアルキル，炭素数１〜６の アルコキン，炭素数１〜６のヒドロキシアルキルまたは炭素数２〜６のカルボキ ンルアシルォキシであり， Ｒ■は炭素数２〜１０のアルケニル，炭素数２〜１０のアルキニル，炭素数３〜 ７のシクロアルキル，炭素数５〜８のシクロアルケニル，２−，３−または４− ピリジル，２−，４−または５−ピリミジル，２−または３−チェニル，２−ま たは３−フラニル，炭素数２〜６のカルボキンルアシルまたは炭素数１〜１０の アルキルであり、それらは−ＣＯＯＨ，ヒドロキシ，ハロゲン，炭素数１〜６の アルコキン，フェニル，２−，３−または４−ピリジル，２−，４−または５− ピリミジル，２−まには３−チェニル，２−または３−フラニル，炭素数２〜６ のカルボキシルアシル，炭素数３〜７のシクロアルキルまたは炭素数１〜６のカ ルボキシルアシルオキンにより置換されていてもよく； Ｒ■は水素，炭素数１〜６のカルボキシルアシル，炭素数３〜８のアルケニル， 炭素数３〜８のアルキニル，炭素数１〜６のアルキル，Ｒ■Ｒ■Ｎ（ＣＨ２）ｎ ｂ−（式中Ｒ■およびＲ■は水素，炭素数１〜６のアルキルであるか、または一 緒になってピペリジン，モルホリン，ピペラジンまたはピロリジン環を形成する ことができ、ｎｂは２〜６の整数である）、炭素数２〜６のヒドロキシアルキル ，炭素数２〜６のジヒドロキンアルキル，炭素数２〜８のヒドロキシアルコキシ アルキルまたは薬学的に許容される金属またはアミンから誘導される陽イオンで ある〕； ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉｃ〔式中Ａｃは ▲数式、化学式、表等があります▼Ａｃ′または▲数式、化学式、表等がありま す▼Ａｃ′′であり； Ｂｃは別個に酸素または硫黄であり； Ｒ■−Ｒ■は同一または異なり、水素または炭素数１〜６のアルキルであるか、 または２個の隣接するＲ■−Ｒ■置換基が結合して新たな炭素−炭素結合を形成 し得；ｒｃおよびｍｃは同一または異なり、０または１であり；Ｑｃと表示され た環は随意に２個までの追加の二重結合を含むことができ； ｎｃは０，１または２であり； ＷｃおよびＸｃは同一または異なり、水素，ヒドロキシ，炭素数１〜６のアルキ ル，ハロゲン，ニトロ，炭素数１〜６のアルコキン，トリフルオロメチル，シア ノ，炭素数３〜７のシクロアルキル，炭素数３〜６のアルケニルオキシ，炭素数 ３〜６のアルキニルオキシ，Ｓ（Ｏ）ｐｃ−Ｒ１１（式中ｐｃは０，１または２ であり、Ｒ■は炭素数１〜６のアルキルである），ＮＨＳＯ２Ｒ■（式中Ｒ■は 先に定義されにものである），ＮＨＳＯ２ＣＦ３，ＮＨＣＯＣＦ３，ＳＯ２ＮＨ ２，ＣＯＲ■（式中Ｒ■はＯＨ，ＮＨ２またはＯＲ■であり、ここでＲ■は先に 定義されたものである），Ｏ−Ｄｃ−ＣＯＲ■（式中Ｄｃは炭素数１〜４のアル キレンであり、Ｒ■は先に定義されにものである）またはＮＨＣＯＲ■（式中Ｒ ■は水素，炭素数１〜６のアルキル，炭素数１〜６のアルコキシ，ＣＯＲ■（こ こでＲ■はヒドロキシまたは炭素数１〜６のアルコキンである）またはＮＨＲ■ （ここでＲ■は水素またに炭素数１〜６のアルキルである）である）またはフェ ノキシ（式中ベンゼン環には他の置換基ＷｃおよびＸｃが置換し得る）であり； ＹｃおよびＺｃは同一まには異なり、ＣＨまたはＮであり；Ｖｃはフェニル，ナ フチル，インデニル，インダニル，２−，３−または４−ピリジル，２−，３− または５−ピリミジニル，２−または３−チェニル，２−または３−フリル，ま たは２−、４−または５−チアゾリルであり、それらは先に定義されたＷｃおよ びＸｃにより置換され得；そしてＲ■およびＲ■は別個に水素または炭素数１〜 ６のアルキルである〕。
2. （２）式Ｉａにおいて、ＹａおよびＺａが両方とも酸素であり、かつ／または ｒａが０であり、かつ／または Ｒ■およびＲ■が両方とも水素であり、かつ／またはｑａが２，３または４であ り、かつ／またはＲａおよびＲａ′が別個に水素，メチル，エチル，プロピル， イソプロピル，ｎ−ブチルまたはイソブチルであり、かつ／または Ａａがフェニルまたは１〜２個の置換基Ｑで置換されたフェニルであり、かつ／ または ＶａがＯ，Ｓ（Ｏ）ｎａまたはＮ−Ｒ■，好ましくはＯである請求の範囲第１項 記載の使用。
3. （３）式Ｉａにおいて、ａ，ｂ，ｃおよびｄの全てがＣＨであるか、或は ａおよびｄがＮでｂおよびｃがＣＨであるか、或はｄがＮでａ，ｂおよびｃがＣ Ｈである請求の範囲第１または２項記載の使用。
4. （４）式Ｉａの化合物が １′−フェニル−スピロ〔シクロペンタン−１，３′−（１，８）ナフチリジン 〕−２′，４′−（１′Ｈ）−ジオン；１′−フェニル−スピロ〔シクロペンタ ン−１，３′−キノリン〕−２′，４′−（１′Ｈ）−ジオン； １′−（４−メチルフェニル）スピロ〔シクロペンタン−１，３′−（１，８） ナフチリジン〕−２′，４′−〔１′Ｈ）−ジオン；１′−（４−クロルフェニ ル）スピロ〔シクロペンタン−１，３′−（１，８）ナフチリジン〕−２′，４ ′−（１′Ｈ）−ジオン；１′−（３，４−ジクロルフェニル）スピロ〔シクロ ペンタン−１，３′−（１，８）ナフチリジン〕−２′，４′−（１′Ｈ）−ジ オン；１′−（３−クロルフェニル）スピロ〔シクロペンタン−１，３′−（１ ，８）ナフチリジン〕−２′，４′−（１′Ｈ）−ジオン；１′−（３−メトキ シフェニル）スピロ（シクロペタン−１，３′−（１，８）ナフチリジン〕−２ ′，４′−（１′Ｈ）−ジオン；１′−（３−ヒドロキンフェニル）スピロ〔シ クロペンタン−１，３′−（１，８）ナフチリジン〕−２′，４′−（１′Ｈ） −ジオン；１′−フェニルスピロ〔シクロペンタン−１，３′−キノリン〕−２ ′，４′−（１′Ｈ）−ジオン； １−フェニル−３′，４′，５′，６′−テトラヒドロスピロ〔１，８−ナフチ リジン−３，２′−（２Ｈ）ピラン〕−２，４−ジオン；１−〔３−メトキシフ ェニル）−３′，４′，５′，６′−テトラヒドロスピロ〔１，８−ナフチリジ ン−３，２′−（２Ｈ）ピラン〕−２，４−ジオン； ４，５−ジヒドロ−１′−フェニル−スピロ〔フラン−２（３Ｈ），３′（２′ Ｈ）（１，８）ナフチリジン〕−２′，４′〔１′Ｈ）−ジオン； １−フェニル−スピロ〔１，８−ナフチリジン−３，２′−オキセタン〕−２， ４−ジオン；または １−（３−クロルフェニル）−３′，４′，５′，６′−テトラヒドロスピロ〔 １，８−ナフチリジン−３，２′−〔２Ｈ）ピラン〕−２，４−ジオンまたは それらの溶媒和物である請求の範囲第１項記載の使用。
5. （５）式Ｉｂにおいて、ＸｂがＣＨであり、かつ／またはＹｂが水素，メトキシ ，トリフルオロメチルまたはメチルチオであり、かつ／またはＺｂが水素または メチルであり、かつ／または Ｒ■が炭素数３〜５のｎ−アルキル、炭素数３〜４のアルケニル，炭素数２〜４ のオメガヒドロキシアルキルまたは炭素数６〜９のオメガルポキシルアシルオキ シアルキルであり、かつ／または Ｒ■が水素，炭素数２〜４のカルボキシルアシル，炭素数２〜４のヒドロキシア ルキル，Ｒ■Ｒ■Ｎ（ＣＨ２）ｎｂ−（式中Ｒ■およびＲ■は別個に水素または 炭素数１〜６のアルキルで、ｎｂは２〜６の整数を表わす）またはナトリウム， カリウム，カルシウム，エタノールアミン，Ｎ−メチルグルカミン，ジェタノー ルアミン，エチレンジアミン，トリス−（ヒドロキシメチル）アミノメタンまた はリジンから誘導される陽イオンである請求の範囲第１項記載の使用。
6. （６）式Ｉｂの化合物が３−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−１−（３−メチ ルチオフェニル）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン， ４−アセトキン−１−フェニル−３−（２−プロペニル）−１，８−ナフチリジ ン−２（１Ｈ）−オン，３−（ｎ−ブチル）−４−（２−ヒドロキシエトキシ） −１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン，４−ヒドロキシ− ３−（２−プロペニル）−１−フエニル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）− オン，４−ヒドロキシ−１−（３−メトキシフェニル）−３−（２−プロペニル ）−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン，１−フェニル−４−プロピオニ ルオキシ−３−（４−プロピオニルオキシ−ブチル）−１，８−ナフチリジン− ２（１Ｈ）−オン，または ４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）−１−フェニル−１，８−ナフ チリジン−２（１Ｈ）−オンまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩｂ（式中Ｍｂは薬学的に許容される金属 ，アミンまたはアミノ酸から誘導された陽イオンであり、好ましくはナトリウム ，カリウム，カルシウム，エタノールアミン，Ｎ−メチルグルカミン，ジェタノ ールアミン，エチレンジアミン，トリス−（ヒドロキシメチル）アミノメタンま たはりジンから誘導されたものである）の化合物である請求の範囲第１項記載の 使用。
7. （７）式Ｉｃにおいて、ｎｃが０であり、かつ／またはＹｃがＣＨである請求の 範囲第１項記載の使用。
8. （８）式Ｉｃの化合物が構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩｃ）（式中Ｗｃ，Ｘｃ，Ｚｃ，Ｖｃ， Ｒ■−Ｒ■，ｒｃおよびｍｃは請求の範囲第１項で定義されたものであり、 そのうち好適なのは、 ＺｃがＮであり、かつ／または ｒｃおよびｍｃが両方とも０または１であるか、ｒｃとｍｃとの合計が１であり ，かつ／またはＢｃが酸素であり、かつ／または Ｖｃが ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸｃ）である）を有する請求の範囲第１ 項記載の使用。
9. （９）式Ｉｃの化合物が構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩｃ）（式中Ｗｃ，Ｘｃ，Ｒ■，Ｒ■ ，Ｒ■およびＲ■は請求の範囲第１項で定義されたものであり、好適なのはＲ■ ，Ｒ■，Ｒ■およびＲ■が水素またはメチルである）を有する請求の範囲第１項 記載の使用。
10. （１０）式Ｉの上記化合物が構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶｃ）（式中Ｗｃ，ＸｃおよびＲ■−Ｒ ■は請求の範囲第１項で定義されたものであり、好適なのは Ｒ■−Ｒ■が水素またはメチル（特に水素）であるか、または Ｒ■−Ｒ■の１個がメチルで、残りが水素であり、かつ／または Ｗｃが３−クロルで．Ｘｃが水素，塩素またはフッ素であるか、或は Ｗｃがメトキシで、Ｘｃが水素またはフッ素であるか、或は ＷｃおよびＸｃの両方が水素である）を有する請求の範囲第１項記載の使用。
11. （１１）式Ｉｃの化合物が構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩｃ）（式中Ｗｃ，Ｘｃ，Ｖｃ，Ｒ■ ，Ｒ■，Ｒ■，およびＲ■は請求の範囲第１項で定義されたものである）を有す る請求の範囲第１項記載の使用。
12. （１２）上記化合物が構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩｃ）（式中Ｗｃ，Ｘｃ，Ｒ■，Ｒ ■，Ｒ■およびＲ■は請求の範囲第１項で定義されたものであり、好適なのはＷ ｃが３−クロルで、Ｘｃが水素，塩素またはフッ素であるか、或は Ｗｃが３−メトキシで、Ｘｃが水素またはフッ素であるか、或は ＷｃおよびＸｃの両方が水素である）を有する請求の範囲第１項記載の使用。
13. （１３）式Ｉｃの化合物が ３，５−ジヒドロ−５−フェニル−アロ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン −４〔２Ｈ〕−オン； ３，５−ジヒドロ−５−フェニル−チエノ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕ナフチリジ ン−４〔２Ｈ〕−オン；６−フェニル−２，３，４，６−テトラヒドローピラノ 〔３，２−ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン−５−オン；２−メチル−３，５−ジヒ ドロ−５−フェニルーフロ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン−４〔２Ｈ〕 −オン；３，９−ジヒドロ−９−フェニルーフロ〔２，３−ｂ〕〔１，８〕ナフ チリジン−４〔２Ｈ〕−オン； ３，９−ジヒドロ−９−（ｐ−メチルフェニル）−フロ〔２，３−ｂ〕〔１，８ 〕ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン；３，９−ジヒドロ−２−メチル−９−フェ ニル−フロ〔２，３−ｂ〕〔１，８〕ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン；３，５ −ジヒドロ−５−（ｐ−メチルフェニル）−フロ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕ナフ チリジン−４〔２Ｈ〕−オン；３，５−ジヒドロ−５−（ｐ−フルオロフェニル ）−フロ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン；３，５− ジヒドロ−５−（ｍ−メトキシフェニル）−フロ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕ナフ チリジン−４〔２Ｈ〕−オン；３，５−ジヒドロ−５−〔ｍ−メチルチオフェニ ル）−フロ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン；３，９ −ジヒドロ−９−（ｐ−フルオロフェニル）−フロ〔２，３−ｂ〕〔１，８〕ナ フチリジン−４〔２Ｈ〕−オン；３，９−ジヒドロ−９−（ｍ−メトキシフェニ ル）−フロ〔２，３−ｂ〕〔１，８〕ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン；３，９ −ジヒドロ−９−（ｍ−メチルチオフェニル）−フロ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕 ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン；３，５−ジヒドロ−５−（３，４−ジクロル フェニル）−フロ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン； ３，５−ジヒドロ−５−〔３，４−ジクロルフェニル）−２−メチル−フロ〔３ ，２−ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン； ３，５−ジヒドロ−５−（４−クロルフェニル）−フロ〔３，２−ｃ〕〔１，８ 〕ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン；３，５−ジヒドロ−５−（３−クロルフェ ニル）−フロ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン；３， ５−ジヒドロ−５−（３−クロルフェニル）−２−メチル−フロ〔３，２−ｃ〕 〔１，８〕ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン； ３，５−ジヒドロ−５−〔４−フルオロフェニル）−２−メチル−フロ〔３，２ −ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン； ３，５−ジヒドロ−５−〔３−メトキシフェニル）−２−メチル−フロ〔３，２ −ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン； ３，５−ジヒドロ−５−（３，５−ジクロルフェニル）−フロ〔３，２−ｃ〕〔 １，８〕ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン；３，５−ジヒドロ−５−〔３，５− ジクロルフェニル）−２−メチル−フロ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン −４〔２Ｈ〕−オン′ ３，５−ジヒドロ−５−フェニル−２，２−ジメチル−フロ〔３，２−ｃ〕〔１ ，８〕ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン；３，５−ジヒドロ−５−（３−メチル スルホニルアミノフェニル）−２−メチル−フロ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕ナフ チリジン−４〔２Ｈ〕−オン； ３，５−ジヒドロ−５−（３−メチルスルホニルアミノフエニル）−フロ〔３， ２−ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン； ３，９−ジヒドロ−９−（３，４−ジクロルフェニル）−フロ〔２，３−ｂ〕〔 １，８〕ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン；３，９−ジヒドロ−９−（４−クロ ルフェニル）−フロ〔２，３−ｂ〕〔１，８〕ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン ；３，９−ジヒドロ−９−（３−クロルフェニル）−フロ〔２，３−ｂ〕〔１， ８〕ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン；３，９−ジヒドロ−９−（３−クロルフ ェニル）−２−メチル−フロ〔２，３−ｂ〕〔１，８〕ナフチリジン−４〔２Ｈ 〕−オン； ３，９−ジヒドロ−９−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−フロ〔２，３ −ｂ〕〔１，８〕ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン； ３，９−ジヒドロ−９−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−フロ〔２，３ −ｂ〕〔１，８〕ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン； ３，９−ジヒドロ−９−〔３，５−ジクロルフェニル）−フロ〔２，３−ｂ〕〔 １，８〕ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン；３，９−ジヒドロ−９−（３，５− ジクロルフェニル）−２−メチル−フロ〔２，３−ｂ〕〔１，８〕ナフチリジン −４〔２Ｈ〕−オン； ３，９−ジヒドロ−９−〔３−メチルスルホニルアミノフェニル）−２−メチル −フロ〔２，３−ｂ〕〔１，８〕ナフチリジン−４〔２Ｈ〕−オン； ６−（４−クロルフェニル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ〔 ３，２−ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン−５−オン；６−〔３，４−ジクロルフェ ニル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ〔３，２−ｃ〕〔１，８ 〕ナフチリジン−５−オン； ６−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ 〔３，２−ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン−５−オン； ６−〔４−メチルフェニル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ〔 ３，２−ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン−５−オン；１０−〔３，４−ジクロルフ ェニル）−２，３，４，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ〔２，３−ｂ〕〔１ ，８〕ナフチリジン−５−オン； １０−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ピ ラノー〔２，３−ｂ〕〔１，８〕ナフチリジン−５−オン； １０−〔４−クロルフェニル）−２，３，４，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラ ノ〔２，３−ｂ〕〔１，８〕ナフチリジン−５−オン； １０−（４−メチルフェニル）−２，３，４，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラ ノ〔２，３−ｂ〕〔１，８〕ナフチリジン−５−オン； １０−フェニル−２，３，４，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ〔２，３−ｂ 〕〔１，８〕ナフチリジン−５−オン；７−フェニル−３，４，５，７−テトラ ヒドロ−オキセピノ〔３，２−ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン−６〔２Ｈ〕−オン ；７−（４−クロルフェニル）−３，４，５，７−テトラヒドロ−オキセピノ〔 ３，２−ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン−６〔２Ｈ〕−オン； ７−（３−クロルフェニル）−３，４，５，７−テトラヒドロ−オキセピノ〔３ ，２−ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン−６〔２Ｈ〕−オン； ７−〔３−メトキシフェニル）−３，４，５，７−テトラヒドロ−オキセピノ〔 ３，２−ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン−６〔２Ｈ〕−オン；または ７−（３−ヒドロキンフェニル）−３，４，５，７−テトラヒドローオキセピノ 〔３，２−ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン−６〔２Ｈ〕−オンである請求の範囲第 １項記載の使用。
14. （１４）経口使用のための医薬を製造するための請求の範囲第１〜１３項のいず れか１項に記載の使用。
15. （１５）免疫抑制有効量の請求の範囲第１〜１３項のいずれか１項で定義される 化合物と薬学的に許容される担体との混合からなる免疫抑制医薬組成物。 （１５）経口使用に適した請求の範囲第１５項記載の組成物。