MXPA01010872A

MXPA01010872A - Tratamiento de combinacion para la demencia y los deficits cognoscitivos asociados con la enfermedad de alzheimer y la enfermedad de parkinson.

Info

Publication number: MXPA01010872A
Application number: MXPA01010872A
Authority: MX
Inventors: Allen Sanner Mark
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2000-10-26
Filing date: 2001-10-25
Publication date: 2002-05-06
Also published as: BR0104830A; EP1201268A2; EP1201268A3; JP2003063994A; US20020052373A1; CA2359877A1

Abstract

La presente invencion se refiere a un metodo de tratar la demencia y los deficits congnoscitivos asociados con la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson en un mamifero, incluyendo un ser humano, administrando a un mamifero un receptor de dopamina D4 en combinacion con un inhibidor de acetilcolina esterasa. Se refiere tambien a composiciones farmaceuticas que tiene un excipiente farmaceutica mente aceptable, un receptor de dopamina D4 y un inhibidor de acetilcolina esterasa.

Description

TRATAMIENTO DE COMBINACIÓN PARA LA DEMENCIA O LOS DÉFICITS COGNOSCITIVOS ASOCIADOS CON LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Y LA ENFERMEDAD DE PARKINSON Antecedentes de la Invención La presente invención se refiere a un método de tratar la demencia y los déficits congnoscitivos asociados con la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson en un mamífero, incluyendo un ser humano, administrando a un mamífero un receptor de dopamina D4 en combinación con un inhibidor de acetilcolina esterasa. Se refiere también a composiciones farmacéuticas que tiene un excipiente farmacéuticamente aceptable, un receptor de dopamina D4 y un inhibidor de acetilcolina esterasa. La enfermedad de Alzheimer (AD) es un trastorno cerebral degenerativo, caracterizado clínicamente por la pérdida progresiva de memoria, cognición, razonamiento, juicio y estabilidad emocional que conduce gradualmente a deterioro mental profundo y finalmente a la muerte. La AD es una causa común de insuficiencia mental progresiva (demencia) en seres humanos de edad avanzada y se cree que representa la cuarta causa médica más común de la muerte en Estados Unidos. Se ha observado la AD en diversas razas y grupos éticos a nivel mundial y presenta un problema grave de salud pública en el presente y en el futuro. Se estima que la enfermedad afecta actualmente a aproximadamente dos a tres millones de individuos en Estados Unidos solamente. A la fecha, la AD ha resultado ser incurable y aumentará a nivel mundial conforme aumente la duración de la vida de los seres humanos. La enfermedad de Alzheimer está asociada con la degeneración de neuronas colinérgicas en el prosencéfalo basal que desempeñan un papel fundamental en las funciones congnoscitivas, incluyendo la memoria (Becker et al., Drug Development Research, 12, 163-195 (1988)). Como resultado de tal degeneración, los pacientes que padecen de la enfermedad exhiben una reducción notoria de la actividad de acetilcolina esterasa y la absorción de colina. Se sabe que los inhibidores de acetilcolina esterasa son efectivos en acrecentar la actividad colinérgica y útiles en mejorar la memoria de los pacientes de Alzheimer. Inhibiendo la enzima acetilcolina esterasa, estos compuestos aumentan el nivel del neurotransmisor acetilcolina, en el cerebro y acrecientan así la memoria. Becker et al., mencionados anteriormente, informan que los cambios de comportamiento resultantes de la inhibición de colina esterasa coinciden con los niveles pico predichos de acetilcolina en el cerebro. Discuten también la eficacia de los tres inhibidores conocidos de acetilcolina esterasa: pisostigmina, metrifonato, y tetrahidroaminoacridina. Las patentes de E.U.A. Nos. 5,750,542, 5,538,984, 5,965,575 y 6,124,321 , todas las cuales están asignadas en común con la presente solicitud, se refieren también a los inhibidores de acetilcolina esterasa a base de heteroarilamina y se incorporan por referencia. Se incorporan también la patente de E.U.A. No. 4,895,481 , por referencia en su totalidad. Los receptores de dopamina D4 son más frecuentes en los cerebros de pacientes esquizofrénicos (Seeman, et al. Nature, 1993, 365, 441) en relación con controles normales. Los antagonistas del receptor de dopamina (especialmente de receptor de dopamina D4) son útiles para el tratamiento de trastorno psicóticos, tales como esquizofrenia, y son por consiguiente de provecho en el tratamiento o la prevención del trastornos psicóticos, especialmente psicosis afectiva, esquizofrenia y trastornos esquizoafectivos. Los documentos WO 97/23482 (publicado el 3 de julio de 1997), WO 96/10571 (publicado el 11 de abril de 1996), WO 96/04250 (publicado el 15 de febrero de 1996), WO 95/34555 (publicado el 21 de diciembre de 1995), WO 97/41108 (publicado el 6 de noviembre de 1997), WO 97/45419 (publicado el 4 de diciembre de 1997), WO 94/10162 (publicado el 11 de mayo de 1994), y WO 94/10145 (publicado el 11 de mayo de 1994) informan que los ligandos de dopamina son de provecho en el tratamiento y/o la prevención de trastornos del sistema de dopamina, incluyendo esquizofrenia, náusea, enfermedad de Parkinson, disquinesias tardías y efectos secundarios extrapiramidales asociados con el tratamiento por agentes nerolépticos convencionales, síndrome maligno neuroléptico y trastornos de la función del hipotálamo y la pituitaria, tales como hiperprolactinemia y amenorrea. Se incorporan estas solicitudes de patente, por referencia en su totalidad. Se sabe que la dopamina es un vasodilatador periférico; por ejemplo, se sabe que ejerce un efecto dilatatorio en la base vascular renal.

• Esto implica que los receptores de dopamina D4 son benéficos en el control del flujo sanguíneo vascular.

Resumen de la Invención La presente invención se refiere a una composición farmacéutica • para el tratamiento de la demencia y los déficits congnoscitivos asociados con la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, que comprende: (a) un receptor de dopamina D4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un inhibidor de acetilcolina esterasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) un excipiente farmacéuticamente aceptable; en que los agentes activos "a" y "b" mencionados anteriormente están presentes en cantidades que hacen efectiva la composición en el tratamiento, • respectivamente, de la demencia o los déficits congnoscitivos asociados con la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. Esta invención se refiere también a un método de tratar la demencia o los déficits congnoscitivos asociados con la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero, respectivamente, una cantidad efectiva que reduzca la demencia y los déficits congnoscitivos por la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Parkinson, de una composición farmacéuticamente que comprende: (a) un receptor de dopamina D4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un inhibidor de acetilcolina esterasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) un excipiente farmacéuticamente aceptable; en que los agentes activos "a" y "b" mencionados anteriormente están presentes en cantidades que hacen efectiva la composición en el tratamiento, respectivamente, de la demencia o los déficits congnoscitivos asociados con la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. Esta invención se refiere también a un método de tratar la demencia o los déficits congnoscitivos asociados con la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero: (a) un receptor de dopamina D4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un inhibidor de acetilcolina esterasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en que se administran los agentes activos "a" y "b" mencionados anteriormente en cantidades que hacen efectiva la composición en el tratamiento, respectivamente, de la demencia o los déficits congnoscitivos asociados con la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. Se apreciará que, cuando se usa un método de combinación de la presente invención, al cual se hace referencia con anterioridad inmediata, se administrarán tanto el receptor de dopamina D4 como el inhibidor de J. acetilcolina esterasa a un paciente en el transcurso de un tiempo razonable. Los compuestos pueden estar presentes en el mismo excipiente farmacéuticamente aceptable y administrarse por lo tanto simultáneamente. Pueden estar presente en excipientes farmacéuticos separados tales como formas convencionales de dosificación oral que se toman simultáneamente. El término combinación, como se usa anteriormente, se refiere también al caso en que se proveen los compuestos en formas separadas de dosificación y se administran secuencialmente. Por lo tanto, a manera de ejemplo se puede administrar el receptor de dopamina D4 como tableta y después, en el transcurso de un tiempo razonable, se puede administrar el inhibidor de • acetilcolina esterasa ya sea en forma de dosificación oral, tal como tableta, o en forma de dosificación oral de disolución rápida. Por "formulación oral de disolución rápida" se da a entender una forma de suministro oral la cual, cuando se coloca en la lengua de un paciente, se disuelve en el transcurso de unos cuantos segundos. Las composiciones de la presente invención que contienen un receptor de dopamina D4 y un inhibidor de acetilcolina esterasa son útiles • para el tratamiento de la demencia o los déficits colectivos. Como se usa en la presente, el término "demencia o déficits colectivos" incluye memoria, juicio, intelecto deteriorados, con desorientación, y afecto inestable superficial. Las composiciones de la presente invención son especialmente útiles para el tratamiento de la demencia o los déficit colectivos asociados con la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, en pacientes para quienes la terapia convencional contra la demencia o los déficit colectivos serían completamente ineficaces. Algunos ejemplos de inhibidores de acetilcolina esterasa que se pueden usar en los métodos y las composiciones farmacéuticas de esta invención son compuestos de la fórmula I: • en que uno de R >2 , n R3 y la cadena lateral que contiene Z -c- puede estar unido opcionalmente al átomo de carbono designado por un asterisco en el anillo B más bien que a un miembro del anillo A; el anillo A es benzo, tieno, pirido, pirazino, pirimido, furano, seleno, pirrólo, tiazolo o imidazolo; R1 es fenilo, fenilalquilo de Ci-Cß, cinamilo o heteroarilmetilo, en que se selecciona la porción heteroarilo de dicho heteroarilmetilo entre imidazolo, tiazolo, tieno, pirido e ¡soxazolo, y en que dicho fenilo y dicha porción heteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de C-i-Cß, alcoxi de C-i-Cß y halo; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alcoxi de C-i-Cß, alquilo de d-Cß sustituidos opcionalmente con uno a tres • átomos de flúor, benciloxi, hidroxi, fenilo, bencilo, halo, nitro, ciano, COOR4, CONHR4, NR4R5, NR4COR5 o SOpCH2-fenilo en que p es 0, 1 ó 2; o R2 y R3 están unidos a átomos adyacentes de carbono y forma, junto con los carbonos a los cuales están unidos, un anillo de 5 a 6 miembros en que cada átomo es un anillo de carbono, nitrógeno u oxígeno (por ejemplo un anillo de metilenodioxi, etilenodioxi o lactama); • R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de C-i-Cß, o R4 y R5, cuando son parte de dicho NR4R5, forman opcionalmente, junto con el nitrógeno al cual están unidos, un anillo que contiene de 4 a 8 miembros en que un átomo del anillo es nitrógeno y los otros son carbono, oxígeno o nitrógeno, o R4 y R5, cuando son parte de dicho NR4COR5, forman opcionalmente, junto con el nitrógeno y el carbono al cual están unidos, un anillo de lactama de 4 a 8 miembros; • X es nitrógeno o CH; Y es oxígeno, azufre o NR6; R6 es hidrógeno, alquilo de CrC6, CO-alquilo de CrC6 o S02- fenilo, en que la porción fenilo de dicho S02-fenilo puede estar sustituida opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de CrC4; n es un número entero de 1 a 4; cada q es independientemente 1 ó 2; y Z es oxígeno o azufre; con la condición de que cualquier grupo CHq en que q es 1 , debe estar unido a uno y solamente a otro grupo CHq, en que q es 1. Los compuestos preferidos son compuestos de la fórmula I en que X es CH, CCH3, CCH2CH3 o N; Y es NH, NCH3, NCH2CH3, S, O ó NSO2C6H5; R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consta de alquilo de C1-C4, cloro, fluoro, metoxi, amino y O -NHCCH3 o R2 y R3, junto con los carbonos a los cuales están unidos, forman un anillo de ?-lactama; y R1 es bencilo, metoxibencilo, fluorobencilo o un grupo de la fórmula en que W es hidrógeno, alquilo C-i-Cß, fenilo o bencilo. Los compuestos preferidos específicos de la fórmula I son: • 1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 - propanona; 1 -(2-fenil-1 H-bencimidazol-5-il)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 - propanona; 1 -(1 -etil-2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-3-[1 -(fenilmetil)-4- piperidinil]-1 -propanona; 1 -(2-metil-6-benzotiazolil)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 - • propanona; 1-(2-metil-6-benzotiazolil)-3-[1-[(2-metil-4-tiazolil)metil]-4- piperidinil]-1 -propanona; 1 -(5-metil-benzo[b]tien-2-il)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 - propanona; xr.. jtfaü i *** . 1 -(6-metil-benzo[b]tien-2-il)-3-[1 -(fenilmet¡l)-4-piperidinil]-1 - propanona; 1 -(3,5-dimetil-benzo[b]tien-2-il)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 - propanona; • 1-(benzo[b]tien-2-il)-3-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 -propanona; 1 -(benzofuran-2-il)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 -propanona; 1 -(1 -fenilsulfonil-6-metil-indol-2-il)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 • propanona; 1-(6-metil-¡ndol-2-il)-3-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 -propanona; 1 -(1 -fenilsulfonil-5-amino-indol-2-il)-3-[1 -(fenilmetil)-4- piperidinil]1 -propanona; 1 -(5-amino-indol-2-il)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 -propanona; y 1 -(5-acetilamino-indol-2-il)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 - propanona. Son ejemplos de otros compuestos de la invención: 1 -(6-quinolil)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 -propanona; 1 -(5-indolil)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 -propanona; 1 -(5-benztienil)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 -propanona; 1 -(6-quinazolil)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 -propanona; 1 -(6-benzoxazolil)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 -propanona; 1-(5-benzofuranil)-3-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 -propanona; 1 -(5-metil-bencimidazol-2-il)-3-[1 -(fenilmetil)-4-p¡peridinil]-1 - propanona; 1 -(6-metil-bencimidazol-2-il)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 - propanona; 1 -(5-cloro-benzo[b]tien-2-il))-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 - propanona; 1 -(5-azaindol-2-il)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 -propanona; 1 -(6-azabenzo[b]tien-2-il)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidin¡l]-1 - propanona; 1 -(1 H-2-oxo-pirrolo[2',3',5,6]benzo[b]tieno-2-il)-3-[1 -(fenilmetil)-4- • piperidinil]-1 -propanona; 1 -(6-metil-benzotiazol-2-il)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 - propanona; 1 -(6-metoxi-indol-2-il)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 -propanona; 1 -(6-metoxi-benzo[b]tien-2-il)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 - propanona; 1 -(6-acetilamino-benzo[b]tien-2-il)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperid¡nil]-1 - • propanona; y 1 -(5-acetilamino-benzo[b]tien-2-il)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 - propanona. Los compuestos de la fórmula I pueden tener centros ópticos y pueden existir por lo tanto en diferente formas isoméricas. La invención incluye todos los isómeros de tales compuestos que tienen la fórmula I, incluyendo mezclas de los mismos. Se puede usar otro ejemplo de inhibidor de acetilcolina esterasa en el método y las composiciones farmacéuticas de esta invención son compuestos de la fórmula II en que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alcoxi de Ci-Cß, benciloxi, fenoxi, hidroxi, fenilo, bencilo, halo, nitro, ciano, -COOR5, -CONHR5, -NR5R6, -NR5COR6, -OCONR5R6, -NHCOOR5, alquilo de C C6, sustituido o finalmente con 1 a 3 átomos de flúor; SOpCH2-fenilo o SOp-alquilo de C-pCß, en que p es 0, 1 ó 2; piridilmetiloxi o tienilmetiloxi; en que las porciones fenilo de dichos grupos fenoxi, benciloxi, fenilo, bencilo y las porciones piridilo y tienilo de dicho piridilmetiloxi y tienilmetiloxi pueden estar sustituidas opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo de C1-C4, trifluorometilo, alcoxi de C1-C4, ciano, nitro e hidroxi; 2-oxalilo, 2-tiazolilo y bencenosulfonamida; o R1 y R2, cuando están unidos a átomos adyacentes de carbono y cuando X es oxígeno o azufre, pueden formar, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, un grupo de la fórmula A B en que J es oxígeno, azufre o NR4 en que R4 es hidrógeno o alquilo de C1-C4, "a" es 1 ó 2, R3 es hidrógeno o alquilo de C1-C4 y Q es oxígeno, azufre, NH, CHCH3, C(CH3)2, -CH=CH- o (CH2)?, en que I es un número entero de 1 a 3; X es oxígeno, azufre, -CH=CH-, -CH=N-, N=CH-, -N=N- o NR4, en que R4 es hidrógeno o alquilo de C1-C4; Y es -(CH2)m-, -CH=CH(CH2)n-, -NR4(CH2)m- o -0(CH2)m-, en que R4 se define como anteriormente, n es un número entero de 0 a 3 y m es un número entero de 1 a 3; R5 y R6 se seleccionan en cada caso independientemente entre hidrógeno, alquilo de C C6, fenilo o bencilo, en que las porciones fenilo de dicho fenilo y bencilo pueden estar sustituidas opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo de C1-C4, trifluorometilo, alcoxi de C C4, ciano, nitro e hidroxi, o NR5R6 junto con un anillo de 4 a 8 miembros, en que un átomo del anillo es nitrógeno, y los otros son carbono, oxígeno o nitrógeno (por ejemplo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolino, piperazinilo y N-metilpiperazinilo), o NR5COR6 forman juntos un anillo cíclico de lactama de 4 a 8 miembros; M es -CH- o nitrógeno; L es fenilo, fenilalquilo de C-i-Cß, cinamilo o piridilmetilo, en que las porciones fenilo de dicho fenilo y dicho fenilo o dicho fenilalquilo de C Cß pueden estar sustituidas opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de C-i-Cß, alcoxi de C-i-Cß, alcoxicarbonilo C1-C4, alquilcarbonilo de C1-C4 o halo; o L es un grupo de la fórmula en que b es un número entero de 1 a 4, R13 y R14 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo de C1-C4, halo y fenilo, E y F se seleccionan independientemente entre -CH- y nitrógeno, y G es oxígeno, azufre o NR4, en que R4 se define como anteriormente, con la condición de que, cuando E y F son por igual nitrógeno, uno de R13 y R14 esté ausente; y R7 y R8 se seleccionan independientemente en hidrógeno, alquilo de C-?-C6, alcoxicarbonilo de C-i-Cß, alquilcarbonilo de CrC6 y alcoxi de CrC6, con la condición de que cada alcoxi de C-i-Cß no esté unido a un carbono que esté adyacente a un nitrógeno. Esta invención se refiere también a las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula II. Algunos ejemplos de tales sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables son las sales de ácido clorhídrico, ácido p-toluensulfónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido salicílico, ácido oxálico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido tartárico, ácido di-p-toluentartárico, y ácido mandélico. El término "halo", como se usa en la presente, incluye cloro, bromo, yodo o fluoro. El término "alquilcarbonilo de C1-C4", como se usa en la presente, se refiere a un sustituyente de la fórmula en que R ,15 es alquilo de C1-C4. El término "alcoxicarbonilo de C1-C4", como se usa en la presente, se refiere a un sustituyente de la fórmula V anterior, en que R15 es alcoxi de CrC . El término "alcoxicarbonilo de C-i-Cß", como se usa en la presente, se refiere a un sustituyente de la fórmula V anterior, en que R15 es alcoxi de C?-C6. El término "alquilcarbonilo de C-i-Cß", como se usa en la presente, se refiere a un sustituyente de la fórmula V anterior, en que R15 es alquilo de C-t-Cß. Los compuestos preferidos son compuestos de la fórmula II, en que x es oxígeno o azufre, Y es -CH2-, -CH2-CH2-, M es -CH- y L es bencilo, y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.

Los compuestos preferidos específicos de esta invención son: 6-hidroxi-3-[2-[1-(fen¡lmetil)-4-piperidinil]etil]-1 ,2-bencisoxazol; 5-metil-3-[2-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-1 ,2-bencisoxazol; 6-metoxi-3-[2-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-1 ,2-bencisoxazol; 6-acetamido-3-[2-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-1 ,2- bencisoxazol; 6-amino-3-[2-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-1 ,2-bencisoxazol; 6-(4-morfolinil)-3-[2-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-1 ,2- bencisoxazol; 5,7-dihidro-3-[2-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-6H-pirrolo[4,5-f]- • 1 ,2-bencisoxazol-6-ona; 3-[2-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]et¡l]-1 ,2-bencisoxazol; y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos. Algunos ejemplos de otros compuestos de la fórmula I son: 3-[2-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]etenil]-1 ,2-bencisoxazol; 6-fen¡lamino-3-[2-[1-(fen¡lmetil)-4-piperidinil]etil-1 ,2-bencisoxazol; 6-(2-t¡azoli)-3-[2-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-1 ,2-bencisoxazol; • 6-(2-oxazolil)-3-[2-[1 -(fen¡lmetil)-4-piperidinil]etil]-1 ,2- bencisoxazol; 6-pirrolidin¡l-3-[2-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-1 ,2-bencisoxazol; 5,7-dihidro-5,5-d¡met¡l-3-[2-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-6H- pirrolo[4,5-f]-1 ,2-bencisoxazol-6-ona; 6>8-dihidro-3-[2-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-7H-pirrolo[5,4-g]-1 ,2-bencisoxazol-7-ona; y 3-[2-[1-(fenilmetil)-4-piperid¡nil]etil]-5,6,8-trihidro-7H-isoxazol[5,4-g]-quinolin-7-ona. Los compuestos de la fórmula II pueden tener centros ópticos y pueden existir por lo tanto en diferentes formas isoméricas. La invención incluye todos los estereoisómeros de tales compuestos de la fórmula II, incluyendo mezclas de los mismos. Otro ejemplo de inhibidores de acetilcolina esterasa que se pueden usar en los métodos y las composiciones farmacéuticas de esta invención son compuestos de la fórmula lll en que J es (a) un grupo, sustituido o insustituido, seleccionado del grupo que consta de (1 ) fenilo, (2) piridilo, (3) pirazilo, (4) quinolilo, (5) ciclohexilo, (6) quinoxalilo y (7) furilo; (b) un grupo monovalente o divalente, en que el fenilo puede temer un sustituyente, seleccionado del grupo que consta de (1 ) indanilo, (2) indanonilo, (3) indenilo, (4) indenonilo, (5) indanodionilo, (6) tetralonilo, (7) benzosuberonilo, (8) indanolilo y (9) C6 H5 -CO-CH(CH3)-; (c) un grupo monovalente derivado del compuesto cíclico amida; (d) un alquilo inferior o (e) un grupo de R21 -CH.dbd.CH- en que R21 es hidrógeno o un alcoxicarbonilo inferior; B es -(CHR22).r-, -CO-(CHR22)r-, -NH4-(CHR22)r, siendo R4 hidrógeno, un alquilo inferior, un acilo, un alquilsulfonilo inferior, fenilo, un fenilo sustituido, bencilo o un bencilo sustituido, -CO-NR5-(CHR22)r, siendo R5 hidrógeno, un alquilo inferior o fenilo, -CH=CH-(CHR22)r-, -OCOO-(CHR22)r-, -OOC-NH-(CHR22)r, -CH2-CO-NH-(CHR22)r, -(CH2)2-NH-(CHR22)r, -CH(OH)-(CHR22)r-, siendo r cero o un número entero de 1 a 10, siendo R22 hidrógeno o metilo, de manera que un grupo alquileno pueda tener una rama metilo o una o más ramas metilo, =(CH-CH=CH)b-, siendo b un número entero de 1 a 3, =CH-(CH2)C, siendo c cero o un número entero de 1 a 9, (CH-CH)d=, siendo d cero o un número entero de 1 a 5; -CO-CH=CH-CH2-, -CO-CH2 -CH(OH)-CH2-, -CH(CH3)-CO-NH-CH2-, -CH=CH-CO-NH-(CH2)2-, -NH-, -O-, -S-, un dialquilaminoalquilcarbonilo o un alcoxicarbonilo inferior; T es un nitrógeno o carbono; Q es nitrógeno, carbono o O; q es un número entero de 1 a 3; K es hidrógeno, fenilo, un fenilo sustituido, un arilalquilo en que el fenilo puede tener un sustituyente, cinamilo, una alquilo inferior, piridilmetilo, un cicloalquilo, adamantanmetilo, furilmetilo, un cicloalquilo, un • alcoxicarbonilo inferior o un acilo; y exhibe un enlace sencillo o un enlace doble. En los compuestos que tienen la fórmula (lll), es preferible que J sea (a) o (b). En la definición (B) son preferibles los grupos monovalentes de (2), (3) y (5) y los grupos divalentes de (2). En la definición de B, son preferibles -(CHR22) r-, =(CH-CH=CH)b-, =CH(CH2)c- y =(CH-CH)d=. Estos grupos preferibles (B) pueden estar conectados con (b) de J, en particular (2) de (b). Es preferible en la fórmula lll que Q sea nitrógeno, T sea carbono y q sea 1 o 3; y Q sea carbono T sea nitrógeno y q sea 2. Es preferible que k sea un fenilalquilo o un fenilalquilo que tenga un sustituyente en el fenilo. Los compuestos preferibles de la invención incluyen: • 1-bencil-4-((5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il)metilpiperidina, 1-bencil-4-((5,6-dimetoxi-1-¡ndanon)-2-iliden¡l)metilp¡peridina, 1 -bencil-4-((5-dimetox¡-1 -indanon)-2-il)metilpiperidina, 1 -bencil-4-((5,6-dietoxi-1 -indanon)-2-il)metilpiperidina, 1-bencil-4-((5,6-metilenodioxy-1-indanon)-2-il)metilpiperidina, 1-(m-nitrobencil)-4-((5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il)metilpiperidina, **. * ***W*J 1-ciclohexilmetil-4-((5,6-d¡metox¡-1-indanon)-2-il)metilpiperidina, 1 -(m-florobencil)-4-((5,6-dimetoxi-1 -indanon)-2-il) metilpiperidina, 1 -bencil-4-((5,6-dimetoxi-1 -indanon)-2-il)propilpiper¡dina, 1-bencil-4-((5-¡sopropoxi-6-metoxi-1-¡ndanon)-2-il)metilpiperidina, • 1-bencil-4-((5-¡sopropox¡-6-metoxi-1-indanon)-2-il)metilpiperidina, 1-bencil-4-((5,6,-dimetoxi-1-oxoindanon)-2-il)propfenilpiperidina, que tienen la fórmula mostrada a continuación, El compuesto preferible tiene la fórmula mostrada anteriormente en que J es (b). El grupo (b) incluye 10 grupos que tienen las respectivas fórmulas mostradas a continuación. S es hidrógeno o un sustituyente, tal como un alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un alcoxi • inferior que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Entre los sustituyentes, el metoxi, es muy preferible. T es un número entero de 1 a 4. Se prefiere principalmente que el fenilo tenga de 1 a 3 grupos metoxi en el mismo. (S)t puede formar el grupo metilen dioxi o el grupo etilen dioxi en los átomos adyacentes de carbono del grupo fenilo. tetralonilo indanonilo benzosuberonilo indanolilo indanilo indanodionilo indenonilo • Una definición preferible de B incluye -(CHR22)r-, -CO-(CHR22)r, =(CH-CH=CH)b-, =CH-(CH2)C- y =(CH-CH)d=. El grupo de -(CHR22)r-, en que R22 es hidrógeno y r es un número entero de 1 a 3 y después el grupo de =CH-(CH2)c- son muy preferibles. En el compuesto de amina cíclica, definido anteriormente de la invención, es preferible que J en la fórmula sea (b) del grupo monovalente o • divalente. En la definición (b), indanolilo, indanedionilo e indenilo son muy preferibles, teniendo preferiblemente uno o varios sustituyentes en el fenilo. En la definición B, -(CHR22)r- y =CH-(CH2)C- son preferibles. En el anillo que incluye T y Q, puede ser un anillo de 5, 6 ó 7 miembros. Es preferible que Q sea nitrógeno, T sea carbono o nitrógeno y n sea 2; Q sea nitrógeno, T sea carbono y n sea 1 o 3; y Q sea carbono, T sea nitrógeno y n sea 2. En la definición K, son preferibles fenilo, un arilalquilo y cinamilo, que tengan opcionalmente uno o varios sustituyentes en el fenilo. • Algunos ejemplos de receptores de dopamina D4 que se pueden usar en los métodos y las composiciones farmacéuticas de esta invención son compuestos de la fórmula IV: en que Ar es fenilo, naftilo, benzoxazolonilo, indolilo, indolonilo, bencimidazolilo, quinolilo, furilo, benzofurilo, tienilo, benzotienilo, oxazolilo o benzoxazolilo; Ar1 es fenilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo o pirazinilo; A es O, S, SO, S02, C=0, CHOH o -(CR3R4)-; n es 0, 1 ó 2; cada uno de Ar y Ar-i puede estar sustituido independiente y opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, tiociano, -SR, -SOR, -S02R, -NHS02R, -alcoxi de C Ce, -NR1R2, -NRCOR1, -CONR1R2, Ph, -COR, COOR, -alquilo de CrC6, -alquilo de C C6 sustituido con uno a seis halógenos, y un cicloalquilo de C3-Cß y trifluorometoxi; todos y cada uno de R, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrógeno, -alquilo de C-I-CT, • -alquilo de C-i-Cß sustituido con uno a trece halógenos seleccionados entre flúor, cloro, bromo y yodo, fenilo, bencilo, -alquenilo de C2-C6, -cicloalquilo de C3-C6 y -alcoxi de CrC6; todos y cada uno de R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo o i-propilo; isómeros y diastereoméricos y ópticos de los mismos; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otro aspecto, esta invención se refiere a compuestos de la fórmula IV en que Ar es fenilo, naftilo, benzoxazolonilo, indolilo, indolonilo, bencimidazolilo o quinolilo; A es O, S, S02) C=0, CHOH o CH2; n es 0 ó 1 en que Ar y Ar1 pueden estar sustituidos independientemente hasta con tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de fluoro, cloro, ciano y un -NR1R2, -alcoxi de C-I-CT, -COOR, -CONR1R2 y -alquilo de -C-i-Cß y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además de los compuestos de la fórmula IV en que A es O ó S; n es 1 ; Ar es fenilo o fenilo sustituido, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. • Además, los compuestos de la fórmula IV en que A es CH2; n es 0; Ar es benzoxazolonilo o benzoxazolonilo sustituido; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, los compuestos de la fórmula IV en que • A es CH2; n es 0; Ar es indolilo o indolilo sustituido; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otro aspecto, esta invención se refiere a compuestos de la fórmula I en que A es C=0 o CHOH • n es 0 ó 1 ; Ar es fenilo o fenilo sustituido; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, compuestos de la fórmula IV en que A es O; Ar es fluorofenilo, difluorofenilo o cianofenilo; Ar1 es cloropiridinilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Además, compuestos de la fórmula IV en que A es O, Ar es fluorofenilo, difluorofenilo o cianofenilo; Ar1 es fluoropirimidinilo; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Además, compuestos de la fórmula IV en que A es O; Ar es fluorofenilo, difluorofenilo o cianofenilo; • Ar1 es fluorofenilo; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Además, compuestos de la fórmula IV en que Ar1 es 5-cloro-piridin-2-ilo; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Además, compuestos de la fórmula IV en que Ar1 es 5-fluoro-pirimidin-2-ilo; y las sales farmacéuticamente • aceptables del mismo. En un aspecto preferido de la invención, A es O. En otro aspecto, A es S, SO o S02. En otro aspecto, A es C=0 o CHOH. En otro aspecto preferido, A es CH2. En otro aspecto preferido, Ar es fenilo o fenilo sustituido.

En otro aspecto preferido, Ar es naftilo o naftilo sustituido. En otro aspecto preferido, Ar es benzoxazolonilo o benzoxazolonilo sustituido. En otro aspecto preferido, Ar es indolilo o indolilo sustituido. En otro aspecto preferido, Ar es ¡ndolonilo o indolonilo sustituido. En otro aspecto preferido, Ar es bencimidazolilo o bencimidazolilo sustituido. En otro aspecto preferido, Ar es quinolilo o quinolilo sustituido. En otro aspecto preferido, Ar1 es fenilo o fenilo sustituido. En otro aspecto preferido, Ar1 es piridinilo o piridinilo sustituido. En otro aspecto preferido, Ar1 es piridacinilo o piridacinilo sustituido. En otro aspecto preferido, Ar1 es pirimidinilo o pirimidinilo sustituido. En otro aspecto preferido, Ar1 es pirazinilo o pirazinilo sustituido. Los compuestos preferidos de la fórmula IV son: (7R,9aS)-7-(4-fluorofenoxi)metil-2-(5-cloro-piridin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 /-/-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(3,5-difluorofenoxi)metil-2-(5-cloro-piridin-2-il)-2,3,4,6, 7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; 3-[(7R,9aS)-2-(5-cloro-pir¡din-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1H-pirido[1 ,2-a]piraz¡n-7-ilmetil]-3/-/-benzooxazol-2-one; 3-[(7R,9aS)-2-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro- 1 /-/-pirido[1 ,2-a]piraz¡n-7-ilmetil]-3H-benzooxazol-2-one; (7R,9aS)-7-(4-fluorofenoxi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin-2-il)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]p¡razina; • (7R,9aS)-7-(3,5-difluorofenoxi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin-2-il)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 /- -pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R)9aS)-7-(3,4-difluorofenoxi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin-2-il)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 /- -pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(3-cianofenoxi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin-2-il)- 2, 3,4,6,7, 8,9,9a-octahidro-1 /- -pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(4-cianofenoxi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin-2-il)- 2,3,4,6,7,8, 9, 9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(4-iodofenoxi)metil-2-(5-fluoro-pirim¡din-2-il)- 2)3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 /-/-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(4-fluorofenoxi)metil-2-(4-fluorofenil)-2,3,4,6,7,8,9,9a- octahidro-1 /-/-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7S,9aS)-7-(4-fluorofenox¡)metil-2-(5-fluoro-pirimidin-2-il)- 2,3,4,6, 7, 8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7S,9aS)-7-(2-carbometoxi-4-fluorofenoxi)metil-2-(5-fluoro- pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9>9a-octahidro-1/- -pirido[1 ,2-a]pirazina; (7S,9aS)-7-(2-bromo-4-fluorofenox¡)metil-2-(5-fluoro-pirim¡din-2- il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; ' -^- &*^-¿m^^?^****^^^s&* (7S,9aS)-7-(4-fluoro-2-trifluorometilfenoxi)metil-2-(5-fluoro- pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7S,9aS)-7-(3,5-difluorofenoxi)metil-2-(5-cloro-piridin-2-il)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; • (7S,9aS)-7-(4-fluorofenoxi)metil-2-(5-cloro-piridin-2-il)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7S,9aS)-7-(4-fluoro-2-metilfenoxi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin-2-il)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7SI9aS)-7-(2,4-difluorofenoxi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin-2-il)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 /- -pirido[1 ,2-a]pirazina; (7S,9aS)-7-(3-met¡l-fenoxi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)- 2,3,4,6, 7, 8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7S,9aS)-7-(3,4-difluoro-fenoxi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 /- -pirido[1 ,2-a]pirazina; (7S,9aS)-7-(3,5-difluoro-fenoxi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7S,9aS)-7-(3-ciano-fenoxi)metil-2-(5-fluoropirimid¡n-2-¡l)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 /- -pirido[1 ,2-a]pirazina; (7S,9aS)-7-(3-trifluorometil-fenoxi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7SI9aS)-7-(4-tr¡fluorometil-fenoxi)met¡l-2-(5-fluorop¡rimidin-2-il)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 -/-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7SI9aS)-7-(3-trifluorometox¡-fenoxi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2- il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7S,9aS)-7-(3-metoxi-fenox¡)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)- 2, 3,4,6,7,8, 9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; • (7S,9aS)-7-(4-metox¡-fenoxi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)- 2,3)4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Esta invención se refiere también a sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula IV. Los compuestos de la fórmula IV son de naturaleza básica y son capaces de formar una extensa variedad de sales con varios ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se pueden usar para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de aquellos compuestos de la fórmula IV son las que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, y p-toluensulfonato. El término "uno o más sustituyentes", como se usa en la presente, incluye de uno al número máximo de sustituyentes posibles con base en el número de sitios de enlace disponibles.

El término "alquilo", como se usa en la presente, a no ser que se indique de otra manera, incluye radicales de hidrocarburo monovalente saturados que tienen porciones rectas, ramificadas o cíclicas o combinaciones de las mismas. El término "alcoxi", como se usa en la presente, a no ser que se indique de otra manera, se refiere a radicales que tienen la fórmula -O-alquilo, en que "alquilo" se define como anteriormente. Los compuestos de la fórmula IV mencionados anteriormente contienen centros quirales y existen por lo tanto en diferentes formas enantioméricas. Esta invención se refiere a todos los isómeros ópticos y todos los otros estereoisómeros de los compuestos de la fórmula IV y mezclas de los mismos. Otro ejemplo de receptores de dopamina D4 que se pueden usar de los métodos y las composiciones farmacéuticas de esta invención son compuestos de la fórmula V en que R-i es fenilo, naftilo, benzoxazolonilo, indolilo, indolonilo, benciimidazolilo, quinolilo, furilo, benzofurilo, tienilo, benzotienilo, oxazolilo, benzoxazolilo; R2 es H o alquilo de C-?-C6; R3 es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, o piridazinilo; R4 es H o alquilo de C-i-Cß; R5 es H o alquilo de C-i-Cß; en que cada grupo de R-i y R3 puede estar sustituido independiente y opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de los grupos que constan de fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, tiociano, -SR , -SOR4, - SO2R4, -NHSO2R4, -alcoxi de CrC6, -NR4R5, -NR4COR5, -CONR4R5, fenilo, -COR4, -COOR4, -alquilo de C?-C6, -alquilo de C-i-Cß sustituido con uno a seis halógenos, -cicloalquilo de C3-C6 y trifluorometoxi; X es O, S, SO, S02, NR4, C=0, CH(OH), CHR4, — O- . ' m es 0, 1 ó 2; n es 0, 1 ó 2; todos los estereoisómeros de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Además, los compuestos de la fórmula V en que R-i es fenilo, naftilo, benzoxazolonilo, indolilo, indolonilo, bencimidazolilo, o quinolilo; en que R-i y R3 pueden estar sustituidos independientemente hasta con tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, -NR4R5, -alcoxi de C Cß, - COOR4, -CONR4R5, -alquilo de C-?-C6, -alquilo de C?-C6 sustituido con uno a seis halógenos, -cicloalcoxi de C3-C6 y trifluorometoxi; R2 es H o CH3; X es O, C=0, CHOH, -C(=0)0-, o CH2; m es 0 ó 1 ; n es 0 ó 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. • También los compuestos de la fórmula V en que R-i es fenilo o fenilo sustituido; R3 es fenilo, piridinilo o pirimidinilo, sustituidos o insustituidos; X es O, -C(=0)0-, o CH2; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. También los compuestos de la fórmula V en que R2 es H; • X es O; m es 0; n es 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. También los compuestos de la fórmula V en que R2 es H; X es O; m es 1 ; n es 0; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. También los compuestos de la fórmula V en que R2 es H; X es -C(=0)0-0; m es 0; n es 0; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. También los compuestos de la fórmula V en que R-t es fluorofenilo, difluorofenilo, o cianofenilo; R3 es cloropiridinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Además los compuestos de la fórmula V en que R-i fluorofenilo, difluorofenilo, o cianofenilo; R3 es fluoropirimidinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Además los compuestos de la fórmula V en que R-i fluorofenilo, difluorofenilo, o cianofenilo; R3 es cloropiridinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Además los compuestos de la fórmula V en que R-i fluorofenilo, difluorofenilo, o cianofenilo; R3 es fluoropirimidinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Además los compuestos de la fórmula V en que R-i fluorofenilo, difluorofenilo, o cianofenilo; R3 es cloropiridinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Además los compuestos de la fórmula V en que R-i fluorofenilo, difluorofenilo, o cianofenilo; R3 es fluoropirimidinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Además los compuestos de la fórmula V en que R3 es 5-cloro-piridin-2-il-; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Además los compuestos de la fórmula V en que R3 es 5-fluoro-pirimidin-2-il-; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Además los compuestos de la fórmula V en que R3 es 5-cloro-piridin-2-il-; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Además los compuestos de la fórmula V en que R3 es 5-fluoro-pirimidin-2-il-; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Además los compuestos de la fórmula V en que R3 es 5-cloro-piridin-2-il-; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Además los compuestos de la fórmula V en que • R3 es 5-fluoro-pirimidin-2-il-; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos preferidos de la invención son: (7S,8aS)-7-(4-fluorofenoxi)metil-2-(5-cloropiridin-2-il)- 1 ,2,3,4,6, 7,8,8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazina; (7S,8aS)-7-(3,5-fluorofenoxi)metil-2-(5-cloropiridin-2-il)- 1 ,2,3,4,6,7,8,8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazina; (7S,8aS)-7-(3-cianofenoxi)metil-2-(5-cloropiridin-2-il)- 1 ,2,3,4,6,7,8,8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazina; (7S,8aS)-7-(4-c¡anofenoxi)metil-2-(5-cloropiridin-2-il)- 1 ,2,3,4,6,7,8,8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazina; (7S,8aS)-7-(4-fluorobencil)oxi-2-(5-cloropiridin-2-il)- 1 ,2,3,4,6, 7,8,8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazina; (7S,8aS)-2-(5-cloropiridin-2-il)-1 ,2,3,4,6,7,8,8a-octahidro- pirrolo[1 ,2-a]pirazina-7-il-benzoato; (7S,8aS)-7-(4-fluorofenoxi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)- 1 ,2,3,4, 6,7,8,8a-octahidro-p¡rrolo[1 ,2-a]pirazina; (7S,8aS)-7-(3,5-difluorofenoxi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)- 1 ,2,3,4,6,7,8,8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazina; (7S,8aS)-7-(3-cianofenoxi)metil-2-(5-fluoropirimidin-2-il)- 1 ,2,3,4,6, 7,8, 8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazina; (7S,8aS)-7-(4-cianofenoxi)metil-2-(5-fluoropirimid¡n-2-il)- 1 ,2,3,4,6, 7,8,8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazina; • (7S,8aS)-7-(4-fluorobencil)ox¡-2-(5-fluoropirimidin-2-il)- 1 ,2,3,4,6,7,8,8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazina; (7S,8aS)-2-(5-fluoropirimidin-2-il)-1 ,2,3,4,6,7,8,8a-octahidro- pirrolo[1 ,2-a]pirazina-7-il-benzoato; (7S,8aS)-7-(3-cianobencil)ox¡-2-(5-fluoropirimidin-2-¡l)- 1 ,2, 3,4,6,7,8, 8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazina; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Esta invención se refiere también a sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula V. Los compuestos de la fórmula V son de naturaleza básica y son capaces de formar una extensa variedad de sales con varios ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se pueden usar para preparar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de aquellos compuestos de la fórmula V son los que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfonato, fosfato ácido , isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencensulfonato y p-toluensulfonato. El término "alquilo", como se usa en la presente, a no ser que se indique de otra manera, incluye radicales de hidrocarburo monovalentes saturados que tienen porciones rectas, ramificadas o cíclicas, o combinaciones de las mismas. El término "alcoxi", como se usa en la presente, a no ser que se indique de otra manera, se refiere a radicales que tienen la fórmula -O-alquilo, en que "alquilo" se define como anteriormente. Los compuestos de la fórmula V contienen centros quirales y • existen por lo tanto en diferentes formas enantioméricas. Esta invención se refiere a todos los estereoisoméros de los compuestos de la fórmula V y mezclas de los mismos. Otro ejemplo de receptor de dopamina D4 que se puede usar en los métodos y las composiciones farmacéuticas de esta invención son compuestos de las fórmulas VI y VIA en que X es N o CH; y R es arilo o heteroarilo; o una sal adicional de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos; con la condición de que x sea N y R es arilo, que arilo no sea fenilo, fenilo monosustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o nitro, fenilo disustituido por alquilo inferior o fenilo • trisustituido por alcoxi inferior y la fórmula VIA • en que X es N o CH; y R es arilo o heteroarilo; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos; con las siguientes condiciones: (a) que cuando X es N o CH, y R es arilo, arilo no sea fenilo o fenilo monosustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno; y (b) que cuando X es N y R es heteroarilo, hetero no sea 2-, 3- o 4-piridinilo. • En los compuestos de la fórmula Vio la fórmula VIA, el término "alquilo inferior" significa un radical de hidrocarburo recto o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, etilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y similares.

El término "arilo" significa un radical aromático tal como un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, halógeno, nitro, amino o ciano, tales como por ejemplo 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-metilfenilo, • 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2- cloro-3-metilfenilo, 2-cloro-metilfenilo, 2-cloro-5-metilfenilo, 3-cloro-2- metilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 4-cloro-2-metilfenilo, 4-cloro-3-metilfenilo, 5- cloro-metilfenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3- dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo y similares. El término "heteroarilo" significa un radical heteroaromático que • es 2-, 3- ó 4-piridinilo 4-, 5-, 6- o 7-benzo[b]furanilo, 4-, 5-, 6- ó 7-benzo[b], 4-, 5-, 6- ó 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ó 8-quinolinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ó 8- isoquinolinilo. "Alcoxi inferior" y "tioalcoxi inferior" son O-alquilo o S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente para "alquilo inferior". "Halógeno" es flúor, cloro, bromo o yodo. Un compuesto más preferido de la fórmula VI es uno en el cual ^p R es fenilo, fenilo sustituido por 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de: alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno, o 2-piridinilo; con la condición de que, cuando X es N, R no sea fenilo, fenilo monosustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior o fenilo disustituido por alquilo inferior. Un compuesto muy preferido de la fórmula VI es uno en el cual R es fenilo, fenilo sustituido por 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de: metilo, metoxi y cloro, o 2-piridinilo; con la condición de que, cuando X es N, R no sea fenilo, fenilo monosustituido por metilo, metoxi y cloro, o fenilo disustituido por metilo. Son preferidos de la fórmula VI: 1-(2,5-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibencil)-p¡perazina; 1-(2,3-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenc¡l)-piperazina; 1-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibencil)-piperazina; 1-(2,3-dimetilfenil)-4-(3,4,5-trimetoxibencil)-piperazina; • l- ^-dimetilfenNH-ÍSAd-trimetoxibenci -piperazina; 1-(2-cloro-3-metifenil)-4-(3,4,5-trimetoxibencil)-piperazina; 1-(2-cloro-4-metilfenil)-4-(3,4,5-trimetoxibencil)-piperazina; 1-(2-cloro-5-metilfenil)-4-(3,4,5-trimetoxibencil)-piperaz¡na; 1-(3-cloro-2-metilfenil)-4-(3,4,5-trimetoxibencil)-piperazina; 1-(3-cloro-4-metilfenil)-4-(3,4,5-trimetoxibencil)-piperazina; 1-(5-cloro-2-metilfenil)-4-(3,4,5-trimetoxibencil)-piperazina; • 1-(3-cloro-4-metilfenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-bencil)-piperazina; 1-(5-cloro-2-metilfenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-bencil)-piperazina; 1-(4-cloro-2-metilfenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-bencil)-piperazina; 1-(4-cloro-3-metilfenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-bencil)-piperazina; 1 -piridin-2-il-4-(3,4,5-trimetoxibencil)-piperazina; y 4-fenil-1-(3,4,5-trimetoxibencil)-piperazina; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos. Son compuestos aún más preferidos de la fórmula VI: 1 -fenil-4-(3,4,5-trimetoxibencil)-piperazina; 1-(2-clorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibencil)-piperazina; * 1-(3-clorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibencil)-piperazina; 1 -(4-clorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibencil)-piperazina; 1-o-tolil-4-(3,4,5-trimetoxibencil)-piperazina; 1-m-tolil-4-(3,4,5-trimetoxibencil)-piperazina; 1-(2-metoxifenil)-4-(3,4,5-trimetoxibencil)-piperazina; ^^ 1 -(3-metoxifenil)-4-(3,4,5-trimetoxibencil)-piperazina; 1 -(4-metoxifenil)-4-(3,4,5-trimetoxibencil)-piperazina; 1-(2,5-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibencil)-piperazina; 1 -(2,3-diclorofenil)-4-(1 ,4,5-trimetoxibencil)-piperazina; 1-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibencil)-piperazina; 1 -(2,3-dimetilfenil)-4-(3,4,5-trimetoxibencil)-piperazina; 1-(3,4-dimetilfenil)-4-(3,4,5-trimetoxibencil)-piperaz¡na; ™ 1 -(2-cloro-3-metilfenil)-4-~(3,4,5-trimetoxibencil) piperazina; 1 -(2-cloro-4-metilfenil)-4-(3,4,5-trimetoxibencil) piperazina; 1-(2-cloro-5-metilfenil)-4-(3,4,5-trimetox¡)bencil) piperazina; 1 -(3-cloro-2-metilfenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenc¡l) piperazina; 1 -(3-cloro-4-metilfenil)-4-(3,4,5-trimetoxibencil) piperazina; 1-(5-cloro-2-metilfenil)-4-(3,4,5-trime~hoxi-bencil) piperazina; 1-(4-cloro-2-meLhilfenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-bencil) piperazina; 1 -(4-cloro-3-metilohenil)-4-(3,4,5-trimetoxi bencil) piperazina; 1 -pir¡din-2-il-4-(3,4,5-trimetoxibencil)-piperazina; y 4-fenil-1-(3)4,5-trimetoxibencil)-piperazina; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un compuesto preferido de la fórmula VÍA es uno en el cual R es fenilo, fenilo sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de: alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, halógeno, nitro, amino y ciano, 2-, 3-, ó 4-piridinilo, 4-, 5-, 6- ó 7-benzo[b]furanilo, 4-, 5-, 6- ó 7-benzo[b]tienilo, 4-, 5-, 6- ó 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ó 8-quinolinilo, ó 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ó 8-¡soquinolinilo; con las siguientes condiciones: (a) que cuando X es N o CH, R no sea fenilo o fenilo monosustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno, y (b) que cuando X es N, R no sea 2-, 3-, ó 4-piridinilo. Un compuesto más preferido de la fórmula VÍA es uno en el cual R es fenilo, fenilo sustituido por 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de: alquilo inferior, alcoxi inferior y halógeno, o 2-piridinilo; con las siguientes condiciones: (a) que cuando X es N o CH, R no sea fenilo, fenilo monosustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno, y (b) que cuando X es N, R no sea 2-piridinilo. Un compuesto muy preferido de la fórmula VÍA es uno en el cual R es fenilo, fenilo sustituido por 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de: metilo, metoxi y cloro, o 2-piridinilo; con las siguientes condiciones: (a) que cuando X es N o CH, R no sea fenilo, fenilo monosustituido por metilo, metoxi y cloro, y (b) que cuando X es N, R no sea 2-piridinilo. • Son compuestos particularmente valiosos de la fórmula VÍA: 1 -(2-cloro-3-metilfenil)-4-(2,3-d¡metoxibenc¡l) piperazina; 1 -(2-cloro-3-metilfenil)-4-(2,4-dimetoxibencil) piperazina; 1-(2-cloro-3-metilfenil)-4-(2,5-dimetoxibencil) piperazina; y 1 -(2-cloro-3-metilfenil)-4-(3,4-dimetoxibencil) piperazina; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos. Además, son compuestos particularmente valiosos de la fórmula • Via usados en la presente invención: 1 -(2-cloro-3-metilfenil)-4-(2,3-dimetoxibencil) piperazina; 1 -(2-cloro-3-metilfenil)-4-(2,4-dimetoxibencil) piperazina; 1-(2-cloro-3-metilfenil)-4-(2,5-dimetoxibencil) piperazina; y 1 -(2-cloro-3-metilfenil)-4-(23,4-dimetoxibencil) piperazina; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otro ejemplo de receptores de dopamina D4 que se pueden usar en los métodos y las composiciones farmacéuticas de esta invención son • compuestos de las fórmulas Vil, VÍA y VI IB.

Vil VI I A en que R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo de C-i-Cß; X es N o CH; y R3 es fenilo, naftilo, heteroarilo, fenilo sustituido, naftilo sustituido o heteroarilo sustituido, en que se selecciona cada sustituyente independientemente entre halógeno, alcoxi de C?-C6, alquilo de CrC6, -CN, -CF3, o sulfonamido, y las sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas y profármacos de los mismos. Preferiblemente en las fórmulas Vil o VIIA, se une el grupo al grupo benzoxazinona en la posición 6 ó 7. Preferiblemente, R1 y R2 son hidrógeno. Preferiblemente R3 es fenilo, metiltolilo, tolilo o sulfonamido. Preferiblemente, X es N. Adicionalmente, han compuesto de la fórmula VI IB VIIB en que X es N o CH; R1 es hidrógeno o metilo; y R2 es fenilo o fenilo sustituido en que cada sustituyente se selecciona independientemente entre alquilo de CrC6 o sulfonamido, y las sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas y profármacos de los mismos. En una modalidad preferida de la fórmula VIIB, se une el grupo al grupo benzoxaziriona en la posición 6 ó 7. En otra modalidad preferida, R1 es hidrógeno. En otra modalidad preferida, R2 es fenilo, metiltolilo, tolilo o sulfonamido. En una modalidad muy preferida, los compuestos de las fórmulas Vil, VIIA y VIIB son: 4-(4-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-ilmet¡l)-piperazin- 1 -N]-bencensulfonamida; 6-[4-(3,4-dimetil-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3- ona; • 6-(4-p-tolil-piperazin-1 -ilmetil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[4-fenil-piperazin-1 -ilmetil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 7-(4-p-tolil-piperazin-l-ilmetil-4H-benzo[1 ,41 oxazin-3-ona; 7-(4-fenil-piperazin-l-ilmetil)-4H-benzo[1 ,4]oxazina-3-ona; 7-[4-(3,4-dimetil-fenil)-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1 ,4]oxazina- 3-ona; 6-[4-(5-metil-pirrd¡n-2-il)-piperazin-1-ilmetil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin- • 3-ona; 6-(4-p-tolil-piperidin-1 -ilmetil)-4H-benzo1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[4-(3,4-dimetil-fenil)piperidin-1-ilmetil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3- ona; 6-(4-tiazol-2-il-piperazin-1-ilmetil]-4H-benzo(1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[4-benzotiazol-2-il-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin.-3- ona; 6-(4-(4,5-dimet¡l-tiazol-2-il)-piperazin-1-ilmetil]-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-(4-naftalen-2-il-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[4-(3-cloro-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3- ona; 6-[4-(3,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3- ona; 2-[4-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-ilmetil)-piperazin- • 1-il]-benzonitrilo; 6-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3- ona; 6-[4-(2-cloro-4-metil-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-(4-(4-fluoro)-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3- ona; • 6-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[4-(3,5-dimetil-fenil)-p¡peraazin-1-ilmetil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin- 3-ona; 6-[4-(2-cloro-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3- ona; 6-[4-(4-trilfluorometil-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3- ona; 7-[4-(5-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-ilmetil]-4H-benzo[1 ,4]oxaz¡n- 3-ona; 7-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3- ona; 7-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3- ona; • 7-[4-(3,4-dimetil-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3- ona; 6-[4-(4-metoxi-fenil)-piperidin-1-ilmetil]-4H-benzo(1 ,4]oxazin-3- ona; 7-[4-(4-metox¡-fenil)-piperidin-1-¡lmetil]-4H-benzo(1 ,4]oxazin-3- 1 ona; 7-(4-fenil-piperidin-1 -ilmetil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; • 7-(4-naftalen-2-il-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 7-(4-p-tolil-piperidin-1 -ilmetil)-4H-benzo[1 ,4)oxazin-3-ona. El término "tratar" se refiere e incluye revertir, aliviar, inhibir el progreso o evitar una enfermedad, trastorno o condición, o uno o más síntomas de los mismos; y "tratamiento" y "terapéuticamente" se refieren al acto de tratar, como se define anteriormente. Las composiciones farmacéuticas y los métodos de esta invención comprenden, o comprenden administrar, un receptor de dopamina D4 de las fórmulas IV a VIIB, que pueden tener centros quirales y existir por lo tanto en diferentes formar enantioméricas. Esta invención incluye métodos y composiciones farmacéuticas, como se describe anteriormente, en que los receptores de dopamina D4 que se emplean son isómeros ópticos, tautómeros o estereoisómeros de los compuestos de las fórmulas IV a VIIB que se definen anteriormente, o mezclas de los mismos. • Esta presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas y métodos que comprenden, o comprenden administrar, sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de receptores de dopamina D4 y de inhibidores de acetilcolina esterasa. Los posibles ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los agentes activos básicos empleados en los métodos y las composiciones farmacéuticas de esta invención son los que forman sales de • adición de ácido no tóxicas, es decir sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metansulfonato, etansulfonato, i|^¿^£ ? ^tó^^^ bencensulfonato, p-toluensulfonato y pamoato [es decir, 1 ,1'-metilen-bis-(2- hidroxi-3-naftoato)]. Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas y métodos que comprenden, o comprenden administrar, sales de adición de adición de base farmacéuticamente aceptables de receptores de endomamina D4 e inhibidores de acetilcolina esterasa. Las bases químicas que se pueden usar como reactivos para preparar sales de base farmacéuticamente aceptables de los agentes reactivos ácidos que se emplean en los métodos de esta invención son las que forman sales de base no tóxicas con tales compuestos. Tales sales de base no tóxicas incluyen, • pero no se limitan a las mismas, las derivadas de tales cationes farmacológicamente aceptables, tales como cationes de metales alcalinos (por ejemplo potasio y sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo calcio y magnesio), sales de adición de amonio o de amina soluble en agua, tales como N-metilglucamina (meglumina), y las sales de base de alcanol amonio inferior y otras de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables. • La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento que emplean compuestos marcados isotópicamente que son idénticos a los citados en la fórmulas IV a VI IB, o a otros receptores de dopamina D4 y las fórmulas I a lll o a otros inhibidores de acetilcolina esterasa, pero por el hecho de uno o más átomos sean remplazados por un átomo que tiene masa atómica o número atómico diferente de la masa atómica o el número atómico que se encuentra usualmente en la naturaleza. Algunos ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a los receptores de dopamina D4 y los inhibidores de acetilcolina esterasa que se emplean en las composiciones farmacéuticas y los métodos • de la presente invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 14C, 15N, 18°, 31P, 32P, 35S, 18F, y 36CI, respectivamente. Los receptores de dopamina D4 y los inhibidores de acetilcorina esterasa empleados en las composiciones farmacéuticas y los métodos de la presente invención, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, o dichos profármacos • que contiene los isótopos mencionados anteriormente y/o otros isótopos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos receptores de dopamina D4 marcados isotópicamente e inhibidores de acetilcolina esterasa, por ejemplos aquellos a los cuales se incorporan isótopos radiactivos, tales como 3H y 14C son útiles en ensayos de la distribución de tejido de fármaco y/o substrato. Los isótopos tritiados, es decir 3H y carbono 14 (es decir 14C), son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad.

• Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir 2H, pueden proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo vida media in vivo o requerimientos de dosificación reducida y, por consiguiente, pueden preferirse en algunas circunstancias.

Descripción Detallada de la Invención Esta invención se refiere tanto a métodos de tratar la demencia o los déficit colectivos asociados con la enfermedad de Alzheimer o la • enfermedad de Parkinson en que se administran juntos el receptor de dopamina D4 y el inhibidor de acetilcolina esterasa, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismo, como parte de la misma composición farmacéutica, así como métodos en los cuales se administran separado estos dos agentes activos, como parte del régimen de dosis apropiado diseñado para obtener los beneficios de la terapia de combinación.

• El régimen del dosis apropiado, la cantidad de cada dosis administrada y los intervalos específicos entre las dosis de cada agente activo dependerá del individuo que se esté tratando, el metógeno y la severidad de la condición. Generalmente, para llevar a cabo los métodos de está invención, se administrara el receptor de dopamina D4 a un ser humano adulto en una cantidad que varía de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1000 mg por día, en dosis únicas o dividas o preferiblemente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg/día. Se pueden administrar los compuestos en un régimen hasta de 6 veces al día, preferiblemente de 1 a 4 veces al día, especialmente 2 veces al día y muy especialmente 1 vez diariamente. El nivel adecuado de dosificación para el inhibidor de acetilcolina esterasa es de aproximadamente 0.1 mg a 300 mg al día, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a 100 mg al día. Pueden presentarse variaciones no obstante dependiendo de la especie de mamífero que se este tratando y su respuesta individual a dicho medicamento, así como el tipo de formulación farmacéutica que se elige y el tiempo y del intervalo en que se lleva a cabo tal administración. En algunos casos, los niveles de dosificación debajo del limite • inferior del intervalo mencionado anteriormente pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos se pueden emplear dosis aún más grandes sin causar algún efecto secundario dañino, siempre que se dividan primero tales dosis más grandes en varias dosis pequeñas para su administración durante todo el día. Los receptores de dopamina D4, sus sales farmacéuticamente • aceptables, y los inhibidores de acetilcolina esterasa y sus sales farmacéuticamente aceptables que se emplean en las composiciones farmacéuticas y los métodos de esta invención son denominados también en lo sucesivo en la presente "agentes terapéuticos". Se pueden administrar los agentes terapéuticos ya sea por vía oral o parenteral. Se administraran las composiciones que contienen tanto un receptor de dopamina D4 como un inhibidor de acetilcolina esterasa, o sales farmacéuticamente aceptables de • uno o ambos agentes terapéuticos, en general por vía oral o parenteral diariamente, en dosis únicas o divididas de manera que la cantidad total de cada agente activo administrado cabe dentro de las pautas mencionadas anteriormente. Se pueden administrar los agentes terapéuticos solos o en combinación con excipientes diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las vías indicadas previamente y se puede llevar cabo tal administración en dosis únicas o múltiples. Más particularmente, se pueden administrar los agentes terapéuticos en una extensa variedad de diferentes formas de dosificación, es decir, se pueden combinar con varios excipientes inertes farmacéuticamente aceptables en formas de tableta, cápsulas, protulas, trociscos, confecciones duras, supositorios, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales excipientes incluyen diluyentes o llenadores sólidos, medios acuoso estériles y varios solventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, se pueden endulzar y/o saborizar adecuadamente las composiciones farmacéuticas orales. En general, los agentes terapéuticos de esta invención, cuando se administran por separado (es decir no es la misma composición farmacéutica) están presentes en tales formas de dosificación a niveles de concentración que varían de aproximadamente 5.0% a aproximadamente 70% en peso. Para su administración oral, se pueden emplear tabletas que contienen varios excipientes, tales como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato dicálcico y glicina, junto con varios desintegrantes, tales como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, papa o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, juntos con aglutinantes de granulación como polivinilpirrolidona, sucrosa, gelatina y acacia. Adicionalmente, los agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio y talco, con propósitos de formación de tabletas. Se pueden emplear también composiciones sólidas de un tipo similar, como llenadores en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos al respecto incluyen también lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se necesitan suspensiones acuosas y/o elíxires para su administración oral, se puede combinar el ingrediente activo con varios • agentes edulcorantes o saborizantes, materia colorante o tintes y, si se desea, agentes emulsionadores y/o de suspensión también, junto con tales diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y varias combinaciones similares de los mismos. Para su administración parenteral, se pueden emplear soluciones de un agente terapéutico ya sea de aceite de ajonjolí o de cacahuate o de propilenglicol acuoso. Se deben regular adecuadamente en su pH las soluciones acuosas, si es necesario, y se debe hacer primero isotónico el diluyente líquido. Estas soluciones acuosas son adecuadas con propósitos intravenosos de inyección. Las soluciones aceitosas son adecuadas con propósitos de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. Se efectúa idóneamente la preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles, mediante procedimiento farmacéuticos regulares bien conocidos por los expertos en la técnica. Como se expresa anteriormente, se puede formular el receptor de dopamina D4 y el inhibidor de acetilcolina esterasa de una sola composición farmacéutica o alternativamente en composiciones farmacéuticas individuales para su uso simultáneo, separado o secuencial de acuerdo con la presente invención.

Preferiblemente, las composiciones de acuerdo con la presente invención, que contienen tanto el receptor de dopamina D4 como el inhibidor de acetilcolina, así como las composiciones farmacéuticas usadas para suministrar solamente uno de estos agentes activos, se encuentran en formas • de dosificación unitaria, tales como tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, granulos, soluciones o suspensiones, o supositorios, para su administración oral, parenteral o rectal, por inhalación o insuflación o administración mediante parches transdérmicos o mediante obleas de absorción en la cavidad bucal. Para preparación composiciones sólidas, tales como tabletas, se • mezcla el ingrediente activo principal con el excipiente farmacéutico, por ejemplo ingrediente convencionales para la formación de tabletas, tales como almidón de maíz, lactosa, sucrosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición de preformulación que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o un sal no tóxica farmacéuticamente aceptable de los mismos. Cuando se hacer • referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se da a entender que se dispersa el ingrediente activo uniformemente a través de toda la composición, de manera que se puede subdividir la composición de formas de dosificación unitaria igualmente efectivas, tales como tabletas, pildoras o cápsulas. Se subdivide luego la composición de preformulación sólida en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contiene, típicamente, y aproximadamente 0.05 a aproximadamente 500 mg de cada uno de los agentes terapéuticos contenidos en la composición. Se pueden recubrir las tabletas o las pildoras de la composición o constituir de otra manera para proveer una forma de dosificación que proporcione la • ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o la pildora puede comprender una dosificación interior y un componente de dosificación externo, estando este en forma de envoltura sobre aquella. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite al componente interior pasar intacto al duodeno o devorarse en su liberación. Se puede usar una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo tales materiales un número de ácidos poliméricos y mezclas de ácido poliméricos con materiales tales como alcohol acetílico de goma en lata y acetato de celulosa. Las formas líquidas en que se pueden incorporar las novedosas composiciones de la presente invención para su administración oralmente o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensión acuosas o aceitosas y emulsiones saborizadas con aceites comestibles, tales como aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco, aceite de cacahuate o aceite de soya, así como elíxires y vehículos farmacéuticamente similares. Los agentes de dispersión o suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales, tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrado, carboximetilcelulosa de sodio, metil celulosa, polivinilpirrolidona o gelatina. Las composiciones preferidas para la administración de un receptor de dopamina D4 u otro agente terapéutico por inyección incluyen aquellas que comprenden el agente terapéutico en asociación con un agente activo a la superficie (o agente humectante o agente tensoactivo) o en forma de emulsión (como una emulsión de agua en aceite o de aceite en agua). Los agentes activos en la superficie adecuados incluyen, en particular, agentes no ¡ónicos, tales como polioxietilensorbitanes (por ejemplo Tween™ 20, 40, 60, 80 y 85) y otros sorbitanes (por ejemplo Span™ 20, 40, 60, 80 y 85). Las composiciones con un agente activo a la superficie comprenderán convenientemente entre 0.05 y 5% de agente activo a la superficie y preferiblemente entre 0.1 y 2.5%. Se apreciará que se pueden añadir otros ingredientes, por ejemplo manitol u otros vehículos farmacéuticamente aceptables, si es necesario. Se pueden preparar emulsiones adecuadas usando emulsiones grasas comercialmente obtenibles, tales como Intralipid™, Liposyn™, Infonutrol™, Lipofundin™ y Lipiphysan™. Se puede disolver el agente terapéutico ya sea en una composición de emulsión premezclada o se puede disolver alternativamente en un aceite (por ejemplo aceite de soya, aceite de cártamo, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de maíz o aceite de almendra) y una emulsión que se forma mezclando con un fosfolípido (por ejemplo fosfolípidos de huevo, fosfolípidos de soya o lecitina de soya) y agua. Se apreciará que se pueden añadir otros ingredientes, por ejemplo glicerol o glucosa, para ajustar la tonicidad de la emulsión. Las emulsiones adecuadas normalmente contendrán hasta 20% de aceite, por ejemplo, entre 5 y 20%. La emulsión de grasas preferiblemente comprenderá • gotas de grasa entre 0.1 y 1.0 µm, particularmente 0.1 y 0.5 µm, y tiene un pH en la escala de 5.5 a 8.0. Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes • farmacéuticamente aceptables adecuados como se establece antes. Preferiblemente las composiciones se administran por la ruta respiratoria oral o nasal, de dispositivos que suministran la formulación en una forma apropiada. Las composiciones de la presente invención también pueden presentarse para la administración en la forma de parches transdérmicos usando tecnología convencional. Las composiciones también pueden • administrarse vía la cavidad bucal usando, por ejemplo, obleas de absorción. La presente invención provee además un proceso para la preparación de una composición farmacéutica comprendiendo un receptor de dopamina D4 y un inhibidor de esterasa acetilcolina o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, cuyo proceso comprende sales farmacéuticamente aceptables de uno o ambos de estos agentes terapéuticos en asociación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Se apreciará que la cantidad de receptor de dopamina D4 y el inhibidor de acetilcolinesterasa requerido para usarse en el tratamiento de • demencia o déficit cognoscitivos asociados con la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de parkinson variará no sólo con los compuestos o composiciones particulares seleccionados pero también con la ruta de administración, la naturaleza de la condición siendo tratada y la edad y condición del paciente y finalmente será a discreción del médico del paciente y el farmacéutico. • La utilidad de los compuestos de la presente invención como agentes médicos en el tratamiento de condiciones que se presentan con función cognoscitiva baja (v.gr., Alzheimer, Demencia) en mamíferos (v.gr., seres humanos) se demuestra pos la actividad de los compuestos de esta invención en análisis convencionales y los análisis in vitro descritos más adelante en análisis de unión de receptor de estrógenos in vitro; y protocolo de inhibidor de acetilcolinesterasa. Dichos análisis también proveen un • medido por el cual las actividades de los compuestos de esta invención se pueden comparar entre ellos y con las actividades de otros compuestos conocidos. Los resultados de estas comparaciones son útiles para determinar niveles de dosis en mamíferos, incluyendo seres humanos, para el tratamiento de dichas enfermedades.

Protocolo de Inhibidor de Acetilcolinesterasa La inhibición de acetilcolinesterasa (AchE) y butirilcolinesterasa (BuChE). Se siguió el método de Ellman, GL.; Courtney, K.D.; Andrés, V., Jr.; • Featherstone.R.M. A New and Rapid Colorimetric Determination of Acetylcolinesterase Activity. Biochem. Pharmacol. 1961 , 7, 88-95. La solución de análisis consiste de solución reguladora de pH de fosfato de sodio 0.1 M, pH 8.0, con la adición de tetraisopropipirofosforamida 100 µM (iso-OMPA), 5,5'-ditiobis(ácido 2-nitrobenzóico) (DTNB) 100 µM, 0.02 unidades/ml AChE (Sigma Chemical Col, de eritrocitos humanos) y yoduro de acetiltiocolina 200 µM. El volumen de análisis final fue de 0.25 ml. Los compuestos de prueba se agregaron a la solución de análisis antes de la adición de enzimas, por lo que se siguió un período de preincubación de 20 minutos mediante la adición de substrato. Los cambios en absorbancia a 412 nM se registraron durante 5 minutos. Los regímenes de reacción se compararon y se calculó el porcentaje de inhibición debido a la presencia de compuestos de prueba. La inhibición de butirilcolinesterasa se midió como se describió antes por AchE omitiendo la adición de iso-OMPA y la substitución de 0.02 unidades/ml de BuChE (Sigma Chemical Col, de suero de caballo) y butiriltiocolina 200 µM para enzima y substrato, respectivamente. Microdiálisis in vivo. Se implantaron ratas macho Sprague- Dawley en el cuerpo estriado con cánulas de guía y sondas de diálisis (Bioanalytical Systems, West Lafayette, IN) y se superrfundieron a un régimen de 3 ml/minuto. El fluido de diálisis fue una solución reguladora de pH de Ringer (pH 7.2) conteniendo fisostigmina 500 nM para reducir la degradación de Ach por AchE. Las fracciones (60 µl) se recogieron cada 20 minutos durante 2 horas antes de la administración del fármaco y durante 3 horas siguiendo la administración oral de fármaco. Se utilizaron muestras (50 µl) directamente para análisis de CLAR de contenido de Ach como se describió antes. La liberación de Ach basal se definió como el contenido de Ach promedio en las tres fracciones justo antes de la administración del fármaco. El contenido de Ach en todas las fracciones se convirtió a un porcentaje de estos valores de control basal.

Protocolo de Unión del Receptor D4 La actividad dopaminérgica se refiere a la capacidad de compuestos para unirse a receptores de dopamina de mamíferos y la capacidad relativa de los compuestos de esta invención para inhibir la unión de [3H]-spiperona a subtipos de receptor D4 de dopamina humana expresados en líneas celulares clónales medido usando el siguiente procedimiento. La determinación de la capacidad de unión del receptor D4 se describió por Van Tol y otros, Nature (Londres), 1991 , 350, 610. Las líneas celulares clónales que expresan el receptor D4 de dopamina humana se recuperan y homogeneizan (politron) en una solución reguladora de pH Tris-HCl 50 mM (pH 7.4 a 4°C) conteniendo EDTA 5 mM, cloruro de calcio (CaCI2) 1.5 mM, cloruro de magnesio (MgCI2) 5 mM, cloruro de otasio (KCl) 5 mM y cloruro de sodio NaCI) 120 mM. Los homogenados se centrifugaron durante 10-15 min. a 48,000 g y las pellas resultantes se resuspendieron en una solución reguladora a una concentración de 150-250 mg/ml. Para los experimentos de saturación, se incubaron por triplicado alícuotas de 0.75 ml del tejido homogenado con concentraciones crecientes de [3H]-spiperona (70.3 Ci/moles; concentración final del 0-3000 pM) durante 30-120 minutos a 22°C. Los análisis se terminaron por filtración rápida a través de un recuperador de células Brandell y los filtros monitoreados subsecuentemente para tritio como se describió por Sunahara, R.K. y otros, Nature (Londres), • 1990, 346, 76. Para todos los experimentos, unión de [3H]-spiperona específica se definió como la inhibida por (+)-butaclamol 1-10 mM. Los datos de unión se analizaron por ajuste de curva de mínimos cuadrados no lineal. Al administrarse en combinación, ya sea como una sola composición o como una composición o composiciones farmacéuticas separadas, el receptor de dopamina D4 y el inhibidor de acetilcolina esterasa se presentan en una relación que coincide con la manifestación del efecto • deseado. En particular, la relación en peso del receptor de dopamina D4 y el inhibidor de acetilcolina esterasa será en forma adecuada entre 0.001 y 1 a 1000 a 1 , y en especial entre 0.01 a y 100 1.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica para el tratamiento de la demencia y los déficits congnoscitivos asociados con la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson en un mamífero, caracterizada porque comprende: (a) un receptor de dopamina D4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un inhibidor de acetilcolina esterasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) un excipiente farmacéuticamente aceptable; en que los agentes activos "a" y "b" mencionados anteriormente están presentes en cantidades que hacen • efectiva la composición en el tratamiento, respectivamente, de la demencia o los déficits congnoscitivos asociados con la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. 2. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque se selecciona el inhibidor de acetilcolina esterasa o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, entre los compuestos de la fórmula I, como se define a continuación, y sus sales • farmacéuticamente aceptables:

— C— puede estar unido opcionalmente al átomo de carbono designado por un • asterisco en el anillo B más bien que a un miembro del anillo A; el anillo A es benzo, tieno, pirido, pirazino, pirimido, furano, seleno, pirrólo, tiazolo o imidazolo; R1 es fenilo, fenilalquilo de C-i-Cß, cinamilo o heteroarilmetilo, en que se selecciona la porción heteroarilo de dicho heteroarilmetilo entre imidazolo, tiazolo, tieno, pirido e isoxazolo, y en que dicho fenilo y dicha porción heteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de C Cd, alcoxi de C-?-C6 y halo; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alcoxi de C1-C6, alquilo de C-i-Cß sustituidos opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, benciloxi, hidroxi, fenilo, bencilo, halo, nitro, ciano, COOR4, CONHR4, NR4R5, NR4COR5 o SOpCH2-fenilo en que p es 0, 1 ó 2; o R2 y R3 están unidos a átomos adyacentes de carbono y forma, junto con los carbonos a los cuales están unidos, un anillo de 5 a 6 miembros en que cada átomo es un anillo de carbono, nitrógeno u oxígeno (por ejemplo un anillo de metilenodioxi, etilenodioxi o lactama); R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de C-?-C6, o R4 y R5, cuando son parte de dicho NR4R5, forman opcionalmente, junto con el nitrógeno al cual están unidos, un anillo que contiene de 4 a 8 miembros en que un átomo del anillo es nitrógeno y los otros son carbono, oxígeno o nitrógeno, o R4 y R5, cuando son parte de dicho NR4COR5, forman opcionalmente, junto con el nitrógeno y el carbono al cual • están unidos, un anillo de lactama de 4 a 8 miembros; X es nitrógeno o CH; Y es oxígeno, azufre o NR6; R6 es hidrógeno, alquilo de C-1-C6, CO-alquilo de C-1-C6 o S02-fenilo, en que la porción fenilo de dicho S02-fenilo puede estar sustituida opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de C1-C4; n es un número entero de 1 a 4; cada q es independientemente 1 ó 2; y Z es oxígeno o azufre; con la condición de que cualquier grupo CHq en que q es 1 , debe estar unido a uno y solamente a otro grupo CHq, en que q es 1.

3. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque se selecciona el inhibidor de acetilcolina esterasa o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, entre los compuestos de la fórmula II, como se define a continuación, y sus sales farmacéuticamente aceptables: • en que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alcoxi de Ci-Cß, benciloxi, fenoxi, hidroxi, fenilo, bencilo, halo, nitro, ciano, -COOR5, -CONHR5, -NR5R6, -NR5COR6, -OCONR5R6, -NHCOOR5, alquilo de CrC6, sustituido o finalmente con 1 a 3 átomos de flúor; SOpCH2- fenilo o SOp-alquilo de C-i-Cß, en que p es 0, 1 ó 2; piridilmetiloxi o tienilmetiloxi; en que las porciones fenilo de dichos grupos fenoxi, benciloxi, fenilo, bencilo y las porciones piridilo y tienilo de dicho piridilmetiloxi y tienilmetiloxi pueden estar sustituidas opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo de C1-C4, trifluorometilo, alcoxi de C-1-C4, ciano, nitro e hidroxi; 2-oxalilo, 2-tiazolilo y bencenosulfonamida; o R1 y R2, cuando están unidos a átomos adyacentes de carbono y cuando X es oxígeno o azufre, pueden formar, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, un grupo de la fórmula A B • en que J es oxígeno, azufre o NR4 en que R4 es hidrógeno o alquilo de C1-C4, "a" es 1 ó 2, R3 es hidrógeno o alquilo de C1-C4 y Q es oxígeno, azufre, NH, CHCH3, C(CH3)2, -CH=CH- o (CH2)?, en que I es un número entero de 1 a 3; X es oxígeno, azufre, -CH=CH-, -CH=N-, N=CH-, -N=N- o NR4, en que R4 es hidrógeno o alquilo de C1-C4; Y es -(CH2)m-, -CH=CH(CH2)n-, - • NR4(CH2)m- o -0(CH2)m-, en que R4 se define como anteriormente, n es un número entero de 0 a 3 y m es un número entero de 1 a 3; R5 y R6 se seleccionan en cada caso independientemente entre hidrógeno, alquilo de C1-C6, fenilo o bencilo, en que las porciones fenilo de dicho fenilo y bencilo pueden estar sustituidas opcionalmente con 1 ó 2 • sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo de C1-C4, trifluorometilo, alcoxi de C1-C4, ciano, nitro e hidroxi, o NR5R6 junto con un anillo de 4 a 8 miembros, en que un átomo del anillo es nitrógeno, y los otros son carbono, oxígeno o nitrógeno (por ejemplo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolino, piperazinilo y N-metilpiperazinilo), o NR5COR6 forman juntos un anillo cíclico de lactama de 4 a 8 miembros; M es -CH- o nitrógeno; L es fenilo, fenilalquilo de C-i-Cß, cinamilo o piridilmetilo, en que las porciones fenilo de dicho fenilo y dicho fenilo o dicho fenilalquilo de C-i-Cd pueden estar sustituidas opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de C1-C6, alcoxi de C-i-Cß, alcoxicarbonilo C1-C4, alquilcarbonilo de C1-C4 o halo; o L es un grupo de la fórmula en que b es un número entero de 1 a 4, R13 y R14 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo de C1-C4, halo y fenilo, E y F se seleccionan independientemente entre -CH- y nitrógeno, y G es oxígeno, azufre o NR4, en que R4 se define como anteriormente, con la condición de que, cuando E y F son por igual nitrógeno, uno de R13 y R14 esté ausente; y R7 y R8 se seleccionan independientemente en hidrógeno, alquilo de C-i-Cß, alcoxicarbonilo de C-i-Cß, alquilcarbonilo de C-i-Cß y alcoxi de C-i-Cß, con la condición de que cada alcoxi de C-i-Cß no esté unido a un carbono que esté adyacente a un nitrógeno.

4. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque se selecciona el inhibidor de acetilcolina esterasa o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, entre los compuestos de la fórmula lll: • en que J es (a) un grupo, sustituido o insustituido, seleccionado del grupo que consta de (1) fenilo, (2) piridilo, (3) pirazilo, (4) quinolilo, (5) ciciohexilo, (6) quinoxalilo y (7) furilo; (b) un grupo monovalente o divalente, en que el fenilo puede temer un sustituyente, seleccionado del grupo que consta de (1 ) indanilo, (2) • indanonilo, (3) indenilo, (4) indenonilo, (5) indanodionilo, (6) tetralonilo, (7) benzosuberonilo, (8) indanolilo y (9) C6 H5 -CO-CH(CH3)-; (c) un grupo monovalente derivado del compuesto cíclico amida; (d) un alquilo inferior o (e) un grupo de R21 -CH.dbd.CH- en que R21 es hidrógeno o un alcoxicarbonilo inferior; B es -(CHR22).r, -CO-(CHR22)r, -NH4-(CHR22)r, siendo R4 hidrógeno, un alquilo inferior, un acilo, un alquilsulfonilo inferior, • fenilo, un fenilo sustituido, bencilo o un bencilo sustituido, -CO-NR5-(CHR22)r, siendo R5 hidrógeno, un alquilo inferior o fenilo, -CH=CH-(CHR22)r, -OCOO- (CHR22)r, -OOC-NH-(CHR22)r-, -CH2-CO-NH-(CHR22)r-, -(CH2)2-NH-(CHR22)r-, -CH(OH)-(CHR22)r-, siendo r cero o un número entero de 1 a 10, siendo R22 hidrógeno o metilo, de manera que un grupo alquileno pueda tener una rama metilo o una o más ramas metilo, =(CH-CH=CH)b-, siendo b un número ^ *s^¡s¡S*&^^^»,^e*á^*^- entero de 1 a 3, =CH-(CH2)C, siendo c cero o un número entero de 1 a 9, (CH-CH)d=, siendo d cero o un número entero de 1 a 5; -CO-CH=CH-CH2-, -CO-CH2 -CH(OH)-CH2-, -CH(CH3)-CO-NH-CH2-, -CH=CH-CO-NH-(CH2)2-, -NH-, -O-, -S-, un dialquilaminoalquilcarbonilo o un alcoxicarbonilo inferior; T es un nitrógeno o carbono; Q es nitrógeno, carbono o q es un número entero de 1 a 3; K es hidrógeno, fenilo, un fenilo sustituido, un arilalquilo en que el fenilo puede tener un sustituyente, cinamilo, una alquilo inferior, piridilmetilo, un cicloalquilo, adamantanmetilo, furilmetilo, un cicloalquilo, un alcoxicarbonilo inferior o un acilo; y exhibe un enlace sencillo o un enlace doble.

5. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque se selecciona el antagonista de receptor de dopamina D4 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, entre los compuestos de la fórmula IV: en que Ar es fenilo, naftilo, benzoxazolonilo, indolilo, indolonilo, bencimidazolilo, quinolilo, furilo, benzofurilo, tienilo, benzotienilo, oxazolilo o benzoxazolilo; Ar1 es fenilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo o pirazinilo; A es O, S, SO, S02, C=0, CHOH o -(CR3R4)-; n es 0, 1 ó 2; cada uno de Ar y Ar-i puede estar sustituido independiente y opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, tiociano, -SR, -SOR, -S02R, -NHS02R, -alcoxi de C Ce, -NR1R2, • -NRCOR1, -CONR1R2, Ph, -COR, COOR, -alquilo de C C6> -alquilo de C C6 sustituido con uno a seis halógenos, y un cicloalquilo de C3-Cß y trifluorometoxi; todos y cada uno de R, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrógeno, -alquilo de C Cß, -alquilo de C-i-Cß sustituido con uno a trece halógenos seleccionados entre flúor, cloro, bromo y yodo, fenilo, bencilo, -alquenilo de C2-C6, -cicloalquilo de • C3-C6 y -alcoxi de C-i-Cß; todos y cada uno de R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo o i-propilo; isómeros y diastereoméricos y ópticos de los mismos; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

6. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque se selecciona el receptor de dopamina D4 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, entre los compuestos de la fórmula V: en que Ri es fenilo, naftilo, benzoxazolonilo, indolilo, indolonilo, benciimidazolilo, quinolilo, furilo, benzofurilo, tienilo, benzotienilo, oxazolilo, benzoxazolilo; R2 es H o alquilo de Ci-Cß; R3 es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, o piridazinilo; R4 es H o alquilo de C-i-Cß; Rs es H o alquilo de C-1-C6; en que cada grupo de R-i y R3 puede estar sustituido independiente y opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de los grupos que constan de fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, tiociano, -SR4, -SOR4, - SO2R4, -NHSO2R4. -alcoxi de C?-C6, -NR4R5, -NR4COR5, -CONR4R5, fenilo, -COR4, -COOR4, -alquilo de C C6, -alquilo de C C6 sustituido con uno a seis halógenos, -cicloalquilo de C3-Cß y trifluorometoxi; X es O, S, SO, S02, NR4, C=0, CH(OH), CHR4, O O R. O O , II , II -o-c — — c- , —N r-C II— , 0° — C II- rN — m es 0, 1 ó 2; • n es 0, 1 ó 2; todos los estereoisómeros de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 7. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque se selecciona el receptor de dopamina D4 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, entre los • compuestos de las fórmulas VI y VIA: en que X es N o CH; y • R es arilo o heteroarilo; o una sal adicional de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos; con la condición de que x sea N y R es arilo, que arilo no sea fenilo, fenilo monosustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o nitro, fenilo disustituido por alquilo inferior o fenilo trisustituido por alcoxi inferior y la fórmula VIA en que X es N o CH; y R es arilo o heteroarilo; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos; con las siguientes condiciones: (a) que cuando X es N o CH, y R es arilo, arilo no sea fenilo o fenilo monosustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno; y • (b) que cuando X es N y R es heteroarilo, hetero no sea 2-, 3- o 4-piridinilo. 8. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque se selecciona el receptor de dopamina D4 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, entre los compuestos de las fórmulas Vil y VI IA: en que R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo de C-i-Cß;

X es N o CH; y

R3 es fenilo, naftilo, heteroarilo, fenilo sustituido, naftilo sustituido o heteroarilo sustituido, en que se selecciona cada sustituyente independientemente • entre halógeno, alcoxi de C-1-C6, alquilo de C-1-C6, -CN, -CF3, o sulfonamido, y las sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas y profármacos de los mismos y en que en las fórmulas Vil o VIIA, se une el grupo al grupo benzoxazinona en la posición 6 ó 7. 9. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque se selecciona el receptor de dopamina D4 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, entre los compuestos de la fórmula VIIB:

VIIB en que X es N o CH; R1 es hidrógeno o metilo; y R2 es fenilo o fenilo sustituido en que cada sustituyente se selecciona independientemente entre alquilo de C?-C6 o sulfonamido, y las sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas y profármacos de los mismos, y se une el grupo i al grupo benzoxaziriona en la posición 6 ó 7. 10. Una composición farmacéutica de conformidad con la • reivindicación 1 , caracterizada además porque la cantidad del receptor de dopamina D4, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en dicha composición es de aproximadamente 0.01 mg a alrededor de 100 mg y la cantidad del inhibidor de acetilcolina esterasa o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de aproximadamente 0.1 mg a alrededor de 300 mg. 11. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque la cantidad del receptor de • dopamina D4, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en dicha composición es de aproximadamente 0.1 mg a alrededor de 100 mg y la cantidad del inhibidor de acetilcolina esterasa o sal famacéuticamente aceptable del mismo es de aproximadamente 1.0 mg a alrededor de 100 mg. 12. Un método para tratar demencia o déficits cognoscitivos asociados con la enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson en un mamífero, comprendiendo administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva para mejorar la memoria, de una composición farmacéutica de acuerdcr€?fl la ? reivindicación 1. 13. Un método para tratar demencia o déficits cognoscitivos asociados con una enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson en un mamífero, comprendiendo administrar a dicho mamífero: (a) un receptor de domapina D4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un inhibidor de acetilcolina esterasa, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que vuelven la combinación de los dos agentes efectivos para • tratar, respectivamente, demencia o déficits cognoscitivos asociados con la enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson. 14. Un método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque se selecciona el inhibidor de acetilcolina esterasa o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo entre los compuestos de la fórmula I, como se define a continuación, y sus sales farmacéuticamente aceptables: en que uno de R2, R3 y la cadena lateral que contiene

^*^***^^¿S^¡¡x *****t^, - "• — puede estar unido opcionalmente al átomo de carbono designado por un asterisco en el anillo B más bien que a un miembro del anillo A; el anillo A es benzo, tieno, pirido, pirazino, pirimido, furano, seleno, pirrólo, tiazolo o imidazolo; R1 es fenilo, fenilalquilo de C?-C6, cinamilo o heteroarilmetilo, en que se selecciona la porción heteroarilo de dicho heteroarilmetilo entre imidazolo, tiazolo, tieno, pirido e ¡soxazolo, y en que dicho fenilo y dicha • porción heteroarilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de C-i-Cß, alcoxi de CrC6 y halo; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alcoxi de C-i-Cß, alquilo de C-i-Cß sustituidos opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, benciloxi, hidroxi, fenilo, bencilo, halo, nitro, ciano, COOR4, CONHR4, NR4R5, NR4COR5 o SOpCH2-fenilo en que p es 0, 1 ó 2; • o R2 y R3 están unidos a átomos adyacentes de carbono y forma, junto con los carbonos a los cuales están unidos, un anillo de 5 a 6 miembros en que cada átomo es un anillo de carbono, nitrógeno u oxígeno (por ejemplo un anillo de metilenodioxi, etilenodioxi o lactama); R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo de CrC6, o R4 y R5, cuando son parte de dicho NR4R5, forman opcionalmente, junto con el nitrógeno al cual están unidos, un anillo que contiene de 4 a 8 miembros en que un átomo del anillo es nitrógeno y los otros son carbono, oxígeno o nitrógeno, o R4 y R5, cuando son parte de dicho NR4COR5, forman opcionalmente, junto con el nitrógeno y el carbono al cual están unidos, un anillo de lactama de 4 a 8 miembros; X es nitrógeno o CH; Y es oxígeno, azufre o NR6; R6 es hidrógeno, alquilo de C-1-C6, CO-alquilo de C-i-Cß o S02-fenilo, en que la porción fenilo de dicho S02-fenilo puede estar sustituida opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de C1-C4; • n es un número entero de 1 a 4; cada q es independientemente 1 ó 2; y Z es oxígeno o azufre; con la condición de que cualquier grupo CHq en que q es 1 , debe estar unido a uno y solamente a otro grupo CHq, en que q es 1. 15. Un método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque se selecciona el inhibidor de acetilcolina • esterasa o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, entre los compuestos de la fórmula II, como se define a continuación, y sus sales farmacéuticamente aceptables: en que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alcoxi de C-?-C6, benciloxi, fenoxi, hidroxi, fenilo, bencilo, halo, nitro, ciano, -COOR5, -CONHR5, -NR5R6, -NR5COR6, -OCONR5R6, -NHCOOR5, alquilo de C-i-Cß, sustituido o finalmente con 1 a 3 átomos de flúor; SOpCH2-fenilo o SOp-alquilo de C Cß, en que p es 0, 1 ó 2; piridilmetiloxi o tienilmetiloxi; en que las porciones fenilo de dichos grupos fenoxi, benciloxi, fenilo, bencilo y las porciones piridilo y tienilo de dicho piridilmetiloxi y tienilmetiloxi pueden estar sustituidas opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo de C1-C4, trifluorometilo, alcoxi de C1-C4, ciano, nitro e hidroxi; 2-oxalilo, 2-tiazolilo y bencenosulfonamida; o R1 y R2, cuando están unidos a átomos adyacentes de carbono y cuando X es oxígeno o azufre, pueden formar, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, un grupo de la fórmula

A B en que J es oxígeno, azufre o NR4 en que R4 es hidrógeno o alquilo de C1-C4, "a" es 1 ó 2, R3 es hidrógeno o alquilo de C-?-C4 y Q es oxígeno, azufre, NH, CHCH3, C(CH3)2, -CH=CH- o (CH2)?, en que I es un número entero de 1 a 3; X es oxígeno, azufre, -CH=CH-, -CH=N-, N=CH-, -N=N- o NR4, en que R4 es hidrógeno o alquilo de CrC4; Y es -(CH2)m-, -CH=CH(CH2)n-, - • NR4(CH2)m- o -0(CH2)m-, en que R4 se define como anteriormente, n es un número entero de 0 a 3 y m es un número entero de 1 a 3; R5 y R6 se seleccionan en cada caso independientemente entre hidrógeno, alquilo de C-?-C6, fenilo o bencilo, en que las porciones fenilo de dicho fenilo y bencilo pueden estar sustituidas opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo de C1-C4, trifluorometilo, alcoxi de C1-C4, ciano, nitro e hidroxi, o NR5R6 junto con un anillo de 4 a 8 miembros, en que un átomo del anillo es nitrógeno, y los otros son carbono, oxígeno o nitrógeno (por ejemplo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolino, piperazinilo y N-metilpiperazinilo), o NR5COR6 forman juntos un anillo cíclico de lactama de 4 a 8 miembros;

***SÉ í^^íi*b É^i »- ? M es -CH- o nitrógeno;

L es fenilo, fenilalquilo de CrCß, cinamilo o piridilmetilo, en que las porciones fenilo de dicho fenilo y dicho fenilo o dicho fenilalquilo de CrC6 pueden estar sustituidas opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados • independientemente entre alquilo de CrCß, alcoxi de CrCß, alcoxicarbonilo

C1-C4, alquilcarbonilo de C1-C4 o halo; o L es un grupo de la fórmula • en que b es un número entero de 1 a 4, R13 y R14 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo de C1-C4, halo y fenilo, E y F se seleccionan independientemente entre -CH- y nitrógeno, y G es oxígeno, azufre o NR4, en que R4 se define como anteriormente, con la condición de que, cuando E y F son por igual nitrógeno, uno de R13 y R14 esté ausente; y R7 y R8 se seleccionan independientemente en hidrógeno, alquilo de CrCß, alcoxicarbonilo de CrCß, alquilcarbonilo de CrCß y alcoxi de

• CrCß, con la condición de que cada alcoxi de CrCe no esté unido a un carbono que esté adyacente a un nitrógeno. 16. Un método de conformidad conla reivindicación 13, caracterizado además porque se selecciona el inhibidor de acetilcolina esterasa o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, entre los compuestos de la fórmula lll: en que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alcoxi de CrCß, benciloxi, fenoxi, hidroxi, fenilo, bencilo, halo, nitro, ciano, -COOR5, -CONHR5, -NR5R6, -NR5COR6, -OCONR5R6, -NHCOOR5, alquilo de C1-C6, sustituido o finalmente con 1 a 3 átomos de flúor; SOpCH2-fenilo o SOp-alquilo de C1-C6, en que p es 0, 1 ó 2; piridilmetiloxi o tienilmetiloxi; en que las porciones fenilo de dichos grupos fenoxi, benciloxi, fenilo, bencilo y las porciones piridilo y tienilo de dicho piridilmetiloxi y tienilmetiloxi pueden estar sustituidas opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo de C1-C4, trifluorometilo, alcoxi de C1-C4, ciano, nitro e hidroxi; 2-oxalilo, 2-tiazolilo y bencenosulfonamida; o R1 y R2, cuando están unidos a átomos adyacentes de carbono y cuando X es oxígeno o azufre, pueden formar, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, un grupo de la fórmula

.N- O; en que J es oxígeno, azufre o NR4 en que R4 es hidrógeno o alquilo de CrC4, "a" es 1 ó 2, R3 es hidrógeno o alquilo de C1-C4 y Q es oxígeno, azufre, NH, CHCH3, C(CH3)2, -CH=CH- o (CH2)?, en que I es un número entero de 1 a 3; X es oxígeno, azufre, -CH=CH-, -CH=N-, N=CH-, -N=N- o NR4, en que R4 es hidrógeno o alquilo de CrC ; Y es -(CH2)m-, -CH=CH(CH2)n-, - NR4(CH2)m- o -0(CH2)m-, en que R4 se define como anteriormente, n es un número entero de 0 a 3 y m es un número entero de 1 a 3; • R5 y R6 se seleccionan en cada caso independientemente entre hidrógeno, alquilo de CrC6, fenilo o bencilo, en que las porciones fenilo de dicho fenilo y bencilo pueden estar sustituidas opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo de C1-C4, trifluorometilo, alcoxi de C1-C4, ciano, nitro e hidroxi, o NR5R6 junto con un anillo de 4 a 8 miembros, en que un átomo del anillo es nitrógeno, y los otros son carbono, oxígeno o nitrógeno (por ejemplo • pirrolidinilo, piperidinilo, morfolino, piperazinilo y N-metilpiperazinilo), o NR5COR6 forman juntos un anillo cíclico de lactama de 4 a 8 miembros; M es -CH- o nitrógeno; L es fenilo, fenilalquilo de CrCß, cinamilo o piridilmetilo, en que las porciones fenilo de dicho fenilo y dicho fenilo o dicho fenilalquilo de CrCß pueden estar sustituidas opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo de CrC6, alcoxi de CrCß, alcoxicarbonilo C1-C4, alquilcarbonilo de C1-C4 o halo; o L es un grupo de la fórmula en que b es un número entero de 1 a 4, R13 y R14 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo de C1-C4, halo y fenilo, E y F se seleccionan independientemente entre -CH- y nitrógeno, y G es oxígeno, azufre o NR4, en que R4 se define como anteriormente, con la condición de • que, cuando E y F son por igual nitrógeno, uno de R13 y R14 esté ausente; y R7 y R8 se seleccionan independientemente en hidrógeno, alquilo de CrCß, alcoxicarbonilo de alquilcarbonilo de CrCß y alcoxi de d-Cß, con la condición de que cada alcoxi de CrCß no esté unido a un carbono que esté adyacente a un nitrógeno.

17. Un método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque se selecciona el antagonista de receptor de dopamina D4 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, entre los compuestos de la fórmula IV: en que Ar es fenilo, naftilo, benzoxazolonilo, ¡ndolilo, indolonilo, bencimidazolilo, quinolilo, furilo, benzofurilo, tienilo, benzotienilo, oxazolilo o benzoxazolilo; Ar1 es fenilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo o pirazinilo; A es O, S, SO, S02, C=0, CHOH o -(CR3R4)-; n es 0, 1 ó 2; cada uno de Ar y Ar-i puede estar sustituido independiente y opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, tiociano, -SR, -SOR, -S02R, -NHS02R, -alcoxi de CrC6, -NR R2, • -NRCOR1, -CONR1R2, Ph, -COR, COOR, -alquilo de C C6, -alquilo de C C6 sustituido con uno a seis halógenos, y un cicloalquilo de C3-C6 y trifluorometoxi; todos y cada uno de R, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrógeno, -alquilo de CrCß. -alquilo de CrCß sustituido con uno a trece halógenos seleccionados entre flúor, cloro, bromo y yodo, fenilo, bencilo, -alquenilo de C2-C6, -cicloalquilo de • C3-C6 y -alcoxi de CrCß; todos y cada uno de R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo o ¡-propilo; isómeros y diastereoméricos y ópticos de los mismos; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

18. Un método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque se selecciona el receptor de dopamina D4 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, entre los compuestos de la fórmula V: en que R-i es fenilo, naftilo, benzoxazolonilo, indolilo, indolonilo, benciimidazolilo, quinolilo, furilo, benzofurilo, tienilo, benzotienilo, oxazolilo, benzoxazolilo; R2 es H o alquilo de CrCß; R3 es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, o piridazinilo; R4 es H o alquilo de CrCß; R5 es H o alquilo de CrCß; en que cada grupo de R-i y R3 puede estar sustituido independiente y opcionalmente con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de los grupos que constan de fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, tiociano, -SR4, -SOR4, - S02R4, -NHS02R4, -alcoxi de CrCß, -NR4R5, -NR4COR5, -CONR4R5, fenilo, -COR4, -COOR4, -alquilo de CrC6, -alquilo de CrCß sustituido con uno a seis halógenos, -cicloalquilo de C3-C6 y trifluorometoxi; X es O, S, SO, S02) NR4, C=0, CH(OH), CHR4> O O , O 9 ft II , II -o-c — —c-c — N— C — — C— N — m es 0, 1 ó 2; n es 0, 1 ó 2; todos los estereoisómeros de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 19. Un método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque se selecciona el receptor de dopamina D4 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, entre los compuestos de las fórmulas VI y VIA: en que X es N o CH; y R es arilo o heteroarilo; o una sal adicional de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos; con la condición de que x sea N y R es arilo, que arilo no sea fenilo, fenilo monosustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o nitro, fenilo disustituido por alquilo inferior o fenilo trisustituido por alcoxi inferior y la fórmula VIA en que X es N o CH; y R es arilo o heteroarilo; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos; con las siguientes condiciones: (a) que cuando X es N o CH, y R es arilo, arilo no sea fenilo o fenilo monosustituido por alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno; y • (b) que cuando X es N y R es heteroarilo, hetero no sea 2-, 3- o 4-piridinilo. 20. Un método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque se selecciona el receptor de dopamina D4 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, entre los compuestos de las fórmulas Vil y VIIA: en que R y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo de CrCß;

X es N o CH; y

R3 es fenilo, naftilo, heteroarilo, fenilo sustituido, naftilo sustituido o heteroarilo sustituido, en que se selecciona cada sustituyente independientemente • entre halógeno, alcoxi de CrC6, alquilo de CrCß, -CN, -CF3, o sulfonamido, y las sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas y profármacos de los mismos.

21. Un método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque se selecciona el receptor de dopamina D4 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, entre los compuestos de la • fórmula VIIB:

VIIB en que X es N o CH; R1 es hidrógeno o metilo; y R2 es fenilo o fenilo sustituido en que cada sustituyente se selecciona independientemente entre alquilo de C C6 o sulfonamido, y las sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas y profármacos de los mismos, y se une el grupo al grupo benzoxaziriona en la posición 6 ó 7. 22. Un método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque el receptor de dopamina D4 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor de acetilcolina esterasa del mismo, se administran como parte de la misma forma de dosis.

23. Un método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque la cantidad del receptor de dopamina D4, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en dicha composición es de aproximadamente 0.01 mg a alrededor de 100 mg y la cantidad del inhibidor de acetilcolina esterasa o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de aproximadamente 0.1 mg a alrededor de 300 mg.

24. Un método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque la cantidad del receptor de dopamina D4 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en dicha composición es de aproximadamente 0.1 mg a alrededor de 100 mg y la cantidad del inhibidor de acetilcolina esterasa o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de aproximadamente 1.0 mg a alrededor de 100 mg.

25. Un método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque los inhibidores de acetilcolina esterasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se emplean en dicho método se seleccionan de los siguientes compuestos: 1 -(2-met¡l-1 H-bencimidazol-5-il)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 -propanona; 1 -(2-fenil-1 H-bencimidazol-5-il)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 -propanona; 1 -(1 -etil-2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 -propanona; 1 -(2-metil-6-benzotiazolil)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 -propanona; 1-(2-metil-6-benzotiazolil)-3-[1-[(2-metil-4-tiazolil)metil]-4-piperidinil]-1 -propanona; 1 -(5-metil-benzo[b]tien-2-il)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 -propanona; 1 -(6-metil-benzo[b]tien-2-il)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 -propanona; 1-(3,5-dimetil-benzo[b]tien-2-il)-3-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-1-propanona; 1-(benzo[b]tien-2-il)-3-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 -propanona; 1 -(benzofuran-2-il)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 -propanona; 1 -(1 -fenilsulfonil-6-metil-indol-2-il)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 -propanona; 1 -(6-metil-indol-2-il)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 -propanona; 1 -(1 -fenilsulfonil-5-amino-indol-2-il)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]1 -propanona; 1 -(5-amino-indol-2-il)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 -propanona; 1 -(6-quinolil)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 -propanona; 1 -(5-indolil)-3-[1 -(fen¡lmetil)-4-piperidinil]-1 -propanona; 1 -(5-benztienil)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 -propanona; • 1 -(6-quinazolil)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 -propanona; 1 -(6-benzoxazolil)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 -propanona; 1 -(5-benzofuranil)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 -propanona; 1 -(5-metil-bencimidazol-2-il)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperid¡nil]-1 - propanona; 1 -(6-metil-bencimidazol-2-il)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 - • propanona; 1 -(5-cloro-benzo[b]tien-2-il))-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 - propanona; 1 -(5-azaindol-2-il)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 -propanona; 1 -(6-azabenzo[b]tien-2-il)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 - propanona; 1 -(1 H-2-oxo-pirrolo[2',3',5,6]benzo[b]tieno-2-il)-3-[1 -(fenilmetil)-4- • piper¡dinil]-1 -propanona; 1 -(6-metil-benzotiazol-2-il)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 - propanona; 1 -(6-metoxi-indol-2-il)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 -propanona; 1 -(6-metoxi-benzo[b]tien-2-il)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 - propanona; A 1 -(6-acetilamino-benzo[b]tien-2-il)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 -propanona; y 1 -(5-acetilamino-benzo[b]tien-2-il)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 -propanona.

26. Un método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además se selecciona el inhibidor de acetilcolina esterasa que se emplea en tal método, entre los siguientes compuestos y o sus sales farmacéuticamente aceptables: 6-hidroxi-3-[2-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-1 ,2-bencisoxazol; 5-metil-3-[2-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-1 ,2-bencisoxazol; 6-metox¡-3-[2-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-1 ,2-bencisoxazol; 6-acetamido-3-[2-[1 -(fenilmetil)-4-p¡peridinil]etil]-1 ,2-bencisoxazol; 6-amino-3-[2-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]et¡l]-1 ,2-bencisoxazol; 6-(4-morfolinil)-3-[2-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]et¡l]-1 ,2-bencisoxazol; d -dihidro-S-p-tl-ífenilmetilH-piperidiniljetilj-eH-pirroloµ.d-f]-1 ,2-bencisoxazol-6-ona; 3-[2-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-1 ,2-bencisoxazol; 3-[2-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]etenil]-1 ,2-bencisoxazol; 6-fenilamino-3-[2-[1-(fenilmetil)-4-piperid¡nil]etil-1 ,2-bencisoxazol; 6-(2-tiazoli)-3-[2-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-1 ,2-bencisoxazol; 6-(2-oxazolil)-3-[2-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-1 ,2- bencisoxazol; 6-pirrolid¡nil-3-[2-[1-(fen¡lmetil)-4-piperidinil]etil]-1 ,2-bencisoxazol; 5,7-dihidro-5,5-dimetil-3-[2-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]et¡l]-6H- • pirrolo[4,5-f]-1 ,2-bencisoxazol-6-ona; 6,8-dihidro-3-[2-[1-(fenilmetil)-4-p¡peridinil]etil]-7H-pirrolo[5,4-g]- 1 ,2-bencisoxazol-7-ona; y 3-[2-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-5,6,8-trihidro-7H-isoxazol[5,4- g]-quinolin-7-ona.

27. Un método de conformidad con la reivindicación 13, • caracterizado además porque el inhibidor de acetilcolina esterasa o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se emplea en tal método, se selecciona entre los siguientes compuestos y o sus sales farmacéuticamente aceptables: 1-bencil-4-((5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il)metilpiperidina, 1-bencil-4-((5,6-d¡metoxi-1-indanon)-2-ilidenil)metilpiperidina, 1 -bencil-4-((5-dimetoxi-1 -¡ndanon)-2-il)metilpiperidina, • 1 -bencil-4-((5,6-dietoxi-1 -indanon)-2-il)metilpiperidina, 1-bencil-4-((5,6-metilenodioxy-1-¡ndanon)-2-il)metilpiperidina, 1-(m-nitrobencil)-4-((5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il)metilpiperidina, 1-ciclohexilmetil-4-((5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il)metilpiperidina, 1 -(m-florobencil)-4-((5,6-dimetoxi-1 -indanon)-2-il) metilpiperidina, 1 -bencil-4-((5,6-dimetoxi-1 -indanon)-2-il)propilpiperidina, l-benciM-^d-isopropoxi-?-metoxi-l-indanon^-iOmetilpiperidina, 1-bencil-4-((5-isopropoxi-6-metoxi-1-¡ndanon)-2-il)metilp¡peridina, 1-bencil-4-((d,6,-dimetoxi-1-oxoindanon)-2-il)propfenilpiperidina, que tienen la fórmula mostrada a continuación,

28. Un método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque se selecciona el receptor de dopamina D4 que se emplea en tal método, entre los siguientes compuestos y o sus sales farmacéuticamente aceptables: (7R,9aS)-7-(4-fluorofenoxi)metil-2-(d-cloro-pirid¡n-2-¡l)-2,3,4,6, 7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(3,d-difluorofenox¡)metil-2-(d-cloro-piridin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9, 9a-octahidro-1 /-/-pirido[1 ,2-a]pirazina; 3-[(7R,9aS)-2-(d-cloro-pirid¡n-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1H-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetil]-3H-benzooxazol-2-one; 3-[(7RI9aS)-2-(d-fluoro-pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetil]-3H-benzooxazol-2-one; (7R,9aS)-7-(4-fluorofenoxi)met¡l-2-(d-fluoro-pirimidin-2-il)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(3,d-difluorofenoxi)metil-2-(d-fluoro-pirimidin-2-il)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; • (7R,9aS)-7-(3,4-difluorofenoxi)metil-2-(d-fluoro-pirimidin-2-il)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(3-cianofenoxi)metil-2-(d-fluoro-pirimid¡n-2-il)- 2,3,4, 6,7,8,9, 9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(4-cianofenoxi)metil-2-(d-fluoro-pirimidin-2-il)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(4-iodofenoxi)metil-2-(d-fluoro-pirimidin-2-il)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R,9aS)-7-(4-fluorofenoxi)metil-2-(4-fluorofenil)-2,3,4,6,7,8,9,9a- octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7S,9aS)-7-(4-fluorofenox¡)met¡l-2-(d-fluoro-p¡rimid¡n-2-il)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7S,9aS)-7-(2-carbometoxi-4-fluorofenoxi)metil-2-(5-fluoro- • pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1/- -pirido[1 ,2-a]pirazina; (7S,9aS)-7-(2-bromo-4-fluorofenoxi)metil-2-(5-fluoro-pirimidin-2- il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7S,9aS)-7-(4-fluoro-2-trifluorometilfenoxi)metil-2-(d-fluoro- pirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octah¡dro-1H-pirido[1 ,2-a]pirazina; i^^^^g^^^^^^g^^^^^^^ (7S,9aS)-7-(3,d-d¡fluorofenoxi)metil-2-(5-cloro-piridin-2-il)-2,3,4,6, 7,8,9,9a-octahidro-1 /- -pirido[1 ,2-a]pirazina; (7S,9aS)-7-(4-fluorofenoxi)metil-2-(5-cloro-pir¡din-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7S,9aS)-7-(4-fluoro-2-metilfenoxi)metil-2-(d-fluoro-pirimidin-2-¡l)-2,3,4,6, 7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7S,9aS)-7-(2,4-difluorofenoxi)met¡l-2-(d-fluoro-pirimidin-2-il)-2, 3,4,6, 7,8,9, 9a-octahidro-1 H-p¡rido[1 ,2-a]pirazina; (7S,9aS)-7-(3-met¡l-fenoxi)metil-2-(d-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4, 6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7S,9aS)-7-(3,4-difluoro-fenoxi)metil-2-(d-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7S,9aS)-7-(3,d-d¡fluoro-fenoxi)metil-2-(d-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 /- -pirido[1 ,2-a]pirazina; (7S,9aS)-7-(3-ciano-fenoxi)metil-2-(d-fluoropirimid¡n-2-il)-2,3,4, 6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7S,9aS)-7-(3-trifluorometil-fenoxi)metil-2-(d-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6, 7,8,9, 9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7SI9aS)-7-(4-trifluorometil-fenoxi)metil-2-(d-fluoropir¡midin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 -/-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7S,9aS)-7-(3-tr¡fluorometoxi-fenoxi)metil-2-(d-fluoropirimidin-2- H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7S,9aS)-7-(3-metoxi-fenoxi)metil-2-(d-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6, 7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7S,9aS)-7-(4-metoxi-fenoxi)metil-2-(d-fluoropirimidin-2-il)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazina; sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

29. Un método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque se selecciona el receptor de dopamina D4 que se emplea en tal método, entre los siguientes compuestos y o sus sales farmacéuticamente aceptables: (7S,8aS)-7-(4-fluorofenoxi)metil-2-(d-cloropiridin-2-il)-1 ,2,3,4,6,7,8,8a-octah¡dro-pipOlo[1 ,2-a]pirazina; (7S,8aS)-7-(3,5-fluorofenoxi)metil-2-(5-cloropiridin-2-il)-1 ,2,3,4,6,7,8,8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazina; (7S,8aS)-7-(3-cianofenoxi)metil-2-(d-cloropiridin-2-¡l)-1 ,2,3,4,6, 7,8,8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazina; (7S,8aS)-7-(4-cianofenoxi)metil-2-(d-cloropiridin-2-il)-1 ,2,3,4,6,7,8,8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazina; (7S,8aS)-7-(4-fluorobencil)oxi-2-(5-cloropiridin-2-il)-1 ,2,3,4,6,7,8,8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazina; (7SI8aS)-2-(5-cloropiridin-2-il)-1 ,2,3,4,6,7,8,8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazina-7-il-benzoato; (7S,8aS)-7-(4-fluorofenoxi)metil-2-(d-fluoropirimidin-2-il)-1 ,2,3,4,6,7,8,8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazina; (7S,8aS)-7-(3)d-difluorofenoxi)metil-2-(d-fluoropirimidin-2-¡l)-1 ,2, 3,4,6,7, 8,8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazina; (7S,8aS)-7-(3-cianofenoxi)metil-2-(d-fluoropirimidin-2-il)-1 ,2,3,4,6, 7,8,8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazina; (7S,8aS)-7-(4-cianofenoxi)metil-2-(d-fluoropirimidin-2-il)-1 ,2,3,4,6,7,8,8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazina; (7S,8aS)-7-(4-fluorobencil)oxi-2-(d-fluoropirimidin-2-il)-1 ,2,3,4,6,7,8,8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazina; (7S,8aS)-2-(d-fluoropirimidin-2-il)-1 ,2,3,4,6,7,8,8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazina-7-il-benzoato; (7S,8aS)-7-(3-cianobencil)oxi-2-(d-fluoropirimidin-2-il)-1 ,2,3,4,6, 7,8,8a-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazina; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

30. Un método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque se selecciona el receptor de dopamina D4 que se emplea en tal método, entre los siguientes compuestos y o sus sales farmacéuticamente aceptables: 1-(2,d-diclorofenil)-4-(3,4,d-trimetoxibencil)-piperazina; 1-(2,3-diclorofenil)-4-(3,4,d-trimetoxibencil)-piperazina; 1-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibencil)-piperazina; 1-(2,3-dimetilfenil)-4-(3,4,5-trimetoxibencil)-piperazina; 1-(3,4-dimetilfenil)-4-(3,4,d-trimetoxibencil)-piperazina; 1-(2-cloro-3-metifenil)-4-(3,4,d-trimetoxibencil)-piperazina; 1-(2-cloro-4-metilfenil)-4-(3,4,d-trimetoxibencil)-piperazina; 1-(2-cloro-d-metilfenil)-4-(3,4,d-trimetoxibencil)-piperazina; 1-(3-cloro-2-metilfenil)-4-(3,4,d-trimetoxibencil)-piperazina; 1-(3-cloro-4-met¡lfenil)-4-(3,4,d-trimetoxibencil)-piperazina; 1-(d-cloro-2-metilfen¡l)-4-(3,4,d-trimetoxibencil)-piperazina; 1-(3-cloro-4-metilfenil)-4-(3,4,d-trimetoxi-bencil)-piperazina; 1-(d-cloro-2-met¡lfenil)-4-(3,4,d-trimetoxi-bencil)-p¡peraz¡na; 1-(4-cloro-2-metilfenil)-4-(3,4,d-trimetoxi-bencil)-piperazina; 1-(4-cloro-3-metilfenil)-4-(3,4,d-trimetoxi-bencil)-piperazina; 1-piridin-2-¡l-4-(3,4,d-trimetoxibencil)-piperazina; • 4-fenil-1-(3,4,d-trimetoxibencil)-piperazina; 1-fenil-4-(3,4,5-trimetoxibencil)-piperazina; 1-(2-clorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibencil)-piperazina; 1-(3-clorofenil)-4-(3,4,d-trimetoxibencil)-piperazina; 1-(4-clorofenil)-4-(3,4,d-trimetoxibencil)-piperazina; 1-o-tolil-4-(3,4,d-trimetoxibencil)-piperazina; 1-m-tolil-4-(3,4,d-trimetoxibencil)-piperazina; • 1-(2-metoxifenil)-4-(3,4,d-trimetoxibencil)-piperazina; 1-(3-metoxifenil)-4-(3,4,d-trimetoxibencil)-piperazina; 1-(4-metoxifenil)-4-(3,4,d-trimetoxibencil)-piperazina; 1-(2,d-diclorofenil)-4-(3,4,d-trimetoxibencil)-piperazina; 1 -(2,3-diclorofenil)-4-(1 ,4,d-trimetoxibencil)-piperazina; 1-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,d-trimetoxibencil)-piperazina; 1-(2,3-dimet¡lfen¡l)-4-(3,4,5-trimetoxibencil)-p¡perazina; 1-(3,4-dimetilfenil)-4-(3,4,5-trimetoxibencil)-piperazina; 1-(2-cloro-3-metilfenil)-4-~(3,4,d-trimetoxibencil) piperazina; 1 -(2-cloro-4-metilfenil)-4-(3,4,d-trimetoxibencil) piperazina; 1-(2-cloro-5-met¡lfenil)-4-(3,4,5-trimetoxi)bencil) piperazina; 1 -(3-cloro-2-metilfenil)-4-(3,4,d-trimetoxibencil) piperazina; 1 -(3-cloro-4-met¡lfenil)-4-(3,4,d-trimetoxibencil) piperazina; 1-(d-cloro-2-metilfenil)-4-(3,4,d-trime~hoxi-bencil) piperazina; 1-(4-cloro-2-meLhilfenil)-4-(3,4,d-trimetoxi-bencil) piperazina; 1 -(4-cloro-3-metilohenil)-4-(3,4,d-trimetoxi bencil) piperazina; ^ 1-piridin-2-il-4-(3,4,d-trimetoxibencil)-piperazina; y 4-fenil-1 -(3,4,5-trimetoxibencil)-piperazina; 1 -(2-cloro-3-metilfenil)-4-(2,3-dimetoxibencil) piperazina; 1 -(2-cloro-3-metilfenil)-4-(2,4-dimetoxibencil) piperazina; 1-(2-cloro-3-metilfenil)-4-(2,5-dimetoxibencil) piperazina; y 1 -(2-cloro-3-metilfenil)-4-(3,4-dimetoxibencil) piperazina; 1 -(2-cloro-3-metilfenil)-4-(2,3-dimetoxibencil) piperazina; 1 -(2-cloro-3-metilfenil)-4-(2,4-dimetoxibencil) piperazina; 1-(2-cloro-3-metilfenil)-4-(2,d-dimetoxibencil) piperazina; y 1 -(2-cloro-3-metilfenil)-4-(23,4-dimetoxibencil) piperazina.

31. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque se selecciona el receptor de dopamina D4 que se emplea en tal método, entre los siguientes compuestos y 0 sus sales farmacéuticamente aceptables: 4-(4-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-ilmetil)-piperazin- 1 -il]-bencensulfonamida; • 6-[4-(3,4-dimetil-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3- ona; 6-(4-p-tolil-piperazin-1 -ilmetil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[4-fenil-piperazin-1 -ilmetil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 7-(4-p-tolil-piperazin-l-ilmetil-4H-benzo[1 ,41oxazin-3-ona; 7-(4-fenil-piperazin-l-¡lmetil)-4H-benzo[1 ,4]oxazina-3-ona; ^ 7-[4-(3,4-dimetil-fenil)-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1 ,4]oxazina- 3-ona; 6-[4-(d-metil-pirrdin-2-il)-piperazin-1-ilmetil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin- 3-ona; 6-(4-p-tolil-p¡peridin-1-ilmetil)-4H-benzo1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[4-(3,4-dimetil-fenil)piperidin-1-ilmetil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3- ona; 6-(4-tiazol-2-il-piperazin-1-ilmetil]-4H-benzo(1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[4-benzotiazol-2-il-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin.-3- ona; 6-(4-(4,d-dimetil-tiazol-2-il)-piperazin-1-ilmetil]-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-(4-naftalen-2-il-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[4-(3-cloro-fenil)-piperaz¡n-1-ilmetil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[4-(3,4-dicloro-fenil)-p¡perazin-1-ilmetil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 2-[4-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-ilmetil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo; 6-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[4-(2-cloro-4-metil-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-(4-(4-fluoro)-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[4-(3,d-dimetil-fenil)-piperaazin-1-ilmetil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[4-(2-cloro-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[4-(4-trilfluorometil-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 7-[4-(d-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-¡lmetil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin- 3-ona; 7-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3- ona; 7-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3- ona; 7-[4-(3,4-dimet¡l-fenil)-p¡perazin-1-ilmetil]-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3- ona; 6-[4-(4-metox¡-fen¡l)-piperidin-1-ilmetil]-4H-benzo(1 ,4]oxazin-3- ona; 7-[4-(4-metoxi-fenil)-piperidin-1-ilmetil]-4H-benzo(1 ,4]oxazin-3- ona; 7-(4-fenil-piper¡din-1 -ilmetil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 7-(4-naftalen-2-il-piperazin-1-ilmetil)-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 7-(4-p-tolil-piperidin-1 -ilmetil)-4H-benzo[1 ,4)oxazin-3-ona.