JPS6261919A - ジオキソピペリジン誘導体の不安治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は特定の３−フェニル−３−アミノアルキル−メ
チル−２，６−ジオキソピペリジン類による不安やその
他の医学的症状の治療、及び該化合物とベンゾジアゼピ
ン作用薬又はベンゾジアゼピン逆作用薬との併用投与に
関するものである。本発明は、該化合物を含有する医薬
組成物、不安又は他の医学的症状の治療用薬剤の製造に
おける該化合物の使用、及び該化合物を用いる不安又は
他の医学的症状の治療方法を提供するものである。

もっとも広く処方されている抗不安剤はベンゾジアゼピ
ン拮抗剤であって、それらの薬剤はベンゾジアゼピン・
レセプターと反応して奏効することが知られている。そ
れらを低用量で用いるときは殆んど副作用はないけれど
も抗不安効果は屡々不充分である。用量を通常の効果的
用量に増大すると、屡々めまいや鎮静のような副作用が
おこる。

これらの用量はまた記憶障害をおこすことがあり得る。

さらに、それらの効果の耐性は、通常連続４力月の使用
中に発生し、多くの患者において耽溺という実質的な危
険が存在する。

ベンゾジアゼピン作用薬は、１０　モルより少ない濃度
でベンゾジアゼピン・レセプターに結合するトリチウム
化フルニトラゼパムの５０％阻害をおこし得るベンゾジ
アゼピン誘導体、及びベンゾジアゼピン拮抗剤ＲＯ１５
−１７８８で遮断された動物で抗けいれん効果を生ずる
ベンゾジアゼピン誘導体を包含する。該ベンゾジアゼピ
ン作用薬のうちで有名なものは次のようである。クロロ
ジアゼポキサイド（すなわち７−クロロ−２−メチルア
ミノ−５−フェニル−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−４−オキサイド）、ジアゼパム（すなわち７−クロロ
−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン）、プロマゼパ
ム（すなわち７−ブロモ−１，３−ジヒドロ−５−（２
−ピリジル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
オン）、プラゼパム（すなわち７−クロロ−１−（シク
ロプロピルメチル）−１，３−ジヒドロ−５−フェニル
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン）、オキ
サゼパム（すなわち７−クロロ−１，３−ジヒドロ−３
−ヒドロキシ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−オン）、メダゼパム（すなわち７−クロ
ロ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−Ｉ
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン）。

ロラゼパム（すなわち７−クロロ−５−（２−クロロフ
ェニル）　−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン）。

クロラゼペート（すなわち７−クロロ−２，３−ジヒド
ロ−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−３−カルボン酸）、フルニトラゼパム（す
なわち５−（２−フルオロフェニル）　−１，３−ジヒ
ドロ−１−メチル−７−二トロー２Ｈ−１，４−ベンゾ
アゼピン−２−オン）、ニトラゼパム（すなわち１，３
−ジヒドロ−７−二トロー５−フェニル−２Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−２−オン）、及びクロバザム（７
−クロロ−１−メチル−５−フェニル−ＩＨ−１，５−
ペンゾジアゼピン−２，４−（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン）
などである。

ベンゾジアゼピン作用薬の本来の薬理的性質と反対の本
来の薬理的性質をもち、そして［ベンゾジアゼピン逆作
用薬」と呼ばれるところの特定のベンゾジアゼピン拮抗
剤が入手できるようになった。これら逆作用薬は学習及
び記憶テストにおける動物の行動を高め、老年性痴呆や
アルツハイマー病の治療に用い得ると信じられているが
、ヒト及び動物のいずれにおいても不安発生作用があり
そのため有用性が限定されている。

このベンゾジアゼピン逆作用薬は、１０　モルより低い
濃度でベンゾジアゼピン・レセプターに結合するフルニ
トラゼパムを５０％阻害でき、そしてベンゾジアゼピン
拮抗剤ＲＯ１５−１７８８により遮断された動物の原け
いれん又はけいれん効果を生ぜしめる化合物を包含する
。すぐれたベンゾジアゼピン逆作用薬はβ−カルボリン
−３−カルボン酸メチル；β−カルボリン−３−カルボ
ン駿エチル；６，７−シメトキシー４−エチル−β−カ
ルボリン−３−カルボン酸メチル；及び３−メチルアミ
ノカルボニル−β−カルボリンである。

ベンゾジアゼピン作用薬及び逆作用薬は一般に、ｒ−ア
ミノ酪酸（Ｇ　Ａ　Ｂ　Ａ、　）リセプターー塩化物チ
ャネル複合体へのベンゾジアゼピン・リセプターの結合
機能をそれぞれ高め又は減少することによって夫々不安
緩解又は不安生成作用を生じるものと信じられている。

またベンゾジアゼピン拮抗剤はセロトニン（５−ヒドロ
キシトリプタミン；５ＨＴ）の物質交代を減少すること
も知られる。ただしその減少の重要性については以前は
知られていなかった。

５　ＨＴ及び／又はその代謝物である５−とドロキシイ
ンドール酢酸（５ＨＩＡＡ）の脳中の濃度はある種の情
緒不全症においては異常に高いことが知られている。そ
のような不全症の例としてはクラインーレビン症候ｎ（
Ｋｏｅｒｂｅｒ、　Ｒ，に、ほか：Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ
　１９８４．８４．１５９７−１６００）、セロトニン
刺戟症候ｇ￥（Ｇｉａｎｎｉａｎｉ　、　Ａ、　Ｊ、ほ
か：Ｊ。

Ｃ１１ｎ、　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、　４４．２６２−
４　（１９８８）　：Ｋｒｕｅｇｅｒ　、　Ａ、　Ｐ、
ほか：　５ｃｉｅｎｃｅ、　１９７６、１２０９　）及
び睡眠無呼吸症（Ｂａｒｒｕｚｚｉ、　Ａ、　　ほか：
　５ｌｅｅｐ　。

３、２４７−９（１９８０）　：Ｍａｎｇｉｎ、　Ｐ、
　　ほか：　Ａｄｖ。

１３ｉｏｓｃｉ、　　２１，２１７−９（１９７９）　
　；　　Ｏｒｏｍｅｒ、Ｈ。

ほか：　Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｌ、　Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ、
　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ４４゜１１６５−７（１９８１
））がある。

５ＨＴ活性化は呼吸を抑制することが知られており（Ｌ
ｕｎｄｂｅｒｇ　、　Ｄ、　Ｂ、　Ａ、ほか：　Ｊ、　
Ｐｈａｒｍ、　Ｅｘｐ。

Ｔｈｅｒａｐ、　２１．２．３９７−４０４（１９８０
）　）、そして５　ＨＴの脳中の異常濃度はクラインー
レビン症候群と睡眠無呼吸症候群の如き不全や幼児の突
然死（Ｋｏｅｒｂｅｒ、　Ｒ，に−ほか：上場）に関係
があるとされている。同じ研究音速は、５ＨＴの過剰は
食餌からトリプトファンを含有する食品を除くことによ
り管理できると提案している。しかしそのような食餌は
、トリプトファンは多くの必須ペプタイドや蛋白にふつ
う含有されているため問題をひきおこす。５　Ｈ’Ｉ’
の脳中濃度はまた５−ヒドロキシトリプトファン（５Ｈ
ＴＰ）へのトリプトファンの変換を遮断することにより
減少できる。これは公知のトリプトファンヒドロキシラ
ーゼ阻害剤であるｐ−クロロフェニルアラニン（ＰＣＰ
Ａ）を用いて達成できるが、本阻害剤の連用はその好ま
しからぬ有毒効果の故に排除される。

セロトニン刺戟症候群は、乾燥熱風（たとえばフェーン
やカンシン風）や高圧電線や滝といった高い陽イオン環
境に関連した症状である。陰イオンは５　ＨＴの分解を
助長し、そして高陽イオン環境下の陽イオンは陰イオン
中和のためこの分解を減少させ従って５ＨＴ濃度を増大
させることが知られている（　ｘｒｕｅｇｅｒ　ｅ　　
ほか：上場）。

さらに免疫応答の強さは末梢の（たとえば非脳の）機構
により作動する５ＨＴによって調節されることが知られ
ている（　Ｊａｃｋｓｏｎ、　Ｊ、　Ｏ，ほか：Ｉｍｍ
ｕｎｏｌｏｇｙ　　５４．５０５−５１２　（１９８５
）　）。したがってマウスへの５　Ｈ’Ｉ’又はその前
駆物質である５−ヒドロキシトリプトファン（５ＨＴＰ
）の全身投与は正常免疫応答を抗原対抗量にまで抑制す
る。

逆に公知のトリプトファンヒドロキシラーゼ阻害剤であ
るｐ−クロロフェニルアラニン（ＰＯＰＡ）は正常免疫
応答を高める。

イギリス特許１４５５６８７　（ならびにオーストラリ
ア特許４８０８５５．ベルギー特許８０８９５８゜西ド
イツ特許２３６８０５２．６．フランス特許７３４６９
０４、日本特許６０５：１３０１４及びアメリカ特許３
，９６３，７２９）には、なかんづく次の一般式Ｉの３
−フェニル−３−アミノアルキル−４−メチル−２，６
−ジオキソピペリジン誘導体が中枢神経系活性、持に抗
うつ作用をもっていることが開示されている。

ｌ ただしここに、 Ｒ１はメトキシ、エトキシ又はヒドロキシ；Ｂ２はメト
キシ、エトキシ、ヒドロキシ又は水素；各々のＲ３は独
立してメチル又はエチル；Ｒ４は水素又はメチル； Ｒ５は水素又はメチル；そして ｎは２又は３ を表わす。

該アメリカ特許に記載の式Ｉの化合物の特定例は３−　
（８’−メトキシフェニル）−３−（３−Ｎ。

Ｎ−ジメチルアミノプロピル）　−４，４−ジメチル−
２，６−シオキソピペリジン；　３−　（３’−メトキ
シフェニル）−３−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミンエチ
ル）−４，４−ジメチル−２，６−シオキソピペリジン
；　３−　（３’−メトキシフェニル）−３−（３−Ｎ
、Ｎ−ジメチルアミノエチル）−４−メチル−２，６−
シオキソピペリジン；及び３−（３−メトキシフェニル
）−３−（８−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル）−４，
５−ジメチル−２，６−ジオキソピペリジンである。

近年、アメリカ特許４４６１７７１に次の開示がある。

すなわち式Ｉの化合物（Ｒ４がメチル　Ｂ、５が水素の
もの）は脳幹中の酵素の消極誘導活性化の遮断によって
トリプトファン・ヒドロキシラーゼの活性を試験管内で
減少するため、これら化合物はストレスの多い不全片頭
類の予防処置に大いに用いられる。さらに近年になって
、式Ｉの化合物のうち少くとも一つ（すなわち３−（３
−メトキシフェニル）−３−（３−Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ミノプロピルシン−４，４−ジメチル−２，６−シオキ
ソピペリジン；ＡＧＮ２９７９　）もまた、脳幹切片の
代謝阻害剤もしくはメチルキサンチン類への露呈から生
ずる又は燐酸化条件下の酵素の上澄製剤の培養で誘発さ
れるトリプトファンヒドロキシラーゼの活性化を試験管
内で遮断することがわかった（　Ｂｏａｄｌｅ−Ｂｉｂ
ｅｒ、　Ｍ、　Ｃ，ほか：　Ｂｉｏｃｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　３５．１５２１−６．　（１９
８６）　）。しかしＡＧＮ　２９７９は不活性酵素に対
しては試験管内で見るべき効果を有しない（Ｂｏａｃｉ
ｌｅ　−Ｂｉｂｅｒ　、　Ｍ、　Ｃ。

ほか：上場）。

今回珊くべきことには式Ｉの化合物が、ベンゾジアゼピ
ン・レセプターに何んらの親和力をもつことなく又は何
んらの作用を生ずることなしに不安解消活性をもってい
ることが見出された。本発明者は、この活性はトリプト
ファンヒドロキシラーゼの活性の阻害から生じる５　Ｈ
Ｔの物質交代の減少に基因するものと信じ、そして５　
ＨＴの物質交代は不安解消剤や不安発生剤の作用におけ
る重要な因子であることを述べる。したがって本化合物
は不安の治療に有用であり、また（ベンゾジアゼピン用
量の漸減のために同時投与することにより）ベンゾジア
ゼピン作用薬の耽溺の減少及びベンゾジアゼピン逆作用
薬の不安助長効果の拮抗作用に有用である。

従って本発明の第一の観点によれば、不安症状患者に対
し式Ｉの化合物又はその薬学的許容塩の抗不安効果量を
投与することから成る該患者の治療方法を提供する。

第二の観点によれば本発明は、不安治療用薬剤の製造に
おける式Ｉの化合物又はその薬学的許容塩の使用を提供
する。

式１の化合物の不安解消活性は、Ｐｅｌｌｏｗ　及びＦ
ｉｌｅ　　の高められたプラス迷路法（Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ。

Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂａｈａｖ、　２４．５２５−５２
９（１９８６））におけるラットの探索活性を観察して
評価し得る。

上述のように、式Ｉの化合物の不安解消活性の薬理学的
なメカニズムは、５ＨＴの物質交代の減少から生じるト
リプトファンヒドロキシラーゼの消極活性の遮断におけ
る作用によるものと信じられる。この減少はｓｕｇｒｕ
ｅ　　ほかに依りＥｕｒｏｐｅａｎＪ、　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ、　４０．１２１−１３０（１９７６）に述べら
れているＮｅｆｆ、　Ｔｏｚｅｒ及びＢｒｏｄｉｅの方
法で測定できる。説明として述べると、ＡＧＮ　２９７
９を１ｏｍｙ／ｋｑ腹腔内投与すると、ラットにおける
毎時の５ＨＴの物質交代を９０％まで減少させる。

式Ｉの化合物は、所望の不安解消効果を得るためには種
々の方法で投与できる。すなわち該化合物は治療される
べき患者に対し経口的に又は非経口的に（たとえば皮下
もしくは静脈内）単独で、又は医薬製剤の形で投与でき
る。投与されるべき化合物の量は変化するものであって
、いかなる抗不安効果量であっても良い。患者及び投与
法に応じて、投与される化合物の量は１回あたり患者の
体重に対し約０．１　Ｍｙ／ｋｑから２０〜／　ｋｑ　
、通常はｏ、　５　＝９　／ｋｑから１（Ｊ１ｇ／に９
の広い範囲で変動できる。これら化合物の単位用量はた
とえば化合物の約１０〜から５００写、通常は１０から
１００ｍｇを含有でき、そして例えば１日１〜４回投与
することができる。

式ｌの化合物はベンゾジアゼピン・レセプターにはほと
んど活性を有しない。ベンゾジアゼピン・レセプターか
らトリチウム化フルニトラゼパムを置換するための式■
の化合物の容量を測定し、その結果を下の表Ｉに示す。

表　　Ｉ ＊７−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フ
ェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンベ
ンゾジアゼピン・レセプターにおける作用の欠除は、式
Ｉの化合物をベンゾジアゼピン作用薬との併用において
特に有用ならしめる。何故ならば該化合物は異なった方
法でその不安解消活性を発揮するようだからである。

すなわち第三の観点において、本発明はベンゾジアゼピ
ン作用薬と式Ｉの化合物又はその薬学的許容塩から成る
ところの不安解消用医薬組成物を提供する。

本発明の第四の観点は、ベンゾジアゼピン作用薬の薬学
的許容投与形態の量、及びそれとは別の、式Ｉの化合物
又はその薬学的許容塩の世から成るパックを提供する。

本発明の第五の観点は、ベンゾジアゼピン作用薬と式Ｉ
の化合物又はその薬学的許容塩の配合剤を患者に投与す
ることから成る、該患者の不安症の治療方法を提供する
。

この配合剤は（その付随する鎮静効果と共に）使用され
るベンゾジアゼピン作用薬の、良＜耐工得る低用量を許
容し、ベンゾジアゼピン単独の場合の高用量において得
られるよりも良好な、極めて効果的な鎮静及び不安解消
の結合作用を生じる。

この結合は明らかに、いかなる苦痛的な副作用もなしに
極めて良く耐えられる。本発明のこの観点は、不安及び
うつ状態にありそして就眠困難な精神異常のうつ病患者
の治療に特に用いうる。

この２つの活性化合物は、所望の効果を得るために種々
の態様で投与できる。それらは治療されるべき患者に対
し経口的又は非経口的（たとえば皮下もしくは静脈内）
に、単独又は医薬製剤の形態で投与できる。投与される
化合物の量は変動し、いかなる効果的な不安治癒量でも
あり得る。

むろんこの用量は、ベンゾジアゼピン作用薬と使用され
る式Ｉの化合物の配合比や投与態様や患者や所望される
治療法により変動する。一般には、式１のジオキソピペ
リジン誘導体の好ましい一日量は５０から７００ダ、好
ましくは１５０から５００〜である。ベンゾジアゼピン
作用薬の有効性は変動し、したがってジオキソピペリジ
ン対ベンゾジアゼピンの指定重量比は４００：１から４
−１であり得る。しかし便宜的にはベンゾジアゼピンの
用量は、不安症状のためには該−日量の約５から５０％
である。

該−日量は、便宜的には一日２〜４回にわけて投与する
か又は徐放剤型では１〜２回に投与され得る。ベンゾジ
アゼピン作用薬とジオキソピペリジンは、併用投与が必
要になるまでは別々に投与するか又は単一投与形態で同
時投与する。

ベンゾジアゼピン・レセプターにおける作用の欠除は、
式１の化合物をベンゾジアゼピン逆作用薬と同時投与す
ることによりその不安生成活性を拮抗し従って老人性痴
呆症やアルツハイマー病の治療の有用性を拡げるのに特
に有用である。

すなわち第六の観点において、本発明はベンゾジアゼピ
ン逆作用薬と式Ｉの化合物又はその薬学的許容塩から成
る医薬組成物を提供する。

本発明の第七の観点は、ベンゾジアゼピン逆作用薬の薬
学的許容投与形態の量と、そしてそれとは別箇に、式Ｉ
の化合物又はその薬学的許容塩の薬学的許容投与形態か
ら成るパックを提供する。

本発明の第への観点は、老人性痴呆症やアルツハイマー
病の患者に対しベンゾジアゼピン逆作用薬及び式１の化
合物又はその薬学的許容塩の配合剤を投与することから
成る該患者の治療方法を提供する。

これら二つの活性化合物は所望の効果を得るために種々
の方法で投与できる。それらは治療される患者に対し経
口的又は非経口的（たとえば皮下又は静脈内）に、単独
又は医薬組成物の形で投与できる。

もちろんその用量は、使用される式Ｉの化合物とベンゾ
ジアゼピン逆作用薬の配合比や投与方法や患者や所望の
治療に応じて変化する。一般に、式Ｉのジオキソピペリ
ジンの適切な一日量は５０から７００呼、好ましくは１
５０から５００■である。

ベンゾジアゼピン逆作用薬の活性は変動し、したがって
ジオキソピペリジン対ベンゾジアゼピン逆作用薬の指定
重量比は２００：１から４：１までであり得る。

この−日量は１日に２〜４回分割投与するか又は徐放剤
型の場合は１日に１〜２回として投与できる。ベンゾジ
アゼピン逆作用薬とジオキソピペリジンは単一投与形態
で併用するか、又は同時投与を必要とするまで別々に投
与する。

さらに予期せぬことに、式Ｉの化合物は通常の条件のも
とで５　ＨＴや５　ＨＩ　Ａ　Ａの脳中濃度を減少でき
、たとえばクラインーレビン病や無呼吸睡眠やセロトニ
ン刺戟や幼児の突然死症候群のような脳中の異常な高５
ＨＴ濃度を伴う不全症の治療に有用であることが見出さ
れた。

すなわち本発明の第九の観点によれば、急性の脳中の異
常５　Ｉ−Ｉ　Ｔ又は５　Ｉ−Ｉ　Ｉ　Ａ　Ａ　Ｋ　濃
度の患者に対し式Ｉの化合物又はその薬学的許容塩の効
果的な５　ＨＴ−又は５ＨＩＡＡ低下用量を投与するこ
とから成る該患者の治療方法を提供する。該用量は通常
０．１　ｍ９／　ｋｑから２０ｍ！／＃ｊ、とくに０．
５から１０ｍ９　／　ｋｔｔの範囲にある。

本発明の１０番目の観点は、急性の５ＨＴ又は５　Ｉ−
、Ｉ　Ｉ　Ａ　Ａの脳中異常高濃度の低下用薬剤の製造
に式Ｉの化合物又はその薬学的許容塩の使用を提供する
。

式１の化合物は所望の効果を得るために種々の方法で投
与することができる。該化合物は、治療をうける患者に
経口的又は非経口的（たとえば皮下又は静脈内）に単独
で又は医薬製剤の形で投与できる。投与すべき化合物の
量は変動し、いかなる効果的な量であっても良い。患者
及び投与形態に応じて、投与化合物の量は、１用量あた
り患者ノ体重ニツイテ約０．１ｒＲｇ／に９から２０Ｑ
／ｋ（ｊ、通常は０．５Ｍ’ｊ／ｋＬｊから１０１ｆＫ
／／ｋｑの広い範囲で変動しうる。これら化合物の単位
用量は、たとえば約１ａｍダから５００”ダ、ふつうは
１０から１００ｍダを含有し得、たとえば１日１から４
回投与し得る。

式Ｉの化合物は、５　ＦＩ　Ｔ及びその代謝物である５
Ｉ（ＩＡＡの脳及び末梢濃度を低下させ、したがって脳
中の急性の５ＨＴや５ＨＩＡＡの異常高濃度に関連する
不全症を治癒するものと信じられる。従って式Ｉの化合
物及びその薬学的許容塩は、５ＨＴ及び／又は５ＨＩＡ
Ａの脳中異常高濃度に関連する不全症の治療に有用であ
る。

血中の５　ＨＴ又は５ＨＩＡＡ濃度を低下させる化合物
の活性は、Ｊ、　ｗａｇｎｅｒほか：　Ｊ、　Ｎｅｕｒ
ｏｃｈｅｍ。

３８．１２４１（１９８２）に記載の方法に従って該化
合物で処理した動物の０．４Ｍ過塩素酸中の全脳のホモ
シュネート中の５ＨＩＡＡの濃度を測定し、次いでその
結果を食塩水で処理した動物から得たものについての結
果と比較することにより評価できる。説明のために云う
と、５）ＩＩＡＡの全脳中の濃度は、マウスに１０１ｆ
ｆダ／ｋｑのｄｌｌ−３−（３−メトキシフェニル）−
３−（３−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−４，４
−ジメチル−２，６−ジオキソピペリジン塩酸塩の腹腔
内投与したところ４．５時間後には２０％に減少した。

また式Ｉの化合物は、末梢における５ＨＴの減少した合
成を多分包含するところのメカニズムによりマウス中の
免疫応答を高めることが予期せぬこととして見出された
。したがって式Ｉの化合物はヒト及び動物の細菌性及び
ウィルス性感染の減少に大いに有用である。

したがって本発明の１１番目の観点によれば、細菌性又
はウィルス性感染患者に式Ｉの化合物又はその薬学的許
容塩の５ＨＴ−又は５Ｉ（ＩＡＡ低下低下有効段与する
ことから成る該患者の治療法を提供する。その量は通常
０．１〜／ｋｑから２０Ｍｇ１ｋｑ　、特に０．５から
１（ＪＶ／ｋ（ｊの範囲内にある。

１２番目の観点によれば、本発明は、患者の細菌性又は
ウィルス性感染の治療用薬剤の製造における、式ｌの化
合物又はその薬学的許容塩の使用を提供する。

式Ｉの化合物は、所望の抗菌又は抗ウイルス効果を得る
ために種々の方法で投与できる。該化合物は、治療され
るべき患者に対し経口的又は非経口的（たとえば皮下又
は静脈内）に単独で又は医薬製剤の形で投与できる。投
与化合物の量は変動しそしていかなる効果的量であって
も良い。患者及び投与方法に応じて、投与化合物の量は
患者の体重に対し一回量は約０．ＩＮｆ／にりから２０
Ｍダ／ｋｑ１通常は０．５刀／ｋｑから１０Ｍ９７ｋｌ
ｊの広い範囲で変動し得る。これらの化合物の単位用量
はたとえば約１０労から５００〜、通常は１０から１０
０Ｍ！の化合物を含有し得、そしてたとえば１日１〜４
回投与できる。

免疫応答を増強する化合物の活性は、Ｅｌｌｉｏｔ及び
Ｒｏｚｍａｎｎ　（Ｊ、　Ｉｍｍｕｎｏｌ、　１１５．
４９５　（１９７５））に記載の方法により、５×１０
のヒツジ赤血球細胞で免疫後３〜７日のマウス（但し該
マウスは該化合物で３日間前処置されたものとする）か
らの免疫グロブリンＭ及びＧ（ＩｙＭ及びＩｙＧ）抗体
形成牌臓細胞の数を測定して決定される。説明のために
述べれば、３−（３’−メトキシフェニル）−３−（８
−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−４，４−ジメチ
ル−２，６−ジオキソピペリジン塩酸塩１０Ｍ９／ｋｑ
の腹腔内投与により３日間用量で処理したマウスのＩｙ
Ｍ　抗体形成牌臓細胞数は、免疫４日後でｌＩ２８ＸＬ
Ｏでこれは対照値を１８９％上まわっていた。

一般式１の化合物は、一方の又は両方のメタ位がメトキ
シ、エトキシ又はヒドロキシで置換されたフェニル残基
をもつ。現在のところ該置換基はヒドロキシか又は特に
メトキシが好ましい。また置換基は好ましくは１コであ
るべきであり、もし２コあるときはそれらは同一である
べきが好ましい。

式Ｉの化合物のアミン基はジメチルアミノ、ジエチルア
ミン又はメチルエチルアミノであって現在のところジメ
チルアミノが好ましい。該アミノ基は２価のエチレン（
すなわちｎ−２）又はトリメチレン（すなわちｎ＝３）
によってピペリジン環に結合しており、現在のところト
リメチレンが好ましい。

式１の化合物のピペリジン環は４位でメチル基により、
そして所望に応じ４及び／又は５位で１コ又は２コの別
のメチル基により置換されている。

現在のところ４−又は５位、とくに４位に１コの別のメ
チル基が存在することが好ましい。

式Ｉの化合物の例は下記のものを包含する。

３−（３’−メトキシフェニル）−ｓ−（２”−Ｎ。

Ｎ−ジメチルアミンエチル）−４，４−ジメチル−２，
６−シオキソピペリジン； ３−　（３’−メトキシフェニル）　−８−（３″−Ｎ
。

Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−４，４−ジメチル−２
，６−ジオキソピペリジン（化合物２９７９）；８−　
（３’−メトキシフェニル）　−３−（２”−Ｎ。

Ｎ−ジエチルアミノエチル）　−４，４−ジメチル−２
，６−シオキソピペリジン； ３−（３−メトキシフェニル）−３−（３−Ｎ。

Ｎ−ジメチルアミノプロピル）　−４，４−ジメチル−
２，６−シオキソピペリジン： ３−　（３’−ヒドロキシフェニル）−３−（２−Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノエチル）−４，４−ジメチル−２，
６−シオキソピペリジン； ３−（３’−ヒドロキシフェニル）−３−（１−Ｎ、Ｎ
−ジメチルアミノプロピル）−４，４−ジメチル−２，
６−シオキソピペリジン； ３−（３’−メトキシフェニル）−３−（２−Ｎ。

Ｎ−ジメチルアミンエチル）−４，５−ジメチル−２，
６−ジオキソピペリジン（化合物２９３９）；３−（３
’−メトキシフェニル）−３−（８−Ｎ。

Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−４，５−ジメチル−２
，６−ジオキソピペリジン（化合物８１８１）；３−（
３’−エトキシフェニル）−３−（３−Ｎ。

Ｎ−ジメチルアミノプロピル）　−４，４−ジメチル−
２，６−シオキソピペリジン； ３−　（３’−エトキシフェニル）−３−（３−Ｎ。

Ｎ−ジエチルアミノプロピル）−４，４−ジメチル−２
，６−シオキソピペリジン； ３−（３’、５’−ジメトキシフェニル）　−３−（３
”−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−４，４−ジメ
チル−２，６−ジオキソピペリジン（化合物３２２２）
；３−　（８’、　５’−ジメトキシ）−８−（２−Ｎ
、Ｎ　−ジメチルアミノエチル）−４，４−ジメチル−
２，６−シオキソピペリジン； ３−（３’、　５’−ジメトキシ）　−３−（８−Ｎ、
Ｎ　−ジメチルアミノプロピル）−４，５−ジメチル−
２゜６−シオキソピペリジン；及び ３−（８’、５−ジメトキシ）　−８−（２−Ｎ、Ｎ−
ジメチルアミノエチル）−４，５−ジメチル−２，６−
ジオキソピペリジン。

上記の化合物は遊離塩基の形で、アルカリ金属又はアル
カリ土類金属の塩の形で、又は薬学的に許容しうる酸付
加塩の形で投与できる。但し層を形成する場合を除き、
アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩は通常は酸付加塩
と組合せないものとする。代表的な酸付加塩は、マレイ
ン酸塩やメタンスルホン酸塩のような有機酸塩の形及び
塩酸塩や過塩素酸塩のような無機酸塩の形のものを包含
する。

本発明の活性化合物がふつう使用されるような形態の医
薬処方物は、医薬技術においてそれ自体公知の方法で製
造され、通常は薬学的許容担体又は稀釈剤と混合するか
さもなくば共同して式Ｉの化合物の少くとも１種を含有
する。かかる処方物をつくるために、活性物質はふつう
担体と混合し、又は稀釈剤で稀釈し、又はカプセルやカ
シェや紙やその他の内容収容物中に入れられるか封入さ
れる。担体又は稀釈剤は固体、半固体、又は液体であっ
て、活性成分の１こめのビヒクル、賦形剤又は媒体とな
る。好ましい担体又は稀釈剤はそれ自体よく知られてい
る。

処方物は腸溶性又は非経口性用途に適するようになし得
られ、錠剤・カプセル剤・糖衣剤・坐剤・シロップ剤・
懸濁剤その他の剤型で患者に投与される。

好ましくは化合物Ｉ及びそれと併用投与のためのベンゾ
ジアゼピン作用薬又は逆作用薬を単位用量形態で経口投
与する。併用投与のためには、所望に応じ該単位用量は
、たとえば別層や層錠の中に別々に活性剤が含まれてい
ても良い。好ましくは、式Ｉの化合物の各単位用量は２
５から２００■の範囲であり、またベンゾジアゼピン作
用薬又は逆作用薬の各単位用量は０．０５から５０〜の
範囲である。

ここで用いた「単位用量形態」という用語は、稀釈剤又
は担体と混合するかさもなくば関連した活性成分のある
量を含有する単−又は複数の用量形態を意味し、その量
は単一治療投与のために通常必要とされる一つ又はそれ
以上の予め定められた単位である。液剤や刻み付き錠剤
のような複数用量形態の場合は該予め定められた単位は
、複数用量形態の液の５ｍ１（茶さじ一杯分〕又は刻み
付き錠剤の半分又は四分の−といったような一分割であ
る。

活性成分のほかに該組成物は、不活性の有機又は無機の
佐剤や所望に応じ顆粒化剤、結合剤、滑剤、分散剤、湿
潤剤及び保存剤を含有できる。さらに該医薬組成物は着
色剤、賦香剤及び甘味剤を含有しても良い。錠剤製造の
ための佐剤は例えば炭酸カルシウム、乳糖、微結晶性セ
ルロース、マンニトール又はタルクである。澱粉及びア
ルギン酸又は微結晶性セルロースは顆粒化剤及び崩解防
止剤として用いられ；澱粉、ポリビニルピロリドン及び
ゼラチンは結合剤として用いられ；そしてステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸、コロイド状シリカ及びタ
ルクは滑剤として用いられる。

錠剤処方物は被覆されていてもいなくても良く、被覆は
胃腸管内での崩壊や吸収の遅延の目的をもつ。液剤投与
形態製造に適した懸濁剤は例えばメチルセルローズ及び
アルギン酸ソーダである。カプセル処方物は、それら自
身の又は不活性の固形稀釈剤（たとえばリン酸カルシウ
ム、コーンスターチ、乳糖又はマンニトール）と共に活
性物質を含有する。

本発明は以下の非限定的実施例により詳細に説明される
。

実施例１ 各々がその組成をもつ錠剤を通常の方法で製造する。

１錠中の刀 （ａ）　　化合物ＡＧＮ　２９７９塩基　　　　　５゜
（ｂ）　　乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　
　　５１．５（Ｃ）　　乾燥トウモロコシ澱粉　　　　
　　４５（ｄ）　　ステアリン酸マグネシウム　　　　
　１．５実施例２ 坐剤当りｍダ （ａ）　　化合物ＡＧＮ　２９７９塩酸塩　　　　２゜
（ｂ）　　テオブロマ油（カカオ脂）　　　９８゜化合
物（ａ）を粉砕し、Ｂ５１００号篩を通しそして４５°
Ｃでテオブロマ油（溶融した）ですり砕く。

混合物をよく撹拌し、各々が名目的なＩＧ容量の型に入
れ坐剤とする。

実施例３ 錠剤処方物 （ａ）　　化合物ＡＧＮ　２９７９塩基　　　　１００
ダ（ｂ）トランキセン　　　　　　　　　　　１ｏダ（
ｃ）　　コムギ澱粉　　　　　　　　　　　　７ｙ（ｃ
ｉ）　　　乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　２ｏ　ｙ（ｅ）　　ステアリン酸マグネシウム
　　　　　１ダ混合物を圧縮して、各々が１３８〜の重
量の錠剤１０００錠とする。同様にして化合物ＡＧＮ　
２９７９に代え、同世の化合物ＡＧＮ　２９８９又は化
合物７１ＧＮ３２２２を使用しうる。

実施例４ ピル処方物　　　　　　　　　　１ピルあたり（ａ）　
　化合物ＡＧＮ２９７９塩酸塩　　　　５０１９（ｂ）
　　ジアゼパム　　　　　　　　　　　　３　Ｍ！（ｃ
）　　コーンスターチ　　　　　　　　　４５ｍｇ（ｄ
）　　液状グルコース　　　　　　　　　　　７　ｍｌ
活性成分（ａ）と（′ｂ）及びコーンスターチを混ぜ、
次いで液状グルコースを良く混合しつつ添加して可塑性
塊とし、これを切断してピルに成型する。

実施例５ ゼラチンカプセル処方物　　　　カプセル当り（ａ）　
　化合物ＡＧＮ　２９７９塩酸塩　　　５０　ｍｇ（ｂ
）　　クロロジアゼポキシド塩酸塩　　　２．５１１１
ｙ（Ｃ）　　　　タ　　ル　　り　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　２０９乾燥した粉状
活性成分（ａ）と（ｂ）及び粉状タルクの上記比のもの
を細かいメツシュのスクリーンを通しよく混合し、次い
で硬質ゼラチンカプセルに充填し、■カプセル当り正味
７２．５７＃のカプセル剤とする。

実施例６ 坐　剤　　　　　　　　　　　　　１坐剤あたり巧（ａ
）　　化合物２９７９塩酸塩　　　　　　　２゜（ｂ）
　　ジアゼパム　　　　　　　　　　　　　１（Ｃ）　
　テオブロマ油（カカオ脂）　　　９７９化合物（ａ）
を粉砕し、Ｂ５１００号篩を通し、溶融テオブロマ油と
４５°Ｃで混和して均一な懸濁液とする。混合物をよく
撹拌し、各々が名目的ＩＧ容量の型に入れ坐剤とする。

実施例７ この実施例は式１の化合物の不安解消活性を示すもので
ある。

５７匹の雄性ツーデッド・リスター・ラット（オラック
・リミテッド、バイスター〕をＰｅ１１０ｗ及びＦｉｌ
ｅ　　（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｅ
ｅｈａｖ、　２４　。

５２５−５２９．１９８６）の高められたプラス迷路テ
ストにかけ探索活性をテストする。ラットはランダムに
、対照！（２匹）とテスト群に分ける。

テスト群は３　’！９／ｋＱ　ＡＧＮ　２９７９注射群
が７匹、１０略／ｋｇ　ＡＧＮ　２９７９注射群が８匹
、ｓｏｍｙ／／Ｃ４／が８匹、６０Ｑ／に９が８匹、８
０ｍ９／ｋＬｊが７匹、１．０（ＪＩ９／ｋＱが８匹で
ある。各ラットはテスト３０分前に腹腔内注射し、そし
て１４００と１６００時の間でランダムにテストする。

各々のラットを、高められたプラス迷路の中央区画に入
れ、薬物処理を知っていない観察者に観察させる。開か
れ又は閉じられたアームの内へ入る数、及び各々のタイ
プのアームにおける所要時間を記録する。このプラス迷
路は十字構造で、開き屋根のある対向する閉じたアーム
（５０Ｘ１０Ｘ４０α）及び対向する開いたアーム（５
０Ｘ１０α）を有する。結果的にはＡＧＮ２９７９は、
開いたアームへの入すの百分率数において顕著な上昇が
みられＣＦ（５，５０）＝：９．５１．Ｐ　　Ｏ，０１
，）；アーム入りの全数において顕著な減少があり（Ｆ
（６，５０）＝６．３．ｐ　　０．０００１）　　；但
し開いたアームで費した時間百分率では顕著な効果はな
かった〔Ｆ（６，５０）　＝２．１．　ｐ　　０．０７
　）。開いたアーム入りの平均百分率数、開いたアーム
で費した平均百分率時間、及びアーム入りの平均総数を
、対応する標準偏差と共に下の表■に示す。

表　　■ 用量　開いたアーム入り　開いたアーム時間　　入り総
数（％）　　　　　　　（％） ０　　３７．５±１０．２　　１６．４±１２．９　　
１１．１±５．４３　　８４．８±１２．７　　１７．
０±１２．２　１３．３±５．３１０　　２８．８±　
７．８　　１６．６±　７．６　１８．９±５．１３０
　　２５．３±１１．３　　１３．８±１１．０　１０
．８±３．３６０　　３０．９±１６．６　　　６．４
±　５．８６゜４±４．６８０　３８．１±１０．５　
　　８．６±　６．７　　５．９±２．８１００　　４
８．８±１１．０　　　６．８±　８．４　　４．１±
１．４この結果は、ＡＧＮ２９７９は少（とも１００〜
／ｋｔｊの初期単独腹腔内用量で不安解消作用があり、
そして６０．８０．及び１００Ｑ／ｋｑの初期単独腹腔
内用量で鎮静作用があることを示す。しかし急性テスト
においては、不安解消活性は１００１Ｍ９／にりより低
用量で明瞭でありそして鎮静作用は消失することが予期
される。

不安解消作用は、クロロジアゼポキシドとジアゼパムで
以前に得られたものとの中間であり、そしてピラゾロピ
リダジン誘導体γこるトラカシレートとトリアゾロピリ
ジ：１０Ｌ２１８８７２　（Ｐｅｌｌｏｗ及びＦｉｌｅ
　：　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｅ
ｈａｖ、　２４　。

５２５−５２９．１９８６　　参照）で得られたものと
少くとも同程度に良好である。

ＡＧＮ　２９７９の鎮静効果はＨｏ１ｅｂｏａｒｄテス
ト（Ｆｉｌｅ及びＷａｒｄ　：　ｌ　１　、　Ｐｓｙｃ
ｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ４．４．５３−５９．
１９７５　）を用いてテストしｔこ。４８匹の雄性フー
デソド・リスター・ラット（オラック・リミテッド、バ
イスター）をランダムに対照群（１０匹）とテスト群に
分けた。テスト群は３ｍ９／に９ＡＧＮ　２９７９　（
７）注射Ｌ　ｊ、：　モ（１’）　９匹、１０ｑ／ｋｑ
が１０匹、８０ｔｆ／ｋｑが９匹、そしてＩＱＧダ／ｋ
ｑが９匹である。各々のラットはテストの３０分前に腹
腔内注射し０８００と１２００時の間でランダムな順序
でテストした。

各々のラットをホールボードの中心に入れその挙動を赤
外線閃光５分により自動的に記録した。

結果は、ＡＧＮ２９７９は運動活性（Ｆ（４，４２）−
７，３，ｐ　０．００１）及び頭浸数（Ｆ　（４，４８
）＝　２．８゜ｐｏ、０５）　　を顕著に減少させた。

行われた背面の数ＣＩｉ’（４，４３）＝２．１５．ｐ
＝０．０９）及び頭浸に要した時間ＣＦ　（４，４３）
＝２．４．　ｐ＝＝ｏ、ｏ　６　Ｆには顕著な減少はな
かった。平均値と標準偏差を下の表■に示す。

以下余白 これらの結果は、ＡＧＮ２９７９は少くとも１００ｑ／
　ｋｔｙの初期単独腹腔内用量で鎮静作用のあることを
示す。ｊこだしこの鎮静作用はベンゾジアゼピン類のそ
れに比べると温和である。上述のようにこの鎮静効果は
ＡＧＮ　２９７９の急性投与により消失することが予測
される。

実施例８ ベンゾジアゼピンと式１．の化合物の併用の効果を示す
説明例として、クロラゼペートのジナトリウム塩（トラ
ンキセン、登録商標）５０〜／日及び化合物ＡＧＮ２９
７９の非有効量（３Ｏ−１５０Ｗ／日）で処理した６人
のうつ病人院患者は、１４−２８日の間ではハミルトン
の不安スコアでは顕著な減少を示さなかった。しかし、
トランキセンＣ３（３１９７日）及び化合物ＡＧＮ２９
７９　（２００−４００ｑ／日）を投与した８人のうつ
病人院患者は、２１−２８日のうちに、そのハミルトン
不安スコアは平均３５から平均６へと、８４％の減少を
示した。

実施例９ この実施例は、睡眠無呼吸症の治療のための式■の化合
物の使用を説明する。閉そく性睡眠無呼吸症で頑固な目
覚めエピソードのある身長１７８ｃｍ。

体重８３ｈの５４才の男性に、毎日１２０ｒｎｇの化合
物ＡＧＮ２９７９を投与したところ、まず睡眠無呼吸エ
ピソードが顕著に減少し、１週間の治療後には完全に消
失した。この患者はその後、４日毎に１２０１ｎ＆の単
独維持量を投与することによシ１４カ月にわたって症状
のない状態を保持した。

上記実施例では活性化合物はラセミ体（ｄ、ｊ’）の形
で使用されている。しかし、式Ｉから明らかなようにＡ
ＧＮ２９７９及びその他該式の化合物は光学異性体とし
て存在する。今日までの実験研究によると個々の異性体
は本願が関係する医療的用途において芙寅的に同等の活
性を有する。

特許出願人　　　ナショナル・リサーチ・ディベロプメ
ント・コーポレーシヨン

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 I で表わされる化合物又はその薬理的に許容
   される酸付加塩から成る不安解消剤 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ただしここに： Ｒ＾１はメトキシ、エトキシ又はヒドロキシ；Ｒ＾２は
   メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ又は水素；Ｒ＾３はそ
   れぞれ独立してメチル又はエチル；Ｒ＾４は水素又はメ
   チル； Ｒ＾５は水素又はメチル；そして ｎは２又は３である。
2. （２）式 I で表わされる化合物又はその薬理的に許容
   される酸付加塩から成る、ベンゾジアゼピン作用薬の耽
   溺減少剤 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ただしここに： Ｒ＾１はメトキシ、エトキシ又はヒドロキシ；Ｒ＾２は
   メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ又は水素；Ｒ＾３はそ
   れぞれ独立してメチル又はエチル；Ｒ＾４は水素又はメ
   チル； Ｒ＾５は水素又はメチル；そして ｎは２又は３である。
3. （３）式 I で表わされる化合物又はその薬理的に許容
   される酸付加塩から成る、ベンゾジアゼピン逆作用薬の
   不安発生の拮抗剤 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ただしここに： Ｒ＾１はメトキシ、エトキシ又はヒドロキシ；Ｒ＾２は
   メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ又は水素；Ｒ＾３はそ
   れぞれ独立してメチル又はエチル；Ｒ＾４は水素又はメ
   チル； Ｒ＾５は水素又はメチル；そして ｎは２又は３である。
4. （４）（ａ）ベンゾジアゼピン作用薬又はベンゾジアゼ
   ピン逆作用薬；及び （ｂ）式 I で表わされる化合物又はその薬理的に許容
   される酸付加塩 から成る医薬組成物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ただしここに： Ｒ＾１はメトキシ、エトキシ又はヒドロキシ；Ｒ＾２は
   メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ又は水素；Ｒ＾３はそ
   れぞれ独立してメチル又はエチル；Ｒ＾４は水素又はメ
   チル； Ｒ＾５は水素又はメチル；そして ｎは２又は３である。