MXPA01012559A

MXPA01012559A - Tratamiento combinado para la depresion, ansiedad y psicosis.

Info

Publication number: MXPA01012559A
Application number: MXPA01012559A
Authority: MX
Inventors: Branch Chappell Phillip
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2000-12-05
Filing date: 2001-12-04
Publication date: 2002-06-11
Also published as: US20040048869A1; CA2364211A1; EP1213031A3; US20020094986A1; EP1213031A2; JP2002205957A; BR0105776A

Abstract

La presente invencion se relaciona con un metodo para tratar la depresion, ansiedad o psicosis en un mamifero, incluyendo a un humano, administrando al mamifero un antagonista del receptor D4 de dopamina (Antagonista del receptor D4) en combinacion con un antidepresivo o un agente ansiolitico. Tambien se relaciona con las composiciones farmaceuticas que contienen un portador aceptable farmaceutica mente, un antagonista del receptor D4 y un antidepresivo y un agente ansiolitico.

Description

TRATAMIENTO COMBINADO PARA LA DEPRESIÓN. ANSIEDAD Y PSICOSIS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 5 La presente invención se relaciona con un método para tratar la depresión, ansiedad o psicosis en un mamífero, incluyendo a un humano, administrando al mamífero un antagonista del receptor D4 de dopamina (Antagonista del receptor D4) en combinación con un antidepresivo o un ? 0 agente ansiolítico. También se relaciona con las composiciones farmacéuticas que contienen un portador aceptable farmacéuticamente, un antagonista del receptor D4 y un antidepresivo y un agente ansiolítico.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un compuesto farmacéutico para el tratamiento de la depresión, ansiedad o psicosis en un * mamífero, que consta de: (a) un compuesto que presenta actividad como un agente antidepresivo o anti-ansiedad (es decir, ansiolítico), o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente; (b) un antagonista del receptor D4 (Es decir, un antagonista del receptor D4 de dopamina) o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente; y (c ) un portador aceptable farmacéuticamente; en donde los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen al compuesto efectivo en el tratamiento, respectivamente, de la depresión, ansiedad o psicosis. Esta invención también se relaciona con un método para tratar la depresión, ansiedad o psicosis en un mamífero, comprendiendo la administración al dicho mamífero, respectivamente, una cantidad efectiva de un antidepresivo, ansiolítico o un antipsicótico de un compuesto farmacéutico que conste de: (a) un compuesto que muestre actividad como, respectivamente, un agente antidepresivo o ansiolítico, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente; (b) un antagonista del receptor D4 o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente; y (c ) un portador aceptable farmacéuticamente; en donde los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen al compuesto efectivo en el tratamiento, respectivamente, de depresión, ansiedad o psicosis. Esta invención también se relaciona con un método para tratar la depresión, ansiedad o psicosis en un mamífero, comprendiendo la administración al dicho mamífero de: (a) un compuesto que presente actividad como, respectivamente, un agente antidepresivo o ansiolítico, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente; y (b) un antagonista del receptor D4 o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente; en donde los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen a la combinación de los dos agentes efectivas para el tratamiento, respectivamente, de la depresión, ansiedad o psicosis. ;„& ^ß^ ^ ^§& -„„,_ .„ .¿At.fc , J Será apreciado que cuando se usa un método de combinación de la presente invención, al que se hace referencia atrás anteriormente, ambos, el antagonista del receptor D4 y el agente antidepresivo o antiansiedad serán administrados a un paciente dentro de un periodo de tiempo razonable. Los compuestos pueden estar en el mismo portador aceptable farmacéuticamente y por lo tanto administrarse simultáneamente. Estos pueden estar en portadores farmacéuticos separados tales como formas farmacéuticas orales convencionales que se administran simultáneamente. El término combinación, como se uso anteriormente, también se refiere al caso en donde los compuestos se proporcionan en formas farmacéuticas separadas y se administran secuencialmente. Por lo tanto, a manera de ejemplo, el agente antidepresivo o ansiolítico puede ser administrado en forma de una tableta y después, dentro de un periodo razonable de tiempo, el antagonista del receptor D4 puede administrarse ya sea como una forma farmacéutica oral tal como una tableta o una forma farmacéutica oral de rápida disolución. Por "una formulación oral de rápida disolución" se entiende que es una forma farmacéutica oral que, cuando se coloca en la lengua de un paciente, se disuelve en unos segundos. Las composiciones de la presente ¡nvención que contienen un antagonista del receptor D4 y un antidepresivo son útiles para el tratamiento de la depresión. Como se usa aquí, el término "depresión" incluye a los trastornos depresivos, por ejemplo, trastornos depresivos mayores de un solo episodio o recurrentes, trastornos distímicos, trastorno ciclotímico, neurosis -n- tAiAj ->**í*i í depresiva, y depresión neurótica; depresión melancólica incluyendo anorexia, pérdida de peso, insomnio y despertarse en la madrugada, y retraso psicomotor; depresión atípica (o depresión reactiva) incluyendo aumento del apetito, hipersomnia, agitación psicomotora o irritabilidad, ansiedad y fobias. El término "depresión", como se usa aquí, también incluye los trastornos del estado de ánimo tales como trastornos del estado de ánimo asociados con el síndrome premenstrual (SPM) o el trastorno disfórico premenstrual (TDPM), trastorno afectivo estacional y trastornos bipolares o depresión maniaca, por ejemplo, trastorno bipolar I y trastorno bipolar II. t La depresión mayor está caracterizada por sentimientos de intensa tristeza y desesperación, lentitud mental y pérdida de la concentración, preocupación pesimista, y auto-desaprobación. También ocurren cambios físicos, sobre todo en la depresión severa o "melancólica".

Estos incluyen el insomnio o hiperinsomnio, anorexia y pérdida de peso (o algunas veces exceso de alimentación) disminución de la energía y de la libido, y trastorno de los ritmos circadianos normales de actividad, temperatura « corporal, y muchas funciones endocrinas. Los regímenes de tratamiento comúnmente incluyen el uso de antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la monoaminooxidasa, algunos fármacos psicotrópicos, carbonato de litio, y terapia electroconvulsiva (ECT) (vea R.J. Baldessarini en Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, Chapter 19, McGraw-Hill, 1996 para una revisión). Más recientemente, se han desarrollado o se están desarrollando nuevas A ?. ? l JLAát, -i* - as^ clases de fármacos antidepresivos incluyendo a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs), inhibidores específicos de la monoamino oxidasa y agonistas de los receptores 5-HTIA/ID. antagonistas y agonistas parciales. Otros trastornos del estado de ánimo que se abarcan en el término "depresión" incluyen el trastorno distímico con inicio temprano o tardío y con o sin características atípicas; demencia del tipo Alzheimer, con inicio temprano o tardío, con estado de ánimo deprimido; demencia vascular con estado de animo deprimido; trastornos del estado de ánimo inducidos por el alcohol, anfetaminas, cocaína, halucinógenos, inhalantes, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos u otras sustancias; el trastorno esquizoafectivo del tipo deprimido; un trastorno de ajuste con estado de ánimo deprimido. Las composiciones de la presente invención que contienen un antagonista del receptor D4 y un agente ansiolítico son útiles para el tratamiento de la ansiedad. Como se usa aquí, el término "ansiedad" incluye trastornos de ansiedad, tales como el trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historial de trastorno de pánico, fobias especificas, por ejemplo, fobias a animales específicos, fobias sociales, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés, incluyendo trastorno de estrés post-traumático y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizados.

Los trastornos de ansiedad generalmente se tratan usando agentes benzodiacepínicos sedantes anti-ansiedad. Las benzodiacepinas potentes son efectivas en el trastorno de pánico así como en el trastorno de ansiedad generalizado, sin embargo, los riesgos asociados con la dependencia a las drogas pueden limitar su uso a largo plazo. Los agonistas parciales del receptor 5-HTIA también tienen actividad ansiolítica y otra actividad psicotrópica útil, y menos probabilidad de sedación y dependencia (vea R.J. Baldessarini en Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, Chapter 18, McGraw-Hill, 1996 para una revisión) La "ansiedad generalizada" se define típicamente como un periodo prolongado (por ejemplo, al menos de seis meses) de ansiedad excesiva o preocupación con síntomas en la mayoría de los días de ese periodo. La ansiedad y preocupación son difíciles de controlar y pueden estar acompañadas de inquietud, que se cansen rápidamente, dificultad para concentrarse, irritabilidad, tensión muscular, y alteraciones del sueño. El "Trastorno de pánico" se define como la presencia de ataques de pánico recurrentes seguidos de por lo menos un mes de preocupación persistente acerca de tener otro ataque de pánico. Un "ataque de pánico" es un periodo discreto en el cual hay un repentino inicio de aprensión intensa, horror o terror. Durante un ataque de pánico, el individuo puede experimentar una variedad de síntomas incluyendo palpitaciones, sudoración, temblor, dificultad para respirar, dolor en el pecho, nausea y mareo. El trastorno de pánico puede ocurrir con o sin agorafobia.

Las "Fobias" incluyen la agorafobia, fobias especificas y fobias sociales. La "Agorafobia" se caracteriza por ansiedad de estar en lugares o situaciones de las cuales sería difícil o penoso escaparse o en las cuales puede que no haya ayuda disponible en caso de un ataque de pánico. La agorafobia puede presentarse sin un historial de ataque de pánico. Una "fobia especifica" se caracteriza por ansiedad clínicamente significativa provocada por miedo a un objeto o situación. Las fobias especificas incluyen los siguientes subtipos: tipo animal, indicada por animales o insectos; del tipo ambiente natural, indicada por objetos en el ambiente natural, por ejemplo tormentas, alturas o agua; del tipo de sangre-inyección-lesión, indicada por mirar sangre o una lesión o por ver o recibir una inyección u otro procedimiento médico invasivo; tipo de situaciones, indicada por una situación especifica tal como el transporte público, túneles, puentes, elevadores, volar, manejar o espacios cerrados; y otro tipo en donde el miedo está indicado por otros estímulos. Las fobias especificas también pueden considerarse como fobias simples. Una "fobia social" está caracterizada por ansiedad clínicamente significativa provocada por la exposición a ciertos tipos de circunstancias sociales o de desempeño. La fobia social también puede considerarse como trastorno de ansiedad social. Otros trastornos de ansiedad abarcados dentro del término "ansiedad" incluyen los trastornos de ansiedad inducidos por el alcohol, anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, , .¿.¿:it a«.i ia^L l >¿, *^. ^^. ' *,,..* fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias, y trastornos de ajuste con ansiedad o con ansiedad mixta y depresión. La ansiedad puede estar presente con o sin otros trastornos tales como la depresión en ansiedad mixta y trastornos depresivos. Las composiciones de la presente invención son por lo tanto útiles en el tratamiento de la ansiedad con o sin depresión acompañante. Las composiciones de la presente invención que contienen un antagonista del receptor D4 y un agente antidepresivo o ansiolítico son útiles para el tratamiento de la psicosis. Como se usa aquí, el término "psicosis" incluye a todos los trastornos específicos, incluyendo los tipos y subtipos mencionados en la lista del DSM-IV™ bajo la categoría de esquizofrenia y otros trastornos sicóticos. Estos incluyen a la esquizofrenia, por ejemplo, del tipo paranoide, desorganizada, catatónica, sin diferenciar, o residual, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, por ejemplo, del tipo bipolar o depresivo, trastorno de engaño, por ejemplo, del tipo erotomaniaco, grandioso, celoso, persecutorio, somático, mixto o inespecífico, trastorno psicotico breve, trastorno psicotico compartido, trastorno sicótico debido a una condición médica general, por ejemplo, del tipo con engaños o del tipo con alucinaciones, trastorno sicótico inducido por sustancias, por ejemplo, del tipo con engaños o del tipo con alucinaciones, y trastorno psicotico de otra manera inespecífico. Los significados atribuidos a los diferentes tipos y subtipos de esquizofrenia y otros trastornos sicóticos son como se enuncian en el DSM-IV™. (Vea Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, tÁA?tfi? L?i? Fourth Edition, (DSM-IV™), American Psychiatric Association, 1994, p. 273- 315). La psicosis se caracteriza por alteraciones mayores en la función mental, alteraciones severas en los procesos cognitivos y perceptuales (por ejemplo, alucinaciones, engaños), incapacidad para distinguir la realidad déla fantasía, pruebas dañadas de la realidad y alteraciones de los sentimientos y la conducta. Las psicosis pueden ser agudas o crónicas y funcionales u orgánicas. Estas pueden ocurrir en niños, adolescentes, adultos y personas de edad avanzada. (Vea Ayd, Jr., Frank J., Lexicón of Psychiatry, Neurology and Neurosciences, Williams & Wilkins, Baltimore, 1995, p. 543). Los trastornos sicóticos se tratan generalmente usando agentes antisicóticos misceláneos, incluyendo Clorazil™, Haldol®, Loxitane®, Moban®, Navane®, Orap®, Risperdal®, Seoquel™ y Zyprex, y fenotiazinas y combinaciones. (Vea Physician's Desk Reference (PDR®), 53rd Edition, Medical Economics Company, Inc., 1999, p. 215). Las composiciones de la presente invención son especialmente útiles para el tratamiento de la depresión, ansiedad o psicosis en donde el uso de un agente antidepresivo, ansiolítico o antipsicótico, respectivamente, se receta generalmente. Mediante el uso de una combinación de antagonista del receptor D4 y un agente antidepresivo o ansiolítico de acuerdo con la presente invención, es posible tratar la depresión y/o ansiedad y/o psicosis en pacientes para quienes la terapia antidepresiva, anti-ansiedad o antipsicótica convencional puede que no sea totalmente exitosa o en donde la dependencia de la terapia antidepresiva o anti-ansiedad es predominante. Los ejemplos de las clases de agentes antidepresivos que pueden usarse en la presente invención incluyen a los inhibidores de la recaptación de norepinefrina, los inhibidores de la recaptación de serotonina (IRSs), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs), inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAOs), inhibidores reversibles de la monoamino oxidasa (IRMAs), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSNs), antagonistas del factor de liberación de corticotropina (FLC), antagonistas del -adrenoreceptor, inhibidores de la recaptación de dopamina, antagonistas del receptor NK1 , agonistas del receptor 5-HT-IA/ID O antagonistas y antidepresivos atípicos. Otra clase de agentes antidepresivos que puede usarse en la presente invención son los antidepresivos noradrenérgicos o serotonérgicos específicos (ANaSSs). Un ejemplo de un ANaSSs es la mirtazapina. Los ejemplos de inhibidores de la recaptación de norepinefrina que pueden usarse en la presente invención incluyen a los tricíclicos de aminas terciarias y tricíclicos de aminas secundarias. Los ejemplos de los tricíclicos con aminas terciaras incluyen: amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina y trimipramina, y las sales de las mismas aceptables farmacéuticamente. Los ejemplos de tricíclicos de aminas secundarias incluyen: amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina y protriptilina, y las sales de los miasmos aceptables farmacéuticamente.

Otro inhibidor de la recaptación de norepinefrina que puede usarse en la presente invención es la reboxetina. Los ejemplos de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina que pueden usarse en la presente ¡nvención incluyen: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina, y las sales de los mismos aceptables farmacéuticamente. Los ejemplos de los inhibidores de las monoamino oxidasas que pueden usarse en la presente invención incluyen: isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina y selegilina, y las sales de los mismos aceptables farmacéuticamente. Los ejemplos de inhibidores reversibles de la monoamino oxidasa que pueden usarse en la presente ¡nvención incluyen: moclobemida, y las sales de la misma aceptables farmacéuticamente. Los ejemplos de los inhibidores de serotonina y noradrenalina que pueden usarse en la presente invención incluyen: venlafaxina, y las sales de la misma aceptables farmacéuticamente. Los ejemplos de los antagonistas de FLC que pueden usarse en la presente invención incluyen a aquellos compuestos descritos e la Solicitud Internacional de Patente No. WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661 , WO 94/13676 y WO 94/13677. Los ejemplos de los inhibidores de la recaptación de dopamina que pueden usarse en la presente invención incluyen: metilfenidato, destroanfetamina, bupropión, pemolina, anfetamina, metanfetamina y Adderall®, y las sales de los mismos aceptables farmacéuticamente. Los ejemplos de los antagonistas del receptor NK1 que pueden usarse en los métodos y las composiciones farmacéuticas de esta ¡nvención incluyen a los siguientes compuestos, y sus sales aceptables farmacéuticamente, la actividad y la síntesis de los cuales se considera en la Patente de EUA No. 2, 114, 848, emitida el 7 de octubre de 1998 y la Solicitud de patente Internacional No, WO 93/00331. publicada el 7 de enero de 1993, y la Patente de EUA No. 5, 744,480, emitida el 28 de abril de 1998, La Solicitud de Patente de EUA No. 09/007,268, presentada el 14 de enero de 1998 y la Solicitud de patente de EUA No. 09/293,374, presentada el 16 de abril de 1999, todas las cuales se incorporan aquí por su referencia en su totalidad: (2S, 3S)-3-(5-ter-butil-2-metoxibencil)amino-2-(3-trifluorometoxifenil)p¡peridina; (2S, 3S)-3-(2-isopropoxi-5-trifluorometoxibenzil)amino-2-fen¡l-piperidina; (2S, 3S)-3-(2-etoxi-5-trifluorometoxibencil)amino-2-fenil-piperidina; (2S, 3S)-3-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencil)-amino-2- fenilpiperidina; (2S, 3S)-3-(5-ter-butil-2-trifluorometoxibencil)amino-2-fenilpiperidina; AJA*. át A.fc bÉa t>A,Aa»iffl^ ^ . ? 1 2-(difenilmetiI)-N-(2-metoxi-5-trifluorometoxi-fenil)metil-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-amina; (2S, 3S)-3-[5-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-bencil]amino-2-fenilpiperidina; (2S, 3S)-3-(5-ter-butil-2-trifluorometoxibencil)amino-2-fenilpiperidina; (2S, 3S)-3-(2-isopropoxi-5-trifluorometoxibencil)amino-2-fenilpiperidina; (2S, 3S)-3-(2-difluorometoxi-5-trifluorometoxibenc¡l)-amino-2-fenilpiperidina; (2S, 3S)-2-fenil-3-[2-(2,2,2-trifluorometoxibencil)-aminopiperidina; (2S, 3S)-2-fenil-3-(2.trifluorometoxibencil)]aminopiperidina. Otros ejemplos de agonistas del receptor NK1 que pueden usarse en los métodos y en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen compuestos de la fórmula A, y sus sales aceptables farmacéuticamente, la actividad y la síntesis de la cual se refiere en la Solicitud provisional de Patente de EUA No. 60/195,922, presentada el 10 de abril de 2000 y la Solicitud Provisional de Patente de EUA No. 60/212,922, presentada el 20 de junio de 2000, todas las cuales se incorporan aquí por referencia en su totalidad: .*-» -« -*-*•»*-» - ^» ' *A*.. * -, ¿ ..~ ~* ..-,.,. «*.¿.-* * -*A..t_j En donde Q es C=NH, C=CH2, C=S, C=O, SO ó SO2; A es CH, CH2, C(CrC6)alquil, C(CF3) ó CH(CF3), siempre y « cuando B esté presente, A debe ser ya sea CH, C(C?-C6)alquil ó C(CF3); B está ausente o es metileno o etileno; Cada Y y Z es N ó CH, siempre y cuando Y y Z no puedan ser ambas N; G es NH(CH2)q, S(CH2)q ó O(CH2)q, en donde q es cero ó uno; W es un grupo de unión de carbono (es decir, metileno) o un J grupo de unión saturado o insaturado de dos o tres carbonos, en donde cada uno de los grupos W anteriormente mencionados puede ser sustituidos opcionalmente con un sustituyente R7 o dos sustituyentes R7 y R6, ó W es uno de los grupos de unión de un carbono que forma, junto con una cadena de 2, 3, 4 ó 5 carbonos, un anillo de 3, 4, 5, ó 6 miembros, respectivamente; Ó W es un grupo de unión de una cadena de dos carbonos saturados que forma, junto con una cadena por separado de 1 , 2, ó 3 carbonos, un anillo fusionado de 3, 4, ó 5 miembros, respectivamente; Ó W es un grupo de unión de una cadena de dos carbonos saturados, en donde uno de los dos carbonos en la cadena forma, junto con una cadena por separado de 2, 3, 4 ó 5 carbonos, un anillo spiro de 3, 4, 5, ó 6 miembros, respectivamente; p es cero, uno ó dos; R3 se selecciona de hidrógeno, COR9, C02R9, fenilo opcionalmente sustituido, anillos heterocíclicos opcionalmente sustituidos, y (CrCßJalquilo opcionalmente sustituidos en donde uno de los grupos CH2 del (C-i-Cs) alquilo puede reemplazarse opcionalmente con un azufre, oxígeno o grupo carbonilo y en donde el (C-i-CßJalquilo mencionado puede ser sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes, preferentemente con cero sustituyentes o un sustituyente, elegido independientemente a partir de hidroxi, oxo, fen¡l-(C?-C3)alcox¡, fenil, ciano, halo, anillos heterocíclicos sustituidos opcionalmente, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9, CO2R9, NR9R10, y (C C6)alcoxi sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, preferentemente de cero a tres átomos de flúor; Y en donde los anillos heterocíclicos de R3 y los sustituyentes del anillo heterocíclico en los grupos alquilo de R3 se eligen, independientemente, de anillos monocíclicos insaturados o saturados de 3 a 7 miembros que contienen de 1 a 4 heteroatomos del anillo, y anillos bicíclicos saturados o insaturados de 8 a 12 miembros que contienen de 1 a 4 heteroatomos del anillo, en donde dichos heteroatomos se eligen, independientemente, del oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que no puede haber dos átomos de oxígeno en anillos adyacentes o dos átomos de azufre en anillos adyacentes ya sea en los anillos monocíclico o bicíclico, y con la condición de que los anillos heterocíclicos formados a partir de NR9R10 ó CONR9R10 deben tener al menos un átomo de nitrógeno; Y cuando los anillos heterocíclicos de R3 y los sustituyentes de los anillos heterocíclicos en los grupos alquilo de R3 pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferentemente con cero, uno o dos sustituyentes, elegidos independientemente de oxo, hidroxi, tioxo, halo, ciano, fenil, (CH2)mNR9R10, NR9COR10, (CH2)mOR9, en donde m es cero, uno o dos, y (Ci-Cßjalquilo sustituidos opcionalmente con uno o más sutituyentes, preferentemente con cero a dos sustituyentes, elegidos independientemente de halo, CF3, metoxi y fenil; Y en donde los grupos fenilo de R3 y los sustituyentes fenilo en los grupos alquilo de R3 pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferentemente de cero a dos sustituyentes, elegidos independientemente de un grupo compuesto por halo, ciano, nitro, CF3, (CH2)mNR9R10, en donde m es cero, uno o dos, NR9COR10, CONR9R10, CO2NR9R10, COR9, CO2R9, (C?-C6)alquilo sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, preferentemente con cero a tres átomos de flúor, (d- Cßjalcoxi sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, preferentemente con cero a tres átomos de flúor, y (C2-C6)alquen¡l sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, preferentemente con cero a tres átomos de flúor; Cada R1, R2, R11, R12 y R13 se eligen, independientemente, de hidrógeno y (C-i-CßJalquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferentemente con cero, uno o dos sustituyentes, que se eligen, independientemente, de hidroxi, oxo, (CrC6)alcoxi y ciano; O R1 y R2, junto con los átomos de carbono a los que se unen, o R2 y R3, junto con el carbono y nitrógeno a los que se unen, respectivamente, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros que contiene uno o dos heteroatomos que se eligen, independientemente, de nitrógeno, oxígeno y azufre, con la condición de que el dicho anillo no pueda contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes; o R1 y R2, junto con los carbonos a los cuales se unen, forman un anillo carbocíclico saturado o insaturado de 5 a 6 miembros, y en donde dichos anillos heterocíclicos y carbocíclicos formados por R1 y R2 o por R2 y R3 pueden sustituirse con uno o más sustituyentes, preferentemente con cero sustituyentes o un sustituyente, elegido independientemente de halo, oxo, NR9R10, (C-i-CßJalquilo sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, preferentemente con cero a tres átomos de flúor, y (C CßJalcoxi sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, preferentemente con cero a tres átomos de flúor; Ó R12 y R13, junto con los átomos de carbono a los que están unidos; forman un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o dos heteroatomos que se eligen, independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, con la condición de que el dicho anillo no pueda tener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes, í.4,.:-¿ ?.A .-S-t-AA-.,- :*<**&. o R12 y R13, junto con los carbonos a los cuales se unen, forman un anillo carbocíclico saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros, y en donde dichos anillos heterocíclicos o carbocíclicos formados por R12y R13 pueden sustituirse con uno o más sustituyentes, preferentemente con cero sustituyentes o un sustituyente, elegido independientemente de NR9R10, halo, fenil-S-, fenil-SO-, fenil-SO2-, oxo, (C?-C6)alcox¡ sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, preferentemente con cero a tres átomos de flúor, y (C-i-CßJalquilo sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, preferentemente de cero a tres átomos de flúor: Con la condición de que no más de un R1 y R2, R2 y R3, y R12 y R13 pueden formar un anillo; R4 se elige de fenil, 2-, 3- ó 4-piridil, 2- ó 3-tienil, y pirimidil, en donde R4 puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferentemente con cero o un sustituyente, elegido, independientemente, de halo, (CrCßJalquilo sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, preferentemente con cero a tres átomos de flúor, (C-i-CßJalcoxi sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, preferentemente con cero a tres átomos de flúor, y (C2-C6)alquenil sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, preferentemente con cero a tres átomos de flúor; R5 y R8 se eligen, independientemente, de hidrógeno, -SO(d- C6)alquilo, -SO2-(C?-C6)alquilo, -SO-arilo, -SO2-arilo, CF3, halo, fenil, fenil-(C?-C2)alquilo, hidroxi, ariloxi, heteroariloxi, piridil, tetrazolil, oxazolil, tiazolil, (C Cßjalcoxi sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, ?**¿*,f*-f.Á 4**Í ¡¿zt? .. preferentemente de cero a tres átomos de flúor, (CrCßJalquilo sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, preferentemente con cero a tres átomos de flúor, y (CrCdJalquilo sustituido con uno o más sustituyentes, preferentemente de cero a dos sustituyentes elegidos, independientemente de hidroxi, oxo, (C-i-CßJalcoxi, fenil-(C?-C3)alcoxi, fenil, ciano, cloro, bromo, yodo, NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 y CO2R9; R6 y R7 se eligen, independientemente, de -SO(C-?-C6)alquilo, -SO2-(CrC6)alquilo, -SO-arilo, -SO2-arilo, CF3, halo, fenil, fenil-(C C2)alquilo, hidroxi, ariloxi, heteroariloxi, piridil, tetrazolil, oxazolil, tiazolil, (CrC6)alcoxi sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, preferentemente con cero a tres átomos de flúor, (CrC6)alquilo sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, preferentemente de cero a tres átomos de flúor, y (C-i-CßJalquilo sustituido con uno o más sustituyentes, preferentemente de cero a dos sustituyentes elegidos, independientemente, de hidroxi, oxo, (d-C6)alcoxi, fenil-(CrC3)alcoxi, fenil, ciano, cloro, bromo, yodo, NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 y CO2R9; Cada R9 y cada R 0 se eligen, independientemente, de hidrógeno, (C?-C6)alquilo, hidroxi(C?-C6)alquilo, fenilo y CF3; O R9 y R10, cuando R3 es NR9R10 ó CONR9R10, pueden formar, junto con el nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico sustituido opcionalmente que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno; Y en donde los grupos fenilo en la definición de R5, R6, R7 y R8 y la entidad fenilo del fenil (C?-C2)alquilo en la definición de R5, R6, R7 y R8 ?- A k? ,í-. *?< 3í puede ser sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferentemente con cero a dos sustituyentes, que se eligen independientemente, de halo, hidroxi, (C?-Ce)alcoxi sustituidos opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, preferentemente con cero a tres átomos de flúor y (C-?-C6)alquilo sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, preferentemente con cero a tres átomos de flúor; Con la condición de que: (a) R8 no puede ser halo, hidroxi, ciano, ariloxi, heteroariloxi, (CrC6)alcoxi sustituido o sin sustituir o metil sustituidos con 1 a 3 átomos de flúor; y (b) cuando Q es C=O ó C=S, y Y y Z xon ambos carbonos, y W es un grupo metileno, etileno o propileno que se sustituye opcionalmente con (C-i-CßJalquilo o (CrCßJalquilo fluoro sustituido, y todos los R1, R2, R11, R12 y R13 son hidrógeno, y R5, R6, R7 y R8 se eligen de hidrógeno, halo, (C?-C6)alqullo sustituido opcionalmente con 1 a 7 átomos de flúor, (d-Cß)alcox¡ sustituido opcionalmente con 1 a 7 átomos de flúor, entonces R3 no puede ser hidrógeno. Los ejemplos de compuestos de la fórmula A que se prefieren para usarse en los métodos y composiciones farmacéuticas de esta invención son los siguientes compuestos y sus sales aceptables farmacéuticamente: 7-[(1-Dimetilaminoacetil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-1-metil-7-{[2-fenil-1-(pir¡din-2-il-acetil)-piperidin-3-ilamino]metil}-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-1-metil-7-{[2-fenil-1-(piridin-3-il-acetil)-p¡peridin-3-ilamino]metil}-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-1-metil-7-{[2-fen¡l-1-(piridin-4-il-acetil)-piperidin-3-ilamino]metil}-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-Ciclopropoxi-1-metil-7-"(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; (5-Cloro-2-metoxi-bencil)-(2-fenil-octahidro-ciclopenta[b]pirrol-3-il)-amina; 6-Metoxi-1 -metil-7-[(1 -[1 ,2,4]oxadiazol-3-¡lmetil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-d¡hidro-1 H-quinolin-2-ona; 7-{[1-(imidazol-1-il-acetil)-2-fenil-piperidin-3-ilamino]metil}-6-metoxi-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 1-[3-(2-Metoxi-5-trifluorometoxi-bencilamino)-2-fenil-piper¡din-1-il]-2-piridin-2-il-etanona; 1 -[3-(2-metoxi-5-trifluorometoxi-bencilamino)-2-fen¡l-piperidin-1-il]-2-piridin-3-il-etanona; 1-[3-(2-Metoxi-5-trifluorometoxi-bencilamino)-2-fenil-piperidin-1-il]-2-piridin-4-il-etanona; 2-lmidazol-1-¡l-1-[3-(2-metoxi-5-trifluorometoxi-bencilamino)-2-fenil-piperidin-1-il]etanona; 2-Dimetilamino-1-[3-(2-metoxi-5-trifluorometoxi-bencilamino)-2-fenil-piperidin-1 -il]-etanona Let.it .?*. «« taá . 3-(2-Benziloxi-5-trifluorometoxi-fenil)-6-fenil-1-oxa-7-aza- spiro[4.5]decano; 1-[3-(2-Metoxi-5-tr¡fluorometox¡-bencilamino)-2-fenil-piperidin-1-il]-2-pirrolidin-1 -il-etanona; (2-Metoxi-5-trifluorometoxi-bencil)-(1 -[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetil-2-fenil-piperidin-3-il)-amina; 7-{[2-(4-Fluoro-fenil)-piperidin-3-ilamino]metil}-6-metox¡-1-metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; [1-(2-lmidazol-1-il-etil)-2-fenil-piperidin-3-il]-(2-metoxi-5-trifluorometoxi-bencil)-amino; 7-{[1-(2-Dimetilamino-etil)-2-fenil-piperidin-3-ilam¡no]metil}-6-metox¡-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; (5-cloro-2-etoxi-piridin-3-ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; (5-cloro-2-metoxi-piridin-3-¡lmetil)-(2-fenil-piperidin-3-¡l)-amina; Dibenzofurano-2-ilmetil-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; [3-(lndan-2-iloxi)-4-metoxi-bencil]-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; 6-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-croman-4-ona; (5-Metil-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; (212-Dimetil-croman-6-ilmetil)-(2-fenil-piper¡din-3-il)-amina; (1 H-Benzoimidazol-5-ilmetil)-(2-fen¡l-piper¡din-3-il)-amina: 1-{2-[(2-Fenil-piperidin-3-ilamino)-metil-fenil}-pirrolidin-2-ona; (2-Fenil-piperidin-3-il)-[3-(piridin-2-iloxi)-bencil]amina; [3-(4-Metoxi-fenoxi)-bencil]-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; ¿ i **-* 2.. -* .* <.^.,¿-.».. "** (4-fenox¡-bencil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-am¡na; (2-Fenil-piperidin-3-il)-tiofen-2-ilmetil-amina; Furan-2-ilmetil-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; (5-Metil-furan-2-ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; (3-metil-tiofen-2-ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; (2-Fenil-piperidin-3-il)-tiofen-3-ilmetil-amina; (3-Metil-benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-(2-fenil-p¡perid¡n-3-il)-amina; Benzofuran-2-ilmetil-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; (5-Etil-furan-2-ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; (5-Cloro-3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; 6-Metoxi-7-{[1-(2-metoxi-etíl)-2-fenil-piperidin-3-ilamino]-metil}-1-metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; (5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmet¡l)-(2-fenil-p¡per¡d¡n-3-il)-am¡na; (3-Fenox¡-bencil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-am¡na; Furan-3-ilmetil-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; (3,5-Dimetil-1-fenil-1H-pirazol-4-ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; (5,7-Dimetoxi-1 H-indol-4-ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; (5-Metoxi-1 H-indol-3-ilmetil)-(2-fenil-piper¡din-3-¡l)-amina; (4-Oxi-quinoxalin-2-ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; (2-fenil-piperidin-3-il)-quinoxalin-2-ilmetil-amina; 7-{[1-(2,3-Dihidroxi-propil)-2-fenil-piperidin-3-ilamino]metil}-6- metox¡-1- metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; (2-Metoxi-5-trifluorometoxi-bencil)-[2-fenil-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)- piperidin-3-il]-amina; 6-Etoxi-1-metil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona; [1-(2-Dimetilamino-etil)-2-fenil-piperid¡n-3-il]-(2-metoxi-5- trifluorometoxi-bencil)-amina; 3-(2-Ciclopropoxi-5-trifluorometoxi-fenil)-6-fenil-1-oxa-7-aza- spiro[4.5]decano; [1-(2-Metox¡-etil)-2-fenil-p¡peridin-3-il]-(2-metoxi-5-trifluorometoxi- bencil)-amina; 6-Hidroxi-1-metil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-1 -met¡l-7-[(2-fenil-octahidro-ciclopenta[b]pirrol-3- ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 7-{[2-(4-Fluoro-fenil)-piperidin-3-ilamino]metil}-6-metoxi-3,4- dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-1-metil-7-(6-fenil-1-oxa-7-aza-spiro[4.5]dec-3-il)-3,4- dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-1 ,3,3-trimetil-5-[(2-fenil-octahidro-ciclopenta[b]pirrol-3- ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; [3-Cloro-2-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-4-ilmetil]-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; 6-Etoxi-1 ,3,3-trimetil-5-"(2-fenil-piperidin-3-ilamino).metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 6-Etox¡-1 ,3,3-trimetil-5-[(2-fenil-octahidro-ciclopenta[b]pirrol-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 6-lsopropox¡-1 ,3,3-trimetil-5-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 6-lsopropoxi-1 ,3,3-trimetil-5-[(2-fenil-octahidro-ciclopenta[b]pirrol-3-ilamino)- metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 6-Etoxi-1 ,3,3-trimetil-5-[(2-fenil-otahidro-ciclopenta[b]pirrol-3-ilamino)- metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 6-lsopropoxi-1 ,3,3-trimetil-5-[(2-fenil-octahidro-ciclopenta[b]pirrol-3-ilamino)- metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 7-lsopropoxi-1 -met¡l-6-[(2-fenil-p¡peridin-3-¡lamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-1-metil-7-[(6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-1 ,3,3-trimetil-7-[(2-fenil-piper¡din-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-1 ,3-dimetil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; iáLá, *a^ ».«¡a.i.>t. » a-1-um.-t - ,*. ? * .^M* ^,!* . .. . ., . A. A *.*--^ ?. -^. < - ,*«, .- **_*^ „ «. , * k**iak 6-Metoxi-1 ,3-dimetil-5-[(2-fenil-piperidin-3-ilam¡no)-met¡l]-1 ,3- dihidro-indol-2-ona; 6-Metoxi-1-met¡l-5-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro- indol-2-ona; 5-[(1 -lsopropil-2-fenil-piperidin-3-ilamina)-metil]-6-metoxi-1 ,3,3- trimetil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 6-Metoxi-1-metil-7-[(2-fenil-1-propil-piperidín-3-ilamino)-metil]-3,4- dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-1-metil-7-{[1-(5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-2-fen¡l-i piperidin-3-ilamino]-metil}-3,4-d¡hidro-1 H-quinolin-2-ona; 7-{[1-(1 H-lmidazol-4-ilmetil)-2-fenil-piperidin-3-ilamino]-metil}-6- metox¡-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 7-[(1-lsopropil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metox¡-1-met¡l- 3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-1 ,3-dimetil-7-[(1-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]- 3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; » 5-[(1-lsopropil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-1 ,3,3- trimetil-1 ,3-d¡hidro-indol-2-ona 6-Metoxi-1 -metil-7-{[1 -(5-oxo-2,5-dihidro-1 H-[1 ,2,4]triazol-3- ilmetil)-2-fen¡l-piperidin-3-ilamino]-met¡l}-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi — [(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro- 1 Hquinolin-2-ona; 1-Et¡l-6-metoxi-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona; 1-Metanosulfonil-6-metoxi-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]- 3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-1 ,4,4-trimetil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4- dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 8-Fluoro-6-metoxi-1 ,4,4-trimetiI-7-[(2-fenil-p¡peridin-3-ilamino)- metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-1-metil-7-[(2-fenil-piper¡din-3-¡lamino)-met¡l]-3,4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona; 6-Metox¡-1 ,4-dimetil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4- dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-2-metil-7-[(2-fenil-piperidin-3ilamino)-metil]-3,4-dihidro- 2H-isoquinolin-1 -ona; 6-Metoxi-3-metil-5-[(2-fenil-piperidin-3-¡lamino)-metil]-1 ,1a,3, 7b- tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; » 6-Metoxi-1-metil-3,3-ciclopropil-5-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)- * metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-Metoxi-1-met¡l-,3,3-ciclopropil-6-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)- metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 6-Metoxi-1-metil-(6-fenil-1 ,7-diaza-spiro[4.5]dec-3-il)-3,4-dih¡dro- 1 H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-1-metil-7-fenil-1 ,7-diaza-spiro[4.5]dec-3-il)-3,4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-3-metil-5-[(1-fenil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-ilamino)- metil]-1,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclcopropa[a]naftalen-2-ona; (6-Metoxi-1-metil-2,2-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-2-tiobenzo[c [1 ,2]tiazin-7-il-metil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-am¡na; 6-Metoxi-3-metil-5-' (6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]- 1 ,1a,3,7b, tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; e-Metoxi-l-metil^-íd-fenil-U-diaza-spiro^.djdec-S-i -S^- dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-Metoxi-1 ,3,3-trimetil-5-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1,3- dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona; 5-Metoxi-1 ,3,3-trimetil-6-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-met¡l]-1,3- dihidro-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona; 6-Metoxi-1-metil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro- 1 H-[1 ,5]nafthiridin-2-ona; 7-"(6-Etil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-1-metil-3,4- dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 5-[(6-Etil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-1 ,3,3-trimetil- 1,3,-dihidro-indol-2-ona; 6-Metoxi-1 ,3,3-trimetil-5-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,3- dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona; 5-Metoxi-1 ,3,3-trimet¡l-6-[(2-fenil-piperidin-3-ilam¡no)-metil]-1 ,3- dihidro-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona; 6-Metoxi-1-metil-7-[(2-fenil-piperidin-3-¡lam¡no)-metil]-3,4-dihidro- 1 H-[1 ,5]nafthidrin-2-ona; 6-Metoxi-3-metil-5-[(6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)- metil]1 ,1 a,3,7b-tetrah¡dro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; y 6-Metoxi-1-metil-7-(6-fenil-1 ,7-diaza-spiro[4.5]dec-3-il)-3,4- dihidro-1 H-quinolin-2-ona. Otros ejemplos de antagonistas del receptor NK1 que pueden usarse en los métodos y composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen los compuestos revelados en la Solicitud provisional de la Patente de EUA No. 60/236375, entregada el 28 de Septiembre de 2000, y sus sales aceptables farmacéuticamente, la actividad y la síntesis de la cual se refiere en la solicitud de patente antes mencionada, cuya solicitud está incorporada aquí por referencia en su totalidad. Los ejemplos de antidepresivos atípicos que pueden usarse en la presente invención incluyen: bupropion, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina, y las sales de las mismas aceptables farmacéuticamente. Otros antidepresivos atípicos compatibles es la sibutramina. Otros antidepresivos que pueden usarse en la presente invención incluyen adinazolam, alaproclato, amineptina, combinación de amitriptilina/clordiazepóxido, atipamezol, azamianserina, bazinaprina, befuralina, bifemelan, binodalin, bipenamol, brofaromine, bupropion, caroxazone, cericlamine, cianopramina, cimoxatona, citalopram, clemeprol, clovoxamina, dazepinil, deanol, demexiptilina, dibenzepina, dotiepina, droxidopa, enefexina, estazolam, etoperidona, fenoxetina, fengabina, fezolamina, fluotracen, idazoxan, indalpina, indeloxazina, iprindol, levoprotilina, litoxetina, lofepramina, medifoxamina, metapramina, metralindol, mianserina, milnacipran, minaprina, mirtazapina, montirelina, nebracetam, nefopam, nialamida, nomifensina, norfluoxetina, orotirelina, oxaflozan, pinazepam, pirlindona, pizotilina, ritanserina, rolipram. Sercloremina, setiptilina, sibutramina, sulbutiamina, sulpirida, teniloxazina, tozalinona, timoliberin, tianeptina, tiflucarbina, tofenacin, tofisopam, toloxatona, tomoxetina, veraliprida, viqualine, zimelidina y zometrapina, y las sales de los mismos aceptables farmacéuticamente, y la hierba déla planta de San Juan, o Hyperícum perforatum, o extractos de la misma. Los ejemplos de las clases de agentes anti-ansiedad que pueden usarse en la presente invención incluyen a las benzodiacepinas y a los agonistas o antagonistas 5-HTIA/ID> sobre todo los agonistas parciales de 5-HTIA y los antagonistas de 5-HT? ) antagonistas del factor de liberación de corticotropina (FLC), inhibidores de la recaptación de serotonina (IRSs) y agonistas de los receptores GABA. Además de las benzodiacepinas, otras clases adecuadas de agentes anti-ansiedad son fármacos no benzodiacepínicos sedantes hipnóticos tales como zolpidem; fármacos estabilizzadores del estado de ánimo tales como clobazam, gabapentin, lamotrigine, loreclezol, oxcarbamazepina, stiripentol y vigabatrin; y barbitú ricos. Los ejemplos de benzodiacepinas que pueden usarse en la presente invención incluyen: Alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam y prazepam, y las sales de los mismos aceptables farmacéuticamente. Los ejemplos de los agonistas o antagonistas del receptor 5- HT-IA que pueden usarse en la presente invención incluyen, en particular, a los agonistas parciales del receptor 5-HT-IA buspirona, flesinoxan, gepirona e ipsapirona, y las sales de los mismos aceptables farmacéuticamente. Un ejemplo de un compuesto con una actividad antagonista/agonista parcial del receptor 5-HT-IA es pindolol. Los ejemplos de los antagonistas del FLC que pueden usarse en la presente invención incluyen a aquellos compuestos descritos en las Solicitudes de Patente Internacional Nos. WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661 , WO 94/13676 y WO 94/13677. Otra clase de agentes anti-ansiedad que pueden usarse en la presente invención son los compuestos que tienen actividad muscarinica- colinérgica. Los ejemplos de los compuestos en esta clase incluyen a los agonistas de receptor m1 muscarinico colinérgico tales como aquellos compuestos descritos en la Solicitud de Patente Europea Nos. 0 709 093, 0 709 094 y 0 773 021 , y la Solicitud de Patente Internacional No. WO 96/12711. Otra clase de agentes anti-ansiedad que pueden usarse en la presente invención son los compuestos que actúan sobre los canales iónicos. Los ejemplos de compuestos en esta clase incluyen carbamazepina, lamotrigina y valproato, y las sales de los mismos aceptables farmacéuticamente. Otros agentes antidepresivos y anti-ansiedad que pueden usarse en la presente invención incluyen a gabapentina, y las sales de la misma aceptables farmacéuticamente. Otros agentes antidepresivos y anti-ansiedad que pueden usarse en los métodos y las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen a los compuestos de la fórmula B, tales compuestos actúan cono agonistas y antagonistas 5-HT-IA/ID. y las sales de los mismos aceptables farmacéuticamente, la actividad y la síntesis a la cual se refiere la Solicitud de Patente de EUA No. 09/254,999, entregada el 8 de septiembre de 1997 y la Solicitud de Patente Internacional No. WO 98/14433, publicada el 9 de abril de 1998, todas las cuales se incorporan aquí por referencia en su totalidad: B En donde R1 es un grupo de la fórmula G1, G2, G3, G4, G5, G6 ó G7 representadas a continuación, G1 G2 G3 G* G5 Gß G^ A es cero a ocho; Cada R13 es, independientemente, un puente (C?-C )alquilo o un (C?-C )metileno de uno de los carbonos del anillo del anillo de piperazina o piperidina de G1 ó G2, respectivamente, al mismo u otro carbono del anillo o a un nitrógeno del anillo del anillo de piperazina o piperidina de G ó G2, respectivamente, que tiene un sitio de unión disponible, o un carbono del anillo de R6 que tiene disponible un sitio de unión; E es oxígeno, azufre, SO ó SO2; í>j i ,a,a.J»a.AAMÍj, t. -i fir¿ lV.1.1... „ - ***j t* ....*. : ^. . . ...... :.*., .. « -.- ... ÍH.J. ---«-» * * *-.~ •*.-* -**^. ,-*• .*,*-£*, Vil , i.

X es hidrógeno, cloro, fluoro, bromo, yodo, ciano, (CrC6)alquilo, hidroxi, trifluorometil, (CrCßJalcoxi, -SOt(CrC6)alquilo en donde t es cero, uno o dos, -CO2R10 ó -CONR11R12; Y es un puente (C?-C )heteroalquilo sustituido opcionalmente, junto con los átomos a los cuales está unido, forma un heterociclo de cinco a siete miembros que contiene de dos a cuatro heteroatomos elegidos del grupo compuesto por 1 ,3-oxazolidin-4-on-5-il, 1 ,3-oxazolidin-2,4-dion-5-il, 4,5-dihidro-1 ,2-oxazolidin-3-on-4-il, 1 ,3-tiazolidin-4-on-5-il, 1 ,3-tiazolidin-2,4-dion-5-il, 1 ,3-pirazolidin-4-on-5-il, 1 ,3-imidazolidin-2,4-dion-5-il, 1 ,2-pirazolidin-3-on-4-il, 1 ,2-tiazolidin-1 ,1 ,3-trion-4-il, 1 ,2-tiazolidin-3-on-4-il, tetrahidro-1 ,2-oxazin-3-on-4-il, tetrahidro-1 ,3-oxazin-4-on-5-il, tetrahidro-1 ,3-oxazin-2,4-dion-5-il, morfolin-3-on-2-il, morfolin-3,5-dion-2-il,. 2,3-dihidro-1 ,4-oxazin-3-on-2íl, tetrahidro-1 ,3-tiazin-4-on-5-il, tetrahidro-1 ,3-tiazin-2,4-dion-5-il, tetrahidro-1 ,2-tiazin-3-on-4-il, tiomorfolin-3-on-2-il, tiomorfolin-3,5-dion-2-il, 2,3-dihidro-1 ,4-tiazin-3-on-2-il, hexahidro-1 ,2-diazin-3-on-4-il, 4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on-4-il, hexahidro-1 ,3-diazin-4-on-5-il, hexahidro-1 ,3-diazin-2,4-dion-5-¡l, piperazin-2-on-3-il, piperazin-2,6-dion-3-il, tetrahidro-1 ,3,4-tiadiazin-5-on-6-il, 5,6-dihidro-1 ,3,4-tiadiazin-5-on-6-il, 1 ,3,4-oxadiazin-5-on-6-il, 5,6-dihidro-1 ,2,4-oxadiazin-5-on-6-il, tetrahidro-1 ,2,4-oxadiazin-5-on6-il, 1 ,2,4-triazin-5-on-6-il, tetrahidro-1 ,2,4-oxadiazin-5-on-6-il, 5,6-dihidro-1-2,4-oxadiazin-5-on-6-il, 1 ,2,4-oxadiazin-3,5-dion-6-il, 1 ,2,4-triazin-6-on-5-il, hexahidro-1 ,2-oxazepin-3-on-2-il, hexahidro-1 ,3-oxazepin-4-on-5-il, hexahidro-1 ,4-oxazepin-3-on-2-il, hexahidro-1 ,4-oxazepin-3,5-dion-2-il, hexahidro-1 ,4-oxazepin-3,5-dion-6-il, 2,3,5,6- - ~ - «»***».*^i¿¡S - _ ^ .^..^fe.^^» . ^^.^^ tetrahidro-1 -4-oxazepin-5,7-dion-6-il, hexahidro-1 ,4-oxazepin-5-on-6-il, hexahidro-1 ,3-oxazepin-2,4-dion-5-il, hexahidro-1 ,2-tiazepin-3-on-4-il, hexahidro-1 ,4-tiazepin-3-on-2il, 2,3,4,5-tetrahidro-1 ,4-tiazepin-3-on-2-il, hexahidro-1 ,4-tiazepin-3,5-dion-2-il, hexahidro-1 ,4-tiazepin-3,5-dion-6-il, 2,3,6,7-tetrahidro-1 ,4-tiazepin-5-on-6-il, 6,7-dihidro-1 ,4-tiazepin-5-on-6-il, hexahidro-1 ,3-tiazepin-2,4-dion-5-il, hexahidro-1 ,2-diazepin-3-on-4-il, hexahidro-1 ,3-diazepin-2,4-dion-5-il, hexahidro-1 ,4-diazepin-2-on-3-il, hexahidro-1 ,4-diazepin-5-on-6-il, hexahidro-1 ,4-diazepin-5,7-dion-6-il, hexahidro-1.S.d-tiadiazepin-S-on^-il, 4,5,6, 7-tetrahidro-1 -3,5-tiadiazepin-6-on-7-il, y 2,3,5,6-tetrahidro-1 ,2,4-tr¡azepin-3,5-dion-7-il; en donde los sustituyentes de cualquiera de los átomos de carbono capaz de soportar un enlace adicional, del dicho puente (CrC )heteroalquilo, son cloro, fluoro, (Cr Cßjalquilo, (C?-C6)alcoxi, trifluorometilo o ciano; en donde los sustituyentes de cualquiera de los átomos de nitrógeno capaz de soportar un enlace adicional, del dicho puente (C-?-C4)heteroalqu¡lo, son (C?-C6)alquilo o trilfuorometilo; R2 es hidrógeno, (C?-C )alquilo, fenil o naftil, en donde dicho fenilo o naftilo pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos independientemente de cloro, fluoro, bromo, yodo, (C-i-CßJalcoxi, trifluorometilo, ciano y -SO (C?-C6)alquilo en donde k es cero, uno o dos; R3 es -(CH2)mB, en donde m es cero, uno, dos o tres y B es hidrógeno, fenilo, naftilo, o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroatomos en el anillo, y en donde cada uno de los grupos fenilo, naftilo y heteroarilo antes mencionados puede ser sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos independientemente de cloro, fluoro, bromo, iodo, (C?-C6)alquilo, (CrC6)alcoxi, (C?-C6)alcoxi-(Cr C6)alquil-, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, -COOH y -SOn(C?-Cßjalquilo en donde n es cero, uno o dos; R6 se elige del grupo que consiste en hidrógeno, (CrCßJalquilo sustituidos opcionalmente con (CrC6)alcoxi o uno a tres átomos de flúor, o [(C?-C4)alquil]aril en donde la entidad arilo es fenil, naftil, o heteroaril-(CH2)q, en donde la entidad heteroaril se elige del grupo que consiste en piridil, pirimidil, benzoxazolil, benzotiazolil, benzisoxazolil y benzisotiazolil y q es cero, uno, dos, tres o cuatro, y en donde dichas entidades arilo y heteroarilo pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos independientemente del grupo compuesto de cloro, fluoro, bromo, yodo, (d-Cß) alquilo, (C-i-CßJalcoxi, trifluorometilo, ciano y -SOg(C?-C6)alqu¡lo, en donde g es cero, uno o dos; R7 se elige del grupo que consiste en hidrógeno, (C-?-C6)alqu¡lo, [(CrC4)alquil]aril en donde la entidad arilo es fenil, naftil, o heteroaril-(CH2)r-, en donde la entidad heteroaril se elige del grupo que consiste en piridil, pirimidil, benzoxazolil, benzotiazolil, benzisoxazolil y benzisotiazolil y r es cero, uno, dos, tres o cuatro, y en donde dichas entidades arilo y heteroarilo pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes elegidos independientemente del grupo que consiste en cloro, fluoro, bromo, yodo, (d-Cßjalquilo, (C?-C6)alcoxi, trifluormetilo, -C(=O)-(C?-C6)alquilo, ciano y -SO/d-Cdjalquilo, en donde j es cero, uno o dos; Í&A.? & %„ i » J Ó R6 y R7 tomados juntos forman una cadena de 2 a 4 carbonos; R8 es hidrógeno ó (d-C3)alquilo; R9 es hidrógeno o (Ci-Cßjalquilo; Ó R6 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heteroalquilo de 5 a 7 miembros que puede tener de cero a cuatro heteroatomos elegidos de nitrógeno, azufre y oxígeno; Y p es uno, dos o tres; Cada R10, R11 y R12 se elige, independientemente, de los radicales establecidos en la definición de R2; ó R11 y R12, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heteroalquilo de 5 a 7 miembros que puede tener de cero a cuatro heteroátomos elegidos de nitrógeno, azufre y oxígeno; y Las líneas quebradas indican dobles enlaces opcionales, con la condición de que cuando ia línea quebrada en G2 es un doble enlace que R8 está ausente. Otros agentes antidepresivos y anti-ansiedad pueden usarse en los métodos y composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen compuestos de la fórmula C, tales compuestos actúan como inhibidores de la recaptación de la monoamina, y sus sales aceptables farmacéuticamente, la actividad y la síntesis a la cual se refieren en la Solicitud de Patente de EUA No. 09/529,207, presentada el 2 de febrero de 2000 y la Solicitud de Patente Internacional No. WO 00/50380, publicada el 31 de agosto de 2000, todas las cuales se incorporan aquí por referencia en su totalidad: En donde el anillo fenilo A y el anillo fenilo B pueden cada uno, independientemente, ser reemplazados por un grupo naftilo, y en donde cuando un anillo fenilo A es reemplazado por un grupo naftilo, el oxígeno etéreo de la estructura I y el carbono al cual están unidos R3, R4 y NR1R2 , están unidos a los átomos de carbono de anillos adyacentes del grupo naftilo y ninguno de los mencionados átomos de carbono de anillos adyacentes también es adyacente a un átomo de carbono de un anillo fundido del grupo naftilo mencionado; n y m se eligen independientemente, de uno, dos y tres; R1y R2 se eligen independientemente de hidrógeno, (d-C4)alquilo, (C2-C4)alquenilo, y (C2-C4)alquinilo, o R1y R2, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo saturado de cuatro a ocho miembros que contienen uno o dos heteroatomos, incluyendo el nitrógeno al cual están unidos R1y R2, en donde el segundo heteroatomo, cuando está presente, se elige del oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde el dicho anillo puede sustituirse opcionalmente en sitios de unión disponibles con uno a tres sustituyentes elegidos, independientemente, de hidroxi y (C?-C6)alquilo; R3 y R4 se eligen, independientemente, de hidrógeno y (Cr C4)alquilo sustituidos opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, o R3y R4, junto con el carbono al cual se unen, forman un anillo carbocíclico saturado de cuatro a ocho miembros, y en donde dicho anillo puede sustituirse adicionalmente en sitios de unión disponibles con uno a tres sustituyentes elegidos independientemente, de hidroxi y (d-C6)alqu¡lo; Ó R2 y R3, junto con el nitrógeno al cual está unido R2 y el carbono al cual está unido R3, forman un anillo saturado de cuatro a ocho miembros que contiene uno o dos heteroatomos, incluyendo el nitrógeno al cual está unido R2, en donde el segundo heteroatomo, cuando está presente, se elige de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde dicho anillo puede sustituirse opcionalmente en sitios de unión disponibles con uno a tres sustituyentes elegidos, independientemente, de hidroxi y (d-CßJalquilo; y Cada X y cada Y se elige, independientemente, de hidrógeno, halo (es decir, cloro, fluoro, bromo o yodo), (d-C4)alquilo sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, (d-C )alcox¡ sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, ciano, nitro, amino, (d-C4)alquilamino, di-[(d-C )alquil]amino, NR5(C=O=(CrC4)alquilo en donde R5 es hidrógeno o (C?-C6)alquilo, y SOp(CrC6)alquilo en donde p es cero, uno o dos; * te Con la condición de que: (a) no más de un NR1R2, CR3R4 y R2NCR3 pueden formar un anillo; y (b) al menos una X debe ser diferente al hidrógeno cuando (i) R3 y R4 son ambos hidrógeno, (Ni) R1 y R2 se eligen indepedientemente, de hidrógeno y (C C4)alquilo, y (iii) el anillo B es mono- o disustituido con, respectivamente, uno o dos grupos halo. Los ejemplos de antagonistas del receptor D4 que puede usarse en los métodos y composiciones farmacéuticas de esta invención son compuestos de la fórmula Y sus sales aceptables farmacéuticamente, en donde Ar es fenil, naftil, benzoxazolonil, indolil, indolonil, benzimidazolil, quinolil, furil, benzofuril, tienil, benzotienil, oxazolil o benzoxazolil; Ar1 es fenil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, o pirazinil; A es O, S, SO, SO2, C=O, CHOH ó -(CR3R4)-; n es O, 1 , ó 2; Cada Ar y Ar1 puede sustituirse independiente y opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes elegidos independientemente del grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, tiociano, -SR, -SOR, -SO2R, -NHSO2R, -(C?-C6)alcoxi, -NR1R2, -NRCOR1, -CONR1R2, fenil.-COR, -COOR, -(C?-C6)alquilo, -(d-C6)alquil sustituido con uno a seis halógenos independientemente elegidos de flúor, cloro, bromo, y yodo, -(C3-Cdjcicloalquilo y trifluorometoxi; Cada R, R1, y R2 se elige independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -(C?-C6)alquilo, -(C?-C6)alquilo sustituido con uno a trece halógenos independientemente elegidos de fluoro, cloro, bromo y yodo, fenil, bencil, -(C2-C6)alquenil, -(C3-C6)cicloalquil y -(d-C6)alcoxi; y Cada R3y R4 se elige independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, e i-propilo. En ciertas modalidades, esta ¡nvención se relaciona con las composiciones farmacéuticas anteriores para el tratamiento de la depresión, ansiedad o psicosis, y los métodos anteriores ara tratar la depresión, ansiedad o psicosis, en donde el antagonistas del receptor D4, o la sal del mismo aceptable farmacéuticamente, es un compuesto de la fórmula I, en donde Ar es fenil, naftil, benzoxazolonil, indolil, indolonil, bencimidazolil o quinolil; A es O, S, SO2, C=O, CHOH ó CH2; n es 0 ó 1 ; en donde Ar y Ar1 puene susitutirse independientemente con hasta tres sustituyenres elegidos independientemente del grupo que consiste en fluoro, cloro, ciano, -NR1R2, - (d-C6)alcoxi, -COOR, -CONR1R2 y -(d-C6)alquilo; y las sales de los mismos aceptables farmacéuticamente. En otras modalidades, esta invención se relaciona con las composiciones farmacéuticas anteriores para el tratamiento de la depresión, ansiedad o psicosis, y los métodos anteriores para tratar la depresión, ansiedad o psicosis, en donde el antagonista del receptor D4, o la sal del mismo aceptable farmacéuticamente, es un compuesto de la fórmula I, en donde A es O ó S; n es 1; Ar es fenilo o fenilo sustituido; y las sales de los mismos aceptables farmacéuticamente; ó A es CH2; n es 0; Ar es benzoxazolonil o benzoxazolonil sustituido; y las sales del mismso aceptables farmacéuticamente; o en donde A es CH2; n es 0; Ar es indolil ó indolil sustituido; y las sales de los mismos aceptables farmacéuticamente; en donde A es C=O ó CHOH; n es 0 ó 1 ; Ar es fiel o fenil sustituido; y las sales de los mismo aceptables farmacéuticamente; en donde A es O; Ar es fluorofenilo, difluorofenilo o cuianofenilo; Ar1 es cloropiridinil; y las sales de los mismo aceptables farmacéuticamente; en donde A es O; Ar es fluorofenilo, difluorofenil o ciano fenil; Ar1 es fluoropirimidinil; y las sales de los mismos aceptables farmacéuticamente; o en donde A es O, Ar es fluorofenilo, difluorofenilo o cianofenilo; Ar1 es fluorofenilo; y las sales del mismo aceptables farmacpeuticamente; o en donde Ar1 es 5-cloro-piridin-2-il; y las sales de los mismos aceptables farmacéuticamente; o en donde Ar1 es 5-fluoro-pirimidin-2-il; las sales de los mismos aceptables farmacéuticamente. En un aspecto preferido de la invención, A es O. En otro aspecto, A es S, SO, ó SO2. En otro aspecto, A es C=O ó CHOH. En otro aspecto preferido, A es CH2. En otro aspecto preferido, Ar es fenilo o fenilo sustituido. En otro aspecto preferido, Ar es naftilo o naftilo sustituido.

; ¿L*?* &Máz *.** ¿*r~ ^Í ^ ^ ^' En otro aspecto preferido, Ar es benzoxazolonil o benzoxazolonil sustituido. En otro aspecto preferido, Ar es indolil o indolil sustituido. En otro aspecto preferido, Ar es indolonil o indolonil sustituido. En otro aspecto preferido, Ar es benzimidazol o benzimidazol sustituido. En otro aspecto preferido, Ar es quinolil o quinolil sustituido. En otro aspecto preferido, Ar1 es fenilo o fenilo sustituido. En otro aspecto preferido, Ar1 es piridinil o piridinil sustituido. En otro aspecto preferido, Ar1 es piridazinil o piridazinil sustituido. En otro aspecto preferido, Ar1es pirimidinil o pirimidinil sustituido. En otro aspecto preferido, Ar1 es pirazinil o pirazinil sustituido. Las modalidades preferidas de esta invención se relacionan con las composiciones farmacéuticas anteriores para el tratamiento de la depresión, ansiedad o psicosis, y los métodos anteriores para tratar la depresión, ansiedad o psicosis, en donde el antagonista del receptor D4, o la sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se elige de los siguientes compuestos de la fórmula I y sus sales aceptables farmacéuticamente: (7R,9aS)-7-(4-fluorofenoxi)metil-2-(5-cloro-piridin-2-¡l)-2,3,4,6,7,8,9,9a- octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R.9aS)-7-(3,5-difluorofenoxi)met¡l-2-(5-cloro-piridin-2-¡l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; t J fc-A-Bj lákd ?^i&?ké A 3-[(7R,9aS)-2-(5-cloro-piridin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetil]-3H-benzooxazol-2-ona; S-^R.gaS^-ÍS-fluoro-pirimidin^-il^.S^.ej.d.?.?a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetil]-3H-benzoxazol-2-ona; (7R,9aS)-7-(4-fluorofenoxi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin-2-il)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(3,5-difluorofenoxi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H.pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(3)4-difluorfenoxi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(3-cianofenoxi)metil-2-(5-fluoro-pirimid¡n-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(4-cianofenoxi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(4-iodofenoxi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin-2-il)- 2,3,4,6,7, 8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(4-fluorofenoxi)met¡l-2-(4-fluorofen¡l)-2,3,4,6,7,8)9,9a-octahidrol H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7S,9aS)-7-(4-fluorofenoxi)metil-2-(5-fluoro-pirimid¡n-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7S,9aS)-7-(2-carbometoxi-4-fluorofenoxi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin^-il^.S^.TJ.d.?.?a-octahidro-I H-piridotl ^-ajpirazina; (7S,9aS)-7-(2-bromo-4-fluorofenox¡)metil-2-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(4-fluoro-2-trifluorometilfenoxi)met¡l-2-(5-fluoro-pirimidin-2-¡l)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(3,5-difluorofenox¡)metil-2-(5-cloro-piridin-2-il)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(4-fluorofenoxi)metil-2-(5-cloro-piridin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R>9aS)-7-(4-fluoro-2-met¡lfenoxi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,3>4)6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(2,4-difluorofenoxi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(3-metil-fenoxi)met¡l-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(3,4-difluoro-fenoxi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R)9aS)-7-(3,5-difluoro-fenoxi)met¡l-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(3-ciano-fenox¡)metil-2-(5-fluoropirimid¡n-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah¡dro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(3-trifluorometil-fenoxi)metil-2-(5-fluoropirimid¡n-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(4-trifluorometil-fenox¡)metil-2-(5-fluoropirim¡din-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(3-trifluorometoxi-fenoxi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(3-metoxi-fenoxi)metil-2-(5-fluoropirim¡din-2-il)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R)9aS)-7-(4-metoxi-fenoxi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4)6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; En los compuestos de ia fórmula I, el término "uno o más sustituyentes", incluye de uno a el número máximo de sustituyentes posibles en base al número de sitios de unión disponibles. A menos que se indique otra cosa, el término "alquilo" como se usa en los compuestos de la fórmula I, incluye a radicales hidrocarburos monovalentes saturados que tienen entidades lineales, ramificadas, o cíclicas o combinaciones de las mismas. A menos que se indique otra cosa, el término "alcoxi", como se usa en los compuestos de la fómula I, se refiere a los radicales que tienen la fórmula -o-alquilo, en donde "alquilo" se define como antes para los compuestos de la fórmula I. A menos que se indique otra cosa, el término "halo" o "halógeno", como se usa en los compuestos de la fórmula I, incluye al fluoro, cloro, bromo y yodo.

Otros ejemplos de los antagonistas del receptor D4 que pueden usarse en los métodos y en las composiciones farmacéuticas de esta invención son compuestos déla fórmula Y sus sales aceptables farmacéuticamente, en donde Ri es fenilo, naftilo, benzoxazolonil, indolil, indolonil, benzimidazolil, quinolil, furil, benzofuril, tienil, * benzotienil, oxazolil o benzoxazolil; ' R2 es H ó (C C6)alquilo; R3 es fenilo, pririmidinil, pirazinil o piridazinil; R es H ó (C?-C6)alquilo; R5 es H o (C?-C6)alquilo; En donde cada grupo de Ri y R3 pueden estar sustituidos independiente y opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes elegidos independientemente a partir de los grupos que consisten en fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, tiociano, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -NHSO2R4, -(d- * C6)alcoxi, -NP Rd.-CONF Rd, fenil, -COR4-COOR4, -(d-C6)alquilo sustituido con uno a seis halógenos, -(C3-C6)cicloalquil y trifluorometoxi; X es O, S, SO, SO2, NR4, C=O, CH(OH), CHR4, O n O 11 R i 4 * O 11 or O " R ' 4 ; -O-C- ' — C-O- ' -N-C- — C-N- m es 0, 1 ó 2; y n es 0, 1 ó 2. En ciertas modalidades, esta invención se relaciona con las composiciones farmacéuticas anteriores para el tratamiento de la depresión, ansiedad o psicosis, y los métodos anteriores para tratar la depresión, la ansiedad o la psicosis, en donde el antagonista del receptor D4, o la sal del mismo aceptable farmacéuticamente, es un compuesto de la fórmula II, en donde Ri es fenilo, naftilo, benzoxazolonil, indolil, indolonil, benzimidazolilo quinolil; en donde Ri y R3 pueden sustituirse indeendientemente con hasta tres sustituyentes elegidos independientemente del grupo compuesto por fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, -NR4R5, -(d-C6)alcoxi, -COOR4, -CONR4R5, -(C?-C6)alquilo, -(d-CßJalquilo sustituido con uno a seis halógenos, -(C3-C6)cicloalquilo y trifluorometoxi; R2 es H ó CH3; X es O, C=O, CHOH, -C(=O)O- ó CH2; m es 0 ó 1 ; n es 0 ó 1 ; y las sales de los mismos aceptables farmacéuticamente. En otras modalidades, esta invención se relaciona con las composiciones farmacéuticas anteriores para el tratamiento de la depresión, ansiedad o psicosis, y los métodos anteriores para tratar la depresión, ansiedad o psicosis, en donde el antagonista del receptor D4, o la sal del mismo aceptable farmacéuticamente, es un compuesto de la fórmula II, en donde R1 es fenilo o fenilo sustituido; R3 es fenilo sustituido o sin sustituir, piridinil o pirimidinil; X es O, -C(=O)O- ó CH2; y las sales de los mismos aceptables farmacéuticamente; o R2 es H; X es O; m es 0; n es 1 ; y las sales de los mismo aceptables farmacéuticamente; o R2 es H; X es O; m es 1 ; n es Í?*? ? *j¡ *b*Ímáíé ilM* 4 ié*íj,* t ,. **,*.*^***^& ^^ÉÉbiUm?**x*^*l* %*, i „*.*. * , - »w -a» ~»-t . „ H? + .-*. 1 -tHW&j Í 0; y las sales de los mismo aceptables farmacéuticamente; o R2 es H; X es - C(=O)O-; m es 0; n es 0; y las sales de los mismo aceptables farmacéuticamente; o Ri es fluorofenilo, dilfuorofenil o cianofenilo; R3 es cloropiridinil; y las sales de los mismo aceptables farmacéuticamente; o Ri es fluorofenilo, dilfuorofenilo o cianofenilo; R3 es fluoropirimidinil; y las sales de los mismo aceptables farmacéuticamente; ó Ri es fluorofenilo, difluorofenilo o cianofenilo; R3 es cloropiridinil; y las sales del mismoi aceptables farmacéuticamente; ó Ri es fluorofenilo, dilfuorofenilo o cianofenilo; R3 es fluoropirimidinil; y las sales de los mismo aceptables farmacéuticamente; ó Ri es fluorofenilo, difluorofenilo o cianofenilo; R3 es cloropiridinil; y las sales de los mismo aceptables farmacéuticamente; ó Ri es fluorofenilo, dilfuorofenilo o cianofenilo; R3 es fluoropirimidinil; y las sales del mismo aceptables farmacpeuticamente; ó R3 es 5-cloro-piridin-2-il; y las sales del mismo aceptables farmacpeuticamente; ó R3 es 5-fluoro-p¡rimidin-2-¡l-; y las sales de los mismo aceptables farmacéuticamente; ó R3 es 5-cloro-piridin-2-il; y las sales del mismo aceptables farmacpéuticamente; ó R3 es 5-fluoro-pirimidin-2- il; y las sales del mismo aceptables farmacpeuticamente; ó R3 es 5-cloro- piridin-2-il; y las sales de los mismo aceptables farmacéuticamente; ó R3 es 5- fluoro-pirimidin-2-il; y las sales de los mismo aceptables farmacéuticamente; ó R3 es 5-fluoro-pirimidin-2-il; y las sales del mismo aceptables farmacpeuticamente. Las modalidades preferidas de esta invención se relacionan con las composiciones farmacéuticas anteriores para el tratamiento de la depresión, ansiedad o psicosis, y los métodos anteriores para tratar la depresión, ansiedad o psicosis, en donde el antagonista del receptor D4 o la sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se elige de los siguientes compuestos de la fórmula II y sus sales aceptables farmacéuticamente: (7S,8aS)-7-(4-fluorofenoxi)metil-2-(5-cloropiridin-2-il)- 1 ,2,3,4,6,7,8,8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazina; (7S,8aS)-7-(3,5-difluorofenoxi)met¡l-2-(5-cloropiridin-2-il)-1 ,2,3,4,6,7,8,8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazina: (7S,8aS)-7-(3-cianofenoxi)metil-2-(5-cloropiridin-2-il)-1 ,2,3,4,6,7,8,8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazina; (7S,8aS)-7-(4-cinaofenoxi)metil-2-(5-cloropiridin-2-il)-1 ,2,3,4,6,7,8,8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazina; (7S,8aS)-7-(4-fluorobenc¡l)oxi-2-(5-clorop¡rid¡n-2-¡l)-1 ,2,3,4,6, 7,8,8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazina: (7S,8aS)-2-(5-cloropiridin-2-il)-1 ,2,3,4,6,7,8,8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazin-7-il-benzoato; (7S,8aS)-7-(4-fluorofenoxi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-1 ^.SAej.d.da-octa idro-pirrolotl ,2-a]pirazina; (7S,8aS)-7-(3,5-difluorofenoxi)metil-2-(5-fluorop¡rimidin-2-il)-1 ,2,3,4,6,7,d,da-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazina; (7S,daS)-7-(3-cianofenoxi)met¡l-2-(5-fluorop¡rim¡din-2-il)-1 ,2,3,4,6,7,d,da-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazina; (7S,daS)-7-(4-c¡anofenox¡)metil-2-(5-fluorop¡rimidin-2-¡l)- 1 ,2,3,4,6,7,d,da-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazina; (7SIdaS)-7-(4-fluorobencil)oxi-2-(5-fluoropirimid¡n-2-il)- 1 ,2,3,4,6,7,d,da-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazina; (7S,daS)-7-(5-fluoropirimidin-2-il)-1 ,2,3,4,6,7)d,da-octah¡dro- pirrolo[1 ,2-a]pirazin-7-il-benzoato; y (7S,daS)-7-(3-cianobencil)oxi-2-(5-fluoropirim¡din-2-il)- 1 ,2,3,4,6,7,8,8a- octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazina. * En los compuestos de la fórmula II, a menos que otra cosa se indique, el término "alquilo" incluye a los radicales hidrocarburo monovalentes saturados que tienen entidades lineales, ramificadas o cíclicas o combinaciones de las mismas. A menos que se indique otra cosa, el término "alcoxi", como se usan en los compuestos de la fórmula II, se refiere a los radicales que tiene la fórmula -O-alquilo, en donde "alquilo" se define como antes para los i compuestos de la fórmula II. Otros ejemplos de los antagonistas del receptor D4 que pueden usarse en los métodos y composiciones farmacéuticas de esta ¡nvención son compuestos de la fórmula t -? *Í? *t* -é.*á.Ská*-A - <*?.tt , 8.-1 Y sus sales aceptables farmacéuticamente, en donde X es N ó CH; y R es arilo o heteroarilo; Con la condición de que cuando X es N y R es arilo, el arilo no sea fenilo, fenilo monosustituido por alquilos inferiores, alcoxi inferiores, * halógenos, o nitro, fenil disustituido por alquilos inferiores o fenil trisusitutido 10 por alcoxi inferiores; O compuestos de la fórmula Y sus sales aceptables farmacéuticamente, en donde X es N ó CH; y R es arilo o heteroarilo; Con las siguientes condiciones: 20 (a) que cuando X sea N ó CH, y R sea arilo, el arilo no sea fenilo, o fenilo monosustituido por alquilos inferiores, alcoxi inferiores, o halógenos; y (b) que cuando X sea N y R sea heteroarilo, el hetaroarilo no sea 2-, 3-, ó 4-piridinil.

En una modalidad preferida, esta invención se relaciona con las composiciones farmacéuticas anteriores para el tratamiento de la depresión, ansiedad, psicosis, y los métodos anteriores para tratar la depresión, ansiedad o psicosis, en donde el antagonista del receptor D4 o la sal del mismo aceptable farmacéuticamente, sea un compuesto de la fórmula lll, en donde R es fenilo, fenilo sustituido por 1 a 3 sustituyentes elegidos del grupo compuesto por alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, halógeno, nitro, amino y ciano, 2-, 3-, ó 4-piridinil, 4-, 5-, 6-, ó 7-benzo[b]furanil, 4-, 5-, 6-, ó 7-benzo[b]tienil, 4-, 5-, 6-, ó 7-indolil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, +o d-quinolil, ó 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ó 8-isoquinolinil; con la condición de que cuando X sea N, R no sea fenil, fenil monosustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o nitro, fenil disustituido por alquilo inferior, o fenil trisustituido por alcoxi inferior. En una modalidad más preferida, esta invención se relaciona con las composiciones farmacéuticas anteriores para el tratamiento de la depresión, ansiedad o psicosis, y los métodos anteriores para tratar la depresión, ansiedad o psicosis, en donde el antagonista del receptor D4, o la sal del mismo aceptable farmacéuticamente, es un compuesto de la fórmula lll, en donde R es fenilo, fenilo sustituido por 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo compuesto por alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno, o 2-piridinil; con la condición de que cuando X sea N, R no sea fenilo, fenilo monosustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno, o fenil disustituido por alquilo inferior.

En una modalidad más preferida, esta invención se relaciona con las composiciones farmacéuticas anteriores para el tratamiento de la depresión, ansiedad o psicosis, y los métodos anteriores para tratar la depresión, ansiedad o psicosis, en donde el antagonista del receptor D4, o la sal del mismo aceptable farmacéuticamente, es un compuesto de la fórmula lll, en donde R es fenilo, fenilo sustituido por 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo compuesto por metilo, metoxi y cloro, o 2-piridinil; con la condición de que cuando X sea N, R no sea fenilo, fenilo monosustituido por metilo, metoxi y cloro, o fenil disustituido por metilo. Otras modalidades preferidas de esta invención se relacionan con las composiciones farmacéuticas anteriores para el tratamiento de la depresión, ansiedad o psicosis, y los métodos anteriores para tratar la depresión, ansiedad o psicosis, en donde el antagonista del receptor D4, o la sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se elige de los siguientes compuestos de la fórmula lll y sus sales aceptables farmacéuticamente: 1-(2, 5-diclorofenil)-4-(3, 4, 5-trimetoxibencil)piperaz¡na; 1-(2, 3-diclorofenil)-4-(3, 4, 5-trimetoxibencil)piperazina; 1-(3, 4-diclorofenil)-4-(3, 4, 5-trimetoxibencil)piperazina; 1-(2, 3-dimetilfenil)-4-(3, 4, 5-trimetoxibencil)piperazina; 1-(3, 4-dimetilfenil)-4-(3, 4, 5-trimetoxibencil)piperazina; 1-(2-cloro-3-metilfenil)-4-(3, 4, 5-trimetoxibencil)piperazina; 1 -(2-cloro-4-metilfenil)-4-(3, 4, 5-trimetoxibencil)piperazina; 1 -(2-cloro-5-metilfenil)-4-(3, 4, 5-trimetoxibencil)piperazina; • AtA Ü 1-(3-clor-2-metilfenil)-4-(3, 4, 5-trimetoxibencil)piperazina; 1-(3-cloro-4-metilfenil)-4-(3, 4, 5-trimetoxibencil)piperazina; 1-(5-cloro-2-metilfenil)-4-(3, 4, 5-trimetoxibencil)piperazina; 1-(4-cloro-2-metilfenil)-4-(3, 4, 5-trimetoxibencil)piperazina; 1-(4-cloro-3-metilfenil)-4-(3, 4, 5-trimetoxibencil)piperazina; 1-piridin-2-il-4-(3,4,5-trimetoxibencil) piperazina; y 4-fenil-1-(3,4,5,-trimetoxibencil)piperidina. Las modalidades adicionales preferidas de esta invención se relacionan con las composiciones farmacéuticas anteriores para el tratamiento de la depresión, ansiedad o psicosis, y los métodos anteriores para tratar la depresión, ansiedad o psicosis, en donde el antagonista del receptor D4, o la sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se elige de entre los siguientes compuestos de la fórmula lll y sus sales aceptables farmacéuticamente: 1-fenil-4-(3,4,5-trimetoxibencil)piperazina; 1 -(2-clorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibencil)piperazina; 1 -(3-clorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibencil)piperazina; 1-(4-clorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibencil)piperazina; 1-o-tolil-4-(3,4,5-trimetoxibencil)piperazina; 1-m-tolil-4-(3,4,5-trimetoxibencil)piperazina; 1 -p-tol¡l-4-(3,4,5-Trimetoxibencil)piperaz¡na; 1-(2-metoxifenil)-4-(3,4,5-trimetoxibencil)piperazina; 1-(3-metoxifenil)-4-(3,4,5-trimetoxibencil)piperazina; 1-(4-metoxifenil)-4-(3,4,5-tr¡metox¡bemncil)piperazina; I -LJ.. £iA* *??Á?á . *.. ^^^^gMíj^^^^^^^ g^j^^^^^^j^^^^^ fcs^j^^ j; 1-(2,5-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibencil)piperazina; 1-(2,3-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibencil)piperazina; 1-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-tr¡metox¡bencil)piperazina; 1-(2,3-d¡metilfenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenc¡l)piperazina; 1 -(3,4-dimetilfenil)-4-(3,4,5-trimetoxibencil)piperazina; 1-(2-cloro-3-metilfenil)-4-(3,4,5-trimetoxibencil)piperazina; 1-(2-cloro-4-metilfenil)-4-(3,4,5-trimetoxibencil)piperazina; 1 -(2-cloro-5-metilfenil)-4-(3,4,5-trimetoxibencil)piperazina; 1-(3-cloro-2-metilfenil)-4-(3,4,5-trimetoxibencil)piperazina; 1 -(3-cloro-4-metilfenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenc¡l)p¡perazina; 1-(5-cloro-2-metilfenil)-4-(3,4,5-trimetoxibencil)piperazina; 1-(4-cloro-2-metilfen¡l)-4-(3,4,5-trimetoxibencil)piperazina; 1-(4-cloro-3-metilfenil)-4-(3,4,5-trimetoxibencil)piperazina; 1 -piridin-2-il-4-(3,4,5-trimetoxibenc¡l)p¡perazina; y 4-fenil-1 -(3,4,5-tr¡metoxibencil)piperidina. En una modalidad preferida, esta ¡nvención se relaciona con las composiciones farmacéuticas anteriores para el tratamiento de la depresión, ansiedad o psicosis, y los métodos anteriores para tratar la depresión, ansiedad o psicosis, en donde el antagonista del receptor D4, o la sal del mismo aceptable farmacéuticamente, es un compuesto de la fórmula I NA, en donde R es fenilo, fenilo sustituido por 1 a 3 sustituyentes elegidos del grupo compuesto por alquilos inferiores, alcoxi inferiores, tioalcoxi inferiores, halógeno, nitro, amino y ciano, 2-, 3-, ó 4-piridinil, 4-, 5-, 6-, ó 7 í-JiJk-A , **.** benzo[b]furanil, 4-, 5-, 6-, ó 7-benzo[b]tienil, 4-, 5-, 6-, {o 7-indolil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ó d-isoquinolinil; con las siguientes condiciones: (a) que cuando X sea N ó CH, R no sea fenilo, o fenilo monosustituido por alquilos inferiores, alcoxi inferiores o halógeno, y (b) que cuando X sea N, R no sea 2-, 3-, ó 4-piridinil. En una modalidad más preferida, esta invención se relaciona con las composiciones farmacéuticas anteriores para el tratamiento de la depresión, ansiedad o psicosis, y los métodos anteriores para tratar la depresión, ansiedad o psicosis, en donde el antagonista del receptor D4, o la sal del mismo aceptable farmacéuticamente, es un compuesto de la fórmula I NA, en donde R es fenilo, fenilo sustituido por 1 a 2 sustituyentes elegidos del grupo compuesto por alquilo inferiores, alcoxi inferiores y halógeno, ó 2-piridinil; con las siguientes condiciones: (a) que cuando X sea N ó CH, R no sea fenilo, o fenilo monosustituido por alquilos inferiores, alcoxi inferiores o halógeno, y (b) que cuando X sea N, R no sea 2-piridiniI. En una modalidad más preferida, esta invención se relaciona con las composiciones farmacéuticas anteriores para el tratamiento de la depresión, ansiedad o psicosis, y los métodos anteriores para tratar la depresión, ansiedad o psicosis, en donde el antagonista del receptor D4, o la sal del mismo aceptable farmacéuticamente, es un compuesto de la fórmula IIIA, en donde R es fenilo, fenilo sustituido por 1 a 2 sustituyentes elegidos del grupo compuesto por metilo, metoxi y cloro, ó 2-piridinil; con las siguientes condiciones: (a) que cuando X sea N ó CH, R no sea fenilo, o fenilo í*i.,:ím.** ,!* A *í*Á*?a¡í* monosustituido por metilo, metoxi y cloro, y (b) que cuando X sea N, R no sea 2-piridinil. Otras modalidades preferidas de esta invención se relacionan con las composiciones farmacéuticas anteriores para el tratamiento de la depresión, ansiedad o psicosis, y los métodos anteriores para tratar la depresión, ansiedad o psicosis, en donde el antagonista del receptor D4, o la sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se elige de entre los siguientes compuestos de la fórmula IIIA y sus sales aceptables farmacéuticamente: 1-(2-cloro-3-metilfenil)-4-(2,3-dimetoxibencil)piperazina; 1 -(2-cloro-3-metilfenil)-4-(2,4-dimetoxibencil)piperazina; 1 -(2-cloro-3-metilfenil)-4-(2,5-dimetoxibencil)p¡perazina; y 1-(2-cloro-3-metilfenil)-4-(3,4-dimetoxibencil)piperazina. Las modalidades adicionales preferidas de esta invención se relacionan con las composiciones farmacéuticas anteriores para el tratamiento de la depresión, ansiedad o psicosis, y los métodos anteriores para tratar la depresión, ansiedad o psicosis, en donde el antagonista del receptor D4, o la sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se elige de entre los siguientes compuestos de la fórmula II IA y sus sales aceptables farmacéuticamente: 1-(2-cloro-3-metilfenil)-4-(2,3-dimetoxibencil)piperazina; 1 -(2-cloro-3-metilfenil)-4-(2,4-dimetoxibencil)piperazina; 1 -(2-cloro-3-metilfenil)-4-(2,5-dimetoxibencil)piperazina; y 1-(2-cloro-3-metilfenil)-4-(3,4-dimetoxibencil)piperazina.

En los compuestos de la fórmula lll ó la fórmula IIIA, a menos que se indique otra cosa, el término "alquilo inferior" significa un hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, ¡sobutilo, ter- butilo, n-pentilo, n-hexilo, y similares. A menos que se indique otra cosa, el término "arilo", como se usa en los compuestos de la fórmula lll o la fórmula MÍA, significa un radical aromático que es un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido por 1 a 4 sustituyentes elegidos de alquilo inferiores, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, halógeno, nitro, amino, o ciano, tal como para el ejemplo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-cloro-3-metilfenilo, 2-cloro-4-metilfenilo, 2-cloro-5-metilfenilo, 3-cloro-2-metilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 4-cloro-2-metilfenilo, 4-cloro-3-metilfenilo, 5-cloro-2-metilfenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenil, y similares. A menos que se indique otra cosa, el término "heteroarilo", como se usa en los compuestos de la fórmula lll o de la fórmula l HA, significa un radical heteroátomico que sea 2-, 3- ó 4-piridinil, 4-, 5-, 6-, ó 7-benzo[b]furanil, 4-, 5-, 6-, ó 7-benzo[b]tienil, 4-, 5-, 6-, +o 7-indolil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ó 8-quinolinil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ó 8-isoquinolinil. A menos que se indique otra cosa, los términos "alcoxi inferior" y ¡tioalcoxi inferior" como se usan en los compuestos de la fórmula lll o la fórmula IIIA son, respectivamente, O-alquilo ó S-alquilo o de 1 a 6 átomos de &J l..éJ J« JM¿ \l j « *.- . *.*. *- -. _. ** ~ ^. ^**-* *. **- *.-* . ->* «.« Aá lrt J 0 carbono como se define arriba para "alquilo inferior" para los compuestos de la fórmula lll o la fórmula IIIA. A menos que se indique otra cosa, el término "halógeno", como se usa en los compuestos de la fórmula lll ó la fórmula IIIA, incluye al fluoro, cloro, bromo y yodo. Otros ejemplos de los antagonistas del receptor D4 que pueden usarse en los métodos y en las composiciones farmacéuticas de esta invención son compuestos de la fórmula y sus sales aceptables farmacéuticamente, esteres, amidas y profármacos de los mismos, en donde 10 R y R son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 15 IV IVA X es N ó CH; y R3 es fenilo, naftilo, heteroarilo, fenílo sustituido, naftilo sustituido o heteroarilo sustituido, en donde cada sustituyente se elige independientemente de halógeno, alcoxi d-C6, alquilo d-Cß, -CN, -CF3 o 20 sulfonamida. Los átomos en el grupo benzoxazinona pueden enumerarse como se muestra a continuación: *-:j Bái,2 '' — * **j,?- . ** ** ,li*iíi*, . 3- _«af.ari- *.*:.i*.. t .i i. | En una modalidad preferida, esta invención se relaciona con las composiciones farmacéuticas anteriores para el tratamiento de la depresión, ansiedad o psicosis, y los métodos anteriores para el tratamiento de la depresión, ansiedad o psicosis, en donde el antagonista del receptor D4, o la sal del mismo aceptable farmacéuticamente, es un compuesto de la fórmula IV ó IVA, en donde el grupo Está unido al grupo benzoxazinona en la posición 6 ó 7. En otra modalidad preferida, esta invención se relaciona con las composiciones farmacéuticas anteriores para el tratamiento de la depresión, ansiedad o psicosis, y los métodos anteriores para tratar la depresión, ansiedad o psicosis, en donde el antagonista del receptor D4, o la sal del mismo aceptable farmacéuticamente, es un compuesto de la fórmula IV ó IVA, sn donde R1 y R2 son hidrógeno. En otra modalidad preferida, esta invención se relaciona con las composiciones farmacéuticas anteriores para el tratamiento de la depresión, ansiedad o psicosis, y los métodos anteriores para tratar la depresión, ansiedad o psicosis, en donde el antagonista del receptor D4, o la sal del mismo aceptable farmacéuticamente, es un compuesto de la fórmula IV ó IVA, en donde R3 es fenilo, metiltolilo, tolilo, o sulfonamida. En otra modalidad preferida, esta invención se relaciona con las composiciones farmacéuticas anteriores para el tratamiento de la depresión, ansiedad o psicosis, y los métodos anteriores para tratar la depresión, ansiedad o psicosis, en donde el antagonista del receptor D4, o la sal del mismo aceptable farmacéuticamente, es un compuesto de la fórmula IV ó IVA, en donde X es N. Otros ejemplos de antagonistas del receptor D4 que pueden usarse en los métodos y composiciones farmacéuticas de esta invención son compuestos de la fórmula Y sus sales aceptables farmacéuticamente, esteres, amidas y profármacos del mismo, en donde X es N ó CH; R1 es hidrógeno p metilo; y R2 es fenilo, o fenilo sustituido, en donde cada sustituyente se elige independientemente de alquil d-Cß o sulfonamida.

En una modalidad preferida, esta ¡nvención se relaciona con las composiciones farmacéuticas anteriores para el tratamiento de la depresión, ansiedad o psicosis, y los métodos anteriores para tratar la depresión, ansiedad o psicosis, en donde el antagonista del receptor D4, o la sal del mismo aceptable farmacéuticamente, es un compuesto de la fórmula IVB, en donde el grupo, Está unido al grupo bezoxazinona en la posición 6 ó 7. En otra modalidad preferida, esta invención se relaciona con las composiciones farmacéuticas anteriores para el tratamiento de la depresión, ansiedad o psicosis, y los métodos anteriores para tratar la depresión, ansiedad o psicosis, en donde el antagonista del receptor D4, o la sal del mismo aceptable farmacéuticamente, es un compuesto de la fórmula IVB, en donde R1 es hidrógeno. En otra modalidad preferida, esta invención se relaciona con las composiciones farmacéuticas anteriores para el tratamiento de la depresión, ansiedad o psicosis, y los métodos anteriores para tratar la depresión, ansiedad o psicosis, en donde el antagonista del receptor D4, o la sal del mismo aceptable farmacéuticamente, es un compuesto de la fórmula IVB, en donde R2 es fenilo, metiltolilo, tolilo, o sulfonamida. .1 i Las modalidades más preferidas de esta invención se relacionan con las composiciones farmacéuticas anteriores para el tratamiento de la depresión, ansiedad o psicosis, y los métodos anteriores para tratar la depresión, ansiedad o psicosis, en donde el antagonista del receptor D4, o la sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se elige a partir de los siguientes compuestos de las fórmulas IV, IVA y IVB y sus sales aceptables farmacéuticamente: 4-(4-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-ilmetil)-piperazin-1 -il]-bencensulfonamida: 6-[4-(3,4-dimetil-fenil)-piperazin-1 -ilmetil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-(4-p-tolil-piperazin-1 -ílmetil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[4-fenil-piperazin-1 -ilmetil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 7-(4-p-tolil-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 7-(4-fenil-piperazin-1 -ilmetil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 7-[4-(3,4-dimetil-fenil)-piperazin-1 -ilmetil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[4-(5-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-(4-p-tolil-piperidin-1 -ilmetil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[4-(3,4-Dimetil-fenil)piperidin-1-ilmetil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 6-(4-tiazol-2-il-piperazin-1 -ilmetil) -4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-(4-benzotiazol-2-il-piperazin-1 -ilmetil) -4H-benzo[1 ,4]oxazin-3- ona; 6-(4-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-piperazin-1-ilmetil)-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 5 6-(4-naftalen-2-il-piperazin-1 -ilmetil)- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[4-(3-cloro-fenil)-piperazin-1 -ilmetil]- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3- ona; 6-[4-(3,4-dicloro-fenil)-piperazin-1 -ilmetil]- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3- ona; 10 2-[4-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-ilmetil)-piperazin- 1-il]benzonitrilo; 6-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-1 -ilmetil]- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3- ona; 6-[4-(2-cloro-4-metil-fenil)-piperazin-1 -ilmetil]- 4H- 15 benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[4-(4-Fluor)-fenil)-piperazin-1 -ilmetil]- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3- ona; 6-[4-(3-trifluoro-fenil)-piperazin-1 -ilmetil]- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3- ona; 20 6-[4-(3,5-dimetil-fenil)-piperazin-1 -ilmetil]- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3- ona; 6-[4-(2-cloro-fenil)-piperazin-1 -ilmetil]- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3- ona; 6-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1 -ilmetil]- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1 -ilmetil]- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 7-[4-(5-metil-piridin-2-il)-piperazin-1 -ilmetil]- 4H-benzo[1 ,4]oxazin- 3-ona; 7-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-1 -ilmetil]- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 7-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1 -ilmetil]- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 7-[4-(3,4-dimetil-fenil)-piperidin-1 -ilmetil]- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[4-(4-metoxi-fenil)-piperidin-1 -ilmetil]- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 7-[4-(4-metoxi-fenil)-piper¡din-1 -ilmetil]- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 7-(4-fenil-p¡peridin-1 -ilmetil]- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 7-(4-naftalen-2-il-piperazin-1-ilmetil]- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 7-(4-p-Tolil-piperidin-1 -ilmetil]- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; A menos que se indique otra cosa, el término "alquilo", como se usa en los compuestos de la fórmula IV. IVA, e IVB, significa un hidrocarburo lineal o ramificado. Ejemplos representativos de grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, butilo, ter-butilo, sec-butilo, pentilo y hexilo.

A menos que se indique otra cosa, el término "arilo", como se usa en los compuestos de la fórmula IV, IVA y IVB, significa in hidrocarburo aromático cíclico. Los ejemplos representativos de grupos arilo incluyen al fenilo y naftilo, que pueden estar sustituidos o no. Los ejemplos de sustituyentes compatibles incluyen halógeno, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi d- Cß, -CF3 y sulfonamidas. A menos que se indique otra cosa, el término "heteroarilo", como se usa en los compuestos de la fórmula IV, IVA y IVB, significa in hidrocarburo cíclico que contiene uno o más heteroatomos. Los ejemplos representativos de los grupos hetroarilos son tiazol, tiofeno, piridina, pirimidina, quinolina, isoquinolina e imidazol. El grupo heteroarilo puede estar sustituido o no. Los ejemplos de sustituyentes compatibles incluyen a alquilo d-Cß, alcoxi C-pCß o halógeno. A menos que se Indique otra cosa, el término "heteroatomo", como se usa en los compuestos de la fórmula IV, IVA e IVB, significa in átomo diferente al carbono. Los ejemplos de hetroatomos incluyen nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo. A menos que se indique otra cosa, el término "halógeno", como se usa en los compuestos de la fórmula IV, IVA e IVB, significa cloro, flúor, bromo y yodo. A menos que se indique otra cosa, el término "sulfonamida", como se usa en los compuestos de la fórmula IV, IVA e IVB, significa un grupo que tiene la estructura -SO2NRaRb, en donde Ra y Rb son sustituyentes sulfonamida bien conocidos tales como el hidrógeno, y el alquilo d-Cß. 63 A menos que se indique otra cosa, el símbolo "-", como se usa en los compuestos e la fórmula IV, IVA e IVB, significa un enlace. El término "sales aceptables farmacéuticamente, esteres, amidas, y profármacos", como se usan en referencia a los compuestos de las fórmulas IV, IVA e IVB, se refieren a aquellas sales de carboxilatos, sales de adición de aminoácidos, esteres, amidas, y profármacos de los compuestos de las fórmulas IV, IVA, e IVB, que son, dentro del alcance del buen- juicio médico, adecuados para el uso en contacto con los tejidos de pacientes sin una toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, y similares, proporcionado con una relación beneficio / riesgo razonable, y efectiva para su uso planeado, así como las formas zwltterionicas, en donde sea posible, de los compuestos de la invención. Los ejemplos de esteres no tóxicos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las fórmulas IV, IVA e IVB incluyen a los esteres alquilo d-Cß en donde el grupo alquilo es una cadena lineal o ramificada. Los esteres aceptables también incluyen a los esteres cicloalquilo C5-C así como los esteres arilalquilo tales como, pero no limitados a, bencilo.

Los esteres alquilo d- se prefieren. Los esteres de ios compuestos de la presente invención pueden preparase de acuerdo con los métodos convencionales. Los ejemplos de amidas no tóxicas, aceptables farmacéuticamente de los compuestos de las fórmulas IV, IVA e IVB incluyen a aminas derivadas de amonia, principalmente alquil d-Cß aminas y dialquil d-Cß aminas secundarias en donde los grupos alquilo son cadenas lineales o ramificadas. En el caso de las aminas secundarias la amina también puede estar en la forma de un heterociclo con 5- ó 6- miembros que contiene un átomo de nitrógeno. Las amidas derivadas de la amonia, las alquil C C3 aminas primarias y las dialquil C C2 aminas secundarias se prefieren. Las amidas de los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo con los métodos convencionales. El término "profármaco" se refiere a los compuestos que se transforman rápidamente in vivo para producir el compuesto original de las fórmulas IV, IVA e IVB, por ejemplo, por hidrólisis en la sangre. Una discusión minuciosa se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol 14 de la serie de los Simposiums A.C.S., y en Bioreversible Carriers in Druq Design. ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 19d7, ambos se incorporan aquí por referencia. Otro ejemplo de un antagonista del receptor D4 que puede usarse en los métodos y composiciones farmacéuticas de esta invención es L-745,670 (3-(4-(4-clorofenil)piperazin-1-il)metil-1 H-pirrolo(2,3-b)pirid¡na), la actividad y síntesis a la que se refiere la Patente de EUA No. 5,432,177, emitida el 11 de julio de 1995, Solicitud de Patente Internacional No. WO 94/20497, publicada el 1 de septiembre de 1994, y la Patente de EUA No. 5,622,950, emitida el 22 de abril de 1997, y la Patente de EUA No. 5,563,152, emitida el 3 de octubre de 1996, Solicitud de Patente Internacional No. WO 94/20459, publicada el 15 de septiembre de 1994, Patente de EUA No. 5,563,150, emitida el 8 de octubre de 1996, Solicitud Internacional de Patente No. WO 96/05200, publicada el 22 de febrero de 1996 y Kulagowski, J.J., Broughton, H.B., Curtis, N.R., Mawer, I.M., Ridgill, M.P., Baker, R., et al., "3-[[4-(4-clorofenil)piperazina-1-il]metil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina: un antagonista con alta afinidad y selectividad por el receptor humano de la dopamina,"J. Med. Chem.. 39, 1941-1942, (1996), todas las cuales se incorporan aquí mediante referencia en su totalidad. Otro ejemplo de un antagonista del receptor D4 que puede usarse en los métodos y composiciones farmacéuticas de esta invención es NGD 941 , 2-(4-(2-fenilimidazol-5-ilmetil)piperazin-1-il)pirim¡d¡na, 2-(4-((2-fenil-1 H-imidazol-4-il)metil)-1 piperazinil)pirimidina, la actividad y la síntesis se consideran en la Patente de EUA No. 5,633,376, emitida el 27 de mayo de 1997, Patente EUA No. 5,428,164, emitida el 27 de junio de 1995, y la Solicitud de Patente Internacional No. WO 96/10018, publicada el 4 de abril de 1996, y la solicitud de atente Internacional No. WO 96/160,040, publicada el 30 de mayo de 1996, y Thurkauf, A., Yuan, J., Chen, X., He, X.S., Wasley, J.W.F., Hutchinson, A., et al., "2-Phenyl-4(5)-[[4-(pyrimidin-2-il)piperazina-1-il]metil]imidazol: a highly selective antagonist at cloned human D4 receptors," J. Med. Chem.. 40, 1-3, 1997, Thurkauf, A., "The synthesis of tritiated 2-phenyl-4-[4-(2-pyrimidyl)piperazinyl]methylimidazole ([3H] NGD 94-1 ): a ligand selective for the Dopamine D4 receptor subtype," J. Lab. Comp. Radiopharm.. 39, 123-126, 1997 y Primus, R.J., Thurkaur, A., Xu, J., Yevich, E., Mclnemey, li?* M.A.¿J**í. *í£a f- ** aaa.. -* . ,, __ . . ^t . ._ ., ?^^,t^ **.**,j,~,*,u¡* .MA **í&J>?* U. *-*^*.*?&?^.-u*^ÁÁ-í t^^.

S., Shaw, K., et al., "Localization and characterization of dopamine D4 binding sites in rat and human brain by use of the novel D4 receptor-selective ligand [3H] NGD 94-1 ," J. Pharmacol. Exp. Ther.. 262. 1020-1027, 1997, todas las cuales se incorporan aquí por referencia en su totalidad. Otro ejemplo de antagonista del receptor D4 que puede usarse en los métodos y composiciones farmacéuticas de esta invención es el metabolito activo de NGD 941 , la actividad y la síntesis de la cual se refiere en , la Patente de EUA No. 5,661 ,956, emitida el 2d de octubre de 1997, y "Neurogen update on schizophrenia program," Druq News Persp.. 8, 559, 1995. Otro ejemplo de un antagonista del receptor D4 que puede usarse en los métodos y las composiciones farmacéuticas de esta invención es PNU-101 ,337 (sonepiprazol), (S)-4-(4-(2-(3,4-dihidro-1 H-2-benzopiran-1- il)etil)-1 -piperazinil bencensulfonamida, (S)-4(4-(2-isocroman-1-il)etil)piperazin- 1-il)bencensulfonamida, la actividad y la síntesis de las cuales se refiere la = Patente de EUA No. 5,377,317, emitida el 2 de marzo de 1999 y la Solicitud de Patente Internacional WO 95/18118, publicada el 6 de julio de 1995, y Schlachter, S.K., Poel, T.J., Lawson, C.F., Dinh, D.M., Lajiness, M.E., Romero, A.G., et al., "Substituted 4-aminopiperidines having high in vitro affinity for the cloned human dopamine D4 receptor," Eur. J. Pharmacol .. 322. 283-266, Kula, N.S., Baldessaarini, R.J., Kebabian, J.W., Bakthavachalam, V., Xu, L., "RBI- 257: a highly potent dopamine D4 receptor-selective ligand," Eur. J. Pharmacol.. 331. 333-336, 1997, Ten Brik, Bergh, C.L., Duncan, J.N., Harris, D.W., UHF, R.M., Latí, R.A., et. al., "(S)-(-)-4[4-[2-(lsocroman-1- il)etil]piperazin-1-il]benzenesulfonamide: a selective dopamine D4 antagonist," J. Med. Chem.. 39, 2435-2437, 1996, and Merchant, K.M., Gilí, G.S., Harris, D.W., Huff, R.M., Eaton, M.J., Lookingland, K., et al., "Pharmacological characterization of U-101387: a dopamine D4 receptor selective antagonist," L Pharmacol. Exp. Ther.. 279. 1392-1403, 1996, todas las cuales se incorporan aquí por referencia en su totalidad. ß Otro ejemplo de un antagonista del receptor D4 que puede usarse en los métodos y las composiciones farmacéuticas de esta invención ? es LU-111 ,995 (balaperidona, (1a, 5a, 6a)-3-(2-(6-(4-fluorofenil)-3- azabiciclo(3.2.0)hept-3-il0etil)-2,4(1 H, 3H)-quinazolindiona), la actividad y la síntesis se consideran en la Patente de EUA No. 5,475,105, emitida el 10 de octubre de 1995 y la Solicitud de Patente Internacional No. WO 94/00456, publicada el 6 de enero de 1994, y Steiner, G., Bach., A., Bialojan, S., Greger. G., Hoger, T., Klebe, G., et al. "LU111995: a novel D4/5HT2 receptor 5 antagonist and potential new antipsychotic," American Chemical Society 213th . National Meetina. San Francisco. California. USA. MEDÍ 166, 1997, todas las cuales se incoporan aquí por referencia en su totalidad. Otro ejemplo de un antagonista del receptor D4 que puede usarse en los métodos y las composiciones farmacéuticas de esta invención es RP 62203 (fananserina, 2-(3-(4-(4-fluorofenil)-1-p¡perazinil)propil)nafto(1 ,d- c,d)isotiazol-1 ,1 -dióxido), la actividad y la síntesis se consideran en la Patente =, -***. * * s .. t * de EUA No. 5,021 , 420, emitida el 4 de junio de 1991 , que se incorpora aquí por referencia en su totalidad. Otro ejemplo de un antagonista del receptor D4 que puede usarse en los métodos y las composiciones farmacéuticas de esta invención es PNU-96.415E, la actividad y la síntesis de la cual se refiere en Tang, A.H., Franklin, S.R., Himes, C.S., Smith, M.W., Ten Brik, R.E., "PNU-96415E: a potential antipsychotic agente with clozapine-like pharmacological properties," , J. Pharmacol. Exp. Ther.. 261. 440-447, 1997, que se incorpora aquí por referencia en su totalidad. Otro ejemplo de un antagonista del receptor D4 que puede usarse en los métodos y las composiciones farmacéuticas de esta invención es olanzapina, la actividad y la síntesis de la cual se refiere en la Patente de EUA No. 5,229,362, emitida el 20 de julio de 1993, y la Patente de EUA No: 4,115,574, emitida el 19 de septiembre de 1976, y la Patente de EUA No. 5,736,541 , emitida el 7 de abril de 1993, Patente de EUA No. 5,919,465, , emitida el 6 de julio de 1999, Patente de EUA No. 5,617,656, emitida el 10 de junio de 199d, Patente de EUA No. 5,817,655, emitida el 10 de junio de 1998, Patente de EUA No. 5,627,178, emitida el 6 de mayo de 1997, Patente de EUA No. 5,605,897, emitida el 25 de febrero de 1997, y Bymaster, F.P., Calligaro, D.O., Falcone, J.F., Marsh, R.D., Moore, N , Tye, N.C., et al., "Radiorreceptor binding profile of the atypical antipsychotic olanzapine," Neuropsvchopharmacoloqy, 14, 87-96, 1996, todas las cuales se incorporan aquí por referencia en su totalidad. l *&* $&? fe ^?. J J j i*¿ad i iaAt^,.....

Otro ejemplo de un antagonista del receptor D4 que puede usarse en los métodos y las composiciones farmacéuticas de esta invención son los compuestos a los que se hace referencia en las siguientes referencias, tales referencias se refieren a métodos para preparar los mismos, y sus sales aceptables farmacéuticamente: Patente de EUA No. 5,883,094, emitida el 16 de marzo de 1999, y la Solicitud de Patente Internacional No. WO 95/34555, publicada el 21 de diciembre de 1995; Patente de EUA No. , 5,8d9,010, emitida el 30 de marzo de 1999 y la Solicitud de Patente Internacional No. WO 96/04250, publicada el 15 de febrero de 1996; Solicitud ? de Patente Internacional No. WO 98/06835, publicada el 5 de marzo de 1998; Solicitud de Patente de EUA No. 09/300,262, presentada el 27 de abril de 1999; Solicitud de Patente Internacional No. WO 99/09025, publicada el 25 de febrero de 1999; GB 2306164; Solicitudes de Patente Internacional Nos. WO 94/21630, publicada el 29 de septiembre de 1994 y WO 94/21626, publicada el 29 de septiembre de 1994; Solicitudes de Patente Internacional Nos WO ß 94/21627, publicada el 29 de septiembre de 1994, y WO 94/21628, publicada el 29 de septiembre de 1994; Solicitud de Patente Internacional No. WO 95/29911 , publicada el 9 de noviembre de 1995; Solicitudes de Patente Internacional Nos. WO 94/22839, publicada el 13 de octubre de 1994 y WO 94/21615, publicada el 29 de Septiembre , 1994; Solicitud de Patente Internacional No. WO 94/24105, publicada el 27 de octubre de 1994; Solicitud de Patente Internacional No. WO 95/14690, publicada el 1 de junio de 1995 y la Patente de EUA No. 5,614,518, emitida el 25 de marzo de 1997; Solicitud .¡t A * , i.-i .i.**...?.y*** „ de Patente Internacional No. WO 94/20471 , publicada el 15 de septiembre de 1994; Solicitud de Patente Internacional No. WO 95/07904, publicada el 23 de marzo de 1995; Rowley, M., Broughton, H.B., Collins, I., Baker, R., Emms, F., Marwood, R., et al., "5-(4-clorofenil)-4-metil-3-(1-(2-feniletil)piperidina-4- il)isoxazol: un antagonista selectivo potente en los receptores de dopamina clonados de humanos," J. Med. Chem., 39, 1943-1945, 1996, Rowley, M., Collins, I., Broughton, H.B., Davey, W.B., Baker, R., Emms, F., et al. "4-, Heterocyclylpiperidines as selective high-affinity ligands at the human dopamine D4 receptor," J. Med. Chem., 40, 2374-2385, 1997, y la Solicitud de Patente Internacional No. WO 94/10145, publicada el 11 de mayo de 1994; Solicitud de Patente Internacional No. WO 96/21660, publicada el 18 de julio de 1996; Solicitud de Patente Internacional No. WO 94/10162, publicada el 11 de mayo de 1994; Solicitud de Patente Internacional No. WO 95/07893, publicada el 23 de marzo de 1995; Solicitud de Patente Internacional No. WO 95/07262, publicada el 16 de marzo de 1995; Solicitud de Patente = Internacional No. WO 95/14672, publicada el 1 de junio de 1995; Rowley, M., Collins, I., Broughton, H.B., Davey, W.B., Baker, R., Emms, F., et al., "4- Heterocyclylpiperidines as selective high-affinity ligands at the human dopamine D4 receptor," J. Med. Chem., 40, 2374-2385, 1997, y Solicitud de Patente Internacional No. WO 94/26733, publicada el 24 de noviembre de 1994; GB2310376; GB2311010; Kulagowski, J.J., Patel, S., "Dopamine D4 receptor antagonists," Curr. Pharm. Design, 3, 355-366, 1997; Patente de EUA No. 5,700,941 , emitida el 23 de diciembre de 1997; Patente de EUA No. -.* i feal... 5,478,934, emitida el 26 de diciembre de 1995; Solicitud de Patente Internacional No. WO 96/16057, publicada el 30 de mayo de 1996; Solicitud de Patente Internacional No. WO 96/25411 , publicada el 22 de agosto de 1996; Solicitud de Patente Internacional No. 96/16058, publicada el 30 de mayo de 1996; Patentes de EUA Nos. 5,656,632, emitida el 12 de agosto de 1997 y 5,602,168, emitida el 11 de febrero de 1997 y la Solicitud de Patente Internacional No. WO 96/39403, publicada el 12 de diciembre de 1996; 3 Solicitud de Patente Internacional No. WO 96/25414, publicada el 22 de agosto de 1996; Solicitud de Patente Internacional No. 96/41630, publicada el 27 de diciembre de 1996; Solicitud de Patente Internacional No. WO 96/41629, publicada el 27 de diciembre de 1996; Solicitud de Patente Internacional No. WO 96/35666, publicada el 14 de noviembre de 1996; Solicitud de Patente Internacional No. WO 97/13759, publicada el 17 de abril de 1997; Solicitud de Patente Internacional Nos. WO 96/18621 , publicada el 20 de junio de 1996 y WO 96/18623, publicada el 20 de junio de 1996; - Solicitud de Patente Internacional Nos. WO 96/18630, publicada el 20 de junio de 1996, WO 95/17400, publicada el 29 de junio de 1995 y WO 96/18622, publicada el 20 de junio de 1996; Okuyama, S., Chaki, S., Kawashima, N., Suzuki, Y., Ogawa, S.-l., Kuagai, T. Et al., "The atypical antipsychotic profile of NRA0045, a novel dopamine D4 and 5-hydroxytryptamine^ receptor antagonist, in rats," Br. J. Pharmacol., 121 , 515-525, 1997, Okuyama, S., Chaki, S., Yoshikawa, R., Suzuki, Y., Ogawa, S.-l., Imagawa, Y., et al., "In vitro and in vivo characterization of the dopamine D4 receptor, serotonin 5-HT2A receptor and alpha-1 adrenoreceptor antagonist (R )-(+)-2-amino-4-(4- fluorofenil)-5-[1 -[4-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]pirrolidin-3-il]tiazol (NR0045)," J.

Pharmacol. Exp. Ther., 282, 56-63, 1997, y Solicitud de Patente Internacional No. WO 96/29330, publicada el 26 de septiembre de 1996; Ohmori, J., Maeno, K., Kidaka, K., Nakato, K., Matsumoto, M., Taka, S., et al., "Dopamine D3 and D4 receptor antagonists: synthesis and structure-activity relationships of (S)- (+)-N-(1-benzyl-3-pyrrolidinyl)-5-cloro-4-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-2- t methoxybenzamide (YM-436110 and related compounds," J. Med. Chem., 39, ? 2764-2772, 1996, y Solicitud de Patente Internacional No. WO 95/08533, publicada el 30 de marzo de 1995; Hidaka, K., Tada, S., Matsumoto, M., Ohmori, J., Maeno, K., Yamaguchi, T., et al., ?M-50001 : a novel, potent and selective dopamine D4 receptor antagonist," NeuroReport, 7, 2543-2546, 1996; Solicitud de Patente Internacional No. WO 97/03986, publicada el 6 de febrero de 1997; Boyfield, I., Coldwell, M.C., Hadley, M.C., Healy, M.A.M., Johns, A., Nash, D.J., et al, N-Substituted-phenyl)piperazines: antagonists with „ high binding and functional selectivity for dopamine D4 receptors," Bioorg.

Med. Chem. Lett., 6, 1227-1232, y Boyfield, I. Brown, T.H. Coldwell, M.C., Cooper, D.G., Hadley, M.S., Hagan, J.J., et al., "Design and synthesis of 2- naphthoate esters as selective dopamine D4 antagonists," J. Med. Chem., 39, 1946-1948, 1996; y Solicitud de Patente Internacional No. WO 97/43279, publicada el 20 de noviembre de 1997 y WO 97/43271 , publicada el 20 de noviembre de 1997. Las patentes anteriores, las solicitudes de patente y los artículos se incorporan aquí por referencia en su totalidad. . * : i i-il Los términos "cantidad efectiva ansiolítica" y "cantidad efectiva anti-ansiedad", como se usa aquí, se refieren a una cantidad que es efectiva para tratar la ansiedad. El término "cantidad efectiva antidepresiva", como se usa aquí, se refiere a la cantidad que es efectiva para tratar la depresión. El término "tratar" se refiere a, e incluye, le reversión, alivio, inhibición del progreso de, o impedir una enfermedad, trastorno o condición, o : uno o más síntomas de la misma; y "tratamiento" y "terapéuticamente" se refiere al acto de tratar, como se definió anteriormente. f Las composiciones farmacéuticas y los métodos de esta ¡nvención constan de la administración de antagonistas del receptor D4 de las fórmulas I a IVB, que pueden tener centros quirales y por lo tanto existir en diferentes formas enantiomericas. Esta invención incluye métodos y composiciones farmacéuticas, como se descubrió anteriormente, en donde los antagonistas del receptor D4 que se emplean, son isómeros ópticos, ~ tautomeros, o estereoisomeros de los compuestos de las fórmulas I a IVB que se definieron anteriormente, o mezclas de los mismos. Aquellos antagonistas del receptor D4 de las fórmulas I a IVB que contienen grupos básicos pueden formar sales por adición de ácidos con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. La presente invención también se relaciona con las composiciones farmacéuticas y los métodos que comprenden la administración, de las sales por adición de ácidos aceptables farmacéuticamente de los antagonistas del receptor D4 y de agentes lU*JL?*-*AíA-.Íi?*- >í ?..*?Bá?^. .*.***. *.* antidepresivos y ansiolíticos. Los posibles ácidos que se usan para preparar las sales de adición por ácido aceptables farmacéuticamente de los agentes activos básicos empleados en los métodos y composiciones farmacéuticas de esta invención son aquellas que forman sales por adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen a aniones aceptables farmacológicamente, tales como el clorhidrato, bromhidrato, yodohidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitrartrato, -. succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato y pamoato [es decir, sales de 1 ,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Aquellos antagonistas del receptor D4 de las fórmulas I a la IVB que contienen grupos ácidos pueden formar sales por la adición de bases con ciertas bases. La presente invención también se relaciona con las composiciones farmacéuticas y los métodos que comprenden la administración, sales por adición de bases aceptables farmacéuticamente de • los antagonistas del receptor D4 y agentes antidepresivos y ansiolíticos. Las bases químicas que pueden usarse como reactivos para preparar sales básicas aceptables farmacéuticamente de los agentes activos ácidos que se emplean en los métodos de esta invención son aquellos de las sales básicas no tóxicas con tales compuestos. Tales sales básicas no tóxicas incluyen, pero no se limitan a, aquellas derivadas de tales cationes aceptables farmacológicamente tales como los cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metales térreos alcalinos (por ejemplo, íná.?sá.?,.St*íj?**?i*í * . . . jms » calcio y magnesio), amonio o sales de adición de aminas solubles en agua tales como N-metilglucamina (meglumina), y el alcanolamonio inferior y otras sales básicas de aminas orgánicas aceptables farmacéuticamente. La presente invención también se relaciona con las composiciones farmacéuticas y los métodos de tratamiento que emplean compuestos marcados isotípica mente que son idénticos a los mencionados en las fórmulas I a IVB, y otros antagonistas del receptor D4, pero por el hecho * de que uno o más átomos se reemplacen por un átomo que tenga una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa encontrado normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse dentro de los antagonistas del receptor D4 que se emplean en las composiciones farmacéuticas y métodos de la presente invención incluyen a los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17°, 31P, 32P, 35S, 18F, y 36CI, respectivamente. Los antagonistas del receptor D4 usados en .- las composiciones farmacéuticas y métodos de la presente invención, j profármacos de los mismos, y sales aceptables farmacéuticamente de los dichos compuestos o de los dichos pro-fármacos que contienen los isótopos antes mencionados y/o los isótopos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos antagonistas del receptor D4 marcados isotípicamente, por ejemplo, aquellos en los que los isótopos radiactivos tales como 3H y 14C se incorporan, son útiles en los ensayos de distribución en el tejido del fármaco y/o sustrato. Los isótopos tritiados, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, se 1-tá A?jL?j J . t?i?íxt. *s á* ak d j ^._ . ... . ........... *y- **,..*^*ai»*,-.*.*^.?-.*-.^*i,^.* . * . .*.;*- j. ?* k&*&-* 1 prefieren sobre todo por su facilidad de preparación y detectabilidad.-Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como el deuterio, es decir, 2H, pueden solventar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una vida media elevada in vivo o requerimientos reducidos de dosis y, de esta manera, pueden preferirse en algunas circunstancias.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los antagonistas del receptor D4 de la fórmula I pueden prepararse como se describe en la Solicitud de Patente Internacional No. WO 96A10571, publicada el 11 de abril de 1996, y como se describe en la Patente de EUA No. 5,852,031 , emitida el 22 de diciembre de 1998, y también descrita en la Solicitud de Patente de EUA No. 09/368,984, presentada el 5 de agosto de 1999, permitida el 10 de octubre del 2000, Solicitud de Patente de EUA No. 09/135,946, presentada el 18 de agosto de 1998, y la Solicitud de Patente de EUA No. 09/524,723, presentada el 14 de marzo de 2000. Las patentes anteriores y las solicitudes de patente se incorporan aquí por referencia en su totalidad. Los antagonistas del receptor D4 de la fórmula II pueden prepararse como se describe en la Solicitud de Patente Internacional No. WO 97/23482, publicada el 6 de noviembre de 1996, y como se describe en la Patente de EUA No. 5,714,487, emitida el 3 de febrero de 1998. Las patentes ¿.A,-* **- *- L-a*-.*?¡*? * .,.„. -> - .«.«— ttw- .» « * * * ** **** * &,* y***** *. *y* -*'* & *%? anteriores y las solicitudes de patente se incorporan aquí por referencia en su totalidad. Los antagonistas del receptor D4 de la fórmula lll y I HA pueden prepararse como se describe en la Solicitud de Patente Internacional No. WO 5 97/41108, publicada el 6 de noviembre de 1997. La solicitud de patente anterior se incorpora aquí por referencia en su totalidad. Los antagonistas del receptor D4 de la fórmula IV, IVA e IVB ,. pueden prepararse como se describe en la Solicitud de Patente Internacional ¥ No. WO 97/45419, publicada el 4 de diciembre de 1997. La solicitud de 10 patente anterior se incorpora por referencia en su totalidad. Esta invención se relaciona con los métodos para tratar la depresión, ansiedad o psicosis, en los cuales el antagonista del receptor D4 y el agente antidepresivo o ansiolítíco, o las sales de los mismos aceptables farmacéuticamente, se administran juntas, como parte de la composición 15 farmacéutica, así como los métodos en los cuales estos dos agentes activos ^ se administran por separado como parte de un régimen de dosificación . adecuado diseñado para obtener los beneficios de la terapia combinada. El régimen de dosificación adecuado, la cantidad de cada dosis administrada, y los intervalos específicos entre cada agente activo dependerá del sujeto que 20 se está tratando, el emetogeno y la gravedad de la condición, Generalmente, al llevar a cabo los métodos de esta invención, el antagonista del recetor D4 se administrará a un humano adulto en una cantidad que va desde cerca de 0.05 a cerca de 1500 mg al día, en dosis única o dividida, preferentemente de cerca de 5 a 500 mg/día. Los compuestos pueden administrarse en un régimen hasta 6 veces al día, preferentemente 1 a 4 veces al día, sobre todo 2 veces al día y más especialmente una vez al día. Un nivel de dosis adecuado para el agente antidepresivo es de cerca de 0.5 a 1500 mg al día, preferentemente cerca de 2.5 a 1000 mg al día, y sobre todo cerca de 2.5 a 750 mg al día. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de hasta 6 veces al día, preferentemente 1 a 4 veces al día, sobre todo 2 veces al día y más especialmente una vez al día. Un nivel de dosis adecuado para el agente ansiolítico es cerca de 0.1 a 1500 mg al día, preferentemente cerca de 0.1 a 1000 mg al día, y sobre todo cerca de 0.1 a 500 mg al día. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de hasta 6 veces al día, preferentemente 1 a 4 veces al día, sobre todo 2 veces al día y más especialmente una vez al día. Sin embargo, pueden ocurrir variaciones dependiendo de la especie de animal que se esté tratando y su respuesta individual al dicho medicamento, así como en el tipo de formulación farmacéutica elegida y el periodo de tiempo e intervalo al cual tal administración se lleva a cabo. En algunos casos, los niveles de dosis por debajo del límite inferior del intervalo antes mencionado puedan ser más que adecuado, mientras que en otros casos todavía dosis mayores pueden emplearse sin provocar algún efecto secundario dañino, siempre y cuando esas dosis mayores primero se dividan en varias pequeñas dosis para la administración a lo largo del día. Los compuestos que han sido aprobados para su uso por la Agencia de Alimentos y Fármacos (FDA) tendrán dosis preferidas como se indicó en la edición más actual de ^¿^^^^^¿£¿J^j^^ I Physicians' Desk Reference (PDR®, publicado por Medical Economics Company, Inc), que, como la fecha de llenado de esta solicitud , es la 54ta edición. Los antagonistas del receptor D4, sus sales aceptables farmacéuticamente, y los agentes antidepresivos y ansiolíticos y sus sales aceptables farmacéuticamente que se emplean en las composiciones farmacéuticas y los métodos de esta invención son de aquí en adelante s también referidos como "agentes terapéuticos". Los agentes terapéuticos pueden administrarse vía ya sea la ruta oral o parenteral. Las composiciones que contienen al antagonista de receptor D4 y un agente antidepresivo o ansiolítico, o las sales del mismo aceptables farmacéuticamente de uno o ambos agentes terapéuticos generalmente será administrado oral o parenteralmente diario, en dosis única o divididas, para que la cantidad total de cada agente activo administrado falle dentro de los principios anteriores. Los agentes terapéuticos pueden administrarse solos o en * combinación con los portadores aceptables farmacéuticamente o diluyentes ya sea por las rutas anteriormente indicadas, y tal administración puede llevarse a cabo que en una sola dosis o múltiples dosis. Sobre todo, los agentes terapéuticos de esta invención pueden administrarse en una gran variedad de diferentes formas de dosificación, es decir, pueden combinarse con diferentes portadores inertes aceptables farmacéuticamente en la forma de tabletas, cápsulas, pastillas, troquelados redondos, caramelos macizos, supositorios suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes, y similares, Tales portadores pueden incluir diluyentes o rellenadores sólidos, el medio acuoso estéril y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden endulzarse adecuadamente y/o saborizarse. En general, los agentes terapéuticos de esta invención, cuando se administra por separado (es decir, que no está en la mismo composición farmacéutica) están presentes en tales formas de dosificación en niveles de concentración que van desde el 5.0% a cerca del -. 70% por peso. Para la administración oral, las tabletas contienen diferentes excipientes tales como la celulosa microcristalina, el citrato de sodio, el carbonato de calcio, el fosfato dicálcico y la glicina pueden emplearse junto con los diversos desintegrantes tales como el almidón (y preferentemente almidón de maíz, papa o tapioca) el ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de la granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y acacia. De manera adicional, los agentes lubricantes « tales como el estearato de magnesio, el lauril sulfato de sodio y el talco con ; frecuencia sin muy útiles con propósitos del tableteo. Las composiciones sólidas de un menor tipo también pueden emplearse como rellenos en las cápsulas de gelatina; los materiales referidos en esta conexión también incluyen lactosa o azúcar de la leche así como polietilen glicoles de alto peso molecular. Cuando las suspensiones acuosoas y/o elixires se desean para la administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con diferentes endulzantes o agentes saborizantes, dar color al material o teñirlo, y, si así se desea, emulsificando y/o suspendiendo los agentes también, junto con tales diluyentes como agua, etanol, propilen glicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos. Para la administración parenteral, las soluciones de un agente terapéutico ya sea en aceite de ricino o aceite de cacahuate o en propilen glicol acuoso puede emplearse. Las soluciones acuosas deben tener correctamente amortiguado el pis es necesario y el diluyente líquido hacerse . isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para propósitos de _. inyección intravenosa. Las soluciones aceitosas son adecuadas con propósitos de inyección intrararticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones bajo condición estéril se logra fácilmente mediante las técnicas farmacéuticas estándar bien conocido para aquellos experimentados en el área. Como se mencionó anteriormente, el antagonista del receptor D4 y el agente antidepresivo o ansiolítico puede formularse en una composición = farmacéutica individual o de manera alterna en composiciones farmacéuticas . individuales para uso simultáneo, separado o secuencial de acuerdo con la presente invención. Preferentemente las composiciones de acuerdo con la presente invención, que contienen al antagonista del receptor D4 y al agente antidepresivo o ansiolítico, así como las composiciones farmacéuticas usadas para liberar sólo uno de estos agentes efectivos, están en formas de dosificación unitaria tales como tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, granulos, soluciones o suspensiones, o supositorios, para la administración oral, parenteral o rectal, por inhalación o insuflación o administración mediante parches transdérmicos o mediante obleas de absorción en la cavidad bucal. Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un portador farmacéutico, por ejemplo, los ingredientes del tableteo convencional tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de . magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluentes farmacéuticos, por . ejemplo, agua, para formar una composición de pre-formulación sólida que contenga una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente no tóxica. Cuando se considera a estas composiciones de pre-formulación como homogéneas, significa que el ingrediente activo se dispersa uniformemente a través de la composición para que la composición pueda subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente efectivas tales como las tabletas, pildoras y ~ cápsulas. Esta composición de pre-formulación sólida entonces se subdivide „ en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contienen, típicamente de 0.05 a cerca de 500 mg de cada uno de los agentes terapéuticos contenidos en la composición. Las tabletas o pildoras de la composición pueden recubrirse o de otra manera hacerse compuestas para proporcionar una forma de dosificación que solvente la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede estar compuesta por un componente de dosificación interno y un componente de dosificación externo, el último estando en la forma de un sobre el primero. Los dos componentes pueden separarse mediante una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o que se retrase su liberación. Una variedad de materiales pueden usarse para tales capas entéricas o recubrimientos, tales materiales incluyendo un número de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con tales materiales como alcohol acetil de shellac y acetato de celulosa. Las formas líquidas en las cuales las composiciones nuevas de , la presente invención pueden incorporarse para su administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes debidamente saborizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como el aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco, aceite de cacahuate o de soya, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares, Los agentes dispersores adecuados o agentes de suspensión para suspensiones acuosas incluyen a las gomas sintéticas y * naturales tales como el tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetil celulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina. Las composiciones preferidas ara la administración de un antagonista del receptor D4 u otro agente terapéutico mediante inyección incluye a aquellos que constan del agente terapéutico en asociación con un agente tensoactivo (o agente humectante o surfactante) o en la forma de una emulsión (como una emulsión agua-en-aceite, ó aceite-en-agua). i-^ i » j l k;£k,¿ í. .A .. ^ ^ ,^. ? Los agentes tensoactivos adecuados incluyen, sobre todo a agentes no-iónicos, tales como polioxietilensorbitanos (por ejemplo, Tween™ 20, 40, 60, 80, ó 85) y otros sorbitanos (por ejemplo Span™ 20, 40, 60, 80, ó 85). Las composiciones con un agente tensoactivo constarán convenientemente entre 0.05 y 5% de agente tensoactivo, y preferentemente entre 0.1 y 2.5%. Se apreciará que se puedan agregar otros ingredientes, por ejemplo manitol u otros vehículos farmacéuticos aceptables, si es necesario. - Las emulsiones adecuadas pueden prepararse usando las ß emulsiones grasas disponibles comercialmente, tales como Intralipid™, Liposyn™, Infonutrol™, Lipofundin™ y Lipiphysan™. El agente terapéutico puede que sea disuelto en la composición de la emulsión pre-mezclada o de manera alterna puede disolverse en un aceite (por ejemplo, aceite de soya, aceite de Carthamus tinctorius aceite de semila de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de maíz o aceite de almendras) y una emulsión formada al mezclar con un fosfolípido (por ejemplo, fosfolípidos del huevo, fosfolípidos de la soya o s lecitina de soya) y agua. Se apreciará que otros ingredientes puedan i agregarse, por ejemplo glicerol o glucosa, para ajustar la tonicidad de la emulsión. Las emulsiones adecuadas tendrán típicamente hasta el 20% de aceite, por ejemplo, entre 5 y 20%. La emulsión grasosa preferentemente tendrá gotas de grasa entre 0.1 y 1.0 µm, sobre todo 0.1 y 0.5 µm, y tienen un pH en el intervalo de 5.5 a 8.0. Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos aceptables .A^-*. ** At>tU . farmacéuticamente o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes aceptables farmacéuticamente como los que se mencionaron anteriormente. Preferentemente las composiciones se administran mediante la vía oral o nasal respiratoria para un efecto local o sistémico. Las composiciones en disolventes estériles aceptables farmacéuticamente pueden nebulizarse mediante el uso de un gas inerte. Las soluciones nebulizadas pueden ser inhaladas directamente del ? aparato nebulizador o el aparato nebulizador puede anexarse a una mascarilla, cámara máquina respiradora de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión, o polvo pueden administrarse, preferentemente por vía oral o nasal, de aparatos que liberan la formulación de una manera adecuada. Las composiciones del presente invento también pueden presentarse para su administración en la forma de parches transdérmicos usando la tecnología convencional. Las composiciones también pueden - administrarse por vía de la cavidad bucal usando, por ejemplo, obleas de absorción. La presente invención adicionalmente proporciona un proceso para la preparación de una composición farmacéutica que contenga un antagonista del receptor D4 y un agente antidepresivo o ansiolítico, o las sales de los mismos aceptables farmacéuticamente, tal proceso comprende el traer un antagonista del receptor D4 y el agente antidepresivo o ansiolítico (o las sales de uno o ambos de estos agentes terapéuticos aceptables farmacéuticamente) en asociación con un portador o excipiente aceptable farmacéuticamente. Se apreciará que la cantidad del antagonista del receptor D4 y de agente antidepresivo o ansiolítico requerido para usarse en el tratamiento de la depresión, ansiedad o psicosis variara no sólo con los compuestos particulares o composiciones elegidas sino con la vía de administración, la naturaleza de la condición que se está tratando, y la edad y la condición del - paciente, y finalmente será a discreción del médico del paciente o de su , farmacéutico. La actividad dopaminérgica de los compuestos usados en la invención se relaciona con la capacidad de los compuestos para unirse a los receptores D4, y la capacidad relativa de los compuestos de esta invención para inhibir la unión de [3H]-spiperona a los subtipos de receptor D4 de dopamina humano expresados en líneas celulares clonadas se midió usando el siguiente procedimiento. La determinación de la capacidad de unión al receptor D4 ha sido descrita por Van Tol, et al., Nature. 350. 610 (1991 )). Las líneas celulares clónales que expresan al receptor D4 de dopamina humano se cosechan y homogenizan (opolytron) en un buffer Tris:HCI 50 mM (pH 7.4 a 4°C) que contiene EDTA 5 mM, cloruro de calcio (CaCI2)1.5 mM, cloruro de magnesio (MgCb) 5 mM, cloruro de potasio (KCl) 5 mM y cloruro de sodio (NaCI) 120 mM. Los homogenados se centrifugan durante 10 a 15 minutos a 48,000 g, y los sedimentos resultantes sé resuspendieron en un buffer a una í*Í? A.a*»JutA?Í *»* >A i A ?. i concentración de 150-250 mg/ml- Para los experimentos de saturación, se incuban alícuotas de 0.75 ml de homogenado de tejido por triplicado con concentraciones en aumento de [3H]-spiperona (70.3 Ci/mmol; 10-3000 pM concentración final) durante 30 a 120 minutos a 22°C en un volumen total de 1 5 ml. Para los experimentos de la unión competitiva, los ensayos se inician mediante la adición de 0.75 ml de membrana y se incuban por duplicado con las concentraciones indicadas de ligandos competitivos (10"4 - 10'3M) y/o [3H]- : spiperona (100-300 pM) por 60 a 120 minutos a 22°C. Los ensayos se i terminan mediante filtración rápida a través de un cosechador de células 10 Brandell y los filtros se vigilan subsiguientemente en lo que se refiere al tritio como lo describe Sunahara, R.K., et al., Nature. 346. 76-80 (1990). Para todos los experimentos, la unión especifica a [3H]-spiperona se define como que se inhibió por 1-10 mM (+)-butaclamol. Los datos de unión se analizan mediante el ajuste de curvas de mínimos cuadrados no lineales. Se encontró que todos 15 los compuestos mencionados aquí que fueron probados en este ensayo : tienen afinidades de unión (Ki) para el desplazamiento de [3H]-spiperona de .- menos de 2 micromolar. Cuando se administra en combinación, ya sea como composición(es) farmacéutica(s) individuales o por separado, el antagonista 20 del receptor D4 y el agente antidepresivo o anti-ansiedad, se presentan en una razón que es consistente con la manifestación del efecto deseado. Sobre todo la razón por peso del antagonista del receptor D4 y el agente j|^ antidepresivo o ansiolítico adecuadamente estará entre 0.001 a 1 y 1000 a 1 , y sobre todo entre 0.01 a 1 y 100 a 1. t SsJ¡a&& -AÉ.. jí sl,^

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN
REIVINDICACIONES 5 1. Una composición farmacéutica para el tratamiento de la depresión, ansiedad o psicosis en un mamífero, comprendiendo: (a) un compuesto que presente actividad, respectivamente, como un antidepresivo o , u agente ansiolítico, o una sal de los mismos aceptable farmacéuticamente; (b) un antagonista del receptor D4 o sal de mismo aceptable 10 farmacéuticamente; y (c ) un portador aceotable farmacpeuticamente; en donde los agentes activos "a" y "b" anteriores se presentan en cantidades que hacen a la composición efectiva en el tratamiento, respectivamente de la depresión, ansiedad o psicosis. 2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la 15 reivindicación 1 , en donde el antagonista del receptor D4 o una sal del mismo . aceptable farmacéuticamente se elija a partir de los compuestos de la fórmula , I, como se representa y define a continuación, y sus sales aceptables farmacéuticamente: , *,.,*.. *^-**^»^,^, -, .„>„-. ,*. - . .**^&**.? **. *!**.* . IA. en donde Ar es fenilo, naftilo, benzoxazolonilo, indolilo, indolonilo, bencimidazololi, quinolilo, furilo, benzofurilo, tienilo, benzotienilo, oxazolilo o benzoxazolilo; Ar1 es fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo; A es
O, S, SO, SO2, C=O, CHOH ó -(CR3R4)-; n es 0, 1 ó 2; cada Ar y Ar1 puede sustituirse independiente y opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes elegidos independientemente del grupo compuesto fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, tiociano, -SR, -SOR, -SO2R, -NHSO2R, -(C?-C6)alcoxi, -NR1R2, - . NRCOR1, -CONR1R2, fenilo, -COR, COOR, -(d-C6)alquilo, -(d-C6)alquilo
A sustituido con uno a seis halógenos independientemente elegidos de fluoro, cloro, bromo y yodo, -(C3-C6)cicloalcoxi y trifluorometoxi; cada R, R1, y R2 se elige independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -(d- Cßjalquilo, -(d-CßJalquilo sustituido con uno a trece halógenos independientemente elegidos de fluoro, cloro, bromo y yodo, fenilo, bencilo, - (C2-C6)alquenil, -(C3-C6)c¡cloalquilo y -(C-?-C6)alcoxi; y cada R3y R4 se elige independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, n- . propilo, e i-propilo. 3.- Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el antagonista del receptor D4 o la sal del mismo aceptable farmacéuticamente se elige de los compuestos de la fórmula II, como se representas y define a continuación, y sus sales aceptables farmacéuticamente: en donde Ri es fenilo, naftilo, benzoxazolonil, indolil, indolonil, benzimidazolil, quinolil, furil, benzofuril, tienil, benzotienil, oxazolil o benzoxazolil; R2 es H ó
(C?-C6)alquilo; R3 es fenilo, pririmidinil, pirazinil o piridazinil; R4 es H ó (d- C6)alquilo; R5 es H o (CrC6)alquilo; en donde cada grupo de R-i y R3 pueden estar sustituidos independiente y opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes elegidos independientemente a partir de los grupos que consisten en fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, tiociano, -SR4, -SOR4, - . SO2R4, -NHSO2R4, -(C C6)alcoxi, -NR4R5, -NR4COR5, -CONR4R5, fenilo, -f COR4, -COOR4, -CrCßJalquilo, -(CrCßíalquilo sustituido con uno a seis halógenos, -(C3-C6)cicloalquil y trifluorometoxi; X es O, S, SO, SO2, NR4, C=O,
CH(OH), CHR4, 9 9 R4 O O R4 -O-C- -C-O- ' -N-C- °r -C-N- ' m es 0, 1 ó 2; y n es 0, 1 ó 2. 4.- Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el antagonista del receptor D4 o la sal del mismo aceptable farmacéuticamente se elige de los compuestos de la fórmula lll ó IIIA, como se representas y define a continuación, y sus sales aceptables farmacéuticamente: ÍilfirA4-frftWt?f ' Éttfrfrt- - n#tfi . . - i****.*^***.*. _ £ M .* A en donde X es N ó CH; y R es arilo o heteroarilo; con la condición de que cuando X es N y R es arilo, el arilo no sea fenilo, fenilo monosustituido por alquilos inferiores, alcoxi inferiores, halógenos, o nitro, fenil disustituido por alquilos inferiores o fenil trisusitutido por alcoxi inferiores; t o en donde X es N ó CH; y R es arilo o heteroarilo; con las siguientes condiciones: (a) que cuando X sea N ó CH, y R sea arilo, el arilo no sea fenilo, o fenilo monosustituido por alquilos inferiores, alcoxi inferiores, o halógenos; y (b) que cuando X sea N y R sea heteroarilo, el hetaroarilo no sea 2-, 3-, ó 4- piridinil. 5.- Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el antagonista del receptor D4 o la sal del mismo - aceptable farmacéuticamente se elige de los compuestos de la fórmula IV ó
• IVA, como se representas y define a continuación, y sus sales aceptables farmacéuticamente:
IV IVA en donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo d-Cß; X es N ó CH; y R3 es fenilo, naftilo, heteroarilo, fenilo sustituido, naftilo sustituido o heteroarilo sustituido, en donde cada sustituyente se elige independientemente de halógeno, alcoxi Ci-Cß, alquilo d-Cß, -CN, -CF3 o sulfonamida. 6.- Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el antagonista del receptor D4 o la sal del mismo , aceptable farmacéuticamente se elige de los compuestos de la fórmula IVB, * como se representa y define a continuación, y sus sales aceptables farmacéuticamente:
IVB s en donde X es N ó CH; R' es hidrógeno p metilo; y R2 es fenilo, o fenilo sustituido, en donde cada sustituyente se elige independientemente de alquil C Ce o sulfonamida. 7.- Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la cantidad de agente antidepresivo o agente ansiolítico, o sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en dicha composición es de cerca de 0.5 mg a cerca de 1500 mg al día y cerca de 0.1 mg a cerca de 1500 mg al día, respectivamente, y la cantidad de antagonista
«A. de receptor D4 o la sal del mismo aceptable farmacéuticamente es de cerca de .05 mg a cerca de 1500 mg al día. 8.- Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7 en donde la cantidad de agente antidepresivo o agente ansiolítico, o sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en dicha composición es de cerca de 2.5 mg a cerca de 750 mg al día y cerca de 0.1 mg a cerca de 500 mg al día, respectivamente, y la cantidad de antagonista - de receptor D4 o la sal del mismo aceptable farmacéuticamente es de cerca » de 5 mg a cerca de 500 mg al día. 9.- El uso de una composición farmacéutica como se reclama en la reivindicación 1, para la elaboración de un medicamento para tratar la depresión, ansiedad o psicosis en un mamífero. 10.- El uso de una composición farmacéutica como se reclama en la reivindicación 2, 3, 4, 5 ó 6, para la elaboración de un medicamento para tratar la depresión, ansiedad o psicosis en un mamífero.
11.- El uso de (a) un compuesto que presente actividad, » respectivamente, como un antidepresivo o un agente ansiolítico, o una sal de los mismos aceptable farmacéuticamente; (b) un antagonista del receptor D4 o sal de mismo aceptable farmacéuticamente; para la elaboración de un solo medicamento individual alternativamente para la elaboración de medicamentos individuales para tratar la depresión, ansiedad o psicosis en un mamífero. lu Í?.? Íiá.JA^¡.í , »A-.-M. , .. ,*-, _ - - *.-~*J»**m?«**£i^í i. . - «. ^_ , * ?¿
12.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 11, en donde el antagonista del receptor D4 o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente se elija a partir de los compuestos de la fórmula I, como se representa y define a continuación <? en donde Ar es fenilo, naftilo, benzoxazolonilo, indolilo, indolonilo, bencimidazololilo, quinolilo, furilo, benzofurilo, tienilo, benzotienilo, oxazolilo o benzoxazolilo; Ar1 es fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo; A es O, S, SO, SO2, C=0, CHOH ó -(CR3R4)-; N es 0, 1 ó 2; cada Ar y Ar1 puede sustituirse independiente y opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes elegidos independientemente del grupo compuesto fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, tiociano, -SR, -SOR, -SO2R, -NHSO2R, -(C?-C6)alcoxi, -NR1R2, - , NRCOR\ -CONR1R2, fenilo, -COR, COOR, -(C?-C6)alquilo, -(d-C6)alquilo * sustituido con uno a seis halógenos independientemente elegidos de fluoro, cloro, bromo y yodo, -(C3-C6)cicloalcoxi y trifluorometoxi; cada R, R1, y R2 se elige independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -(Ci- Cd)alquilo, -(C?-Cß)alquilo sustituido con uno a trece halógenos independientemente elegidos de fluoro, cloro, bromo y yodo, fenil, bencil, -(C2- Cßjalquenil, -(C3-C6)cicloalquil y -(C?-C6)alcoxi; y cada R^ R4 se elige independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, n- propilo, e i-propilo. Los compuestos de la fórmula II, como se representan y definen a continuación en donde Ri es fenilo, naftilo, benzoxazolonil, indolil, indolonil, benzimidazolil, quinolil, furil, benzofuril, tienil, benzotienil, oxazolil o benzoxazolil; R2 es H ó - (Ci-Cßjalquilo; R3 es fenilo, pririmidinil, pirazinil o piridazinil; R4 es H ó (C1-r C6)alquilo; R5 es H o (Ci-Ceíalquilo; en donde cada grupo de R1 y R3 pueden estar sustituidos independiente y opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes elegidos independientemente a partir de los grupos que consisten en ftuoro, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, tiociano, -SR4, -SOR4, - SO2R4, -NHSO2R4, , -(C?-C6)alcoxi, -NR4R5, -NP^CORs, fenilo, -COR , - COOR4, -(C?-C6)alquilo, -(C?-C6)alquilo sustituido con uno a seis halógenos, - (C3-C6)cicloalquil y trifluorometoxi; X es O, S, SO, S02, NR4, C=O, CH(OH), - CHR4, m es 0, 1 ó 2; y n es 0, 1 ó 2, compuestos de la fórmula lll ó IIIA, como se representa y define a continuación .M^.a. -? <?.?* *??t ..-,.«. S, A».^> . ... - . ..J,.^***,,.....t. . . _... en donde X es N ó CH; y R es arilo o heteroarilo; con la condición de que cuando X es N y R es arilo, el arilo no sea fenilo, fenilo monosustituido por alquilos inferiores, alcoxi inferiores, halógenos, o nitro, fenil disustituido por * alquilos inferiores o fenil trisusitutido por alcoxi inferiores; o en donde X es N ó CH; y R es arilo o heteroarilo; con las siguientes condiciones: (a) que cuando X sea N ó CH, y R sea arilo, el arilo no sea fenilo, o fenilo monosustituido por alquilos inferiores, alcoxi inferiores, o halógenos; y - (b) que cuando X sea N y R sea heteroarilo, el heteroarilo no sea 2-, 3-, ó 4- f piridinil. Compuestos de la fórmula IV ó IVA, como se representan y definen a continuación en donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo d-Cß; X es N ó CH; y R3 es fenilo, naftilo, heteroarilo, fenilo sustituido, naftilo sustituido o heteroarilo sustituido, en donde cada sustituyente se elige independientemente de halógeno, alcoxi Ci-Cß, alquilo C1-C6, -CN, -CF3 o sulfonamida. Compuestos de la fórmula IVB, como se representa y define a continuación <VB en donde X es N ó CH; R1 es hidrógeno p metilo; y R2 es fenilo, o fenilo sustituido, en donde cada sustituyente se elige independientemente de alquil Ci-Cß o sulfonamida; y sus sales aceptables farmacéuticamente.
13.- Ef uso como el que se reclama en la reivindicación 11 , en - donde el agente antidepresivo o ansiolítico, o las sales de los mismos * aceptables farmacéuticamente, y el antagonista del receptor D4 o la sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se administran como parte de la misma forma de dosificación.
14.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 11, en donde el antagonista del receptor D4, o la sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se administra en una cantidad de cerca de 0.05 mg a cerca de 1500 mg al día, y el agente antidepresivo o ansiolítico, o la sal del mismo aceptable farmacéuticamente, se administra en una cantidad de cerca de 0.5 mg a cerca de 1500 mg al día y cerca de 0.1 mg a cerca de 1500 mg al día, respectivamente.
15.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde el antagonista del receptor D4 se administra en una cantidad que va desde 5 mg hasta 500 mg al día.
16.- Una composición farmacéutica de acuerdo con la * reivindicación 2, en donde el antagonista del receptor D4 o la sal del mismo 9 aceptable farmacéuticamente que se emplea en tal composición se elige de entre los siguientes compuestos y sus sales aceptables farmacéuticamente: (7R,9aS)-7-(4-fluorofenoxi)metrl-2-(5-cloro-piridin-2-il)-2,3, 4,6,7,8,9,9a- octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R.9aS)-7-(3,5-difluorofenoxi)metil-2-(5- cloro-piridin-2-if)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; 3- [(7R,9aS)-2-(5-cloro-piridin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1H-pirido[1 ,2- a]pirazin-7-ilmetil]-3H-benzooxazol-2-ona; 3-[(7R, 9aS)-2-(5-fluoro-pirimidin-2- a il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetil]-3H-benzoxazol-* 2-ona; (7R, 9aS)-7-(4-fluorofenoxi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin-2-il)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(3,5- difluorofenoxi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro- 1 H.pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(3,4-difluorfenoxi)metil-2-(5-fluoro- pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-aJpirazina; (7R,9aS)-7- (3-cianofenoxi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1H- pirido[?,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(4-cianofenoxi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin-2-il)- 2,3,4l6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(4- iodofenoxi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1H- pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(4-fluorofenoxi)metil-2-(4-fluorofenil)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7S,9aS)-7-(4- fluorofenoxi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H- pirido[1 ,2-a]pirazina; (7S, 9aS)-7-(2-carbometoxi-4-fluorofenoxi)metil-2-(5- fluoro-pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1H-pirido[1 ,2-a]pirazina; * (7S,9aS)-7-(2-bromo-4-fluorofenoxi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin-2-il)- * 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(4-fluoro-2-trifluorometilfenoxi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin-2-il)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(3,5- diftuorofenoxi)metil-2-(5-cloro-piridin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1H- pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(4-fluorofenoxi)metil-2-(5-cloro-piridin-2-il)- 2,3,4,6, 7,8,9, 9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(4-fluoro-2- metilfenoxi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H- * piridofl ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(2,4-difluorofenoxi)metil-2-(5-fluoro-pirimid¡n- ¿ 2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(3-metil- fenoxi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1H-pirido[1,2- ajpirazina; (7R,9aS)-7-(3,4-difluoro-fenoxi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)- 2,3,4,6,7,8,9, 9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(3,5-difluoro- fenoxi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1,2- ajpirazina; (7R,9aS)-7-(3-ciano-fenoxi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(3-trifIuorometil- f noxi)metil-2-<5-fTuoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahídro-1H-pirido[1,2- a]pirazina; (7R,9aS)-7-(4-trifluorometil-fenoxi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)- 2,3,4,6,7,8,9, 9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pírazina; (7R,9aS)-7-(3- trifluorometoxi-fenoxi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro- 1H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(3-metoxi-fenoxi)metil-2-(5-fluoropirimidin- 2-il)-2,3,4J6,7I8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(4-metoxi- fenoxi)metil-2-(5-fluoropirimídin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1H-pirido[1,2- » ajpirazina. *
17.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 12, en donde el antagonista del receptor D4 o la sal del mismo aceptable farmacéuticamente que se elige a partir de los siguientes compuestos y sus sales aceptables farmacéuticamente: (7R,9aS)-7-(4-fluorofenoxi)metil-2-(5- cloro-piridin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a- octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a}pirazina; (7R.9aS)- 7-(3,5-difluorofenoxi)metil-2-(5-cloro-piridin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H- pirido[1 ,2-aJpirazina; 3-[(7R,9aS)-2-(5-cloro-piridin-2-il)-2,3,4I617,8,9,9a- * octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetil]-3H-benzooxazol-2-ona; 3-[(7R,9aS)-- 2-(5-fluoro-pirimidín-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetil]-3H-benzoxazol-2-ona; (7R,9aS)-7-(4-fluorofenoxi)metil-2-(5-fluoro- pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7- (3,5-difluorofenoxi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro- 1 H.pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(3,4-difluorofenoxi)metil-2-(5-fluoro- pirimidin^-i ^.S^.ej.d.?.?a-octahidro-l H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7- (3-cianofenoxi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1H- ,U! ÍAfciauM..^-a.-,... *^**.,^.... í . ^. .,.A, ..,., .A,J,^,..,a2i,^. A,J»^,...JM^,^ .;....s...... a .. *.. .j. y .L**t*Í?Á 10 pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(4-cianofenoxi)metil-2-(5-fluoro-?írimidin-2-il)- 2,3,4,6,7, 8, 9, 9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(4- iodofenoxi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1H- pirido[1,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(4-fluorofenoxi)metil-2-(4-fluorofenil)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7S,9aS)-7-(4- fIuorofenoxi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin-2-H)-2, 3,4,6, 7, 8, 9, 9a-octahidro-1 H- pirido[1 ,2-a]pirazina; (7S,9aS)-7-(2-carbometoxi-4-fluorofenoxi)metil-2-(5- * fluoro-pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; * (7S,9aS)-7-(2-bromo-4-fluorofenoxi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin-2-il)- 2,3,4,6, 7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(4-fluoro-2- trifluorometilfenoxi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro- 1H-pirido[1,2-alpirazina; (7R,9aS)-7-(3,5-diftuorofensxi)metil-2-(5-doro-p¡ridin- 2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(4- fluorofenoxi)metil-2-(5-cloro-piridin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1H- pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(4-fluoro-2-metilfenoxi)metil-2-(5-fluoro- * pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7- (2,4-difluorofenoxi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro- 1H-pirido[1,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(3-metil-fenoxi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2- il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]?irazina; (7R,9aS)-7-(3,4-difluoro- fenox¡)metil-2-(5-fIuoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1H-pirido[1,2- ajpirazina; (7R,9aS)-7-(3,5-difluoro-fenoxi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a}pirazina; (7R,9aS)-7-(3-ciano- fenoxi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1H-pirido[1,2- ajpírazina; (7R,9aS)-7-(3-trifluorometil-fenoxi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-if)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(4-trifluorometil- fenoxi)metif-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1H-piridoE1,2- ajpirazina; (7R,9aS)-7-(3-trifluorometoxi-fenoxi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)- 2,3,4,6,7,8,9, 9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(3-metoxi- fenoxi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1H-pirido[1,2- ajpirazina; (7R,9aS)-7-(4-metoxi-fenoxi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)- ^2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-?irido[1 ,2-a]pirazina. ÍÁ.? i . ? ?Jk?tá -ik.**.^ «i&JMM... ,- . .** &I ***I? jt . ** . - *». .. .. .;^t. a. w& *.. ** «^. s. - . .„«, * ¡L¡* I J A