JP2002205957A - 鬱病、不安症及び精神病のための組み合せ治療 - Google Patents

鬱病、不安症及び精神病のための組み合せ治療

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JP2002205957A JP2001371473A JP2001371473A JP2002205957A JP 2002205957 A JP2002205957 A JP 2002205957A JP 2001371473 A JP2001371473 A JP 2001371473A JP 2001371473 A JP2001371473 A JP 2001371473A JP 2002205957 A JP2002205957 A JP 2002205957A
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フィリップ・ブランチ・チャッペル
Stevin Howard Zorn
ステヴィン・ハワード・ゾーン
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、哺乳動物の鬱病、不安定症又は精
神病を治療するための方法及び医薬組成物を提供するこ
とを目的とする。 【解決手段】 本発明は、Ｄ４受容体アンタゴニスト
を、抗鬱剤又は抗不安剤との組み合わせで哺乳動物に投
与することによる、ヒトを含む哺乳動物の鬱病、不安症
又は精神病を治療する方法に関する。本発明は、更に医
薬的に受容可能な担体、Ｄ４受容体アンタゴニスト及び
抗鬱剤又は抗不安剤、又はそれらの塩を含む医薬組成物
に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、哺乳動物にドーパ
ミンＤ４受容体アンタゴニスト（Ｄ４受容体アンタゴニ
スト）を、抗鬱剤又は抗不安剤と組み合わせて投与する
ことによる、ヒトを含む哺乳動物の鬱病、不安症及び精
神病を治療する方法に関する。本発明は、更に医薬的に
受容可能な担体、Ｄ４受容体アンタゴニスト及び抗鬱剤
又は抗不安剤を含む医薬組成物に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題及び解決するための手
段】本発明は：（ａ）抗鬱剤又は抗不安剤（即ち、抗不
安薬）として活性を示す化合物又は医薬的に受容可能な
その塩；（ｂ）Ｄ４受容体アンタゴニスト（即ち、ドー
パミンＤ４受容体アンタゴニスト）又は医薬的に受容可
能なその塩；及び（ｃ）医薬的に受容可能な担体；を含
み、ここにおいて上記活性剤“ａ”及び“ｂ”は、組成
物がそれぞれ鬱病、不安症又は精神病の治療において有
効となる量で存在する、哺乳動物の鬱病、不安症及び精
神病を治療するための医薬的組成物に関する。
【０００３】本発明は、更に哺乳動物の鬱病、不安症又
は精神病を治療する方法に関し、前記哺乳動物に、それ
ぞれ抗鬱剤、抗不安剤及び抗精神病剤として有効な量
の：（ａ）それぞれ抗鬱剤又は抗不安剤として活性を示
す化合物又は医薬的に受容可能なその塩；（ｂ）Ｄ４受
容体アンタゴニスト又は医薬的に受容可能なその塩；及
び（ｃ）医薬的に受容可能な担体；を含み、ここにおい
て上記活性剤“ａ”及び“ｂ”は、組成物がそれぞれ鬱
病、不安症又は精神病の治療において有効となる量で存
在する、医薬組成物を投与することを含む。
【０００４】本発明は、更に哺乳動物の鬱病、不安症又
は精神病を治療する方法に関し、前記哺乳動物に：
（ａ）それぞれ抗鬱剤又は抗不安剤として活性を示す化
合物又は医薬的に受容可能なその塩；及び（ｂ）Ｄ４受
容体アンタゴニスト又は医薬的に受容可能なその塩；を
投与することを含み、ここにおいて上記活性剤“ａ”及
び“ｂ”は、二つの薬剤の組み合わせが、それぞれ鬱
病、不安症又は精神病の治療において有効となる量で存
在する。
【０００５】直ぐ上で言及した本発明の組み合せ方法を
使用する場合、Ｄ４受容体アンタゴニスト及び抗鬱剤又
は抗不安剤の両者は、妥当な時間間隔で患者に投与され
るものであることは認識されるものである。化合物は、
同一の医薬的に受容可能な担体中にあることができ、そ
して従って同時に投与することができる。これらは、同
時に服用される慣用的な経口投与剤形のような、別個の
医薬的担体中にあることができる。上記で使用された組
み合せの用語は、更に化合物が別個の投与剤形で用意さ
れ、そして連続的に投与される場合をも指す。従って、
例として、抗鬱剤又は抗不安剤は、錠剤として投与する
ことができ、そして次いで妥当な時間間隔でＤ４受容体
アンタゴニストを錠剤のような経口投与剤形として又は
即時溶解経口投与剤形のいずれかとして投与することが
できる。“即時溶解経口製剤”は、患者の舌の上に置か
れた場合、概略数秒の間に溶解する経口放出剤形を意味
する。
【０００６】Ｄ４受容体アンタゴニスト及び抗鬱剤を含
む本発明の組成物は、鬱病の治療に有用である。本明細
書中の使用において、“鬱病”の用語は、抑鬱性疾患、
例えば単一の一時的又は再発性の重度の抑鬱性疾患、気
分変調性疾患、循環気質性疾患、抑鬱性神経症、及び神
経性抑鬱症；食欲不振、体重減少、不眠症及び早朝起床
並びに神経運動制止を含む憂鬱質鬱病；過食症、過眠
症、神経運動激昂又は過敏症、不安症及び恐怖症を含む
非定型鬱病（又は反応性鬱病）を含む。本明細書におい
て使用される“鬱病”の用語は、更に月経前症候群（Ｐ
ＭＳ）又は月経前期身体不和疾患（ＰＭＤＤ）に伴なう
気分障害、季節影響疾患及び両極性疾患又は躁鬱病、例
えば躁鬱Ｉ疾患及び躁鬱ＩＩ疾患のような気分障害を含
む。
【０００７】重度の鬱病は、強度の悲哀及び絶望の感
情、精神的緩慢さ及び集中力の喪失、悲観的心配、心的
動揺、及び自己非難によって特徴付けられる。更に特に
重度の又は“鬱病的”抑鬱症においては、身体的変化も
起こる。これらは、不眠症又は過眠症、食欲不振及び体
重損失（又は時には過食）、気力及びリビドーの減少、
並びに活動、体温及び多くの内分泌機能の正常な概日リ
ズムの混乱を含む。
【０００８】治療管理は、通常、三環式抗鬱剤、モノア
ミンオキシダーゼ阻害剤、ある種の抗精神病剤、炭酸リ
チウム、及び電気痙攣療法（ＥＣＴ）を含む（検討のた
めにはＲ．Ｊ．Ｂａｌｄｅｓｓａｒｉｎｉ ｉｎ Ｇｏ
ｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒ
ａｐｅｕｔｉｃｓ，９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈａｐ
ｔｅｒ １９，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，１９９６を参
照されたい）。更に最近では、選択的セロトニン再取り
込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、特異的モノアミン再取り込み
阻害剤並びに５−ＨＴIA/ID受容体アゴニスト、アンタ
ゴニスト及び部分アゴニストを含む、新しい群の抗鬱剤
が開発され又は開発されつつある。
【０００９】“鬱病”の用語に包含される他の気分障害
は、早発又は遅発性の、そして非定型性の特性を伴なう
又は伴なわない気分変調性疾患；早発又は遅発性の抑鬱
性の気分を伴なうアルツハイマー型の痴呆；抑鬱性気分
を伴なう血管性痴呆；アルコール、アンフェタミン、コ
カイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、フェンシクリジ
ン（ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ）、鎮静剤、睡眠剤、
抗不安剤及び他の物質によって誘導される気分障害；抑
鬱型の分裂感情性疾患；及び抑鬱気分の調節障害を含
む。
【００１０】Ｄ４受容体アンタゴニスト及び抗不安剤を
含む本発明の組成物は、不安症の治療に対して有用であ
る。本明細書中で使用される“不安症”の用語は、広場
恐怖症を伴なう又は伴なわない恐怖性疾患；恐怖性疾患
の病歴を持たない広場恐怖症、特異的恐怖症、例えば特
定の動物恐怖症、対人恐怖症、脅迫反応性疾患、外傷後
ストレス障害及び急性ストレス障害を含むストレス障
害、並びに一般化不安症疾患のような不安性疾患を含
む。
【００１１】不安性疾患は、一般的にベンゾジアゼピン
鎮静剤−抗不安剤を使用して治療される。強力なベンゾ
ジアゼピンは、恐怖性疾患並びに一般化不安症疾患に有
効であるが、然しながら薬物依存状態を伴なう危険性
が、これらの長期の使用を制約することができる。５−
ＨＴ1A部分アゴニストは、更に有用な抗不安剤及び他の
抗精神病剤活性、及びより少ない鎮静及び抗鬱剤の可能
性を有する（検討のためにはＲ．Ｊ．Ｂａｌｄｅｓｓａ
ｒｉｎｉ ｉｎ Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’
ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓ
ｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，９ｔｈ Ｅｄ
ｉｔｉｏｎ，Ｃｈａｐｔｅｒ １９，ＭｃＧｒａｗ−Ｈ
ｉｌｌ，１９９６を参照されたい）。
【００１２】“一般化不安症”は、典型的には長期間
（例えば、少なくとも６ヶ月間）、この期間の殆んどの
日が症状を伴なう過度の不安症又は心配症として定義さ
れる。不安症及び心配症は、抑制することが困難であ
り、そして落ち着きのないこと、疲れやすいこと、集中
が困難なこと、短気、筋肉の緊張、及び安眠障害を伴な
うことができる。
【００１３】“恐怖性疾患”は、再発性恐怖性発作、そ
れに続く少なくとも１ヶ月間の、次の恐怖性発作がある
ことに対する継続した心配の存在として定義される。
“恐怖性発作”は、強度の危惧、恐怖又は脅威の突然の
始まりがある、限定された時間である。恐怖性発作中
に、患者は、心悸昂進、発汗、震え、呼吸短縮、胸痛、
吐き気及びめまいを含む各種の症状を経験することがで
きる。恐怖性疾患は、広場恐怖症を伴なって又は伴なわ
ずに起こる。
【００１４】“恐怖症”は、広場恐怖症、特異的恐怖症
及び対人恐怖症を含む。“広場恐怖症”は、脱出が困難
又は厄介であるか、又は恐怖性発作が起こった場合に、
救助が得ることができない場所又は状況にあることに対
する不安症によって特徴付けられる。広場恐怖症は、恐
怖性発作の病歴なしに起こることができる。“特異的恐
怖症”は、恐怖の対象又は状況によって誘発される、臨
床的に重大な不安症によって特徴付けられる。特異的恐
怖症は、次の亜型：動物又は昆虫によって開始される、
動物型；自然環境の対象、例えば嵐、高度又は水によっ
て開始される、自然環境型；血液又は外傷の光景或いは
注射又は他の侵入的医療処置を見る又は受けることによ
り開始される、血液−注射−外傷型；公衆輸送機関、ト
ンネル、橋、エレベーター、飛行機、自動車又は密閉空
間のような特定の状況によって開始される、状況型；及
び恐怖が他の刺激によって開始される他の型を含む。特
異的恐怖症は、更に単純な恐怖症として呼ばれる。“対
人恐怖症”は、ある種の社会的又は作業的環境にさらさ
れることによって誘発される、臨床的に重大な不安症に
よって特徴付けられる。対人恐怖症は、更に対人不安症
としても呼ばれる。
【００１５】“不安症”の用語に包含される他の不安症
疾患は、アルコール、アンフェタミン、カフェイン、大
麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、フェンシクリジン、鎮
静剤、睡眠剤、抗不安剤及び他の物質、並びに不安症又
は混在する不安症及び鬱病に伴なう調節障害によって誘
導される不安性疾患を含む。
【００１６】不安症は、混在する不安症及び鬱病中の抑
鬱症のような他の疾患を伴なって又は伴なわずに存在す
ることができる。従って、本発明の組成物は、付随する
鬱病を伴なう又は伴なわない不安症の治療に有用であ
る。
【００１７】Ｄ４受容体アンタゴニスト及び抗鬱剤又は
抗不安剤を含む本発明の組成物は、精神病の治療に対し
て有用である。本明細書中で使用される“精神病”は、
精神分裂症の範疇下でＤＳＭ−ＩＶTM中に記載されてい
る、型及び亜型を含む全ての特異的疾患並びに他の精神
的疾患を含む。これらは、精神分裂症、例えば妄執型、
組織崩壊型、緊張型、未分化型又は残留型、精神分裂型
疾患、分裂影響性疾患、例えば両極性又は鬱病型、妄想
性疾患例えば色情狂、誇大妄想、嫉妬、迫害、体細胞、
混在又は特定不能型、軽度の精神病性疾患、共同精神病
性疾患、一般的医療条件、例えば妄想に伴なう型又は幻
覚剤に伴なう型による精神病的疾患、物質誘導、例えば
妄想に伴なう型又は幻覚剤に伴なう型の精神病性疾患、
及び他に規定されていない精神病性疾患を含む。精神分
裂症及び他の精神病性疾患の、異なった型及び亜型の意
味は、ＤＳＭ−ＩＶ（商標）中に記載されている通りで
ある。（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓ
ｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓ
ｏｒｄｅｒｓ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（ＤＳ
Ｍ−ＩＶ（商標）），Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉ
ａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９４，ｐ．
２７３−３１５を参照されたい）。
【００１８】精神病は、精神機能の主要な変化、認識及
び知覚作用の重度の障害（例えば、幻覚及び妄想）、空
想から現実を区別する能力の欠如、阻害された現実判
断、並びに感情及び行動の障害によって特徴付けられ
る。精神病は、急性又は慢性及び機能的又は器官的であ
ることができる。これらは、小児、青年、成人及び老人
において発生することができる。（Ａｙｄ，Ｊｒ．，Ｆ
ｒａｎｋ Ｊ．，Ｌｅｘｉｃｏｎ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｉ
ａｔｒｙ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｔｈｅＮｅｕ
ｒｏｓｃｅｎｃｅｓ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋ
ｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，１９９５，ｐ．５４３を
参照されたい）。
【００１９】精神病性疾患は、一般的にＣｌｏｒａｚｉ
ｌ（商標）、Ｈａｌｄｏｌ（登録商標）、Ｌｏｘｉｔａ
ｎｅ（登録商標）、Ｍｏｂａｎ（登録商標）、Ｎａｖａ
ｎｅ（登録商標）、Ｏｒａｐ（登録商標）、Ｒｉｓｐｅ
ｒｄａｌ（登録商標）、Ｓｅｏｑｕｅｌ（商標）及びジ
プレックス（Ｚｙｐｒｅｘ）並びにフェノチアジン及び
組み合せを含む、種々の抗精神病剤を使用して治療され
る。（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅ
ｎｃｅ（ＰＤＲ（Ｒ）），５３rd Ｅｄｉｔｉｏｎ，
Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎ
ｙ，Ｉｎｃ．，１９９９，ｐ．２１５を参照された
い）。
【００２０】本発明の組成物は、抗鬱剤、抗不安剤又は
抗精神病剤の使用がそれぞれ一般的に処方された場合、
鬱病、不安症又は精神病の治療のために特に有用であ
る。本発明によるＤ４受容体アンタゴニスト及び抗鬱剤
又は抗不安剤の組み合わせの使用により、慣用的な抗鬱
剤、抗不安剤又は抗精神病剤による治療が完全に好結果
であることができない、或いは抗鬱剤又は抗不安剤によ
る治療に対する依存性が好結果である、患者の鬱病及び
／又は不安症及び／又は精神病を治療することが可能で
ある。
【００２１】本発明に使用することができる抗鬱剤の群
の例は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、セロトニ
ン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）、選択的セロトニン再取
り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻
害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆阻害
剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリン再取
り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子
（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレノレセプターア
ンタゴニスト、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＫ１受
容体アンタゴニスト、５−ＨＴ1A/1D受容体アゴニス
ト、又はアンタゴニスト及び非定形性抗鬱剤を含む。
【００２２】本発明に使用することができる抗鬱剤のも
う一つの群は、ノルアドレナリン作動性及び特異的セロ
トニン作動性抗鬱剤（ＮａＳＳＡ）である。ＮａＳＳＡ
の例は、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）であ
る。
【００２３】本発明に使用することができるノルエピネ
フリン再取り込み阻害剤の例は、三環式第三アミン及び
三環式第二アミンを含む。三環式第三アミンの例は：ア
ミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプ
ラミン及びトリミプラミン並びに医薬的に受容可能なこ
れらの塩を含む。三環式第二アミンの例は：アモキサピ
ン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン及
びプロトリプチリン並びに医薬的に受容可能なこれらの
塩を含む。
【００２４】本発明に使用することができるもう一つの
ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、レボキセチン
（ｒｅｖｏｘｅｔｉｎｅ）である。本発明に使用するこ
とができる選択的セロトニン再取り込み阻害剤の例は：
フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、フルボキサ
ミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａ
ｒｏｘｅｔｉｎｅ）及びセルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌ
ｉｎｅ）並びに医薬的に受容可能なこれらの塩を含む。
【００２５】本発明に使用することができるモノアミン
オキシダーゼ阻害剤の例は：イソカルボキサジド、フェ
ネルジン、トラニルシプロミン及びセレギリン（ｓｅｌ
ｅｇｉｌｉｎｅ）並びに医薬的に受容可能なこれらの塩
を含む。
【００２６】本発明に使用することができるモノアミン
オキシダーゼの可逆阻害剤の例は：モクロベミド（ｍｏ
ｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）及び医薬的に受容可能なその塩を
含む。
【００２７】本発明に使用することができるセロトニン
及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤の例は：ベンラ
ファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）及び医薬的に受
容可能なその塩を含む。
【００２８】本発明に使用することができるＣＲＦアン
タゴニストの例は、国際特許出願公開ＷＯ９４／１３６
４３、ＷＯ９４／１３６４４、ＷＯ９４／１３６６１、
ＷＯ９４／１３６７６及びＷＯ９４／１３６７７に記載
されている化合物を含む。
【００２９】本発明に使用することができるドーパミン
再取り込み阻害剤の例は：メチルフェニデート、デスト
ロアンフェタミン（ｄｅｓｔｒｏａｍｐｈｅｔａｍｉｎ
ｅ）、ブプロピン、ペモリン、アンフェタミン、メタア
ンフェタミン及びＡｄｄｅｒａｌｌ（登録商標）並びに
医薬的に受容可能なこれらの塩を含む。
【００３０】本発明の方法及び医薬組成物に使用するこ
とができるＮＫ１受容体アンタゴニストの例は、以下の
化合物： （２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メ
トキシベンジル）アミノ−２−（３−トリフルオロメト
キシフェニル）ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２
−イソプロポキシ−５−トリフルオロメトキシベンジ
ル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン；（２Ｓ，３
Ｓ）−３−（２−エトキシ−５−トリフルオロメトキシ
ベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン；（２
Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメ
トキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ト
リフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピ
ペリジン；２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（２−メト
キシ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）メチル−
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミ
ン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−クロロ−２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）−ベンジル］アミノ−
２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−
ｔｅｒｔ−ブチル−２−トリフルオロメトキシベンジ
ル）アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）
−３−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメトキ
シベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；（２
Ｓ，３Ｓ）−３−（２−ジフルオロメトキシ−５−トリ
フルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペ
リジン；（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−［２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシベンジル）−アミ
ノピペリジン；及び（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３
−（２−トリフルオロエトキシベンジル）］−アミノピ
ペリジン； 及び医薬的に受容可能なこれらの塩を含み、これらの活
性及び合成方法は、１９９８年１０月７日に発行された
米国特許第２，１１４，８４８号、及び１９９３年１月
７日に公開された国際特許出願公開ＷＯ９３／００３３
１、及び１９９８年４月２８日に発行された米国特許第
５，７４４，４８０号、１９９８年１月１４日に出願さ
れた米国特許出願０９／００７，２６８並びに１９９９
年４月１６日に出願された米国特許出願０９／２９３，
３７４において言及されており、これらの全ては、本明
細書中に参考文献としてその全てが援用される。
【００３１】本発明の方法及び医薬組成物に使用するこ
とができるＮＫ１受容体アンタゴニストの他の例は、式
Ａの化合物及び医薬的に受容可能なその塩であり、その
活性及び合成方法は、２０００年４月１０日に出願され
た米国特許仮出願６０／１９５，９２２及び２０００年
６月２０日に出願された米国特許仮出願６０／２１２，
９２２において言及されており、これらの全ては、本明
細書中に参考文献としてその全てが援用される：
【００３２】
【化１５】 式中、Ｑは、Ｃ＝ＮＨ、Ｃ＝ＣＨ2、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｏ、
ＳＯ又はＳＯ2であり；Ａは、ＣＨ、ＣＨ2、Ｃ（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル、ＣＨ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｃ
Ｆ3）又はＣＨ（ＣＦ3）であり、但しＢが存在する場
合、Ａは、ＣＨ、Ｃ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又はＣ（ＣＦ
3）のいずれかでなければならないことを条件とし；Ｂ
は、存在しないか或いはメチレン又はエチレンであり；
それぞれのＹ及びＺは、Ｎ又はＣＨであり、但しＹ及び
Ｚの両方がＮであることはできないことを条件とし；Ｇ
は、ＮＨ（ＣＨ2）q、Ｓ（ＣＨ2）q又はＯ（ＣＨ2）qで
あり、ここでｑは、０又は１であり；Ｗが、炭素１個の
結合基（即ちメチレン）或いは飽和又は不飽和の炭素２
個若しくは３個の結合基であり、ここにおいて前記Ｗ基
のそれぞれは、１個の置換基Ｒ7又は２個の置換基Ｒ7及
びＲ6で所望により置換されることができるＷである
か、或いはＷは、炭素２、３、４又は５個の鎖といっし
ょに、それぞれ３、４、５又は６員のスピロ環を形成す
る炭素１個の結合基であり；或いはＷは、別個の炭素
１、２又は３個の鎖といっしょに、それぞれ縮合した
３、４又は５員の環を形成する飽和の炭素２個の鎖の結
合基であり；或いはＷは、飽和の炭素２個の鎖の結合基
であり、ここにおいて２個の炭素の内の１個が、別個の
炭素２、３、４又は５個の鎖とそれぞれ３、４、５又は
６員のスピロ環を形成し；ｐは、０、１又は２であり；
Ｒ3は、水素、ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ9、所望により置換され
たフェニル、所望により置換された複素環式環、及び所
望により置換された（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルから選択さ
れ、ここにおいて前記（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルのＣＨ2基
の１個は、硫黄、酸素又はカルボニル基で置換されてい
てもよく、そしてここにおいて前記（Ｃ1〜Ｃ8）アルキ
ルは、ヒドロキシ、オキソ、フェニル−（Ｃ1〜Ｃ3）ア
ルコキシ、フェニル、シアノ、ハロ、所望により置換さ
れた複素環式環、ＮＲ9ＣＯＲ10、ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10、Ｃ
ＯＮＲ9Ｒ10、ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ9、ＮＲ9Ｒ10、及び１
ないし７個のフッ素原子、好ましくは０ないし３個のフ
ッ素原子で所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキ
シから独立に選択される１ないし３個の置換基、好まし
くは０個の置換基又は１個の置換基で置換することがで
き；そしてここにおいてＲ3の複素環式環、及びＲ3のア
ルキル基の複素環式環置換基は、１ないし４個の環の異
種原子を含む、３ないし７員の飽和又は不飽和単環式
環、及び１ないし４個の環の異種原子を含む、８ないし
１２員の飽和又は不飽和二環式環から独立に選択され、
ここにおいて前記異種原子は、酸素、窒素及び硫黄から
独立に選択され、但し、単環式又は二環式複素環式環の
いずれにおいても、環の隣接する２個の酸素原子、又は
環の隣接する２個の硫黄原子がないことを条件とし、そ
して但しＮＲ9Ｒ10又はＣＯＮＲ9Ｒ10から形成される複
素環式環は、少なくとも１個の窒素原子を含まなければ
ならないことを条件とし；そしてここにおいてＲ3の複
素環式環、及びＲ3のアルキル基の複素環式環置換基
は、オキソ、ヒドロキシ、チオオキソ、ハロ、シアノ、
フェニル、（ＣＨ2）mＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9ＣＯＲ10、（Ｃ
Ｈ2）mＯＲ9、及びハロ、ＣＦ3、メトキシ及びフェニル
から独立に選択される１個又はそれ以上の置換基、好ま
しくは０ないし２個の置換基で所望により置換された
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから独立に選択される、１個又は
それ以上の置換基、好ましくは０、１又は２個の置換基
で、所望により置換することができ、ここにおいてｍは
０、１又は２であり；そしてここにおいてＲ3のフェニ
ル基及びＲ3のアルキル基のフェニル置換基は、ハロ、
シアノ、ニトロ、ＣＦ3、（ＣＨ2）mＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9
ＣＯＲ10、ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＣＯ2ＮＲ
9Ｒ10、ＣＯＲ9、ＣＯ2Ｒ9、１ないし７個のフッ素原
子、好ましくは０ないし３個のフッ素原子で所望により
置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１ないし７個のフッ
素原子、好ましくは０ないし３個のフッ素原子で所望に
より置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、及び１ないし
７個のフッ素原子、好ましくは０ないし３個のフッ素原
子で所望により置換された（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニルから
なる群から独立に選択される１個又はそれ以上の置換
基、好ましくは０ないし２個の置換基で所望により置換
することができ、ここでｍは０、１又は２であり；それ
ぞれのＲ1、Ｒ2、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、水素、及びヒ
ドロキシ、オキソ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ及びシアノ
から独立に選択される１個又はそれ以上の置換基、好ま
しくは０、１又は２個の置換基で所望により置換された
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから独立に選択され；或いはＲ1
及びＲ2は、これらが結合している炭素原子といっしょ
に、或いはＲ 2及びＲ3は、これらが結合している炭素及
び窒素といっしょに、それぞれ窒素、酸素及び硫黄から
独立に選択される１又は２個の異種原子を含む５又は６
員の飽和複素環式環を形成し、但し、前記の環は、隣接
した２個の酸素原子又は隣接した２個の硫黄原子を含む
ことができないことを条件とし； 或いはＲ1及びＲ
2は、これらが結合している炭素原子といっしょに、５
又は６員の飽和又は不飽和の炭素環式環を形成し、そし
てここにおいてＲ1及びＲ2又はＲ2及びＲ3によって形成
される前記複素環式又は炭素環式環は、ハロ；オキソ；
ＮＲ9Ｒ10；１ないし７個のフッ素原子、好ましくは０
ないし３個のフッ素原子で所望により置換された（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキル；及び１ないし７個のフッ素原子、好
ましくは０ないし３個のフッ素原子で所望により置換さ
れた（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、から独立に選択される１
個又はそれ以上の置換基、好ましくは０個の置換基又は
１個の置換基で置換することができ；或いはＲ12及びＲ
13は、これらが結合している炭素及び窒素といっしょ
に、それぞれ窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される
１又は２個の異種原子を含む５又は６員の飽和複素環式
環を形成し、但し、前記の環は、隣接した２個の酸素原
子又は隣接した２個の硫黄原子を含むことができないこ
とを条件とし、或いはＲ 12及びＲ13は、これらが結合し
ている炭素原子といっしょに、５又は６員の飽和又は不
飽和の炭素環式環を形成し、そしてここにおいてＲ12及
びＲ13によって形成される前記複素環式又は炭素環式環
は、ＮＲ9Ｒ10；ハロ；フェニル−Ｓ−；フェニル−Ｓ
Ｏ−；フェニル−ＳＯ2−；オキソ；１ないし７個のフ
ッ素原子、好ましくは０ないし３個のフッ素原子で所望
により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ；及び１ない
し７個のフッ素原子、好ましくは０ないし３個のフッ素
原子で所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから
独立に選択される１個又はそれ以上の置換基、好ましく
は０個の置換基又は１個の置換基で置換することがで
き；但し、Ｒ1及びＲ2、Ｒ2及びＲ3並びにＲ12及びＲ13
の一つより多くは環を形成することができないことを条
件とし；Ｒ4は、フェニル、２−、３−又は４−ピリジ
ル、２−又は３−チエニル及びピリミジルから選択さ
れ、ここにおいてＲ4は、ハロ；１ないし７個のフッ素
原子、好ましくは０ないし３個のフッ素原子で所望によ
り置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；１ないし７個のフ
ッ素原子、好ましくは０ないし３個のフッ素原子で所望
により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ；及び１ない
し７個のフッ素原子、好ましくは０ないし３個のフッ素
原子で所望により置換された（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニルか
ら独立に選択される１個又はそれ以上の置換基、好まし
くは０又は１個の置換基で置換することができ；Ｒ5及
びＲ8は、水素；−ＳＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＳＯ2
−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＳＯ−アリール；−ＳＯ2
−アリール；ＣＦ3；ハロ；フェニル；フェニル−（Ｃ1
〜Ｃ2）アルキル；ヒドロキシ；アリールオキシ；ヘテ
ロアリールオキシ；ピリジル；テトラゾリル；オキサゾ
リル；チアゾリル；１ないし７個のフッ素原子、好まし
くは０ないし３個のフッ素原子で所望により置換された
（Ｃ 1〜Ｃ6）アルコキシ；１ないし７個のフッ素原子、
好ましくは０ないし３個のフッ素原子で所望により置換
された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；及びヒドロキシ、オキ
ソ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、フェニル−（Ｃ1〜Ｃ3）
アルコキシ、フェニル、シアノ、塩素、臭素、ヨウ素、
ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9ＣＯＲ10、ＮＲ9ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮＲ
9Ｒ10、ＣＯＲ9及びＣＯ2Ｒ9から独立に選択される１個
又はそれ以上の置換基、好ましくは０ないし２個の置換
基で所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから独
立に選択され；Ｒ6及びＲ7は、−ＳＯ（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キル；−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−ＳＯ−アリ
ール；−ＳＯ2−アリール；ＣＦ3；ハロ；フェニル；フ
ェニル−（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル；ヒドロキシ；アリール
オキシ；ヘテロアリールオキシ；ピリジル；テトラゾリ
ル；オキサゾリル；チアゾリル；１ないし７個のフッ素
原子、好ましくは０ないし３個のフッ素原子で所望によ
り置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ；１ないし７個の
フッ素原子、好ましくは０ないし３個のフッ素原子で所
望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；及びヒドロ
キシ、オキソ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、フェニル−
（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、フェニル、シアノ、塩素、臭
素、ヨウ素、ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9ＣＯＲ10、ＮＲ9ＣＯ2Ｒ
10、ＣＯＮＲ 9Ｒ10、ＣＯＲ9及びＣＯ2Ｒ9から独立に選
択される１個又はそれ以上の置換基、好ましくは０ない
し２個の置換基で所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキルから独立に選択され；それぞれのＲ9及びそれぞ
れのＲ10は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニル及びＣＦ3から独立に
選択され；或いはＲ9及びＲ10は、Ｒ3がＮＲ9Ｒ10又は
ＣＯＮＲ9Ｒ10である場合、これらが結合している窒素
といっしょに、少なくとも１個の窒素原子を含む所望に
より置換された飽和複素環式環を形成することができ；
そしてここにおいてＲ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8の定義中のフ
ェニル基並びにＲ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8の定義中のフェニ
ル（Ｃ1〜Ｃ2）アルキルのフェニル部分は、ハロ；ヒド
ロキシ；１ないし７個のフッ素原子、好ましくは０ない
し３個のフッ素原子で所望により置換された（Ｃ1〜
Ｃ6）アルコキシ；及び１ないし７個のフッ素原子、好
ましくは０ないし３個のフッ素原子で所望により置換さ
れた（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから独立に選択される、１個
又はそれ以上の置換基、好ましくは０ないし２個の置換
基で所望により置換することができ；但し：（ａ）Ｒ8
は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アリールオキシ、ヘテ
ロアリールオキシ、置換された又は置換されていない
（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ或いは１−３個のフッ素原子で
置換されたメチルであることはできず；そして（ｂ）Ｑ
がＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓであり、そしてＹ及びＺが両者とも
炭素であり、そしてＷが（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又はフッ
素置換（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルで所望により置換されたメ
チレン、エチレン又はプロピレン基であり、そして全て
のＲ1、Ｒ2、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13が水素であり、そして
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が水素、ハロ、１ないし７個のフ
ッ素原子で所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル、１ないし７個のフッ素原子で所望により置換された
（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシから選択される場合、Ｒ3は、
水素であることはできないことを条件とする。
【００３３】本発明の方法及び医薬組成物に使用するた
めに好ましい式Ａの化合物の例は、以下の化合物： ７−［（１−ジメチルアミノアセチル−２−フェニル−
ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキ
シ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−
２−オン；６−メトキシ−１−メチル−７−｛［２−フ
ェニル−１−（ピリジン−２−イル−アセチル）−ピペ
リジン−３−イルアミノ］−メチル｝−３，４−ジヒド
ロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；６−メトキシ−１−メ
チル−７−｛［２−フェニル−１−（ピリジン−３−イ
ル−アセチル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチ
ル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−メトキシ−１−メチル−７−｛［２−フェニル−１
−（ピリジン−４−イル−アセチル）−ピペリジン−３
−イルアミノ］−メチル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−
キノリン−２−オン；６−シクロプロポキシ−１−メチ
ル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミ
ノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−
２−オン；（５−クロロ−２−メトキシ−ベンジル）−
（２−フェニル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピ
ロール−３−イル）−アミン；６−メトキシ−１−メチ
ル−７−［（１−［１，２，４］オキサジアゾール−３
−イルメチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルア
ミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン
−２−オン；７−｛［１−（イミダゾール−１−イル−
アセチル）−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミ
ノ］−メチル｝−６−メトキシ−１−メチル−３，４−
ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；１−［３−（２
−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミ
ノ）−２−フェニル−ピペリジン−１−イル］−２−ピ
リジン−２−イル−エタノン；１−［３−（２−メトキ
シ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−２
−フェニル−ピペリジン−１−イル］−２−ピリジン−
３−イル−エタノン；１−［３−（２−メトキシ−５−
トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−２−フェニ
ル−ピペリジン−１−イル］−２−ピリジン−４−イル
−エタノン；２−イミダゾール−１−イル−１−［３−
（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル
アミノ）−２−フェニル−ピペリジン−１−イル］−エ
タノン；２−ジメチルアミノ−１−［３−（２−メトキ
シ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−２
−フェニル−ピペリジン−１−イル］−エタノン；３−
（２−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメトキシ−フ
ェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピ
ロ［４．５］デカン；１−［３−（２−メトキシ−５−
トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−２−フェニ
ル−ピペリジン−１−イル］−２−ピロリジン−１−イ
ル−エタノン；（２−メトキシ−５−トリフルオロメト
キシ−ベンジル）−（１−［１，２，４］オキサジアゾ
ール−３−イルメチル−２−フェニル−ピペリジン−３
−イル）−アミン；７−｛［２−（４−フルオロ−フェ
ニル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−６
−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キ
ノリン−２−オン；［１−（２−イミダゾール−１−イ
ル−エチル）−２−フェニル−ピペリジン−３−イル］
−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジ
ル）−アミン；７−｛［１−（２−ジメチルアミノ−エ
チル）−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ］
−メチル｝−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒ
ドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；（５−クロロ−２−
エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−（２−フェニ
ル−ピペリジン−３−イル）−アミン；（５−クロロ−
２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−（２−フ
ェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；ジベンゾフ
ラン−２−イルメチル−（２−フェニル−ピペリジン−
３−イル）−アミン；［３−（インダン−２−イルオキ
シ）−４−メトキシ−ベンジル］−（２−フェニル−ピ
ペリジン−３−イル）−アミン；６−［（２−フェニル
−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−クロマン
−４−オン；（５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−
３−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−
イル）−アミン；（２，２−ジメチル−クロマン−６−
イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イ
ル）−アミン；（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル
メチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−
アミン；１−｛２−［（２−フェニル−ピペリジン−３
−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピロリジン−
２−オン；（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−
［３−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−ア
ミン；［３−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンジ
ル］−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミ
ン；（４−フェノキシ−ベンジル）−（２−フェニル−
ピペリジン−３−イル）−アミン；（２−フェニル−ピ
ペリジン−３−イル）−チオフェン−２−イルメチル−
アミン；フラン−２−イルメチル−（２−フェニル−ピ
ペリジン−３−イル）アミン；（５−メチル−フラン−
２−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−
イル）−アミン；（３−メチル−チオフェン−２−イル
メチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−
アミン；（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−チ
オフェン−３−イルメチル−アミン；（３−メチル−ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−（２−フェ
ニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；ベンゾフラン
−２−イルメチル−（２−フェニル−ピペリジン−３−
イル）−アミン；（５−エチル−フラン−２−イルメチ
ル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミ
ン；（５−クロロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−
ピラゾール−４−イルメチル）−（２−フェニル−ピペ
リジン−３−イル）−アミン；６−メトキシ−７−
｛［１−（２−メトキシ−エチル）−２−フェニル−ピ
ペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−１−メチル−
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；（５−
メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメ
チル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−ア
ミン；（３−フェノキシ−ベンジル）−（２−フェニル
−ピペリジン−３−イル）−アミン；フラン−３−イル
メチル−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−ア
ミン；（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジ
ン−３−イル）−アミン；（５，７−ジメトキシ−１Ｈ
−インドール−４−イルメチル）−（２−フェニル−ピ
ペリジン−３−イル）−アミン；（５−メトキシ−１Ｈ
−インドール−３−イルメチル）−（２−フェニル−ピ
ペリジン−３−イル）−アミン；（４−オキシ−キノキ
サリン−２−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジ
ン−３−イル）−アミン；（２−フェニル−ピペリジン
−３−イル）−キノキサリン−２−イルメチル−アミ
ン；７−｛［１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）
−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチ
ル｝−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−
１Ｈ−キノリン−２−オン；（２−メトキシ−５−トリ
フルオロメトキシ−ベンジル）−［２−フェニル−１−
（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン−
３−イル］−アミン；６−エトキシ−１−メチル−７−
［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メ
チル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オ
ン；［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２−フェ
ニル−ピペリジン−３−イル］−（２−メトキシ−５−
トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミン；３−（２
−シクロプロポキシ−５−トリフルオロメトキシ−フェ
ニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ
［４．５］デカン；［１−（２−メトキシ−エチル）−
２−フェニル−ピペリジン−３−イル］−（２−メトキ
シ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミン；
６−ヒドロキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−
ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジ
ヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；６−メトキシ−１
−メチル−７−［（２−フェニル−オクタヒドロ−シク
ロペンタ［ｂ］ピロール−３−イルアミノ）−メチル］
−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；７−
｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３
−イルアミノ］−メチル｝−６−メトキシ−３，４−ジ
ヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；６−メトキシ−１
−メチル−７−（６−フェニル−１−オキサ−７−アザ
−スピロ［４．５］デク−３−イル）−３，４−ジヒド
ロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；６−メトキシ−１，
３，３−トリメチル−５−［（２−フェニル−オクタヒ
ドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−３−イルアミノ）
−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オ
ン；［３−クロロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）
−ピリジン−４−イルメチル］−（２−フェニル−ピペ
リジン−３−イル）−アミン；６−エトキシ−１，３，
３−トリメチル−５−［（２−フェニル−ピペリジン−
３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−イン
ドール−２−オン；６−エトキシ−１，３，３−トリメ
チル−５−［（２−フェニル−オクタヒドロ−シクロペ
ンタ［ｂ］ピロール−３−イルアミノ）−メチル］−
１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；６−イソプ
ロポキシ−１，３，３−トリメチル−５−［（２−フェ
ニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，
３−ジヒドロ−インドール−２−オン；６−イソプロポ
キシ−１，３，３−トリメチル−５−［（２−フェニル
−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−３−イ
ルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール
−２−オン；６−エトキシ−１，３，３−トリメチル−
５−［（２−フェニル−オクタヒドロ−シクロペンタ
［ｂ］ピロール−３−イルアミノ）−メチル］−１，３
−ジヒドロ−インドール−２−オン；６−イソプロポキ
シ−１，３，３−トリメチル−５−［（２−フェニル−
オクタヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ピロール−３−イル
アミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−
２−オン；７−イソプロポキシ−１−メチル−６−
［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メ
チル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オ
ン；６−メトキシ−１−メチル−７−［（６−メチル−
２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチ
ル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−７−［（２−
フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；６−メ
トキシ−１，３−ジメチル−７−［（２−フェニル−ピ
ペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒ
ドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；６−メトキシ−１，
３−ジメチル−５−［（２−フェニル−ピペリジン−３
−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−インド
ール−２−オン；６−メトキシ−１−メチル−５−
［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メ
チル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；５
−［（１−イソプロピル−２−フェニル−ピペリジン−
３−イルアミノ）−メチル］−６−メトキシ−１，３，
３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−
オン；６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニ
ル−１−プロピル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メ
チル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オ
ン；６−メトキシ−１−メチル−７−｛［１−（５−メ
チル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−フ
ェニル−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；７−
｛［１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２
−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝
−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
−キノリン−２−オン；７−［（１−イソプロピル−２
−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］
−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
−キノリン−２−オン；６−メトキシ−１，３−ジメチ
ル−７−［（１−メチル−２−フェニル−ピペリジン−
３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
−キノリン−２−オン；５−［（１−イソプロピル−２
−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］
−６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジ
ヒドロ−インドール−２−オン；６−メトキシ−１−メ
チル−７−｛［１−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−
１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）
−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチ
ル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−メトキシ−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３
−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−
キノリン−２−オン；１−エチル−６−メトキシ−７−
［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メ
チル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オ
ン；１−メタンスルホニル−６−メトキシ−７−［（２
−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］
−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；６−
メトキシ−１，４，４−トリメチル−７−［（２−フェ
ニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，
４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；８−フルオ
ロ−６−メトキシ−１，４，４−トリメチル−７−
［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メ
チル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オ
ン；６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル
−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−
ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；６−メトキシ−
１，４−ジメチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン
−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１
Ｈ−キノリン−２−オン；６−メトキシ−２−メチル−
７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）
−メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−
１−オン；６−メトキシ−３−メチル−５−［（２−フ
ェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−
１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロ
プロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；６−メトキシ−１
−メチル−３，３−シクロプロピル−５−［（２−フェ
ニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，
３−ジヒドロ−インドール−２−オン；５−メトキシ−
１−メチル−３，３−シクロプロピル−６−［（２−フ
ェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−
１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；６−メトキ
シ−１−メチル−（６−フェニル−１，７−ジアザ−ス
ピロ［４．５］デク−３−イル）−３，４−ジヒドロ−
１Ｈ−キノリン−２−オン；６−メトキシ−１−メチル
−７−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ［４．５］デ
ク−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−
２−オン；６−メトキシ−３−メチル−５−［（１−フ
ェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２
−イルアミノ）−メチル］−１，１ａ３，７ｂ−テトラ
ヒドロ−３−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２
−オン；（６−メトキシ−１−メチル−２，２−ジオキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−チオベンゾ
［ｃ［１，２］チアジン−７−イル−メチル）−（２−
フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；６−メト
キシ−３−メチル−５−［（６−メチル−２−フェニル
−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，１
ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−シクロプロパ
［ａ］ナフタレン−２−オン；６−メトキシ−１−メチ
ル−７−（６−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ
［４．５］デク−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
−キノリン−２−オン；６−メトキシ−１，３，３−ト
リメチル−５−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イ
ルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒドロ−ピロロ
［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン；５−メトキシ−
１，３，３−トリメチル−６−［（２−フェニル−ピペ
リジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジヒド
ロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン；６−メ
トキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−ピペリジ
ン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−
１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オン；７−［（６
−エチル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミ
ノ）−メチル］−６−メトキシ−１−メチル−３，４−
ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；５−［（６−エ
チル−２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−
メチル］−６−メトキシ−１，３，３−トリメチル−
１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；６−メトキ
シ−１，３，３−トリメチル−５−［（２−フェニル−
ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−１，３−ジ
ヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン；５
−メトキシ−１，３，３−トリメチル−６−［（２−フ
ェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−
１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２
−オン；６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェ
ニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３，
４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−２−オ
ン；６−メトキシ−３−メチル−５−［（６−メチル−
２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチ
ル］−１，１ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−３−アザ−
シクロプロパ［ａ］ナフタレン−２−オン；及び６−メ
トキシ−１−メチル−７−（６−フェニル−１，７−ジ
アザ−スピロ［４．５］デク−３−イル）−３，４−ジ
ヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン； 及びその医薬的に受容可能な塩である。
【００３４】本発明の方法及び医薬組成物に使用するこ
とができるＮＫ１受容体アンタゴニストの他の例は、２
０００年９月２８日に出願された米国特許仮出願６０／
２３６３７５中に開示されている化合物及びその医薬的
に受容可能な塩を含み、その活性及び合成方法は、本明
細書中に参考文献としてその全てが援用される、前記特
許出願中で言及されている。
【００３５】本発明に使用することができる非定型性の
抗鬱剤の例は：ブプロピン、リチウム、ネファゾドン
（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）、トラゾドン及びビロキサジ
ン（ｖｉｌｏｘａｚｉｎｅ）並びに医薬的に受容可能な
その塩を含む。もう一つの適当な非定型性の抗鬱剤は、
シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）である。
【００３６】本発明に使用することができる他の抗鬱剤
は、アジナゾラム（ａｄｉｎａｚｏｌａｍ）、アラプロ
クレート（ａｌａｐｒｏｃｌａｔｅ）、アミネプチン
（ａｍｉｎｅｐｔｉｎｅ）、アミトリプチィン／クロル
ジアゼポキシド（ｃｈｌｏｒｄｉａｚｅｐｏｘｉｄｅ）
の組み合せ、アチパメゾール（ａｔｉｐａｍｅｚｏｌ
ｅ）、アザミアンセリン（ａｚａｍｉａｎｓｅｒｉ
ｎ）、バジナプリン（ｂａｚｉｎａｐｒｉｎｅ）、ベフ
ラリン（ｂｅｆｕｒａｌｉｎｅ）、ビフェメラン（ｂｉ
ｆｅｍｅｌａｎｅ）、ビノダリン（ｂｉｎｏｄａｌｉｎ
ｅ）、ビペナモール（ｂｉｐｅｎａｍｏｌ）、ブロハロ
ミン（ｂｒｏｆａｒｏｍｉｎｅ）、ブプロピン、カロキ
サゾン（ｃａｒｏｘａｚｏｎｅ）、セリクラミン（ｃｅ
ｒｉｃｌａｍｉｎｅ）、シアノプラミン（ｃｉａｎｏｐ
ｒａｍｉｎｅ）、シモキサトン（ｃｉｍｏｘａｔｏｎ
ｅ）、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、クレメ
プロール（ｃｌｅｍｅｐｒｏｌ）、クロボキサミン（ｃ
ｌｏｖｏｘａｍｉｎｅ）、ダゼピニル（ｄａｚｅｐｉｎ
ｉｌ）、デアノール、デメキシプチリン（ｄｅｍｅｘｉ
ｐｔｉｌｉｎｅ）、ジベンゼピン、ドチエピン（ｄｏｔ
ｈｉｅｐｉｎ）、ドロキシドパ（ｄｒｏｘｉｄｏｐ
ａ）、エネフェキシン（ｅｎｅｆｅｘｉｎｅ）、エスタ
ゾラム（ｅｓｔａｚｏｌａｍ）、エトペリドン（ｅｔｏ
ｐｅｒｉｄｏｎｅ）、フェモキセチン（ｆｅｍｏｘｅｔ
ｉｎｅ）、フェンガビン（ｆｅｎｇａｂｉｎｅ）、フェ
ゾラミン（ｆｅｚｏｌａｍｉｎｅ）、フルオトラセン
（ｆｌｕｏｔｒａｃｅｎ）、イダゾキサン（ｉｄａｚｏ
ｘａｎ）、インダルピン（ｉｎｄａｌｐｉｎｅ）、イン
デロキサジン（ｉｎｄｅｌｏｘａｚｉｎｅ）、イプリン
ドール（ｉｐｒｉｎｄｏｌｅ）、レボプロチリン（ｌｅ
ｖｏｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、リトキセチン（ｌｉｔｏｘ
ｅｔｉｎｅ）、ロフェプラミン（ｌｏｆｅｐｒａｍｉｎ
ｅ）、メヂホキサミン（ｍｅｄｉｆｏｘａｍｉｎｅ）、
メタプラミン（ｍｅｔａｐｒａｍｉｎｅ）、メトラリン
ドール（ｍｅｔｒａｌｉｎｄｏｌｅ）、ミアンセリン、
ミルナシプラン（ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）、ミナプリ
ン（ｍｉｎａｐｒｉｎｅ）、ミルタザピン（ｍｉｒｔａ
ｚａｐｉｎｅ）、モンチレリン（ｍｏｎｔｉｒｅｌｉ
ｎ）、ネブラセタム（ｎｅｂｒａｃｅｔａｍ）、ネオパ
ム、ニアラミド、ノミフェンシン、ノルフルオキセチン
（ｎｏｒｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、オロチレリン（ｏｒ
ｏｔｉｒｅｌｉｎ）、オキサフロザン（ｏｘａｆｌｏｚ
ａｎｅ）、ピナゼパム（ｐｉｎａｚｅｐａｍ）、ピルリ
ンドン（ｐｉｒｌｉｎｄｏｎｅ）、ピゾチリン（ｐｉｚ
ｏｔｙｌｉｎｅ）、リタンセリン（ｒｉｔａｎｓｅｒｉ
ｎ）、ロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）、セルクロレミ
ン（ｓｅｒｃｌｏｒｅｍｉｎｅ）、セチプチリン（ｓｅ
ｔｉｐｔｉｌｉｎｅ）、シブトラミン、スルブチアミン
（ｓｕｌｂｕｔｉａｍｉｎｅ）、スルピリド、テニロキ
サジン（ｔｅｎｉｌｏｘａｚｉｎｅ）、トザリノン（ｔ
ｈｏｚａｌｉｎｏｎｅ）、チモリベリン（ｔｈｙｍｏｌ
ｉｂｅｒｉｎ）、チアネプチン（ｔｉａｎｅｐｔｉｎ
ｅ）、トリフルカルビン（ｔｒｉｆｕｌｃａｒｂｉｎ
ｅ）、トフェナチン、トフィソパム（ｔｏｆｉｓｏｐａ
ｍ）、トロキサトン（ｔｏｌｏｘａｔｏｎｅ）、トモキ
セチン（ｔｏｍｏｘｅｔｉｎｅ）、ベラリプリド（ｖｅ
ｒａｌｉｐｒｉｄｅ）、ビカリン（ｖｉｑｕａｌｉｎ
ｅ）、ジメリジン（ｚｉｍｅｌｉｄｉｎｅ）及びゾメト
ラピン（ｚｏｍｅｔｒａｐｉｎｅ）、並びに医薬的に受
容可能なその塩、及びオトギリソウ属のハーブ、即ちＨ
ｙｐｅｒｉｃｕｉｎ ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ、又はその
抽出物を含む。
【００３７】本発明に使用することができる抗不安剤の
群の例は、ベンゾジアゼピン及び５−ＨＴ1A/1Dアゴニ
スト又はアンタゴニスト、特に５−ＨＴ1A部分アゴニス
ト及び５−ＨＴ1Dアンタゴニスト、コルチコトロピン放
出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、セロトニン再取り込
み阻害剤（ＳＲＩ）及びＧＡＢＡ受容体アゴニストを含
む。ベンゾジアゼピンに加えて、抗不安剤の他の適当な
群は、ゾルピデム（ｚｏｌｐｉｄｅｍ）；クロバザム
（ｃｌｏｂａｚａｍ）、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎ
ｔｉｎ）、ラモトリギン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、
ロレクレゾール（ｌｏｒｅｃｌｅｚｏｌｅ）、オキシカ
ルバマゼピン（ｏｘｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、ス
チリペントール（ｓｔｉｒｉｐｅｎｔｏｌ）及びビガバ
トリン（ｖｉｇａｂａｔｒｉｎ）のような気分安定剤；
並びにバルビツール酸塩のような非ベンゾジアゼピン系
鎮静−睡眠剤である。
【００３８】本発明に使用することができるベンゾジア
ゼピンの例は：アルプラゾラム、クロルジアゼポキシ
ド、クロナゼパム、クロラゼペート（ｃｈｌｏｒａｚｅ
ｐａｔｅ）、ジアゼパム、ハラゼパム（ｈａｌａｚｅｐ
ａｍ）、ロラゼパム、オキサゼパム及びプラゼパム、並
びに医薬的に受容可能なこれらの塩を含む。
【００３９】本発明に使用することができる５−ＨＴ1A
受容体アゴニスト又はアンタゴニストの例は、特に５−
ＨＴ1A受容体部分アゴニストであるブスピロン、フレシ
ノキサン（ｆｌｅｓｉｎｏｘａｎ）、ゲピロン（ｇｅｐ
ｉｒｏｎｅ）及びイプサピロン（ｉｐｓａｐｉｒｏｎ
ｅ）、並びに医薬的に受容可能なこれらの塩を含む。５
−ＨＴ1A受容体アンタゴニスト／部分アゴニスト活性を
持つ化合物の例は、ピンドロールである。
【００４０】本発明に使用することができるＣＲＦアン
タゴニストの例は、国際特許出願公開ＷＯ９４／１３６
４３、ＷＯ９４／１３６４４、ＷＯ９４／１３６６１、
ＷＯ９４／１３６７６及びＷＯ９４／１３６７７に記載
されている化合物を含む。
【００４１】本発明に使用することができる抗不安剤の
もう一つの群は、ムスカリン性コリン活性を有する化合
物である。この群の化合物の例は、欧州特許出願公開０
７０９ ０９３、０ ７０９ ０９４及び０ ７７３
０２１並びに国際特許出願公開ＷＯ９６／１２７１１
に記載されている化合物ような、ｍ１ムスカリン受容体
アゴニストを含む。
【００４２】本発明に使用することができる抗不安剤の
もう一つの群は、イオンチャンネルに作用する化合物で
ある。この群の化合物の例は、カルバマゼピン（ｃａｒ
ｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、ラモトリギン（ｌａｍｏｔｒ
ｉｇｉｎｅ）及びバルプロエート（ｖａｌｐｒｏａｔ
ｅ）、並びに医薬的に受容可能なこれらの塩を含む。
【００４３】本発明に使用することができる他の抗鬱剤
及び抗不安剤は、ガバペンチン及び医薬的に受容可能な
その塩を含む。本発明の方法及び医薬組成物に使用する
ことができる他の抗鬱剤及び抗不安剤は、式Ｂの化合物
及び医薬的に受容可能なその塩を含み、この化合物は、
５−ＨＴ1A/1Dアゴニスト及びアンタゴニストとして作
用し、その活性及び合成方法は、１９９７年９月８日に
出願された米国特許出願０９／２５４，９９９及び１９
９８年４月９日に公開された国際特許出願公開ＷＯ９８
／１４４３３中で言及されており、これらの全ては本明
細書中に参考文献としてその全てが援用される：
【００４４】
【化１６】 式中、Ｒ1は、式Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4、Ｇ5、Ｇ6又はＧ7
の基であり、以下に記載され：
【００４５】
【化１７】 ａは、０ないし８であり；それぞれのＲ13は、独立に、
それぞれＧ1又はＧ2のピペラジン又はピペリジン環の１
個の環の炭素から、それぞれＧ1又はＧ2のピペラジン又
はピペリジン環の、利用可能な結合部位を有する同一又
はもう１個の環の炭素若しくは環の窒素への、或いは利
用可能な結合部位を有するＲ6の環の炭素への（Ｃ1〜Ｃ
4）アルキル又は（Ｃ1〜Ｃ4）メチレン橋であり；Ｅ
は、酸素、硫黄、ＳＯ又はＳＯ2であり；Ｘは、水素、
塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜
Ｃ6）アルコキシ、−ＳＯt（Ｃ1〜Ｃ 6）アルキル、−Ｃ
Ｏ2Ｒ10又は−ＣＯＮＲ11Ｒ12であり、ここにおいてｔ
は０、１又は２であり；Ｙは、これが結合している原子
といっしょに、１，３−オキサゾリジン−４−オン−５
−イル、１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン−５
−イル、４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾリジン−
３−オン−４−イル、１，３−チアゾリジン−４−オン
−５−イル、１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン−
５−イル、１，３−ピラゾリジン−４−オン−５−イ
ル、１，３−イミダゾリジン−２，４−ジオン−５−イ
ル、１，２−ピラゾリジン−３−オン−４−イル、１，
２−トリアゾリジン−１，１，３−トリオン−４−イ
ル、１，２−チアゾリン−３−オン−４−イル、テトラ
ヒドロ−１，２−オキサジン−３−オン−４−イル、テ
トラヒドロ−１，３−オキサジン−４−オン−５−イ
ル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−２，４−ジオ
ン−５−イル、モルホリン−３−オン−２−イル、モル
ホリン−３，５−ジオン−２−イル、２，３−ジヒドロ
−１，４−オキサジン−３−オン−２−イル、テトラヒ
ドロ−１，３−チアジン−４−オン−５−イル、テトラ
ヒドロ−１，３−チアジン−２，４−ジオン−５−イ
ル、テトラヒドロ−１，２−チアジン−３−オン−４−
イル、チオモルホリン−３−オン−２−イル、チオモル
ホリン−３，５−ジオン−２−イル、２，３−ジヒドロ
−１，４−チアジン−３−オン−２−イル、ヘキサヒド
ロ−１，２−ジアジン−３−オン−４−イル、４，５−
ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン−４−イル、ヘ
キサヒドロ−１，３−ジアジン−４−オン−５−イル、
ヘキサヒドロ−１，３−ジアジン−２，４−ジオン−５
−イル、ピペラジン−２−オン−３−イル、ピペラジン
−２，６−ジオン−３−イル、テトラヒドロ−１，３，
４−チアジアジン−５−オン−６−イル、５，６−ジヒ
ドロ−１，３，４−チアジアジン−５−オン−６−イ
ル、１，３，４−オキサジアジン−５−オン−６−イ
ル、５，６−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−
５−オン−６−イル、テトラヒドロ−１，２，４−オキ
サジアジン−５−オン−６−イル、１，２，４−トリア
ジン−５−オン−６−イル、テトラヒドロ−１，２，４
−オキサジアジン−５−オン−６−イル、５，６−ジヒ
ドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イ
ル、１，２，４−オキサジアジン−３，５−ジオン−６
−イル、１，２，４−トリアジン−６−オン−５−イ
ル、ヘキサヒドロ−１，２−オキサアゼピン−３−オン
−２−イル、ヘキサヒドロ−１，３−オキサアゼピン−
４−オン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサア
ゼピン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−
オキサアゼピン−３，５−ジオン−２−イル、ヘキサヒ
ドロ−１，４−オキサアゼピン−３，５−ジオン−６−
イル、２，３，５，６−テトラヒドロ−１，４−オキサ
アゼピン−５，７−ジオン−６−イル、ヘキサヒドロ−
１，４−オキサアゼピン−５−オン−６−イル、ヘキサ
ヒドロ−１，３−オキサアゼピン−２，４−ジオン−５
−イル、ヘキサヒドロ−１，２−チアアゼピン−３−オ
ン−４−イル、ヘキサヒドロ−１，４−チアアゼピン−
３−オン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−
１，４−チアアゼピン−３−オン−２−イル、ヘキサヒ
ドロ−１，４−チアアゼピン−３，５−ジオン−２−イ
ル、ヘキサヒドロ−１，４−チアアゼピン−３，５−ジ
オン−６−イル、２，３，６，７−テトラヒドロ−１，
４−チアアゼピン−５−オン−６−イル、６，７−ジヒ
ドロ−１，４−チアアゼピン−５−オン−６−イル、ヘ
キサヒドロ−１，３−チアアゼピン−２，４−ジオン−
５−イル、ヘキサヒドロ−１，２−ジアゼピン−３−オ
ン−４−イル、ヘキサヒドロ−１，３−ジアゼピン−
２，４−ジオン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，４−ジ
アゼピン−２−オン−３−イル、ヘキサヒドロ−１，４
−ジアゼピン−５−オン−６−イル、ヘキサヒドロ−
１，４−ジアゼピン−５，７−ジオン−６−イル、ヘキ
サヒドロ−１，３，５−チアジアゼピン−３−オン−７
−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３，５−
チアジアゼピン−６−オン−７−イル、及び２，３，
５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゼピン−
３，５−ジオン−７−イルからなる群から選択される、
２ないし４個の異種原子を含む５ないし７員の複素環を
形成する、所望により置換されている（Ｃ1〜Ｃ4）ヘテ
ロアルキル橋であり；ここにおいて前記（Ｃ1〜Ｃ4）ヘ
テロアルキル橋の更なる結合を支持することが可能な炭
素原子の置換基のいずれもは、塩素、フッ素、（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、トリフルオ
ロメチル又はシアノであり；ここにおいて前記（Ｃ1〜
Ｃ4）ヘテロアルキル橋の更なる結合を支持することが
可能な窒素原子の置換基のいずれもは、（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキル又はトリフルオロメチルであり；Ｒ2は、水素、
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、フェニル又はナフチルであり、
ここにおいて前記フェニル又はナフチルは、塩素、フッ
素、臭素、ヨウ素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ及び−
ＳＯ k（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから独立に選択される１個
又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく、ここに
おいてｋは、０、１又は２であり；Ｒ3は、−（ＣＨ2）
mＢであり、ここにおいてｍは、０、１、２又は３であ
り、そしてＢは、水素、フェニル、ナフチル又は環に１
ないし４個の異種原子を含む５若しくは６員のヘテロア
リール基であり、そしてここにおいてそれぞれの上記フ
ェニル、ナフチル及びヘテロアリール基は、塩素、フッ
素、臭素、ヨウ素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ
6）アルキル−、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ及び−ＳＯn
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから独立に選択される１個または
それ以上の置換基で置換されていてもよく、ここにおい
てｎは、０、１又は２であり；Ｒ6は、水素、（Ｃ1〜Ｃ
6）アルコキシ又は１ないし３個のフッ素原子で所望に
より置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、或いはアリール
部分がフェニル、ナフチル、又はヘテロアリール−（Ｃ
Ｈ2）q−である［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］アリールから
なる群から選択され、ここにおいてヘテロアリール部分
は、ピリジル、ピリミジル、ベンゾオキサゾリル、ベン
ゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル及びベンゾイソ
チアゾリルからなる群から選択され、そしてｑは、０、
１、２、３又は４であり、そしてここにおいて前記アリ
ール及びヘテロアリール部分は、塩素、フッ素、臭素、
ヨウ素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキ
シ、トリフルオロメチル、シアノ及び−ＳＯg（Ｃ1〜Ｃ
6）アルキルからなる群から独立に選択される１個また
はそれ以上の置換基で置換されていてもよく、ここにお
いてｇは、０、１又は２であり；Ｒ7は、水素、（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル、アリール部分がフェニル、ナフチル又
はヘテロアリール−（ＣＨ2）r−である［（Ｃ1〜Ｃ4）
アルキル］アリール、からなる群から選択され、ここに
おいてヘテロアリール部分は、ピリジル、ピリミジニ
ル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイ
ソオキサゾリル及びベンゾイソチアゾリルからなる群か
ら選択され、そしてｒは、０、１、２、３又は４であ
り、そしてここにおいて前記アリール及びヘテロアリー
ル部分は、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチ
ル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、シアノ及び
−ＳＯj（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルからなる群から独立に選
択される１個又はそれ以上の置換基で所望により置換さ
れていてもよく、ここにおいてｊは、０、１又は２であ
り；或いはＲ6及びＲ7は、いっしょになって２ないし４
個の炭素鎖を形成し；Ｒ8は、水素又は（Ｃ1〜Ｃ3）ア
ルキルであり；Ｒ9は、水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
であり；或いはＲ6及びＲ9は、これらが結合している窒
素原子といっしょに、窒素、硫黄及び酸素から選択され
る０ないし４個の異種原子を含んでいてもよい、５ない
し７員のヘテロアルキル環を形成し；そしてｐは、１、
２又は３であり；それぞれのＲ10、Ｒ11及びＲ12は、Ｒ
2の定義において規定した基から独立に選択され；或い
はＲ11及びＲ12は、これらが結合している窒素原子とい
っしょに、窒素、硫黄及び酸素から選択される０ないし
４個の異種原子を含んでいてもよい、５ないし７員のヘ
テロアルキル環を形成し；そして破線は、所望による二
重結合を示し、但し、Ｇ2の破線が二重結合である場
合、Ｒ8は存在しないことを条件とする。
【００４６】本発明の方法及び医薬組成物に使用するこ
とができる他の抗鬱剤及び抗不安剤は、式Ｃの化合物を
含み、この化合物及びその医薬的に受容可能な塩は、モ
ノアミン再取り込み阻害剤として作用し、その活性及び
合成方法は、２０００年２月２日に出願された米国特許
出願０９／５２９，２０７及び２０００年８月３１日に
公開された国際特許出願公開ＷＯ００／５０３８０中で
言及されており、これらの全ては本明細書中に参考文献
としてその全てが援用される：
【００４７】
【化１８】 式中、フェニル環Ａ及びフェニル環Ｂは、それぞれ独立
にナフチル基で置き換えることができ、そしてここにお
いてフェニル環Ａがナフチル基で置き換えられた場合、
構造Ｉのエーテル酸素及びＲ3、Ｒ4及びＮＲ1Ｒ2が結合
している炭素は、ナフチル基の隣接する環の炭素原子に
結合し、そして前記隣接した環の炭素原子のいずれも
は、更に前記ナフチル基の縮合した環の炭素原子とは隣
接せず；ｎ及びｍは、独立に１、２及び３から選択さ
れ；Ｒ1及びＲ2は、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ
2〜Ｃ4）アルケニル、及び（Ｃ2〜Ｃ4）アルキニルから
独立に選択され、或いはＲ1及びＲ2は、これらが結合し
ている窒素といっしょに、Ｒ1及びＲ2が結合している窒
素を含んで１又は２個の異種原子を含む４ないし８員の
飽和環を形成し、ここにおいて第２の異種原子が存在す
る場合、酸素、窒素及び硫黄から選択され、そしてここ
において前記環は、ヒドロキシ及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ルから独立に選択される１ないし３個の置換基で利用可
能な結合部位で所望により置換されてもよく；Ｒ3及び
Ｒ4は、水素及び１ないし３個のフッ素原子で所望によ
り置換された（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルから独立に選択さ
れ、或いはＲ3及びＲ4は、これらが結合している炭素と
いっしょに、４ないし８員の飽和炭素環式環を形成し、
そしてここにおいて前記環は、ヒドロキシ及び（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキルから独立に選択される１ないし３個の置
換基で利用可能な結合部位で所望により置換されてもよ
く；或いはＲ2及びＲ3は、Ｒ2が結合している窒素及び
Ｒ3が結合している炭素といっしょに、Ｒ2が結合してい
る窒素を含んで１又は２個の異種原子を含む４ないし８
員の飽和環を形成し、ここにおいて第２の異種原子が存
在する場合、酸素、窒素及び硫黄から選択され、そして
ここにおいて前記環は、ヒドロキシ及び（Ｃ 1〜Ｃ6）ア
ルキルから独立に選択される１ないし３個の置換基で利
用可能な結合部位で所望により置換されてもよく；そし
てそれぞれのＸ及びそれぞれのＹは、水素、ハロ（即
ち、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素）、１ないし３個の
フッ素原子で所望により置換された（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ル、１ないし３個のフッ素原子で所望により置換された
（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ1〜Ｃ4）アル
キル］アミノ、ＮＲ5（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
（ここにおいてＲ5は、水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
である）、及びＳＯp（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（ここにお
いてｐは、０、１又は２である）から独立に選択され；
但し：（ａ）ＮＲ1Ｒ2、ＣＲ3Ｒ4及びＲ2ＮＣＲ3の一つ
より多くは環を形成することができず；そして（ｂ）少
なくとも１個のＸは、（ｉ）Ｒ3及びＲ4が両者共に水素
であり、（ｉｉ）Ｒ1及びＲ2が、水素及び（Ｃ1〜Ｃ4）
アルキルから独立に選択され、そして（ｉｉｉ）環Ｂ
が、１又は２個のハロ基でそれぞれ一又は二置換されて
いる場合、水素以外でなければならないことを条件とす
る。
【００４８】本発明の方法及び医薬組成物に使用するこ
とができるＤ４受容体アンタゴニストの例は、以下の
式：
【００４９】
【化１９】 の化合物及びその医薬的に受容可能な塩であり、式中、
Ａｒは、フェニル、ナフチル、ベンゾオキサゾロニル、
インドリル、インドロニル、ベンゾイミダゾリル、キノ
リニル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエ
ニル、オキサゾリル又はベンゾオキサゾリルであり；Ａ
ｒ1は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミ
ジニル又はピラジニルであり；Ａは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、Ｓ
Ｏ2、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ又は−（ＣＲ3Ｒ4）−であり；
ｎは、０、１又は２であり；それぞれのＡｒ及びＡｒ1
は、フッ素；塩素；臭素；ヨウ素；シアノ；ニトロ；チ
オシアノ；−ＳＲ；−ＳＯＲ；−ＳＯ2Ｒ；−ＮＨＳＯ2
Ｒ；−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ；−ＮＲ1Ｒ2；−ＮＲＣ
ＯＲ1；−ＣＯＮＲ1Ｒ2；フェニル；−ＣＯＲ；−ＣＯ
ＯＲ；−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；フッ素、塩素、臭素及
びヨウ素から独立に選択される１ないし６個のハロゲン
で置換されている−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−（Ｃ3〜
Ｃ6）シクロアルキル；及びトリフルオロメトキシから
なる群から独立に選択される１ないし４個の置換基で、
独立に、そして所望により置換されていてもよく；それ
ぞれの、そしてあらゆるＲ、Ｒ1及びＲ2は、水素；−
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；フッ素、塩素、臭素及びヨウ素
から独立に選択される１ないし１３個のハロゲンで置換
されている−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；フェニル；ベンジ
ル；−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル；−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロ
アルキル；並びに−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシからなる群
から独立に選択され；そしてそれぞれの、そしてあらゆ
るＲ3及びＲ4は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル
及びｉ−プロピルからなる群から独立に選択される。
【００５０】ある態様において、本発明は、鬱病、不安
症又は精神病の治療のための上記の医薬組成物、及び鬱
病、不安症又は精神病の治療のための上記の方法に関
し、ここにおいてＤ４受容体アンタゴニスト又は医薬的
に受容可能なその塩は、Ａｒがフェニル、ナフチル、ベ
ンゾオキサゾロニル、インドリル、インドロニル、ベン
ゾイミダゾリル又はキノリルであり；ＡがＯ、Ｓ、ＳＯ
2、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ又はＣＨ2であり；ｎが０又は１で
あり；ここにおいてＡｒ及びＡｒ1は、フッ素、塩素、
シアノ、−ＮＲ1Ｒ2、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−Ｃ
ＯＯＲ、−ＣＯＮＲ1Ｒ2及び−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルか
らなる群から独立に選択される３個までの置換基で独立
に置換されていてもよい；式Ｉの化合物及び医薬的に受
容可能なその塩である。
【００５１】他の態様において、本発明は、鬱病、不安
症又は精神病の治療のための上記の医薬組成物、及び鬱
病、不安症又は精神病の治療のための上記の方法に関
し、ここにおいてＤ４受容体アンタゴニスト又は医薬的
に受容可能なその塩は、ＡがＯ又はＳであり；ｎが１で
あり；Ａｒがフェニル又は置換されたフェニルである式
Ｉの化合物及び医薬的に受容可能なその塩；或いはＡが
ＣＨ2であり；ｎが０であり；Ａｒがベンゾオキサゾロ
ニル又は置換されたベンゾオキサゾロニルである式Ｉの
化合物及び医薬的に受容可能なその塩；或いはＡがＣＨ
2であり；ｎが０であり；Ａｒがインドリル又は置換さ
れたインドリルである式Ｉの化合物及び医薬的に受容可
能なその塩；或いはＡがＣ＝Ｏ又はＣＨＯＨであり；ｎ
が０又は１であり；Ａｒがフェニル又は置換されたフェ
ニルである式Ｉの化合物及び医薬的に受容可能なその
塩；或いはＡがＯであり；Ａｒがフルオロフェニル、ジ
フルオロフェニル又はシアノフェニルであり；Ａｒ1が
クロロピリジニルである式Ｉの化合物及び医薬的に受容
可能なその塩；或いはＡがＯであり；Ａｒがフルオロフ
ェニル、ジフルオロフェニル又はシアノフェニルであ
り；Ａｒ1がフルオロピリミジニルである式Ｉの化合物
及び医薬的に受容可能なその塩；或いはＡがＯであり；
Ａｒがフルオロフェニル、ジフルオロフェニル又はシア
ノフェニルであり；Ａｒ1がフルオロフェニルである式
Ｉの化合物及び医薬的に受容可能なその塩；或いはＡｒ
1が５−クロロ−ピリジン−２−イルである式Ｉの化合
物及び医薬的に受容可能なその塩；或いはＡｒ1が５−
フルオロ−ピリミジン−２−イルである式Ｉの化合物及
び医薬的に受容可能なその塩である。
【００５２】本発明の好ましい側面において、Ａは、Ｏ
である。もう一つの側面において、Ａは、Ｓ、ＳＯ又は
ＳＯ2である。もう一つの側面において、Ａは、Ｃ＝Ｏ
又はＣＨＯＨである。
【００５３】もう一つの好ましい側面において、Ａは、
ＣＨ2である。もう一つの好ましい側面において、Ａｒ
は、フェニル又は置換されたフェニルである。
【００５４】もう一つの好ましい側面において、Ａｒ
は、ナフチル又は置換されたナフチルである。もう一つ
の好ましい側面において、Ａｒは、ベンゾオキサゾロニ
ル又は置換されたベンゾオキサゾロニルである。
【００５５】もう一つの好ましい側面において、Ａｒ
は、インドリル又は置換されたインドリルである。もう
一つの好ましい側面において、Ａｒは、インドロニル又
は置換されたインドロニルである。
【００５６】もう一つの好ましい側面において、Ａｒ
は、ベンゾイミダゾリル又は置換されたベンゾイミダゾ
リルである。もう一つの好ましい側面において、Ａｒ
は、キノリル又は置換されたキノリルである。
【００５７】もう一つの好ましい側面において、Ａｒ1
は、フェニル又は置換されたフェニルである。もう一つ
の好ましい側面において、Ａｒ1は、ピリジニル又は置
換されたピリジニルである。
【００５８】もう一つの好ましい側面において、Ａｒ1
は、ピリダジニル又は置換されたピリダジニルである。
もう一つの好ましい側面において、Ａｒ1は、ピリミジ
ニル又は置換されたピリミジニルである。
【００５９】もう一つの好ましい側面において、Ａｒ1
は、ピラジニル又は置換されたピラジニルである。本発
明の好ましい態様は、鬱病、不安症又は精神病の治療の
ための上記の医薬組成物、及び鬱病、不安症又は精神病
の治療のための上記の方法に関し、ここにおいてＤ４受
容体アンタゴニスト又は医薬的に受容可能なその塩は、
式Ｉの以下の化合物： （７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−フルオロフェノキシ）メ
チル−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２，
３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−
ピリド［１，２−ａ］ピラジン；（７Ｒ，９ａＳ）−７
−（３，５−ジフルオロフェノキシ）メチル−２−（５
−クロロ−ピリジン−２−イル）−２，３，４，６，
７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，
２−ａ］ピラジン；３−［（７Ｒ，９ａＳ）−２−（５
−クロロ−ピリジン−２−イル）−２，３，４，６，
７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，
２−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾオ
キサゾール−２−オン；３−［（７Ｒ，９ａＳ）−２−
（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−２，３，
４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリ
ド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−３Ｈ−
ベンゾオキサゾール−２−オン；（７Ｒ，９ａＳ）−７
−（４−フルオロフェノキシ）メチル−２−（５−フル
オロ−ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，
８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−
ａ］ピラジン；（７Ｒ，９ａＳ）−７−（３，５−ジフ
ルオロフェノキシ）メチル−２−（５−フルオロ−ピリ
ミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９
ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジ
ン；（７Ｒ，９ａＳ）−７−（３，４−ジフルオロフェ
ノキシ）メチル−２−（５−フルオロ−ピリミジン−２
−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタ
ヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；（７
Ｒ，９ａＳ）−７−（３−シアノフェノキシ）メチル−
２−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−２，
３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−
ピリド［１，２−ａ］ピラジン；（７Ｒ，９ａＳ）−７
−（４−シアノフェノキシ）メチル−２−（５−フルオ
ロ−ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，
８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−
ａ］ピラジン；（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−ヨードフ
ェノキシ）メチル−２−（５−フルオロ−ピリミジン−
２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オク
タヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；（７
Ｒ，９ａＳ）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル
−２−（４−フルオロフェニル）−２，３，４，６，
７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，
２−ａ］ピラジン；（７Ｓ，９ａＳ）−７−（４−フル
オロフェノキシ）メチル−２−（５−フルオロ−ピリミ
ジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ
−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジ
ン；（７Ｓ，９ａＳ）−７−（２−カルボメトキシ−４
−フルオロフェノキシ）メチル−２−（５−フルオロ−
ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，
９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］
ピラジン；（７Ｓ，９ａＳ）−７−（２−ブロモ−４−
フルオロフェノキシ）メチル−２−（５−フルオロ−ピ
リミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，
９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラ
ジン；（７Ｓ，９ａＳ）−７−（４−フルオロ−２−ト
リフルオロメチルフェノキシ）メチル−２−（５−フル
オロ−ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，
８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−
ａ］ピラジン；（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３，５−ジフ
ルオロフェノキシ）メチル−２−（５−クロロ−ピリジ
ン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−
オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（４−フルオロフェノキシ）メ
チル−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２，
３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−
ピリド［１，２−ａ］ピラジン；（７Ｓ，９ａＳ）−７
−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）メチル−２
−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−２，３，
４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリ
ド［１，２−ａ］ピラジン；（７Ｓ，９ａＳ）−７−
（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル−２−（５−
フルオロ−ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，
７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，
２−ａ］ピラジン；（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−メチ
ル−フェノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジ
ン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−
オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３，４−ジフルオロ−フェノ
キシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イ
ル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒド
ロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；（７Ｓ，９
ａＳ）−７−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）メチ
ル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，
３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−
ピリド［１，２−ａ］ピラジン；（７Ｓ，９ａＳ）−７
−（３−シアノ−フェノキシ）メチル−２−（５−フル
オロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，
８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−
ａ］ピラジン；（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−トリフル
オロメチル−フェノキシ）メチル−２−（５−フルオロ
ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，
９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］
ピラジン；（７Ｓ，９ａＳ）−７−（４−トリフルオロ
メチル−フェノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリ
ミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９
ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジ
ン；（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−トリフルオロメトキ
シ−フェノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジ
ン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−
オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−メトキシ−フェノキシ）
メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−
２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１
Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；（７Ｓ，９ａＳ）
−７−（４−メトキシ−フェノキシ）メチル−２−（５
−フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，
７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，
２−ａ］ピラジン； 及びその医薬的に受容可能な塩から選択される。
【００６０】式Ｉの化合物において、“１個又はそれ以
上の置換基”の用語は、１個から利用可能な結合部位の
数に基づいて可能な最大の数までの置換基を含む。他に
示されない限り、式Ｉの化合物において使用される“ア
ルキル”の用語は、直鎖、分枝鎖又は環式部分或いはこ
れらの組み合せを有する、飽和の一価の炭化水素基を含
む。
【００６１】他に示されない限り、式Ｉの化合物におい
て使用される“アルコキシ”の用語は、“アルキル”が
式Ｉの化合物に対して上記で定義された通りである式−
Ｏ−アルキルを有する基を表す。
【００６２】他に示されない限り、式Ｉの化合物におい
て使用される“ハロ”又は“ハロゲン”の用語は、フッ
素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。本発明の方法及び医
薬組成物に使用することができるＤ４受容体アンタゴニ
ストの他の例は、以下の式：
【００６３】
【化２０】 の化合物及びその医薬的に受容可能な塩であり、式中、
Ｒ1は、フェニル、ナフチル、ベンゾオキサゾロニル、
インドリル、インドロニル、ベンゾイミダゾリル、キノ
リル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニ
ル、オキサゾリル又はベンゾオキサゾリルであり；Ｒ2
は、Ｈ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；Ｒ3は、フェ
ニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリ
ダジニルであり；Ｒ4は、Ｈ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
であり；Ｒ5は、Ｈ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
ここにおいて、それぞれのＲ1及びＲ3基は、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、チオシアノ、−Ｓ
Ｒ4、−ＳＯＲ4、−ＳＯ2Ｒ4、−ＮＨＳＯ2Ｒ4、−（Ｃ
1〜Ｃ6）アルコキシ、−ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4ＣＯＲ5、−
ＣＯＮＲ4Ｒ5、フェニル、−ＣＯＲ4、−ＣＯＯＲ4、−
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１ないし６個のハロゲンで置換
されている−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ3〜Ｃ6）シ
クロアルキル及びトリフルオロメトキシからなる群から
独立に選択される１ないし４個の置換基で、独立に、そ
して所望により置換されていてもよく；Ｘは、Ｏ、Ｓ、
ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ4、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ
Ｒ4、又は以下の式：
【００６４】
【化２１】 であり；ｍは、０、１又は２であり；そしてｎは、０、
１又は２である。
【００６５】ある態様において、本発明は、鬱病、不安
症又は精神病の治療のための上記の医薬組成物、及び鬱
病、不安症又は精神病の治療のための上記の方法に関
し、ここにおいてＤ４受容体アンタゴニスト又は医薬的
に受容可能なその塩は、Ｒ1が、フェニル、ナフチル、
ベンゾオキサゾロニル、インドリル、インドロニル、ベ
ンゾイミダゾリル又はキノリルである式ＩＩの化合物及
び医薬的に受容可能なその塩であり；ここにおいてＲ1
及びＲ3は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、−
ＮＲ4Ｒ5、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−ＣＯＯＲ4、
−ＣＯＲ4Ｒ5、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１ないし６個
のハロゲンで置換された−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−
（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル及びトリフルオロメトキシ
からなる群から独立に選択される３個までの置換基で独
立に置換され；Ｒ2は、Ｈ又はＣＨ3であり；Ｘは、Ｏ、
Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−又はＣＨ2であ
り；ｍは、０又は１であり；ｎは、０又は１である。
【００６６】他の態様において、本発明は、鬱病、不安
症又は精神病の治療のための上記の医薬組成物、及び鬱
病、不安症又は精神病の治療のための上記の方法に関
し、ここにおいてＤ４受容体アンタゴニスト又は医薬的
に受容可能なその塩は、Ｒ1がフェニル又は置換された
フェニルであり；Ｒ3が置換された又は置換されていな
いフェニル、ピリジニル又はピリミジニルであり；Ｘが
Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−又はＣＨ2である式ＩＩの化合物
及び医薬的に受容可能なその塩；或いはＲ2がＨであ
り；ＸがＯであり；ｍが０であり；ｎが１である式ＩＩ
の化合物及び医薬的に受容可能なその塩；或いはＲ2が
Ｈであり；ＸがＯであり；ｍが１であり；ｎが０である
式ＩＩの化合物及び医薬的に受容可能なその塩；或いは
Ｒ2がＨであり；Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり；ｍが０
であり；ｎが０である式ＩＩの化合物及び医薬的に受容
可能なその塩；或いはＲ1がフルオロフェニル、ジフル
オロフェニル又はシアノフェニルであり；Ｒ3がクロロ
ピリジニルである式ＩＩの化合物及び医薬的に受容可能
なその塩；或いはＲ1がフルオロフェニル、ジフルオロ
フェニル又はシアノフェニルであり；Ｒ3がフルオロピ
リミジニルである式ＩＩの化合物及び医薬的に受容可能
なその塩；或いはＲ1がフルオロフェニル、ジフルオロ
フェニル又はシアノフェニルであり；Ｒ3がクロロピリ
ジニルである式ＩＩの化合物及び医薬的に受容可能なそ
の塩；或いはＲ1がフルオロフェニル、ジフルオロフェ
ニル又はシアノフェニルであり；Ｒ3がフルオロピリミ
ジニルである式ＩＩの化合物及び医薬的に受容可能なそ
の塩；或いはＲ1がフルオロフェニル、ジフルオロフェ
ニル又はシアノフェニルであり；Ｒ3がクロロピリジニ
ルである式ＩＩの化合物及び医薬的に受容可能なその
塩；或いはＲ1がフルオロフェニル、ジフルオロフェニ
ル又はシアノフェニルであり；Ｒ3がフルオロピリミジ
ニルである式ＩＩの化合物及び医薬的に受容可能なその
塩；或いはＲ3が５−クロロ−ピリジン−２−イルであ
る式ＩＩの化合物及び医薬的に受容可能なその塩；或い
はＲ3が５−フルオロ−ピリミジン−２−イルである式
ＩＩの化合物及び医薬的に受容可能なその塩；或いはＲ
3が５−クロロ−ピリジン−２−イルである式ＩＩの化
合物及び医薬的に受容可能なその塩；或いはＲ3が５−
フルオロ−ピリミジン−２−イルである式ＩＩの化合物
及び医薬的に受容可能なその塩；或いはＲ3が５−クロ
ロ−ピリジン−２−イルである式ＩＩの化合物及び医薬
的に受容可能なその塩；或いはＲ3が５−フルオロ−ピ
リミジン−２−イルである式ＩＩの化合物及び医薬的に
受容可能なその塩である。
【００６７】本発明の好ましい態様は、鬱病、不安症又
は精神病の治療のための上記の医薬組成物、及び鬱病、
不安症又は精神病の治療のための上記の方法に関し、こ
こにおいてＤ４受容体アンタゴニスト又は医薬的に受容
可能なその塩は、式ＩＩの以下の化合物： （７Ｓ，８ａＳ）−７−（４−フルオロフェノキシ）メ
チル−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，
２，３，４，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−ピロロ
［１，２−ａ］ピラジン；（７Ｓ，８ａＳ）−７−
（３，５−ジフルオロフェノキシ）メチル−２−（５−
クロロピリジン−２−イル）−１，２，３，４，６，
７，８，８ａ−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピ
ラジン；（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３−シアノフェノキ
シ）メチル−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−
１，２，３，４，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−ピ
ロロ［１，２−ａ］ピラジン；（７Ｓ，８ａＳ）−７−
（４−シアノロフェノキシ）メチル−２−（５−クロロ
ピリジン−２−イル）−１，２，３，４，６，７，８，
８ａ−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン；
（７Ｓ，８ａＳ）−７−（４−フルオロベンジル）オキ
シ−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，２，
３，４，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−ピロロ
［１，２−ａ］ピラジン；安息香酸（７Ｓ，８ａＳ）−
２−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，２，３，
４，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−ピロロ［１，２
−ａ］ピラジン−７−イル；（７Ｓ，８ａＳ）−７−
（４−フルオロフェノキシ）メチル−２−（５−フルオ
ロピリミジン−２−イル）−１，２，３，４，６，７，
８，８ａ−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジ
ン；（７Ｓ，８ａＳ）−７−（３，５−ジフルオロフェ
ノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−
イル）−１，２，３，４，６，７，８，８ａ−オクタヒ
ドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン；（７Ｓ，８ａ
Ｓ）−７−（３−シアノフェノキシ）メチル−２−（５
−フルオロピリミジン−２−イル）−１，２，３，４，
６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−
ａ］ピラジン；（７Ｓ，８ａＳ）−７−（４−シアノフ
ェノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２
−イル）−１，２，３，４，６，７，８，８ａ−オクタ
ヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン；（７Ｓ，８ａ
Ｓ）−７−（４−フルオロベンジル）オキシ−２−（５
−フルオロピリミジン−２−イル）−１，２，３，４，
６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−
ａ］ピラジン；安息香酸（７Ｓ，８ａＳ）−２−（５−
フルオロピリミジン−２−イル）−１，２，３，４，
６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−
ａ］ピラジン−７−イル；及び（７Ｓ，８ａＳ）−７−
（３−シアノベンジル）オキシ−２−（５−フルオロピ
リミジン−２−イル）−１，２，３，４，６，７，８，
８ａ−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン； 及びその医薬的に受容可能な塩から選択される。
【００６８】式ＩＩの化合物において、他に明示されな
い限り、“アルキル”の用語は、直鎖、分枝鎖又は環式
部分或いはこれらの組み合せを有する、飽和の一価の炭
化水素基を含む。
【００６９】他に示されない限り、式ＩＩの化合物にお
いて使用される“アルコキシ”の用語は、“アルキル”
が式ＩＩの化合物に対して上記で定義された通りである
式−Ｏ−アルキルを有する基を表す。
【００７０】本発明の方法及び医薬組成物に使用するこ
とができるＤ４受容体アンタゴニストの他の例は、以下
の式：
【００７１】
【化２２】 の化合物及びその医薬的の受容可能な塩であり、式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；そしてＲは、アリール又はヘ
テロアリールであり；但し、ＸがＮであり、そしてＲが
アリールである場合、アリールはフェニル、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン又はニトロで一置換され
たフェニル、低級アルキルで二置換されたフェニル、或
いは低級アルコキシで三置換されたフェニルではないこ
とを条件とし；或いは以下の式：
【００７２】
【化２３】 の化合物及びその医薬的に受容可能な塩であり、式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；そしてＲは、アリール又はヘ
テロアリールであり；但し： （ａ）ＸがＮ又はＣＨであり、そしてＲがアリールであ
る場合、アリールは、フェニル、又は低級アルキル、低
級アルコキシ、若しくはハロゲンで一置換されたフェニ
ルではなく；そして（ｂ）ＸがＮであり、そしてＲがヘ
テロアリールである場合、ヘテロアリールは、２−、３
−、又は４−ピリジニルではない；ことを条件とする。
【００７３】好ましい態様において、本発明は、鬱病、
不安症又は精神病の治療のための上記の医薬組成物、及
び鬱病、不安症又は精神病の治療のための上記の方法に
関し、ここにおいてＤ４受容体アンタゴニスト又は医薬
的に受容可能なその塩は、Ｒが、フェニル；低級アルキ
ル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ハロゲン、
ニトロ、アミノ及びシアノからなる群から選択される１
ないし３個の置換基で置換されているフェニル；２−、
３−、又は４−ピリジニル；４−、５−、６−、又は７
−ベンゾ［ｂ］フラニル；４−、５−、６−、又は７−
ベンゾ［ｂ］チエニル；４−、５−、６−、又は７−イ
ンドリル；２−、３−、４−、５−、６−、７−、又は
８−キノリニル；或いは２−、３−、４−、５−、６
−、７−、又は８−イソキノリニルである式ＩＩＩの化
合物であり；但し、ＸがＮである場合、Ｒは、フェニ
ル；低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はニト
ロで一置換されたフェニル；低級アルキルで二置換され
たフェニル；又は低級アルコキシで三置換されたフェニ
ルではないことを条件とする。
【００７４】更に好ましい態様において、本発明は、鬱
病、不安症又は精神病の治療のための上記の医薬組成
物、及び鬱病、不安症又は精神病の治療のための上記の
方法に関し、ここにおいてＤ４受容体アンタゴニスト又
は医薬的に受容可能なその塩は、Ｒが、フェニル、低級
アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンからなる群から
選択される１ないし２個の置換基で置換されているフェ
ニル、又は２−ピリジニルである式ＩＩＩの化合物であ
り；但し、ＸがＮである場合、Ｒは、フェニル、低級ア
ルキル、低級アルコキシ又はハロゲンで一置換されたフ
ェニル或いは低級アルキルで二置換されたフェニルでは
ないことを条件とする。
【００７５】最も好ましい態様において、本発明は、鬱
病、不安症又は精神病の治療のための上記の医薬組成
物、及び鬱病、不安症又は精神病の治療のための上記の
方法に関し、ここにおいてＤ４受容体アンタゴニスト又
は医薬的に受容可能なその塩は、Ｒが、フェニル、メチ
ル、メトキシ及び塩素からなる群から選択される１ない
し２個の置換基で置換されているフェニル、又は２−ピ
リジニルである、式ＩＩＩの化合物であり；但し、Ｘが
Ｎである場合、Ｒは、フェニル、メチル、メトキシ及び
塩素で一置換されたフェニル或いはメチルで二置換され
たフェニルではないことを条件とする。
【００７６】本発明の他の好ましい態様は、鬱病、不安
症又は精神病の治療のための上記の医薬組成物、及び鬱
病、不安症又は精神病の治療のための上記の方法に関
し、ここにおいてＤ４受容体アンタゴニスト又は医薬的
に受容可能なその塩は、式ＩＩＩの以下の化合物： １−（２，５−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５
−トリメトキシベンジル）ピペラジン；１−（２，３−
ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシ
ベンジル）ピペラジン；１−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペ
ラジン；１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−
（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン；１
−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（３，４，５−
トリメトキシベンジル）ピペラジン；１−（２−クロロ
−３−メチルフェニル）−４−（３，４，５−トリメト
キシベンジル）ピペラジン；１−（２−クロロ−４−メ
チルフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベン
ジル）ピペラジン；１−（２−クロロ−５−メチルフェ
ニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピ
ペラジン；１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−
４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジ
ン；１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−
（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン；１
−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（３，
４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン；１−（４
−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（３，４，５−
トリメトキシベンジル）ピペラジン；１−（４−クロロ
−３−メチルフェニル）−４−（３，４，５−トリメト
キシベンジル）ピペラジン；１−ピリジン−２−イル−
４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジ
ン；及び４−フェニル−１−（３，４，５−トリメトキ
シベンジル）ピペリジン 及びその医薬的に受容可能な塩から選択される。
【００７７】本発明の更なる好ましい態様は、鬱病、不
安症又は精神病の治療のための上記の医薬組成物、及び
鬱病、不安症又は精神病の治療のための上記の方法に関
し、ここにおいてＤ４受容体アンタゴニスト又は医薬的
に受容可能なその塩は、式ＩＩＩの以下の化合物： １−フェニル−４−（３，４，５−トリメトキシベンジ
ル）ピペラジン；１−（２−クロロフェニル）−４−
（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン；１
−（３−クロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）ピペラジン；１−（４−クロロフェニ
ル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペ
ラジン；１−ｏ−トリル−４−（３，４，５−トリメト
キシベンジル）ピペラジン；１−ｍ−トリル−４−
（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン；１
−ｐ−トリル−４−（３，４，５−トリメトキシベンジ
ル）ピペラジン；１−（２−メトキシフェニル）−４−
（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン；１
−（３−メトキシフェニル）−４−（３，４，５−トリ
メトキシベンジル）ピペラジン；１−（４−メトキシフ
ェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）
ピペラジン；１−（２，５−ジクロロフェニル）−４−
（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン；１
−（２，３−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−
トリメトキシベンジル）ピペラジン；１−（３，４−ジ
クロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベ
ンジル）ピペラジン；１−（２，３−ジメチルフェニ
ル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペ
ラジン；１−（３，４−ジメチルフェニル）−４−
（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン；１
−（２−クロロ−３−メチルフェニル）−４−（３，
４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン；１−（２
−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（３，４，５−
トリメトキシベンジル）ピペラジン；１−（２−クロロ
−５−メチルフェニル）−４−（３，４，５−トリメト
キシベンジル）ピペラジン；１−（３−クロロ−２−メ
チルフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベン
ジル）ピペラジン；１−（３−クロロ−４−メチルフェ
ニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピ
ペラジン；１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−
４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジ
ン；１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−
（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン；１
−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４−（３，
４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン；１−ピリ
ジン−２−イル−４−（３，４，５−トリメトキシベン
ジル）ピペラジン；及び４−フェニル−１−（３，４，
５−トリメトキシベンジル）ピペリジン； 及びその医薬的に受容可能な塩から選択される。
【００７８】好ましい態様において、本発明は、鬱病、
不安症又は精神病の治療のための上記の医薬組成物、及
び鬱病、不安症又は精神病の治療のための上記の方法に
関し、ここにおいてＤ４受容体アンタゴニスト又は医薬
的に受容可能なその塩は、Ｒが、フェニル；低級アルキ
ル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ハロゲン、
ニトロ、アミノ及びシアノからなる群から選択される１
ないし３個の置換基で置換されたフェニル；２−、３
−、又は４−ピリジニル；４−、５−、６−、又は７−
ベンゾ［ｂ］フラニル；４−、５−、６−、又は７−ベ
ンゾ［ｂ］チエニル；４−、５−、６−、又は７−イン
ドリル；２−、３−、４−、５−、６−、７−、又は８
−キノリニル；或いは２−、３−、４−、５−、６−、
７−、又は８−イソキノリニルである式ＩＩＩＡの化合
物であり；但し次の、（ａ）ＸがＮ又はＣＨである場
合、Ｒは、フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキ
シ若しくはハロゲンで一置換されたフェニルではなく、
そして（ｂ）ＸがＮである場合、Ｒは、２−、３−、又
は４−ピリジニルではないことを条件とする。
【００７９】更に好ましい態様において、本発明は、鬱
病、不安症又は精神病の治療のための上記の医薬組成
物、及び鬱病、不安症又は精神病の治療のための上記の
方法に関し、ここにおいてＤ４受容体アンタゴニスト又
は医薬的に受容可能なその塩は、Ｒが、フェニル、低級
アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンからなる群から
選択される１ないし２個の置換基で置換されたフェニ
ル；又は２−ピリジニルである式ＩＩＩＡの化合物であ
り；但し次の、（ａ）ＸがＮ又はＣＨである場合、Ｒ
は、フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ若し
くはハロゲンで一置換されたフェニルではなく、そして
（ｂ）ＸがＮである場合、Ｒは、２−ピリジニルではな
いことを条件とする。
【００８０】最も好ましい態様において、本発明は、鬱
病、不安症又は精神病の治療のための上記の医薬組成
物、及び鬱病、不安症又は精神病の治療のための上記の
方法に関し、ここにおいてＤ４受容体アンタゴニスト又
は医薬的に受容可能なその塩は、Ｒが、フェニル、メチ
ル、メトキシ及び塩素からなる群から選択される１ない
し２個の置換基で置換されたフェニル、又は２−ピリジ
ニルである式ＩＩＩＡの化合物であり；但し次の、
（ａ）ＸがＮ又はＣＨである場合、Ｒは、フェニル、又
はメチル、メトキシ及び塩素で一置換されたフェニルで
はなく、そして（ｂ）ＸがＮである場合、Ｒは、２−ピ
リジニルではないことを条件とする。
【００８１】本発明の他の好ましい態様は、鬱病、不安
症又は精神病の治療のための上記の医薬組成物、及び鬱
病、不安症又は精神病の治療のための上記の方法に関
し、ここにおいてＤ４受容体アンタゴニスト又は医薬的
に受容可能なその塩は、式ＩＩＩＡの以下の化合物： １−（２−クロロ−３−メチルフェニル）−４−（２，
３−ジメトキシベンジル）ピペラジン；１−（２−クロ
ロ−３−メチルフェニル）−４−（２，４−ジメトキシ
ベンジル）ピペラジン；１−（２−クロロ−３−メチル
フェニル）−４−（２，５−ジメトキシベンジル）ピペ
ラジン；及び１−（２−クロロ−３−メチルフェニル）
−４−（３，４−ジメトキシベンジル）ピペラジン； そしてその医薬的の受容可能な塩から選択される。
【００８２】本発明の更なる好ましい態様は、鬱病、不
安症又は精神病の治療のための上記の医薬組成物、及び
鬱病、不安症又は精神病の治療のための上記の方法に関
し、ここにおいてＤ４受容体アンタゴニスト又は医薬的
に受容可能なその塩は、式ＩＩＩＡの以下の化合物： １−（２−クロロ−３−メチルフェニル）−４−（２，
３−ジメトキシベンジル）ピペラジン；１−（２−クロ
ロ−３−メチルフェニル）−４−（２，４−ジメトキシ
ベンジル）ピペラジン；１−（２−クロロ−３−メチル
フェニル）−４−（２，５−ジメトキシベンジル）ピペ
ラジン；及び１−（２−クロロ−３−メチルフェニル）
−４−（３，４−ジメトキシベンジル）ピペラジン； そしてその医薬的の受容可能な塩から選択される。
【００８３】式ＩＩＩ又は式ＩＩＩＡの化合物におい
て、他に明示されない限り、“低級アルキル”の用語
は、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の
炭化水素基を意味し、そして例えばメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ
−ヘキシル、等を含む。
【００８４】他に明示されない限り、式ＩＩＩ又は式Ｉ
ＩＩＡの化合物において使用される“アリール”の用語
は、フェニル基又は低級アルキル、低級アルコキシ、低
級チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びシア
ノから選択される１ないし４個の置換基で置換されたフ
ェニル基であり、例えば２−クロロフェニル、３−クロ
ロフェニル、４−クロロフェニル、２−メチルフェニ
ル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−メ
トキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシ
フェニル、２−クロロ−３−メチルフェニル、２−クロ
ロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−５−メチルフェ
ニル、３−クロロ−２−メチルフェニル、３−クロロ−
４−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニ
ル、４−クロロ−３−メチルフェニル、５−クロロ−２
−メチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，５
−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，
３−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、等
のような芳香族基を意味する。
【００８５】他に明示されない限り、式ＩＩＩ又は式Ｉ
ＩＩＡの化合物において使用される“ヘテロアリール”
の用語は、２−、３−、又は４−ピリジニル、４−、５
−、６−、又は７−ベンゾ［ｂ］フラニル、４−、５
−、６−、又は７−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−、５
−、６−、又は７−インドリル、２−、３−、４−、５
−、６−、７−、又は８−キノリニル、或いは２−、３
−、４−、５−、６−、７−、又は８−イソキノリニル
である複素芳香族基を意味する。
【００８６】他に明示されない限り、式ＩＩＩ又は式Ｉ
ＩＩＡの化合物において使用される“低級アルコキシ”
及び“低級チオアルコキシ”の用語は、それぞれ式ＩＩ
Ｉ又は式ＩＩＩＡの化合物の“低級アルキル”対して上
記で定義した通りの１ないし６個の炭素原子のＯ−アル
キル又はＳ−アルキルである。
【００８７】他に明示されない限り、式ＩＩＩ又は式Ｉ
ＩＩＡの化合物において使用される“ハロゲン”の用語
は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。本発明の方
法及び医薬組成物に使用することができるＤ４受容体ア
ンタゴニストの他の例は、以下の式：
【００８８】
【化２４】 の化合物及びその医薬的に受容可能な塩、エステル、ア
ミド並びにそのプロドラッグであり、式中、Ｒ1及びＲ2
は、独立に水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｘは、Ｎ
又はＣＨであり；そしてＲ3は、フェニル、ナフチル、
ヘテロアリール、置換されたフェニル、置換されたナフ
チル又は置換されたヘテロアリールであり、ここにおい
てそれぞれの置換基は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルコキ
シ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ3又はスルホン
アミドから独立に選択される。
【００８９】ベンゾオキサジノン基の原子は、以下の
式：
【００９０】
【化２５】 に示す通りに番号付けすることができる。
【００９１】好ましい態様において、本発明は、鬱病、
不安症又は精神病の治療のための上記の医薬組成物、及
び鬱病、不安症又は精神病の治療のための上記の方法に
関し、ここにおいてＤ４受容体アンタゴニスト又は医薬
的に受容可能なその塩は、以下の式：
【００９２】
【化２６】 の基が、ベンゾオキサジノン基の６又は７位に結合して
いる、式ＩＶ又は式ＩＶＡの化合物である。
【００９３】もう一つの好ましい態様において、本発明
は、鬱病、不安症又は精神病の治療のための上記の医薬
組成物、及び鬱病、不安症又は精神病の治療のための上
記の方法に関し、ここにおいてＤ４受容体アンタゴニス
ト又は医薬的に受容可能なその塩は、Ｒ1及びＲ2が水素
である、式ＩＶ又は式ＩＶＡの化合物である。
【００９４】もう一つの好ましい態様において、本発明
は、鬱病、不安症又は精神病の治療のための上記の医薬
組成物、及び鬱病、不安症又は精神病の治療のための上
記の方法に関し、ここにおいてＤ４受容体アンタゴニス
ト又は医薬的に受容可能なその塩は、Ｒ3が、フェニ
ル、メチルトリル、トリル、又はスルホンアミドであ
る、式ＩＶ又は式ＩＶＡの化合物である。
【００９５】もう一つの好ましい態様において、本発明
は、鬱病、不安症又は精神病の治療のための上記の医薬
組成物、及び鬱病、不安症又は精神病の治療のための上
記の方法に関し、ここにおいてＤ４受容体アンタゴニス
ト又は医薬的に受容可能なその塩は、ＸがＮである、式
ＩＶ又は式ＩＶＡの化合物である。
【００９６】本発明の方法及び医薬組成物に使用するこ
とができるＤ４受容体アンタゴニストの他の例は、以下
の式：
【００９７】
【化２７】 の化合物及びその医薬的に受容可能な塩、エステル、ア
ミド並びにそのプロドラッグであり、式中、Ｘは、Ｎ又
はＣＨであり；Ｒ1は、水素又はメチルであり；そして
Ｒ2は、フェニル又は置換されたフェニルであり、ここ
においてそれぞれの置換基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はス
ルホンアミドから独立に選択される。
【００９８】好ましい態様において、本発明は、鬱病、
不安症又は精神病の治療のための上記の医薬組成物、及
び鬱病、不安症又は精神病の治療のための上記の方法に
関し、ここにおいてＤ４受容体アンタゴニスト又は医薬
的に受容可能なその塩は、以下の式：
【００９９】
【化２８】 の基が、ベンゾオキサジノン基の６又は７位に結合して
いる、式ＩＶＢの化合物である。
【０１００】もう一つの好ましい態様において、本発明
は、鬱病、不安症又は精神病の治療のための上記の医薬
組成物、及び鬱病、不安症又は精神病の治療のための上
記の方法に関し、ここにおいてＤ４受容体アンタゴニス
ト又は医薬的に受容可能なその塩は、Ｒ1が水素であ
る、式ＩＶＢの化合物である。
【０１０１】もう一つの好ましい態様において、本発明
は、鬱病、不安症又は精神病の治療のための上記の医薬
組成物、及び鬱病、不安症又は精神病の治療のための上
記の方法に関し、ここにおいてＤ４受容体アンタゴニス
ト又は医薬的に受容可能なその塩は、Ｒ2が、フェニ
ル、メチルトリル、トリル、又はスルホンアミドであ
る、式ＩＶＢの化合物である。
【０１０２】本発明の更に好ましい態様は、鬱病、不安
症又は精神病の治療のための上記の医薬組成物、及び鬱
病、不安症又は精神病の治療のための上記の方法に関
し、ここにおいてＤ４受容体アンタゴニスト又は医薬的
に受容可能なその塩は、式ＩＶ、ＩＶＡ及びＩＶＢの以
下の化合物： ４−［４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチル）ピペラジ
ン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；６−［４−
（３，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イ
ルメチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−
オン；６−（４−ｐ−トリル−ピペラジン−１−イルメ
チル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オ
ン；６−［４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチ
ル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
７−（４−ｐ−トリル−ピペラジン−１−イルメチル）
−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；７−
（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４Ｈ
−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；７−［４−
（３，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イ
ルメチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−
オン；６−［４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）
−ピペラジン−１−イルメチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，
４］オキサジン−３−オン；６−（４−ｐ−トリル−ピ
ペリジン−１−イルメチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］
オキサジン−３−オン；６−［４−（３，４−ジメチル
−フェニル）ピペリジン−１−イルメチル］−４Ｈ−ベ
ンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（４−チア
ゾール−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−４
Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（４
−ベンゾチアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル
メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オ
ン；６−［４−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−
イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４Ｈ−ベンゾ
［１，４］オキサジン−３−オン；６−（４−ナフタレ
ン−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−４Ｈ−
ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［４−
（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチ
ル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジ
ン−１−イルメチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサ
ジン−３−オン；２−［４−（３−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
メチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル；
６−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−
１−イルメチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
−３−オン；６−［４−（２−クロロ−４−メチル−フ
ェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４Ｈ−ベン
ゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［４−（４−
フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］
−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−
［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラ
ジン−１−イルメチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキ
サジン−３−オン；６−［４−（３，５−ジメチル−フ
ェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４Ｈ−ベン
ゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［４−（２−
クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−
４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−
［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラ
ジン−１−イルメチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキ
サジン−３−オン；６−［４−（４−クロロ−フェニ
ル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４Ｈ−ベンゾ
［１，４］オキサジン−３−オン；７−［４−（５−メ
チル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメ
チル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オ
ン；７−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジ
ン−１−イルメチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサ
ジン−３−オン；７−［４−（４−クロロ−フェニル）
−ピペラジン−１−イルメチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，
４］オキサジン−３−オン；７−［４−（３，４−ジメ
チル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−４
Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［４
−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル
メチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オ
ン；７−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジ
ン−１−イルメチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサ
ジン−３−オン；７−（４−フェニル−ピペリジン−１
−イルメチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−
３−オン；７−（４−ナフタレン−２−イル−ピペラジ
ン−１−イルメチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサ
ジン−３−オン；及び７−（４−ｐ−トリル−ピペリジ
ン−１−イルメチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサ
ジン−３−オン； 及びこれらの医薬的に受容可能な塩から選択される。
【０１０３】他に明示されない限り、式ＩＶ、ＩＶＡ及
びＩＶＢの化合物において使用される“アルキル”の用
語は、直鎖又は分枝鎖の炭化水素を意味する。アルキル
基の代表的な例は、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、イソブチル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅ
ｃ−ブチル、ペンチル及びヘキシルである。
【０１０４】他に明示されない限り、式ＩＶ、ＩＶＡ及
びＩＶＢの化合物において使用される“アリール”の用
語は、環式芳香族炭化水素を意味する。アリール基の代
表的な例は、置換され、又は置換されないことができる
フェニル及びナフチルを含む。適当な置換基の例は、ハ
ロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アル
コキシ、−ＣＦ3及びスルホンアミドを含む。
【０１０５】他に明示されない限り、式ＩＶ、ＩＶＡ及
びＩＶＢの化合物において使用される“ヘテロアリー
ル”の用語は、１個又はそれ以上の異種原子を含む環式
炭化水素を意味する。ヘテロアリール基の代表的な例
は、チアゾール、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、
キノリン、イソキノリン及びイミダゾールである。ヘテ
ロアリール基は置換され、又は置換されないことができ
る。適当な置換基の例は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6
アルコキシ又はハロゲンを含む。
【０１０６】他に明示されない限り、式ＩＶ、ＩＶＡ及
びＩＶＢの化合物において使用される“異種原子”の用
語は、炭素以外の原子を意味する。異種原子の例は、窒
素、酸素、硫黄及びリンを含む。
【０１０７】他に明示されない限り、式ＩＶ、ＩＶＡ及
びＩＶＢの化合物において使用される“ハロゲン”の用
語は、塩素、フッ素、臭素及びヨウ素を意味する。他に
明示されない限り、式ＩＶ、ＩＶＡ及びＩＶＢの化合物
において使用される“スルホンアミド”の用語は、−Ｓ
Ｏ2ＮＲaＲbの構造を有する基を意味し、ここにおいて
Ｒa及びＲbは、水素及びＣ1〜Ｃ6アルキルのような当業
者にとって公知のスルホンアミドの置換基である。
【０１０８】他に明示されない限り、式ＩＶ、ＩＶＡ及
びＩＶＢの化合物において使用される“−”の記号は、
結合を意味する。他に明示されない限り、式ＩＶ、ＩＶ
Ａ及びＩＶＢの化合物に対して使用される“医薬的に受
容可能な塩、エステル、アミド及びプロドラッグ”の用
語は、健全な医学的判断の範囲内であり、患者の組織と
不適当な毒性、刺激、アレルギー性反応等なしに接触す
る使用に適した、妥当な利益／危険度比で釣り合った、
そしてその意図する使用に有効である、式ＩＶ、ＩＶＡ
及びＩＶＢの化合物の炭酸塩、アミノ酸付加塩、エステ
ル、アミド及びプロドラッグ、並びに可能な場合は、本
発明の化合物の両性イオン型を表す。
【０１０９】式ＩＶ、ＩＶＡ及びＩＶＢの化合物の、医
薬的に受容可能な非毒性エステルの例は、アルキル基が
直鎖又は分枝鎖であるＣ1〜Ｃ6アルキルエステルを含
む。受容可能なエステルは、更にＣ5〜Ｃ7シクロアルキ
ルエステル並びに限定されるものではないが、ベンジル
のようなアリールアルキルエステルを含む。Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキルエステルが好ましい。本発明の化合物のエステル
は、慣用的な方法によって調製することができる。
【０１１０】式ＩＶ、ＩＶＡ及びＩＶＢの化合物の、医
薬的に受容可能な非毒性アミドの例は、アンモニア、ア
ルキル基が直鎖又は分枝鎖であるＣ1〜Ｃ6アルキル第一
アミン及びＣ1〜Ｃ6アルキル第二アミンから誘導される
アミドを含む。第二アミンの場合、アミンは更に、１個
の窒素を含む５又は６員の複素環の形であることができ
る。アンモニア、Ｃ1〜Ｃ3アルキル第一アミン及びＣ1
〜Ｃ6ジアルキル第二アミンから誘導されたアミドが好
ましい。本発明の化合物のアミドは、慣用的な方法によ
って調製することができる。
【０１１１】“プロドラッグ”の用語は、ｉｎ ｖｉｖ
ｏで、例えば血液中の加水分解によって、急速に転換さ
れて、式ＩＶ、ＩＶＡ及びＩＶＢの母体化合物を得る化
合物を表す。詳細な検討は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓ
ｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ Ｖｏｌ １４のＴ．Ｈｉｇｕｃ
ｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇ
ｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅ
ｍｓ”，及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉ
ｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗ
ａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎ
ｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７，中に与
えられており、この両者は本明細書中に参考文献として
援用される。
【０１１２】本発明の方法及び医薬組成物に使用するこ
とができるＤ４受容体アンタゴニストのもう一つの例
は、Ｌ−７４５，８７０（３−（４−（４−クロロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）メチル−１Ｈ−ピロロ
［２，３−ｂ］ピリジン）であり、その活性及び合成方
法は、１９９５年７月１１日に発行された米国特許第
５，４３２，１７７号、１９９４年９月１５日に公開さ
れた国際特許出願公開ＷＯ９４／２０４９７及び１９９
７年４月２２日に発行された米国特許第５，６２２，９
５０号、及び１９９６年１０月８日に発行された米国特
許第５，５６３，１５２号、１９９４年９月１５日に公
開された国際特許出願公開ＷＯ９４／２０４５９、１９
９６年１０月８日に発行された米国特許第５，５６３，
１５０号、１９９６年２月２２日に公開された国際特許
出願公開ＷＯ９６／０５２００、並びにＫｕｌａｇｏｗ
ｓｋｉ，Ｊ．Ｊ．，Ｂｒｏｕｇｈｔｏｎ，Ｈ．Ｂ．，Ｃ
ｕｒｔｉｓ，Ｎ．Ｒ．，Ｍａｗｅｒ，Ｉ．Ｍ．，Ｒｉｄ
ｇｉｌｌ，Ｍ．Ｐ．，Ｂａｋｅｒ，Ｒ．，ｅｔ ａ
ｌ．，“３−［［４−（４−Ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙ
ｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｙｌ］ｍｅｔｈｙｌ］
−１Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｏ［２，３−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ
ｅ：ａｎ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ
ａｆｆｉｎｉｔｙ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ
ｆｏｒ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｒｅ
ｃｅｐｔｏｒ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９，１９
４１−１９４２，（１９９６）中で言及されており、こ
れらの全ては、本明細書中に参考文献として援用され
る。
【０１１３】本発明の方法及び医薬組成物に使用するこ
とができるＤ４受容体アンタゴニストのもう一つの例
は、ＮＧＤ９４１、２−（４−（２−フェニルイミダゾ
ール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリミ
ジン、２−（４−（（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）メチル）−１−ピペラジニル）ピリミジ
ンであり、その活性及び合成方法は、１９９７年５月２
７日に発行された米国特許第５，６３３，３７６号、１
９９５年６月２７日に発行された米国特許第５，４２
８，１６４号及び１９９６年４月４日に公開された国際
特許出願公開ＷＯ９６／１００１８、及び１９９６年５
月３０日に公開された国際特許出願公開ＷＯ９６／１６
０，０４０、並びにＴｈｕｒｋａｕｆ，Ａ．，Ｙｕａ
ｎ，Ｊ．，Ｃｈｅｎ，Ｘ．，Ｈｅ，Ｘ．Ｓ．，Ｗａｓｌ
ｅｙ，Ｊ．Ｗ．Ｆ．，Ｈｕｃｈｉｎｓｏｎ，Ａ．，ｅｔ
ａｌ．“２−Ｐｈｅｎｙｌ −４（５）−［［４−
（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−２−ｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ
ｅ−１−ｙｌ］ｍｅｔｈｙｌ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ：ａ
ｈｉｇｈｌｙ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎｔａｇｏｎ
ｉｓｔ ａｔ ｃｌｏｎｅｄ ｈｕｍａｎ Ｄ４ ｒｅ
ｃｅｐｔｏｒｓ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，１
−３，１９９７、Ｔｈｕｒｋａｕｆ，Ａ．，“Ｔｈｅｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｔｒｉｔｉａｔｅｄ ２−ｐ
ｈｅｎｙｌ−４−［４−（２−ｐｙｒｉｍｉｄｙｌ）ｐ
ｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ］ｍｅｔｈｙｌｉｍｉｄａｚｏｌ
ｅ（［3Ｈ］ＮＧＤ９４−１）：ａ ｌｉｇａｎｄ ｓ
ｅｌｅｃｔｉｖｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｏｐａｍｉｎｅ
Ｄ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅ”，Ｊ．Ｌ
ａｂ．Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，３９，１２
３−１２８，１９９７及びＰｒｉｍｕｓ，Ｒ．Ｊ．，Ｔ
ｈｕｒｋａｕｒ，Ａ．，Ｘｕ，Ｊ．，Ｙｅｖｉｃｈ，
Ｅ．，ＭｃＩｎｅｒｎｅｙ，Ｓ．，Ｓｈａｗ，Ｋ．，ｅ
ｔａｌ．，“Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈ
ａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｏｐａｍｉｎ
ｅ Ｄ４ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅｓ ｉｎｒａｔ
ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ ｂｙ ｕｓｅ ｏｆ
ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ Ｄ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｓｅ
ｌｅｃｔｉｖｅ ｌｉｇａｎｄ ［3Ｈ］ＮＧＤ９４−
１”，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，
２８２，１０２０−１０２７，１９９７中で言及されて
おり、これらの全ては、本明細書中に参考文献としてそ
の全てが援用される。
【０１１４】本発明の方法及び医薬組成物に使用するこ
とができるＤ４受容体アンタゴニストのもう一つの例
は、ＮＧＤ９４１の活性代謝物であり、この活性及び合
成方法は、１９９７年１０月２８日に発行された米国特
許第５，６８１，９５６号及び“Ｎｅｕｒｏｇｅｎ ｕ
ｐｄａｔｅ ｏｎ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ ｐｒ
ｏｇｒａｍ”，Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐ．，
８，５５９，１９９５中で言及されている。
【０１１５】本発明の方法及び医薬組成物に使用するこ
とができるＤ４受容体アンタゴニストのもう一つの例
は、ＰＮＵ−１０１，３８７（ソネピプラゾール（ｓｏ
ｎｅｐｉｐｒａｚｏｌｅ））、（Ｓ）−４−（４−（２
−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−
イル）エチル）−１−ピペラジニルベンゼンスルホンア
ミド、（Ｓ）−４−（４−（２−（イソクロマン−１−
イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホ
ンアミドであり、この活性及び合成方法は、１９９９年
３月２日に発行された米国特許第５，８７７，３１７号
及び１９９５年７月６日に公開された国際特許出願公開
ＷＯ９５／１８１１８、並びにＳｃｈｌａｃｈｔｅｒ，
Ｓ．Ｋ．，Ｐｏｅｌ，Ｔ．Ｊ．，Ｌａｗｓｏｎ，Ｃ．
Ｆ．，Ｄｉｎｈ，Ｄ．Ｍ．，Ｌａｊｉｎｅｓｓ，Ｍ．
Ｅ．，Ｒｏｍｅｒｏ，Ａ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．，“Ｓｕｂ
ｓｔｉｔｕｔｅｄ ４−ａｍｉｎｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎ
ｅｓ ｈａｖｉｎｇ ｈｉｇｈ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｆ
ｆｉｎｉｔｙ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｆｏ
ｒ ｔｈｅ ｃｌｏｎｅｄ ｈｕｍａｎ ｄｏｐａｍｉ
ｎｅ Ｄ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ”，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．，３２２，２８３−２８６，１９９７、
Ｋｕｌａ，Ｎ．Ｓ．，Ｂａｌｄｅｓｓａａｒｉｎｉ，
Ｒ．Ｊ．，Ｋｅｂａｂｉａｎ，Ｊ．Ｗ．，Ｂａｋｔｈａ
ｖａｃｈａｌａｍ，Ｖ．，Ｘｕ，Ｌ．，“ＲＢＩ−２５
７：ａ ｈｉｇｈ ｐｏｔｅｎｔ ｄｏｐａｍｉｎｅ
Ｄ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｌｉｇ
ａｎｄ”，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３３
１，３３３−３３６，１９９７、ＴｅｎＢｒｉｎｋ，
Ｒ．Ｅ．，Ｂｅｒｇｈ，Ｃ．Ｌ．，Ｄｕｎｃａｎ，Ｊ．
Ｎ．，Ｈａｒｒｉｓ，Ｄ．Ｗ．，Ｈｕｆｆ，Ｒ．Ｍ．，
Ｌａｈｔｉ，Ｒ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，“（Ｓ）−
（−）−４−［４−［２−（ｉｓｏｃｈｒｏｍａｎ−１
−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ］ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ］
ｂｅｎｚｅｎｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ：ａ ｓｅｌｅｃ
ｔｉｖｅ ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ４ ａｎｔａｇｏｎｉ
ｓｔ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９，２４３５−２
４３７，１９９６、及びＭｅｒｃｈａｎｔ，Ｋ．Ｍ．，
Ｇｉｌｌ，Ｇ．Ｓ．，Ｈａｒｒｉｓ，Ｄ．Ｗ．，Ｈｕｆ
ｆ，Ｒ．Ｍ．，Ｅａｔｏｎ，Ｍ．Ｊ．，Ｌｏｏｋｉｎｇ
ｌａｎｄ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏ
ｆ Ｕ−１０１３８７：ａ ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ４
ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎｔａｇｏ
ｎｉｓｔ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅ
ｒ．，２７９，１３９２−１４０３，１９９６中で言及
されており、これらの全ては、本明細書中に参考文献と
してその全てが援用される。
【０１１６】本発明の方法及び医薬組成物に使用するこ
とができるＤ４受容体アンタゴニストのもう一つの例
は、ＬＵ−１１１，９９５（バラペリドン（ｂａｌａｐ
ｅｒｉｄｏｎｅ）、（１α，５α，６α）−３−（２−
（６−（４−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−３−イル）エチル）−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン）であり、その活性
及び合成方法は、１９９５年１０月１０日に発行された
米国特許第５，４７５，１０５号及び１９９４年１月６
日に公開された国際特許出願公開ＷＯ９４／００４５
８、並びにＳｔｅｉｎｅｒ，Ｇ．，Ｂａｃｈ，Ａ．，Ｂ
ｉａｌｏｊａｎ，Ｓ．，Ｇｒｅｇｅｒ，Ｇ．，Ｈｏｇｅ
ｒ，Ｔ．，Ｋｌｅｂｅ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，“ＬＵ−
１１１９９５：ａｎｏｖｅｌ Ｄ４／５ＨＴ２ ｒｅｃ
ｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ａｎｄ ｐｏｔｅ
ｎｔｉａｌ ｎｅｗ ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ”，
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ
２１３th ＮａｔｉｏｎａｌＭｅｅｔｉｎｇ，Ｓａｎ
Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳ
Ａ，ＭＥＤＩ １８６，１９９７中で言及されており、
これらの全ては、本明細書中に参考文献としてその全て
が援用される。
【０１１７】本発明の方法及び医薬組成物に使用するこ
とができるＤ４受容体アンタゴニストのもう一つの例
は、ＲＰ ６２２０３（ファナンセリン（ｆａｎａｎｓ
ｅｒｉｎ）、２−（３−（４−（４−フルオロフェニ
ル）−１−ピペラジニル）プロピル）ナフト［１，８−
ｃ，ｄ］イソチアゾール−１，１−ジオキシド）であ
り、その活性及び合成方法は、１９９１年６月４日に発
行された米国特許第５，０２１，４２０号中で言及され
ており、これは本明細書中に参考文献としてその全てが
援用される。
【０１１８】本発明の方法及び医薬組成物に使用するこ
とができるＤ４受容体アンタゴニストのもう一つの例
は、ＰＮＵ−９６，４１５Ｅであり、その活性及び合成
方法は、Ｔａｎｇ，Ａ．Ｈ．，Ｆｒａｎｋｌｉｎ，Ｓ．
Ｒ．，Ｈｉｍｅｓ，Ｃ．Ｓ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｗ．，
Ｔｅｎ Ｂｒｉｎｋ，Ｒ．Ｅ．，“ＰＮＵ−９６４１５
Ｅ：ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔ
ｉｃ ａｇｅｎｔ ｗｉｔｈ ｃｌｏｚａｐｉｎｅ−ｌ
ｉｋｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｐｅ
ｒｔｉｅｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈ
ｅｒ．，２８１，４４０−４４７，１９９７中で言及さ
れており、これは本明細書中に参考文献としてその全て
が援用される。
【０１１９】本発明の方法及び医薬組成物に使用するこ
とができるＤ４受容体アンタゴニストのもう一つの例
は、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）であり、そ
の活性及び合成方法は、１９９３年７月２０日に発行さ
れた米国特許第５，２２９，３８２号、及び１９７８年
９月１９日に発行された米国特許第４，１１５，５７４
号及び１９９８年４月７日に発行された米国特許第５，
７３６，５４１号、１９９９年７月６日に発行された米
国特許第５，９１９，４８５号、１９９８年６月１０日
に発行された米国特許第５，８１７，６５６号、１９９
８年６月１０日に発行された米国特許第５，８１７，６
５５号、１９９７年５月６日に発行された米国特許第
５，６２７，１７８号、１９９７年２月２５日に発行さ
れた米国特許第５，６０５，８９７号、並びにＢｙｍａ
ｓｔｅｒ，Ｆ．Ｐ．，Ｃａｌｌｉｇａｒｏ，Ｄ．Ｏ．，
Ｆａｌｃｏｎｅ，Ｊ．Ｆ．，Ｍａｒｓｈ，Ｒ．Ｄ．，Ｍ
ｏｏｒｅ，Ｎ．Ａ．，Ｔｙｅ，Ｎ．Ｃ．，ｅｔ ａ
ｌ．，“Ｒａｄｉｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ
ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ａｔｙｐｉｃａｌ
ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ ｏｌａｎｚａｐｉｎ
ｅ”，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ，１４，８７−９６，１９９６中で言及されており、
これらの全ては本明細書中に参考文献としてその全てが
援用される。
【０１２０】本発明の方法及び医薬組成物に使用するこ
とができるＤ４受容体アンタゴニストのもう他の例は、
以下の参考文献中で言及されている化合物であり、これ
らの参考文献は、これらの調製方法及びその医薬的に受
容可能な塩に言及している：１９９９年３月１６日に発
行された米国特許第５，８８３，０９４号及び１９９５
年１２月２１日に公開された国際特許出願公開ＷＯ９５
／３４５５５；１９９９年３月３０日に発行された米国
特許第５，８８９，０１０号及び１９９６年２月１５日
に公開された国際特許出願公開ＷＯ９６／０４２５０；
１９９８年３月５日に公開された国際特許出願公開ＷＯ
９８／０８８３５；１９９９年４月２７日に出願された
米国特許出願０９／３００，２６２；１９９９年２月２
５日に公開された国際特許出願公開ＷＯ９９／０９０２
５；ＧＢ２３０６１６４；１９９４年９月２９日に公開
された国際特許出願公開ＷＯ９４／２１６３０及び１９
９４年９月２９日に公開されたＷＯ９４／２１６２６；
１９９４年９月２９日に公開された国際特許出願公開Ｗ
Ｏ９４／２１６２７及び１９９４年９月２９日に公開さ
れたＷＯ９４／２１６２８；１９９５年１１月９日に公
開された国際特許出願公開ＷＯ９５／２９９１１；１９
９４年１０月１３日に公開された国際特許出願公開ＷＯ
９４／２２８３９及び１９９４年９月２９日に公開され
たＷＯ９４／２１６１５；１９９４年１０月２７日に公
開された国際特許出願公開ＷＯ９４／２４１０５；１９
９５年６月１日に公開された国際特許出願公開ＷＯ９５
／１４６９０及び１９９７年３月２５日に発行された米
国特許第５，６１４，５１８号；１９９４年９月１５日
に公開された国際特許出願公開ＷＯ９４／２０４７１；
１９９５年３月２３日に公開された国際特許出願公開Ｗ
Ｏ９５／０７９０４；Ｒｏｗｌｅｙ，Ｍ．，Ｂｒｏｕｇ
ｈｔｏｎ，Ｈ．Ｂ．，Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｉ．，Ｂａｋｅ
ｒ，Ｒ．，Ｅｍｍｓ，Ｆ．，Ｍａｒｗｏｏｄ，Ｒ．，ｅ
ｔ ａｌ．，“５−（４−Ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）
−４−ｍｅｔｈｙｌ−３−（１−（２−ｐｈｅｎｙｌｅ
ｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−４−ｙｌ）ｉｓｏｘ
ａｚｏｌｅ：ａ ｐｏｔｅｎｔ， ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ
ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ａｔ ｈｕｍａｎ ｃｌｏｎ
ｅｄ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ”，Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９，１９４３−１９４５，１９
９６、Ｒｏｗｌｅｙ，Ｍ．，Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｉ．，Ｂ
ｒｏｕｇｈｔｏｎ，Ｈ．Ｂ．，Ｄａｖｅｙ，Ｗ．Ｂ．，
Ｂａｋｅｒ，Ｒ．，Ｅｍｍｓ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，
“４−Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ
ｓ ａｓ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎ
ｉｔｙ ｌｉｇａｎｄｓ ａｔ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ
ｄｏｐａｍｉｎｅＤ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ”，Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，２３７４−２３８５，１９９
７、及び１９９４年５月１１日に公開された国際特許出
願公開ＷＯ９４／１０１４５；１９９６年７月１８日に
公開された国際特許出願公開ＷＯ９６／２１６６０；１
９９４年５月１１日に公開された国際特許出願公開ＷＯ
９４／１０１６２；１９９５年３月２３日に公開された
国際特許出願公開ＷＯ９５／０７８９３；１９９５年３
月１６日に公開された国際特許出願公開ＷＯ９５／０７
２６２；１９９５年６月１日に公開された国際特許出願
公開ＷＯ９５／１４６７２；Ｒｏｗｌｅｙ，Ｍ．，Ｃｏ
ｌｌｉｎｓ，Ｉ．，Ｂｒｏｕｇｈｔｏｎ，Ｈ．Ｂ．，Ｄ
ａｖｅｙ，Ｗ．Ｂ．，Ｂａｋｅｒ，Ｒ．，Ｅｍｍｓ，
Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，“４−Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ
ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅｓ ａｓ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ
ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ ｌｉｇａｎｄｓ ａｔ
ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ４ ｒｅｃ
ｅｐｔｏｒ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，２３７
４−２３８５，１９９７、及び１９９４年１１月２４日
に公開された国際特許出願公開ＷＯ９４／２６７３３；
ＧＢ２３１０３７６；ＧＢ２３１１０１０；Ｋｕｌａｇ
ｏｗｓｋｉ，Ｊ．Ｊ．，Ｐａｔｅｌ，Ｓ．，“Ｄｏｐａ
ｍｉｎｅ Ｄ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉ
ｓｔｓ”，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ，３，
３５５−３６６，１９９７、１９９７年１２月２３日に
発行された米国特許第５，７００，９４１号；１９９５
年１２月２６日に発行された米国特許第５，４７８，９
３４号；１９９６年５月３０日に公開された国際特許出
願公開ＷＯ９６／１６０５７；１９９６年８月２２日に
公開された国際特許出願公開ＷＯ９６／２５４１１；１
９９６年５月３０日に公開された国際特許出願公開ＷＯ
９６／１６０５８；１９９７年８月１２日に発行された
米国特許第５，６５６，６３２号及び１９９７年２月１
１日に発行された５，６０２，１６８号及び１９９６年
１２月１２日に公開された国際特許出願公開ＷＯ９６／
３９４０３；１９９６年８月２２日に公開された国際特
許出願公開ＷＯ９６／２５４１４；１９９６年１２月２
７日に公開された国際特許出願公開ＷＯ９６／４１６３
０；１９９６年１２月２７日に公開された国際特許出願
公開ＷＯ９６／４１６２９；１９９６年１１月１４日に
公開された国際特許出願公開ＷＯ９６／３５６６６；１
９９７年４月１７日に公開された国際特許出願公開ＷＯ
９７／１３７５９；１９９６年６月２０日に公開された
国際特許出願公開ＷＯ９６／１８６２１及び１９９６年
６月２０日に公開されたＷＯ９６／１８６２３；１９９
６年６月２０日に公開された国際特許出願公開ＷＯ９６
／１８６３０、１９９５年６月２９日に公開されたＷＯ
９５／１７４００、及び１９９６年６月２０日に公開さ
れたＷＯ９６／１８６２２；Ｏｋｕｙａｍａ，Ｓ．，Ｃ
ｈａｋｉ，Ｓ．，Ｋａｗａｓｈｉｍａ，Ｎ．，Ｓｕｚｕ
ｋｉ，Ｙ．，Ｏｇａｗａ，Ｓ．−Ｉ．，Ｋｕａｇａｉ，
Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ ａｔｙｐｉｃａｌ ａ
ｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ Ｎ
ＲＡ００４５，ａ ｎｏｖｅｌ ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ
４ ａｎｄ ５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ
2Aｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｉｎ ｒ
ａｔｓ”，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１２１，
５１５−５２５，１９９７、Ｏｋｕｙａｍａ，Ｓ．，Ｃ
ｈａｋｉ，Ｓ．，Ｙｏｓｉｋａｗａ，Ｒ．，Ｓｕｚｕｋ
ｉ，Ｙ．，Ｏｇａｗａ，Ｓ．−Ｉ．，Ｉｍａｇａｗａ，
Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎ ｖｉｔｒｏａｎｄ ｉｎ
ｖｉｖｏ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ
ｔｈｅｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，
ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ５−ＨＴ２Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ａｎｄ ａｌｐｈａ−１ ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ
ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ （Ｒ）−（＋）−２−ａｍｉｎ
ｏ−４−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−５−［１
−［４−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−４−ｏｘ
ｏｂｕｔｙｌ］ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−３−ｙｌ］ｔｈ
ｉａｚｏｌｅ（ＮＲ００４５）”，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２８２，５６−６３，１９
９７及び１９９６年９月２６日に公開された国際特許出
願公開ＷＯ９６／２９３３０；Ｏｈｍｏｒｉ，Ｊ．，Ｍ
ａｅｎｏ，Ｋ．，Ｋｉｄａｋａ，Ｋ．，Ｎａｋａｔｏ，
Ｋ．，Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｍ．，Ｔａｋａ，Ｓ．，ｅ
ｔａｌ．，“Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ３ ａｎｄ Ｄ４
ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖ
ｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ（Ｓ）−
（＋）−Ｎ−（１−ｂｅｎｚｙｌ−３−ｐｙｒｒｏｌｉ
ｄｉｎｙｌ）−５−ｃｈｌｏｒｏ−４−［（ｃｙｃｌｏ
ｐｒｏｐｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］−２−ｍ
ｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚａｍｉｄｅ（ＹＭ−４３６１１
０）ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９，２７６４−２７７２，
１９９６及び１９９５年３月３０日に公開された国際特
許出願公開ＷＯ９５／０８５３３；Ｈｉｄａｋａ，
Ｋ．，Ｔａｄａ，Ｓ．，Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｍ．，Ｏ
ｈｍｏｒｉ，Ｊ．，Ｍａｅｎｏ，Ｋ．，Ｙａｍａｇｕｃ
ｈｉ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，“ＹＭ−５０００１：ａ
ｎｏｖｅｌ，ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖ
ｅｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏ
ｎｉｓｔ”，ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ，７，２５４３−
２５４６，１９９６；１９９７年２月６日に公開された
国際特許出願公開ＷＯ９７／０３９８６；Ｂｏｙｆｉｅ
ｌｄ，Ｉ．，Ｃｏｌｄｗｅｌｌ，Ｍ．Ｃ．，Ｈａｄｌｅ
ｙ，Ｍ．Ｃ．，Ｈｅａｌｙ，Ｍ．Ａ．Ｍ．，Ｊｏｈｎ
ｓ，Ａ．，Ｎａｓｈ，Ｄ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｎ−
（Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ−ｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒ
ａｚｉｎｅｓ：ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｗｉｔｈ ｈｉｇ
ｈ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ
ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｆｏｒ ｄｏｐａｍｉｎｅ
Ｄ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ”，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，６，１２２７−１２３２，１９
９６及びＢｏｙｆｉｅｌｄ，Ｉ．，Ｂｒｏｗｎ，Ｔ．
Ｈ．，Ｃｏｌｄｗｅｌｌ，Ｍ．Ｃ．，Ｃｏｏｐｅｒ，
Ｄ．Ｇ．，Ｈａｄｌｅｙ，Ｍ．Ｓ．，Ｈａｇａｎ，Ｊ．
Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ ｏｆ２−ｎａｐｈｔｈｏａｔｅ ｅｓｔ
ｅｒｓ ａｓ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｄｏｐａｍｉｎｅ
Ｄ４ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．，３９，１９４６−１９４８，１９９６；及び１
９９７年１１月２０日に公開された国際特許出願公開Ｗ
Ｏ９７／４３２７９及び１９９７年１１月２０日に公開
されたＷＯ９７／４３２７１。上記の特許、特許出願及
び文献は、本明細書中に参考文献としてその全てが援用
される。
【０１２１】本明細書中で使用される“抗不安薬として
有効な量”及び“抗不安剤として有効な量”の用語は、
不安症を治療することにおいて有効である量を表す。本
明細書中で使用される“抗鬱剤として有効な量”の用語
は、鬱病を治療することにおいて有効である量を表す。
【０１２２】“治療”の用語は、疾病、疾患又は症状或
いは一つ又はそれ以上のその兆候の進行を、逆転、緩
和、阻害し、或いは予防することを指し、そして含み；
そして“治療する”及び“治療的”は、上記で定義した
治療の行為を表す。
【０１２３】本発明の医薬組成物及び方法は、キラル中
心を有することができ、そして従って異なった鏡像異性
体の形で存在する、式ＩないしＩＶＢのＤ４受容体アン
タゴニストを含む、或いは投与することを含む。本発明
は、使用されるＤ４受容体アンタゴニストが、先に定義
した式ＩないしＩＶＢの化合物の光学異性体、互変異性
体又は立体異性体、或いはこれらの混合物である、先に
記載したような方法及び医薬組成物を含む。
【０１２４】塩基性基を含むこれらの式ＩないしＩＶＢ
のＤ４受容体アンタゴニストは、各種の無機及び有機酸
と酸付加塩を形成することができる。本発明は、更にＤ
４受容体アンタゴニスト、並びに抗鬱剤及び抗不安剤の
医薬的に受容可能な酸付加塩を含む、又は投与すること
を含む、医薬組成物及び方法に関する。本発明の方法及
び医薬組成物に使用される塩基性活性剤の医薬的に受容
可能な酸付加塩の調製に使用される可能な酸は、非毒性
の酸付加塩、即ち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素
酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン
酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、
酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フ
マル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタン
スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモエ酸［即ち、
１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナ
フトエ酸）］塩のような医薬的に受容可能なアニオンを
含む塩を形成するものである。
【０１２５】酸性基を含むこれらの式ＩないしＩＶＢの
Ｄ４受容体アンタゴニストは、ある種の塩基と塩基付加
塩を形成することができる。本発明は、更にＤ４受容体
アンタゴニスト、並びに抗鬱剤及び抗不安剤の医薬的に
受容可能な塩基付加塩を含む、又は投与することを含
む、医薬組成物及び方法に関する。本発明の方法に使用
される酸性活性剤の医薬的に受容可能な塩基塩を調製す
る試薬として使用することができる化学的塩基は、この
ような化合物と非毒性の塩基塩を形成するものである。
このような非毒性塩基塩は、制約されるものではない
が、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウム及びナト
リウム）及びアルカリ土類金属カチオン（例えば、カル
シウム及びマグネシウム）のような医薬的に受容可能な
カチオンから誘導されるもの、アンモニウム又はＮ−メ
チルグルカミン（メグルミン）及び低級アルカノールア
ンモニウムのような水溶性アミン付加塩並びに他の医薬
的に受容可能な有機アミンの塩基塩を含む。
【０１２６】本発明は、更に１個又はそれ以上の原子
が、通常天然に見出される原子質量又は質量数と異なる
原子質量又は質量数を有する原子で、置き換えられたと
いう事実以外は、式ＩないしＩＶＢに引用したもの、又
は他のＤ４受容体アンタゴニストと同一である、同位体
標識化合物を使用する医薬組成物及び治療の方法に関す
る。本発明の医薬組成物及び方法に使用されるＤ４受容
体アンタゴニストに組み込むことができる同位体の例
は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び
塩素の同位体、例えばそれぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、11Ｃ、
14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、 17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、及
び36Ｃｌを含む。上記の同位体及び／又は他の同位体を
含む本発明の医薬組成物及び方法に使用されるＤ４受容
体アンタゴニスト、そのプロドラッグ、並びに前記化合
物又は前記プロドラッグの医薬的に受容可能な塩は、本
発明の範囲内である。ある種の同位体標識Ｄ４受容体ア
ンタゴニスト、例えば3Ｈ及び14Ｃのような放射性同位
体が組み込まれたものは、薬物及び／又は基質組織分布
アッセイにおいて有用である。トリチウム、即ち3Ｈ、
及び炭素−１４、即ち14Ｃ同位体は、その調製及び検出
の容易さのために特に好ましい。更に、ジューテリウ
ム、即ち2Ｈのようなより重い同位体で置換すること
は、より大きい代謝安定性、例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減
期の増加又は必要投与量の減少から得られる、ある種の
治療上の利益を与え、そして従ってある状況では好まし
いことであることができる。
【０１２７】
【発明の実施の形態】式ＩのＤ４受容体アンタゴニスト
は、１９９６年４月１１日に公開された国際特許出願公
開ＷＯ９６／１０５７１、及び１９９８年１２月２２日
に発行された米国特許第５，８５２，０３１号中に記載
されているように、そして更に１９９９年８月５日に出
願し、２０００年１０月１０日に許可された米国特許出
願０９／３６８，９８４、１９９８年８月１８日に出願
された米国特許出願０９／１３５，９４６及び２０００
年３月１４日に出願された米国特許出願０９／５２４，
７２３中に記載されているように調製することができ
る。上記の特許及び特許出願は、本明細書中に参考文献
としてその全てが援用される。
【０１２８】式ＩＩのＤ４受容体アンタゴニストは、１
９９６年１１月６日に公開された国際特許出願公開ＷＯ
９７／２３４８２中に記載されているように、そして１
９９８年２月３日に発行された米国特許第５，７１４，
４８７号中に記載されているように調製することができ
る。上記の特許及び特許出願は、本明細書中に参考文献
としてその全てが援用される。
【０１２９】式ＩＩＩ及びＩＩＩＡのＤ４受容体アンタ
ゴニストは、１９９７年１１月６日に公開された国際特
許出願公開ＷＯ９７／４１１０８中に記載されているよ
うに調製することができる。上記の特許出願は、本明細
書中に参考文献としてその全てが援用される。
【０１３０】式ＩＶ、ＩＶＡ及びＩＶＢのＤ４受容体ア
ンタゴニストは、１９９７年１２月４日に公開された国
際特許出願公開ＷＯ９７／４５４１９中に記載されてい
るように調製することができる。上記の特許出願は、本
明細書中に参考文献としてその全てが援用される。
【０１３１】本発明は、Ｄ４受容体アンタゴニスト及び
抗鬱剤又は抗不安剤、或いは医薬的に受容可能なその塩
が、同一医薬組成物の一部としていっしょに投与される
鬱病、不安症又は精神病の治療の方法、並びにこれら二
つの活性剤が、組み合せ治療の利益を得るように立案さ
れた適当な投与量管理の一部として別個に投与される方
法の両方に関する。適当な投与量管理、投与されるそれ
ぞれの投与の量、及びそれぞれの活性剤の投与間の特定
の間隔は、治療される対象、エメトゲン（ｅｍｅｔｏｇ
ｅｎ）及び症状の重篤度に依存するものである。一般的
に、本発明の方法を行うにあたって、Ｄ４受容体アンタ
ゴニストは、成人のヒトに一日当たり約０．０５ないし
約１５００ｍｇ、好ましくは約５ないし約５００ｍｇ／
日の範囲の量で、一回又は分割投与で投与されるもので
ある。化合物は、一日当たり６回まで、好ましくは一日
当たり１ないし４回、特に一日当たり２回、そして最も
特に一日１回の管理で投与することができる。抗鬱剤の
適当な投与量水準は、一日当たり約０．５ないし１５０
０ｍｇ、好ましくは一日当たり約２．５ないし１０００
ｍｇ、そして特に一日当たり２．５ないし７５０ｍｇで
ある。化合物は、一日当たり６回まで、好ましくは一日
当たり１ないし４回、特に一日当たり２回、そして最も
特に一日１回の管理で投与することができる。抗不安剤
の適当な投与量水準は、一日当たり約０．１ないし１５
００ｍｇ、好ましくは一日当たり約０．１ないし１００
０ｍｇ、そして特に一日当たり約０．１ないし５００ｍ
ｇである。化合物は、一日当たり６回まで、好ましくは
一日当たり１ないし４回、特に一日当たり２回、そして
最も特に一日１回の管理で投与することができる。然し
ながら、治療される動物の種類及び前記薬剤に対するそ
の個々の反応、並びに選択される医薬製剤の型及びこの
ような投与が行われる期間及び間隔によって、変更は起
こってもよい。ある場合には、上記の範囲の下限より低
い投与量水準が、充分以上であることができ、一方他の
場合には、更に多い投与量をいかなる有害な副作用を惹
き起こさずに使用することができ、但しこのような大量
の投与量は、最初に一日にわたって投与するように数回
の少量の投与量に分割することを条件とする。食品医薬
品局（ＦＤＡ）によって使用を認可されている化合物
は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎ
ｃｅ（ＰＤＲ（登録商標）、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎ
ｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃにより発行）の最
新版に示された好ましい投与量を有するものでありこれ
は、本特許の出願日において５４版である。
【０１３２】本発明の医薬組成物及び方法に使用され
る、Ｄ４受容体アンタゴニスト、その医薬的に受容可能
な塩並びに抗鬱剤及び抗不安剤及びその医薬的塩は、本
明細書中で以降更に“治療剤”と呼ばれる。治療剤は、
経口又は非経口経路のいずれかを経由して投与すること
ができる。Ｄ４受容体アンタゴニスト及び抗鬱剤又は抗
不安剤の両方、或いは治療剤の片方又は両方の医薬的に
受容可能な塩を含む組成物は、一般的に投与されるそれ
ぞれの活性剤の合計量が上記の指針内に入るように、一
回または分割投与で、毎日経口又は非経口的に投与され
るものである。
【０１３３】治療剤は、単独で又は医薬的に受容可能な
担体又は希釈剤との組み合せで、先に示した経路のいず
れかによって投与することができ、そしてこのような投
与は、一回又は複数回投与で行うことができる。更に特
に、本発明の治療剤は、幅広い各種の異なった投与剤形
で投与することができ、即ちこれらは、錠剤、カプセ
ル、ロゼンジ、トローチ、硬質キャンデー、座薬、水性
懸濁液、注射用溶液、エリキシル剤、シロップ剤、等の
剤形で各種の医薬的に受容可能な不活性担体と組み合わ
せることができる。このような担体は、固体希釈剤又は
充填剤、滅菌水性媒体及び各種の非毒性有機溶媒、等を
含む。更に、経口医薬組成物は、適当に甘味付け及び／
又は香り付けすることができる。一般的に、本発明の治
療剤は、別個に投与する場合（即ち、同一医薬組成物中
ではなく）、約５．０％ないし約７０重量％の範囲の濃
度水準でこのような投与剤形中に存在する。
【０１３４】経口投与において、微結晶セルロース、ク
エン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウ
ム及びグリセリンのような各種の賦形剤を含む錠剤は、
デンプン（そして好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ
又はタピオカデンプン）、アルギン酸及びある種の複合
ケイ酸塩のような各種の崩壊剤を、ポリビニルピロリド
ン、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴムのような粒
状化結合剤を伴なって使用することができる。更に、ス
テアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及び
タルクのような滑剤は、しばしば錠剤化の目的に非常に
有用である。同様な種類の固体組成物は、更にゼラチン
カプセルの充填物として使用することができる；これに
関連した好ましい物質は、更にラクトース又は乳糖、並
びに高分子量のポリエチレングリコールを含む。経口投
与に対して、水性懸濁液及び／又はエリキシル剤が所望
される場合、活性成分は、各種の甘味剤又は芳香剤着色
物質又は染料、そして所望する場合は、乳化剤及び／又
は懸濁剤と共に、水、エタノール、プロピレングリコー
ル、グリセリン及び各種のこれらの同様な組み合せのよ
うな希釈剤といっしょに混合することができる。
【０１３５】非経口投与において、ゴマ又はピーナッツ
油の中の或いは水性プロピレングリコール中の治療剤の
溶液のいずれかを使用することができる。水溶液は、必
要な場合適当に緩衝されなければならず、そして液体希
釈剤は、まず等張にされる。これらの水溶液は、静脈注
射の目的に適している。油性溶液は、関節内、筋肉内及
び皮下注射の目的に適している。全てのこれらの溶液の
滅菌条件下の調製は、等業者にとって公知の標準的製薬
技術によって容易に達成される。
【０１３６】先に記載したように、Ｄ４受容体アンタゴ
ニスト及び抗鬱剤又は抗不安剤は、単一の医薬組成物或
いは別の方法として本発明による同時、別個又は連続使
用のために、個々の医薬組成物中に処方することができ
る。
【０１３７】好ましくはＤ４受容体アンタゴニスト及び
抗鬱剤又は抗不安剤両方を含む本発明による組成物、並
びにこれらの活性剤の一つのみを放出するために使用さ
れる医薬組成物は、経口、非経口及び直腸投与のため
の、錠剤、丸薬、カプセル、散剤、粒剤、溶液又は懸濁
液、座薬のような単位投与剤形、吸入又は通気法、或い
は経皮貼布による又は口腔吸収ウェーファーによる投与
である。
【０１３８】錠剤のような固体組成物の調製において、
主要活性成分は、医薬的担体、例えばトウモロコシデン
プン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タル
ク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸
二カルシウム又はガムのような慣用的な錠剤化成分、及
び他の医薬的希釈剤、例えば水と混合されて、本発明の
化合物、又は非毒性の医薬的に受容可能なその塩の均質
な混合物を含む、固体の予備製剤組成物を形成する。こ
れらの予備製剤組成物を均質であると呼ぶ場合、これは
活性成分が組成物中に均等に分散されていて、組成物を
錠剤、丸薬及びカプセルのような均等に有効な単位投与
剤形に、容易に再分割することができることを意味す
る。次いでこの固体予備製剤組成物は、典型的には０．
０５ないし約５００ｍｇの組成物中に含まれるそれぞれ
の治療剤を含む先に記載した形の単位投与剤形に再分割
される。組成物の錠剤又は丸薬は、被覆又はさもなけれ
ば混合して、投与剤形に延長した作用の利益を与えるこ
とができる。例えば、錠剤又は丸薬は、内部投与成分及
び外部投与成分で構成し、後者が、前者の包囲体の形で
あることができる。胃における分解に抵抗するように働
き、そして内部成分をそのまま十二指腸へ通過させる又
は放出を遅延させることを可能にする腸溶性の層によっ
て、二つの成分を分離することができる。このような腸
溶性層又は被覆のために、各種の物質を使用することが
でき、このような物質は、多くの高分子酸及び高分子酸
とシェラックアセチルアルコール及び酢酸セルロースの
ような物質との混合物を含む。
【０１３９】経口的又は注射による投与に組み込むこと
ができる本発明の新奇な組成物の液体の剤形は、水溶
液、適当に芳香付けされたシロップ剤、水性又は油性懸
濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナツ油、ピーナッツ油
又はダイズ油のような食用油並びにエリキシル及び同様
な医薬的ベヒクルとの芳香付けされた乳剤を含む。水性
懸濁液のための適当な分散剤又は懸濁剤は、トラガカン
ト、アラビア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポ
リビニル−ピロリドン又はゼラチンのような合成及び天
然のガムを含む。
【０１４０】Ｄ４受容体アンタゴニスト又は他の治療剤
の注射による投与のために好ましい組成物は、治療剤を
表面活性剤（又は湿潤剤若しくは界面活性剤）と共に含
むもの又は乳剤（油中水又は水中油の乳剤）の剤形を含
む。
【０１４１】適当な表面活性剤は、特にポリオキシエチ
レンソルビタン（例えばＴｗｅｅｎ TM２０、４０、６
０、８０又は８５）及び他のソルビタン（例えばＳｐａ
ｎTM２０、４０、６０、８０又は８５）のような非イオ
ン剤を含む。表面活性剤を含む組成物は、都合よくは
０．０５ないし５％間、そして好ましくは０．１ないし
２．５％間の表面活性剤を含むものである。他の成分、
例えばマンニトール又は他の医薬的に受容可能なベヒク
ルは、必要な場合加えることができることは了解される
ものである。
【０１４２】適当な乳剤は、ＩｎｔｒａｌｉｐｉｄTM、
ＬｉｐｏｓｙｎTM、ＩｎｆｏｎｕｔｒｏｌTM、Ｌｉｐｏ
ｆｕｎｄｉｎTM及びＬｉｐｉｐｈｙｓａｎTMのような商
業的に入手可能な脂肪乳剤を使用して調製することがで
きる。活性剤は、予備混合された乳剤組成物中に溶解す
ることができるか、又は別の方法としてこれは油（例え
ばダイズ油、ベニバナ油、綿実油、ゴマ油、トウモロコ
シ油又はアーモンド油）並びにリン脂質（例えばタマゴ
リン脂質、ダイズリン脂質又はダイズレシチン）及び水
を混合することにより形成された乳剤中に溶解すること
ができるかのいずれかである。他の成分、例えばグリセ
リン又はグルコースを加えて、乳液の等張性を調節する
ことができることは認識されるものである。適当な乳剤
は、典型的には２０％まで、例えば５ないし２０％間の
油を含むものである。脂肪乳剤は、好ましくは０．１な
いし１．０μｍ間、特に０．１ないし０．５μｍの脂肪
液滴を含み、そして５．５ないし８．０のｐＨの範囲の
ｐＨを有するものである。
【０１４３】吸入法又は通気法のための組成物は、医薬
的に受容可能な水性又は有機溶媒或いはこれらの混合物
中の溶液及び懸濁液、並びに散剤を含む。液体又は固体
組成物は、上記に規定した適当な医薬的に受容可能な賦
形剤を含むことができる。好ましくは組成物は、局所的
又は全身性効果のために経口又は鼻腔呼吸経路によって
投与される。好ましくは滅菌の医薬的に受容可能な溶媒
中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧すること
ができる。噴霧溶液は、噴霧装置から直接呼吸すること
ができるか、又は噴霧装置をフェースマスク、テント又
は間欠式加圧呼吸装置に接続することができる。溶液、
懸濁液又は散剤の組成物は、好ましくは経口的に又は鼻
腔から製剤を適当な方法で放出する装置から投与するこ
とができる。
【０１４４】本発明の化合物は、更に慣用的な技術を使
用して経皮貼布の剤形で投与するために与えることがで
きる。組成物は、更に例えば吸収ウェーファーを使用し
て口腔経由で投与することができる。
【０１４５】本発明は、更にＤ４受容体アンタゴニスト
及び抗鬱剤又は抗不安剤、或いはその医薬的に受容可能
な塩を含む医薬組成物を調製するための方法を提供し、
この方法は、Ｄ４受容体アンタゴニスト及び抗鬱剤又は
抗不安剤（又はこれらの治療剤の一つ若しくは両方の医
薬的に受容可能な塩）を医薬的に受容可能な担体又は賦
形剤といっしょにすることを含む。
【０１４６】鬱病、不安症又は精神病の治療に使用する
ために必要なＤ４受容体アンタゴニスト及び抗鬱剤又は
抗不安剤の量が、選択される特定の化合物又は組成物だ
けではなく、更に投与の経路、治療される症状の特質、
並びに患者の年齢及び状態によっても変化するものであ
り、そして最終的には患者の医師又は薬剤師の判断によ
るものであることは認識されるものである。
【０１４７】本発明に使用される化合物のドーパミン作
動性活性は、Ｄ４受容体に結合する化合物の能力に関係
し、そしてクローン細胞系に発現したヒトのドーパミン
Ｄ４受容体サブタイプに結合する［3Ｈ］−スピペロン
を阻害する本発明の化合物の相対的能力は、以下の方法
を使用して測定された。
【０１４８】Ｄ４受容体結合能力の測定は、Ｖａｎ Ｔ
ｏｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５０，６１０
（１９９１）によって記載されている。ヒトのドーパミ
ンＤ４受容体を発現しているクローン細胞系を回収し、
そして５ｍＭのＥＤＴＡ、１．５ｍＭの塩化カルシウム
（ＣａＣｌ2）、５ｍＭの塩化マグネシウム（ＭｇＣ
ｌ2）、５ｍＭの塩化カリウム（ＫＣｌ）及び１２０ｍ
Ｍの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を含む５０ｍＭのＴｒ
ｉｓ：ＨＣｌ（４℃でｐＨ７．４）緩衝液中でホモジェ
ナイズ（ｐｏｌｙｔｒｏｎ）する。ホモジェネートを１
０−１５分間４８，０００ｇで遠心分離し、そして得ら
れたペレットを緩衝液中に１５０−２５０ｍｇ／ｍｌの
濃度で再懸濁する。飽和実験において、組織のホモジェ
ネートの０．７５ｍｌのアリコートを、増加する濃度の
［3Ｈ］−スピペロン（７０．３Ｃｉ／ｍｍｏｌ；１０
−３０００ｐＭ最終濃度）中で３０−１２０分間２２℃
で、全体積１ｍｌで三重にインキュベートする。競合結
合実験においては、アッセイを、０．７５ｍｌの膜の添
加によって開始し、そして指示された濃度の競合リガン
ド（１０-14−１０-3Ｍ）及び／又は［3Ｈ］−スピペロ
ン（１００−３００ｐＭ）と、６０−１２０分間２２℃
で二重にインキュベートする。アッセイを、Ｂｒａｎｄ
ｅｌｌ細胞回収装置で急速に濾過することによって終止
し、そしてその後、フィルターをＳｕｎａｈａｒａ，
Ｒ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３４６，７６
−８０（１９９０）によって記載されているようにトリ
チウムに対してモニターする。全ての実験において、特
異的［3Ｈ］−スピペロン結合を、１−１０ｍＭの
（＋）−ブタクラモル（ｂｕｔａｃｌａｍｏｌ）によっ
て阻害されたものとして定義する。結合データを、非線
形最小二乗法曲線近似によって分析する。このアッセイ
で試験された本明細書中に引用した全ての化合物は、２
マイクロモルより小さい［3Ｈ］−スピペロン置換に対
する結合親和性（Ｋi）を有することが見出された。
【０１４９】単一又は別個の医薬組成物のいずれかとし
て、組み合わせて投与される場合、Ｄ４受容体アンタゴ
ニスト及び抗鬱剤又は抗不安剤は、所望する効果の発現
と一致した比で与えられる。特に、Ｄ４受容体アンタゴ
ニスト及び抗鬱剤又は抗不安剤の重量比は、適当には
０．００１対１ないし１０００対１の間、そして特に
０．０１対１ないし１００：１の間であるものである。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年１２月２０日（２００１．１２．
２０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、Ａｒは、フェニル、ナフチル、ベンゾオキサゾ
ロニル、インドリル、インドロニル、ベンゾイミダゾリ
ル、キノリニル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベ
ンゾチエニル、オキサゾリル又はベンゾオキサゾリルで
あり；Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニ
ル、ピリミジニル又はピラジニルであり；Ａは、Ｏ、
Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ又は−（ＣＲ
3Ｒ4）−であり；ｎは、０、１又は２であり；それぞれ
のＡｒ及びＡｒ1は、フッ素；塩素；臭素；ヨウ素；シ
アノ；ニトロ；チオシアノ；−ＳＲ；−ＳＯＲ；−ＳＯ
2Ｒ；−ＮＨＳＯ2Ｒ；−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ；−Ｎ
Ｒ1Ｒ2；−ＮＲＣＯＲ1；−ＣＯＮＲ1Ｒ2；フェニル；
−ＣＯＲ；−ＣＯＯＲ；−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；フッ
素；塩素；臭素及びヨウ素から独立に選択される１ない
し６個のハロゲンで置換されている−（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キル；−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル；及びトリフルオ
ロメトキシからなる群から独立に選択される１ないし４
個の置換基で、独立に、そして所望により置換されてい
てもよく；それぞれの、そしてあらゆるＲ、Ｒ1及びＲ2
は、水素；−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；フッ素、塩素、臭
素及びヨウ素から独立に選択される１ないし１３個のハ
ロゲンで置換されている−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；フェ
ニル；ベンジル；−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル；−（Ｃ3
〜Ｃ6）シクロアルキル；及び−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキ
シからなる群から独立に選択され；そしてそれぞれの、
そしてあらゆるＲ3及びＲ4は、水素、メチル、エチル、
ｎ−プロピル及びｉ−プロピルからなる群から独立に選
択される］の化合物及びその医薬的に受容可能な塩から
選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【化２】 ［式中、Ｒ1は、フェニル、ナフチル、ベンゾオキサゾ
ロニル、インドリル、インドロニル、ベンゾイミダゾリ
ル、キノリル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベン
ゾチエニル、オキサゾリル又はベンゾオキサゾリルであ
り；Ｒ2は、Ｈ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；Ｒ
3は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニ
ル又はピリダジニルであり；Ｒ4は、Ｈ又は（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキルであり；Ｒ5は、Ｈ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アル
キルであり；ここにおいて、それぞれのＲ1及びＲ3基
は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、チ
オシアノ、−ＳＲ4、−ＳＯＲ4、−ＳＯ2Ｒ4、−ＮＨＳ
Ｏ2Ｒ4、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−ＮＲ4Ｒ5、−Ｎ
Ｒ4ＣＯＲ5、−ＣＯＮＲ4Ｒ5、フェニル、−ＣＯＲ4、
−ＣＯＯＲ4、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１ないし６個
のハロゲンで置換されている−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル及びトリフルオロメトキ
シからなる群から独立に選択される１ないし４個の置換
基で、独立に、そして所望により置換されていてもよ
く；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ4、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ
（ＯＨ）、ＣＨＲ4、又は以下の式
【化３】 であり；ｍは、０、１又は２であり；そしてｎは、０、
１又は２である］の化合物及びその医薬的に受容可能な
塩から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【化４】 ［式中、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；そしてＲは、アリー
ル又はヘテロアリールであり；但し、ＸがＮであり、そ
してＲがアリールである場合、アリールはフェニル；低
級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はニトロで一
置換されたフェニル；低級アルキルで二置換されたフェ
ニル；或いは低級アルコキシで三置換されたフェニルで
はないことを条件とする］；又は
【化５】 ［式中、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；そしてＲは、アリー
ル又はヘテロアリールであり；但し： （ａ）ＸがＮ又はＣＨであり、そしてＲがアリールであ
る場合、アリールは、フェニル、又は低級アルキル、低
級アルコキシ、若しくはハロゲンで一置換されたフェニ
ルではなく；そして（ｂ）ＸがＮであり、そしてＲがヘ
テロアリールである場合、ヘテロアリールは、２−、３
−、又は４−ピリジニルではない；ことを条件とする］
の化合物及びその医薬的に受容可能な塩から選択され
る、請求項１に記載の医薬組成物。
【化６】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は、独立に水素又はＣ1〜Ｃ6アルキ
ルであり；Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；そしてＲ3は、フ
ェニル、ナフチル、ヘテロアリール、置換されたフェニ
ル、置換されたナフチル又は置換されたヘテロアリール
であり、ここにおいてそれぞれの置換基は、ハロゲン、
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＮ、−Ｃ
Ｆ3又はスルホンアミドから独立に選択される］の化合
物及びその医薬的に受容可能な塩から選択される、請求
項１に記載の医薬組成物。
【化７】 ［式中、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；Ｒ1は、水素又はメ
チルであり；そしてＲ2は、フェニル又は置換されたフ
ェニルであり、ここにおいてそれぞれの置換基は、Ｃ1
〜Ｃ6アルキル又はスルホンアミドから独立に選択され
る；］の化合物及びその医薬的に受容可能な塩から選択
される、請求項１に記載の医薬組成物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １０５ Ａ６１Ｐ 43/00 １０５ (72)発明者 ステヴィン・ハワード・ゾーン アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント Ｆターム(参考） 4C084 AA19 NA14 ZA05 ZA12 ZA18 ZC42 ZC75 4C086 AA01 CB09 MA02 MA04 NA05 ZA05 ZA12 ZA18 ZC42 ZC75

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】哺乳動物の鬱病、不安症又は精神病の治療
    のための医薬組成物であって、（ａ）それぞれ抗鬱剤又
    は抗不安剤として活性を示す化合物或いは医薬的に受容
    可能なその塩；（ｂ）Ｄ４受容体アンタゴニスト又は医
    薬的に受容可能なその塩；及び（ｃ）医薬的に受容可能
    な担体；を含み、ここにおいて前記活性剤“ａ”及び
    “ｂ”が、前記組成物を、それぞれ鬱病、不安症又は精
    神病の治療に有効にする量で存在する、前記医薬組成
    物。
  2. 【請求項２】前記Ｄ４受容体アンタゴニスト又は医薬的
    に受容可能なその塩が、以下に記載され、そして定義さ
    れる式Ｉ 【化１】 ［式中、Ａｒは、フェニル、ナフチル、ベンゾオキサゾ
    ロニル、インドリル、インドロニル、ベンゾイミダゾリ
    ル、キノリニル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベ
    ンゾチエニル、オキサゾリル又はベンゾオキサゾリルで
    あり；Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニ
    ル、ピリミジニル又はピラジニルであり；Ａは、Ｏ、
    Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ又は−（ＣＲ
    3Ｒ4）−であり；ｎは、０、１又は２であり；それぞれ
    のＡｒ及びＡｒ1は、フッ素；塩素；臭素；ヨウ素；シ
    アノ；ニトロ；チオシアノ；−ＳＲ；−ＳＯＲ；−ＳＯ
    2Ｒ；−ＮＨＳＯ2Ｒ；−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ；−Ｎ
    Ｒ1Ｒ2；−ＮＲＣＯＲ1；−ＣＯＮＲ1Ｒ2；フェニル；
    −ＣＯＲ；−ＣＯＯＲ；−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；フッ
    素；塩素；臭素及びヨウ素から独立に選択される１ない
    し６個のハロゲンで置換されている−（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キル；−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル；及びトリフルオ
    ロメトキシからなる群から独立に選択される１ないし４
    個の置換基で、独立に、そして所望により置換されてい
    てもよく；それぞれの、そしてあらゆるＲ、Ｒ1及びＲ2
    は、水素；−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；フッ素、塩素、臭
    素及びヨウ素から独立に選択される１ないし１３個のハ
    ロゲンで置換されている−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；フェ
    ニル；ベンジル；−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル；−（Ｃ3
    〜Ｃ6）シクロアルキル；及び−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキ
    シからなる群から独立に選択され；そしてそれぞれの、
    そしてあらゆるＲ3及びＲ4は、水素、メチル、エチル、
    ｎ−プロピル及びｉ−プロピルからなる群から独立に選
    択される］の化合物及びその医薬的に受容可能な塩から
    選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 【請求項３】前記Ｄ４受容体アンタゴニスト又は医薬的
    に受容可能なその塩が、以下に記載され、そして定義さ
    れる式ＩＩ 【化２】 ［式中、Ｒ1は、フェニル、ナフチル、ベンゾオキサゾ
    ロニル、インドリル、インドロニル、ベンゾイミダゾリ
    ル、キノリル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベン
    ゾチエニル、オキサゾリル又はベンゾオキサゾリルであ
    り；Ｒ2は、Ｈ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；Ｒ
    3は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニ
    ル又はピリダジニルであり；Ｒ4は、Ｈ又は（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルキルであり；Ｒ5は、Ｈ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キルであり；ここにおいて、それぞれのＲ1及びＲ3基
    は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、チ
    オシアノ、−ＳＲ4、−ＳＯＲ4、−ＳＯ2Ｒ4、−ＮＨＳ
    Ｏ2Ｒ4、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−ＮＲ4Ｒ5、−Ｎ
    Ｒ4ＣＯＲ5、−ＣＯＮＲ4Ｒ5、フェニル、−ＣＯＲ4、
    −ＣＯＯＲ4、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１ないし６個
    のハロゲンで置換されている−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
    −（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル及びトリフルオロメトキ
    シからなる群から独立に選択される１ないし４個の置換
    基で、独立に、そして所望により置換されていてもよ
    く；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ4、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ
    （ＯＨ）、ＣＨＲ4、又は以下の式 【化３】 であり；ｍは、０、１又は２であり；そしてｎは、０、
    １又は２である］の化合物及びその医薬的に受容可能な
    塩から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 【請求項４】前記Ｄ４受容体アンタゴニスト又は医薬的
    に受容可能なその塩が、以下に記載され、そして定義さ
    れる式ＩＩＩ又はＩＩＩＡ： 【化４】 ［式中、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；そしてＲは、アリー
    ル又はヘテロアリールであり；但し、ＸがＮであり、そ
    してＲがアリールである場合、アリールはフェニル；低
    級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はニトロで一
    置換されたフェニル；低級アルキルで二置換されたフェ
    ニル；或いは低級アルコキシで三置換されたフェニルで
    はないことを条件とする］；又は 【化５】 ［式中、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；そしてＲは、アリー
    ル又はヘテロアリールであり；但し： （ａ）ＸがＮ又はＣＨであり、そしてＲがアリールであ
    る場合、アリールは、フェニル、又は低級アルキル、低
    級アルコキシ、若しくはハロゲンで一置換されたフェニ
    ルではなく；そして（ｂ）ＸがＮであり、そしてＲがヘ
    テロアリールである場合、ヘテロアリールは、２−、３
    −、又は４−ピリジニルではない；ことを条件とする］
    の化合物及びその医薬的に受容可能な塩から選択され
    る、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. 【請求項５】前記Ｄ４受容体アンタゴニスト又は医薬的
    に受容可能なその塩が、以下に記載され、そして定義さ
    れる式ＩＶ又はＩＶＡ： 【化６】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は、独立に水素又はＣ1〜Ｃ6アルキ
    ルであり；Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；そしてＲ3は、フ
    ェニル、ナフチル、ヘテロアリール、置換されたフェニ
    ル、置換されたナフチル又は置換されたヘテロアリール
    であり、ここにおいてそれぞれの置換基は、ハロゲン、
    Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＮ、−Ｃ
    Ｆ3又はスルホンアミドから独立に選択される］の化合
    物及びその医薬的に受容可能な塩から選択される、請求
    項１に記載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】前記Ｄ４受容体アンタゴニスト又は医薬的
    に受容可能なその塩が、以下に記載され、そして定義さ
    れる式ＩＶＢ： 【化７】 ［式中、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；Ｒ1は、水素又はメ
    チルであり；そしてＲ2は、フェニル又は置換されたフ
    ェニルであり、ここにおいてそれぞれの置換基は、Ｃ1
    〜Ｃ6アルキル又はスルホンアミドから独立に選択され
    る；］の化合物及びその医薬的に受容可能な塩から選択
    される、請求項１に記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】前記組成物中の抗鬱剤又は抗不安剤或いは
    医薬的に受容可能なその塩の量が、それぞれ一日当たり
    約０．５ｍｇないし約１５００ｍｇ及び一日当たり約
    ０．１ｍｇないし約１５００ｍｇであり、そしてＤ４受
    容体アンタゴニスト又は医薬的に受容可能なその塩の量
    が、一日当たり約０．０５ｍｇないし約１５００ｍｇで
    ある、請求項１に記載の医薬組成物。
  8. 【請求項８】前記組成物中の抗鬱剤又は抗不安剤或いは
    医薬的に受容可能なその塩の量が、それぞれ一日当たり
    約２．５ｍｇないし約７５０ｍｇ及び一日当たり約０．
    １ｍｇないし約５００ｍｇであり、そしてＤ４受容体ア
    ンタゴニスト又は医薬的に受容可能なその塩の量が、一
    日当たり約５ｍｇないし約５００ｍｇである、請求項７
    に記載の医薬組成物。
  9. 【請求項９】哺乳動物の鬱病、不安症又は精神病を治療
    する方法であって、前記哺乳動物にそれぞれ抗鬱剤とし
    て有効な量、抗不安剤として有効な量又は抗精神病剤と
    して有効な量の請求項１に記載の医薬的組成物を投与す
    ることを含む、前記方法。
  10. 【請求項１０】哺乳動物の鬱病、不安症又は精神病を治
    療する方法であって、前記哺乳動物にそれぞれ抗鬱剤と
    して有効な量、抗不安剤として有効な量又は抗精神病剤
    として有効な量の請求項２ないし６のいずれか１項に記
    載の医薬的組成物を投与することを含む、前記方法。
  11. 【請求項１１】哺乳動物の鬱病、不安症又は精神病の治
    療の方法であって、前記動物に（ａ）それぞれ抗鬱剤又
    は抗不安剤として活性を示す化合物又は医薬的に受容可
    能なその塩；及び（ｂ）Ｄ４受容体アンタゴニスト又は
    医薬的に受容可能なその塩；を投与することを含み、こ
    こにおいて前記活性剤“ａ”及び“ｂ”が、前記二つの
    薬剤の組み合わせが、それぞれ鬱病、不安症又は精神病
    の治療に有効にする量で存在する、前記方法。
  12. 【請求項１２】前記Ｄ４受容体アンタゴニスト又は医薬
    的に受容可能なその塩が、以下に記載し、そして定義さ
    れる式Ｉ 【化８】 ［式中、Ａｒは、フェニル、ナフチル、ベンゾオキサゾ
    ロニル、インドリル、インドロニル、ベンゾイミダゾリ
    ル、キノリニル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベ
    ンゾチエニル、オキサゾリル又はベンゾオキサゾリルで
    あり；Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニ
    ル、ピリミジニル又はピラジニルであり；Ａは、Ｏ、
    Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ又は−（ＣＲ
    3Ｒ4）−であり；ｎは、０、１又は２であり；それぞれ
    のＡｒ及びＡｒ1は、フッ素；塩素；臭素；ヨウ素；シ
    アノ；ニトロ；チオシアノ；−ＳＲ；−ＳＯＲ；−ＳＯ
    2Ｒ；−ＮＨＳＯ2Ｒ；−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ；−Ｎ
    Ｒ1Ｒ2；−ＮＲＣＯＲ1；−ＣＯＮＲ1Ｒ2；フェニル；
    −ＣＯＲ；−ＣＯＯＲ；−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；フッ
    素、塩素、臭素及びヨウ素から独立に選択される１ない
    し６個のハロゲンで置換されている−（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キル；−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル及びトリフルオロ
    メトキシからなる群から独立に選択される１ないし４個
    の置換基で、独立に、そして所望により置換されていて
    もよく；それぞれの、そしてあらゆるＲ、Ｒ1及びＲ
    2は、水素、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フッ素、塩素、
    臭素及びヨウ素から独立に選択される１ないし１３個の
    ハロゲンで置換されている−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フ
    ェニル、ベンジル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ
    3〜Ｃ6）シクロアルキル並びに−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキ
    シからなる群から独立に選択され；そしてそれぞれの、
    そしてあらゆるＲ3及びＲ4は、水素、メチル、エチル、
    ｎ−プロピル及びｉ−プロピルからなる群から独立に選
    択される］の化合物；以下に記載され、そして定義され
    る式ＩＩ 【化９】 ［式中、Ｒ1は、フェニル、ナフチル、ベンゾオキサゾ
    ロニル、インドリル、インドロニル、ベンゾイミダゾリ
    ル、キノリル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベン
    ゾチエニル、オキサゾリル又はベンゾオキサゾリルであ
    り；Ｒ2は、Ｈ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；Ｒ
    3は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニ
    ル又はピリダジニルであり；Ｒ4は、Ｈ又は（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルキルであり；Ｒ5は、Ｈ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キルであり；ここにおいて、それぞれのＲ1及びＲ3基
    は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、チ
    オシアノ、−ＳＲ4、−ＳＯＲ4、−ＳＯ2Ｒ4、−ＮＨＳ
    Ｏ2Ｒ4、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、−ＮＲ4Ｒ5、−Ｎ
    Ｒ4ＣＯＲ5、−ＣＯＮＲ4Ｒ5、フェニル、−ＣＯＲ4、
    −ＣＯＯＲ4、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１ないし６個
    のハロゲンで置換されている−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
    −（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル及びトリフルオロメトキ
    シからなる群から独立に選択される１ないし４個の置換
    基で、独立に、そして所望により置換されていてもよ
    く；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ4、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ
    （ＯＨ）、ＣＨＲ4、以下の式 【化１０】 であり；ｍは、０、１又は２であり；そしてｎは、０、
    １又は２である］の化合物；以下に記載され、そして定
    義される式ＩＩＩ又はＩＩＩＡ 【化１１】 ［式中、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；そしてＲは、アリー
    ル又はヘテロアリールであり；但し、ＸがＮであり、そ
    してＲがアリールである場合、アリールはフェニル、低
    級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はニトロで一
    置換されたフェニル、低級アルキルで二置換されたフェ
    ニル；或いは低級アルコキシで三置換されたフェニルで
    はないことを条件とする］又は 【化１２】 ［式中、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；そしてＲは、アリー
    ル又はヘテロアリールであり；但し： （ａ）ＸがＮ又はＣＨであり、そしてＲがアリールであ
    る場合、アリールは、フェニル、又は低級アルキル、低
    級アルコキシ、若しくはハロゲンで一置換されたフェニ
    ルではなく；そして（ｂ）ＸがＮであり、そしてＲがヘ
    テロアリールである場合、ヘテロアリールは、２−、３
    −、又は４−ピリジニルではない；ことを条件とする］
    の化合物；以下に記載され、そして定義される式ＩＶ又
    はＩＶＡ 【化１３】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は、独立に水素又はＣ1〜Ｃ6アルキ
    ルであり；Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；そしてＲ3は、フ
    ェニル、ナフチル、ヘテロアリール、置換されたフェニ
    ル、置換されたナフチル又は置換されたヘテロアリール
    であり、ここにおいてそれぞれの置換基は、ハロゲン、
    Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＮ、−Ｃ
    Ｆ3又はスルホンアミドから独立に選択される］の化合
    物；以下に記載され、そして定義される式ＩＶＢ 【化１４】 ［式中、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；Ｒ1は、水素又はメ
    チルであり；そしてＲ2は、フェニル又は置換されたフ
    ェニルであり、ここにおいてそれぞれの置換基は、Ｃ1
    〜Ｃ6アルキル又はスルホンアミドから独立に選択され
    る］の化合物、及びその医薬的に受容可能な塩から選択
    される、請求項１１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】前記抗鬱剤又は抗不安剤或いは医薬的に
    受容可能なその塩、並びに前記Ｄ４受容体アンタゴニス
    ト又は医薬的に受容可能なその塩が、同一投与剤形の一
    部として投与される、請求項１１に記載の方法。
  14. 【請求項１４】前記Ｄ４受容体アンタゴニスト又は医薬
    的に受容可能なその塩が、一日当たり約０．０５ｍｇな
    いし約１５００ｍｇの量で投与され、そして前記抗鬱剤
    又は抗不安剤或いは医薬的に受容可能なその塩が、一日
    当たりそれぞれ約０．５ｍｇないし約１５００ｍｇ及び
    約０．１ｍｇないし約１５００ｍｇの量で投与される、
    請求項１１に記載の方法。
  15. 【請求項１５】前記Ｄ４受容体アンタゴニストが、一日
    当たり約５ｍｇないし約５００ｍｇの範囲の量で投与さ
    れる、請求項１４に記載の方法。
  16. 【請求項１６】請求項２に記載の医薬組成物であって、
    このような組成物に使用されるＤ４受容体アンタゴニス
    ト又は医薬的に受容可能なその塩が、以下の化合物： （７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−フルオロフェノキシ）メ
    チル−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２，
    ３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−
    ピリド［１，２−ａ］ピラジン；（７Ｒ，９ａＳ）−７
    −（３，５−ジフルオロフェノキシ）メチル−２−（５
    −クロロ−ピリジン−２−イル）−２，３，４，６，
    ７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，
    ２−ａ］ピラジン；３−［（７Ｒ，９ａＳ）−２−（５
    −クロロ−ピリジン−２−イル）−２，３，４，６，
    ７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，
    ２−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾオ
    キサゾール−２−オン；３−［（７Ｒ，９ａＳ）−２−
    （５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−２，３，
    ４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリ
    ド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−３Ｈ−
    ベンゾオキサゾール−２−オン；（７Ｒ，９ａＳ）−７
    −（４−フルオロフェノキシ）メチル−２−（５−フル
    オロ−ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，
    ８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−
    ａ］ピラジン；（７Ｒ，９ａＳ）−７−（３，５−ジフ
    ルオロフェノキシ）メチル−２−（５−フルオロ−ピリ
    ミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９
    ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジ
    ン；（７Ｒ，９ａＳ）−７−（３，４−ジフルオロフェ
    ノキシ）メチル−２−（５−フルオロ−ピリミジン−２
    −イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタ
    ヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；（７
    Ｒ，９ａＳ）−７−（３−シアノフェノキシ）メチル−
    ２−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−２，
    ３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−
    ピリド［１，２−ａ］ピラジン；（７Ｒ，９ａＳ）−７
    −（４−シアノフェノキシ）メチル−２−（５−フルオ
    ロ−ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，
    ８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−
    ａ］ピラジン；（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−ヨードフ
    ェノキシ）メチル−２−（５−フルオロ−ピリミジン−
    ２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オク
    タヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；（７
    Ｒ，９ａＳ）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル
    −２−（４−フルオロフェニル）−２，３，４，６，
    ７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，
    ２−ａ］ピラジン；（７Ｓ，９ａＳ）−７−（４−フル
    オロフェノキシ）メチル−２−（５−フルオロ−ピリミ
    ジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ
    −オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジ
    ン；（７Ｓ，９ａＳ）−７−（２−カルボメトキシ−４
    −フルオロフェノキシ）メチル−２−（５−フルオロ−
    ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，
    ９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］
    ピラジン；（７Ｓ，９ａＳ）−７−（２−ブロモ−４−
    フルオロフェノキシ）メチル−２−（５−フルオロ−ピ
    リミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，
    ９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラ
    ジン；（７Ｓ，９ａＳ）−７−（４−フルオロ−２−ト
    リフルオロメチルフェノキシ）メチル−２−（５−フル
    オロ−ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，
    ８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−
    ａ］ピラジン；（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３，５−ジフ
    ルオロフェノキシ）メチル−２−（５−クロロ−ピリジ
    ン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−
    オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
    （７Ｓ，９ａＳ）−７−（４−フルオロフェノキシ）メ
    チル−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２，
    ３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−
    ピリド［１，２−ａ］ピラジン；（７Ｓ，９ａＳ）−７
    −（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）メチル−２
    −（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−２，３，
    ４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリ
    ド［１，２−ａ］ピラジン；（７Ｓ，９ａＳ）−７−
    （２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル−２−（５−
    フルオロ−ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，
    ７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，
    ２−ａ］ピラジン；（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−メチ
    ル−フェノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジ
    ン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−
    オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
    （７Ｓ，９ａＳ）−７−（３，４−ジフルオロ−フェノ
    キシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イ
    ル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒド
    ロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；（７Ｓ，９
    ａＳ）−７−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）メチ
    ル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，
    ３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−
    ピリド［１，２−ａ］ピラジン；（７Ｓ，９ａＳ）−７
    −（３−シアノ−フェノキシ）メチル−２−（５−フル
    オロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，
    ８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−
    ａ］ピラジン；（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−トリフル
    オロメチル−フェノキシ）メチル−２−（５−フルオロ
    ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，
    ９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］
    ピラジン；（７Ｓ，９ａＳ）−７−（４−トリフルオロ
    メチル−フェノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリ
    ミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９
    ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジ
    ン；（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−トリフルオロメトキ
    シ−フェノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジ
    ン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−
    オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
    （７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−メトキシ−フェノキシ）
    メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−
    ２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１
    Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；（７Ｓ，９ａＳ）
    −７−（４−メトキシ−フェノキシ）メチル−２−（５
    −フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，
    ７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，
    ２−ａ］ピラジン； 及びその医薬的に受容可能な塩から選択される、前記医
    薬組成物。
  17. 【請求項１７】請求項１２に記載の方法であって、この
    ような方法に使用されるＤ４受容体アンタゴニスト又は
    医薬的に受容可能なその塩が、以下の化合物： （７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−フルオロフェノキシ）メ
    チル−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２，
    ３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−
    ピリド［１，２−ａ］ピラジン；（７Ｒ，９ａＳ）−７
    −（３，５−ジフルオロフェノキシ）メチル−２−（５
    −クロロ−ピリジン−２−イル）−２，３，４，６，
    ７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，
    ２−ａ］ピラジン；３−［（７Ｒ，９ａＳ）−２−（５
    −クロロ−ピリジン−２−イル）−２，３，４，６，
    ７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，
    ２−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾオ
    キサゾール−２−オン；３−［（７Ｒ，９ａＳ）−２−
    （５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−２，３，
    ４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリ
    ド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−３Ｈ−
    ベンゾオキサゾール−２−オン；（７Ｒ，９ａＳ）−７
    −（４−フルオロフェノキシ）メチル−２−（５−フル
    オロ−ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，
    ８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−
    ａ］ピラジン；（７Ｒ，９ａＳ）−７−（３，５−ジフ
    ルオロフェノキシ）メチル−２−（５−フルオロ−ピリ
    ミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９
    ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジ
    ン；（７Ｒ，９ａＳ）−７−（３，４−ジフルオロフェ
    ノキシ）メチル−２−（５−フルオロ−ピリミジン−２
    −イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタ
    ヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；（７
    Ｒ，９ａＳ）−７−（３−シアノフェノキシ）メチル−
    ２−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−２，
    ３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−
    ピリド［１，２−ａ］ピラジン；（７Ｒ，９ａＳ）−７
    −（４−シアノフェノキシ）メチル−２−（５−フルオ
    ロ−ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，
    ８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−
    ａ］ピラジン；（７Ｒ，９ａＳ）−７−（４−ヨードフ
    ェノキシ）メチル−２−（５−フルオロ−ピリミジン−
    ２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オク
    タヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；（７
    Ｒ，９ａＳ）−７−（４−フルオロフェノキシ）メチル
    −２−（４−フルオロフェニル）−２，３，４，６，
    ７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，
    ２−ａ］ピラジン；（７Ｓ，９ａＳ）−７−（４−フル
    オロフェノキシ）メチル−２−（５−フルオロ−ピリミ
    ジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ
    −オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジ
    ン；（７Ｓ，９ａＳ）−７−（２−カルボメトキシ−４
    −フルオロフェノキシ）メチル−２−（５−フルオロ−
    ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，
    ９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］
    ピラジン；（７Ｓ，９ａＳ）−７−（２−ブロモ−４−
    フルオロフェノキシ）メチル−２−（５−フルオロ−ピ
    リミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，
    ９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラ
    ジン；（７Ｓ，９ａＳ）−７−（４−フルオロ−２−ト
    リフルオロメチルフェノキシ）メチル−２−（５−フル
    オロ−ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，
    ８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−
    ａ］ピラジン；（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３，５−ジフ
    ルオロフェノキシ）メチル−２−（５−クロロ−ピリジ
    ン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−
    オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
    （７Ｓ，９ａＳ）−７−（４−フルオロフェノキシ）メ
    チル−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２，
    ３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−
    ピリド［１，２−ａ］ピラジン；（７Ｓ，９ａＳ）−７
    −（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）メチル−２
    −（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−２，３，
    ４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリ
    ド［１，２−ａ］ピラジン；（７Ｓ，９ａＳ）−７−
    （２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル−２−（５−
    フルオロ−ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，
    ７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，
    ２−ａ］ピラジン；（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−メチ
    ル−フェノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジ
    ン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−
    オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
    （７Ｓ，９ａＳ）−７−（３，４−ジフルオロ−フェノ
    キシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イ
    ル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒド
    ロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；（７Ｓ，９
    ａＳ）−７−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）メチ
    ル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２，
    ３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−
    ピリド［１，２−ａ］ピラジン；（７Ｓ，９ａＳ）−７
    −（３−シアノ−フェノキシ）メチル−２−（５−フル
    オロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，
    ８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−
    ａ］ピラジン；（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−トリフル
    オロメチル−フェノキシ）メチル−２−（５−フルオロ
    ピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，
    ９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］
    ピラジン；（７Ｓ，９ａＳ）−７−（４−トリフルオロ
    メチル−フェノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリ
    ミジン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９
    ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジ
    ン；（７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−トリフルオロメトキ
    シ−フェノキシ）メチル−２−（５−フルオロピリミジ
    ン−２−イル）−２，３，４，６，７，８，９，９ａ−
    オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
    （７Ｓ，９ａＳ）−７−（３−メトキシ−フェノキシ）
    メチル−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−
    ２，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１
    Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；（７Ｓ，９ａＳ）
    −７−（４−メトキシ−フェノキシ）メチル−２−（５
    −フルオロピリミジン−２−イル）−２，３，４，６，
    ７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，
    ２−ａ］ピラジン； 及びその医薬的に受容可能な塩から選択される、前記方
    法。
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