JP2001139490A - うつ病及び不安に対する組合せ治療 - Google Patents

うつ病及び不安に対する組合せ治療

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JP2001139490A JP2000341365A JP2000341365A JP2001139490A JP 2001139490 A JP2001139490 A JP 2001139490A JP 2000341365 A JP2000341365 A JP 2000341365A JP 2000341365 A JP2000341365 A JP 2000341365A JP 2001139490 A JP2001139490 A JP 2001139490A
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Susan Beth Sobolov-Jaynes
ベス ソボロフ−ジャイネス スーザン
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 不安又はうつ病治療用の医薬組成物を提供す
る。 【解決手段】 哺乳動物における不安又はうつ病治療用
の医薬組成物であって、（ａ）それぞれ不安緩解剤は若
しくは抗うつ剤としての活性を示す化合物、又は薬剤学
的に許容することのできるその塩；（ｂ）ＣＮＳ浸透剤
ＮＫ−１レセプターアンタゴニスト又は薬剤学的に許容
することのできるその塩；及び（ｃ）薬剤学的に許容す
ることのできる担体を含み、ここで前記活性剤“ａ”及
び“ｂ”は、前記組成物を、それぞれ不安又はうつ病の
治療において効果的にする量で存在する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗うつ剤又は不安
緩解剤（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ ａｇｅｎｔ）と組み合
わせてＣＮＳ浸透剤（ｐｅｎｅｔｒａｎｔ）ＮＫ−１レ
セプターアンタゴニスト（例えば、サブスタンスＰレセ
プターアンタゴニスト）を哺乳動物に投与することによ
る、哺乳動物（ヒトを含む）におけるうつ病及び不安の
治療方法に関する。また、本発明は、薬剤学的に許容す
ることのできる担体、ＣＮＳ浸透剤ＮＫ−１レセプター
アンタゴニスト、及び不安緩解剤又は抗うつ剤を含む医
薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】主要な
うつ病は、強い悲しみ及び絶望の感情、精神的活気のな
さ及び集中力の損失、悲観的心配、動揺、並びに自己非
難により特徴づけられる。また、特に、重篤な又は“メ
ランコリック”うつ病においては、身体的変化も生じ
る。それらには、不眠症又は過眠症、食欲不振及び体重
の低下（又は、しばしば、過食）、エネルギー及びリビ
ドの低減、並びに、活動性、体温、及び多くの内分泌機
能の正常な日周期リズムの破壊が含まれる。
【０００３】治療養生法には、通常、三環式抗うつ剤、
モノアミンオキシダーゼ阻害剤、いくつかの向精神性薬
剤、炭酸リチウム、及び電気痙攣療法（ＥＣＴ）の使用
が含まれる（Ｒ．Ｊ．Ｂａｌｄｅｓｓａｒｉｎｉ ｉｎ
Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆＴｈ
ｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第９版，第１９章，ＭｃＧｒａ
ｗ−Ｈｉｌｌ，１９９６を参照されたい）。より最近に
は、新しい種類の抗うつ剤、例えば選択的セロトニン再
取込阻害剤（ＳＳＲＩ）、特異的モノアミン再取込阻害
剤、並びに５−ＨＴＩＡレセプターアゴニスト、アンタ
ゴニスト、及び部分的アゴニストが開発されている。
【０００４】不安は、身体的微候（例えば、頻拍、早め
られた呼吸、発汗、及び震え）を伴う感覚（例えば、危
惧及び恐怖）により特徴づけられる感情状態である。そ
れは正常な感情であるが、しかし重篤で障害をもたらす
よう場合は、病的になる。不安障害は、一般的に、ベン
ゾジアゼピン鎮静−抗不安剤を用いて治療される。有効
なベンゾジアゼピンは、パニック障害及び全身性不安障
害において有効であるが、しかしながら、薬物依存性に
関連する危険性から、それらの長期使用が制限されるこ
とがある。また、５−ＨＴ1Aレセプター部分アゴニスト
も、有用な不安緩解活性及び他の向精神活性を有し、そ
して鎮静及び依存性の可能性が低い（Ｒ．Ｊ．Ｂａｌｄ
ｅｓｓａｒｉｎｉ ｉｎ Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌ
ｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第９
版，第１８章，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，１９９６を参
照されたい）。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、（ａ）抗不安
剤（ａｎｔｉａｎｘｉｅｔｙ ａｇｅｎｔ）［すなわ
ち、不安緩解剤（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ ａｇｅｎ
ｔ）］は又は抗うつ剤としての活性を示す化合物、又は
薬剤学的に許容することのできるその塩；（ｂ）ＣＮＳ
浸透剤ＮＫ−１レセプターアンタゴニスト又は薬剤学的
に許容することのできるその塩；及び（ｃ）薬剤学的に
許容することのできる担体を含む不安又はうつ病治療用
の医薬組成物であって、前記活性剤“ａ”及び“ｂ”
が、それぞれ、前記組成物を不安又はうつ病の治療にお
いて有効にする量で存在する、前記医薬組成物に関す
る。
【０００６】また、本発明は、哺乳動物における不安又
はうつ病の治療方法であって、（ａ）それぞれ、不安緩
解剤又は抗うつ剤としての活性を示す化合物、又は薬剤
学的に許容することのできるその塩；（ｂ）ＣＮＳ浸透
剤ＮＫ−１レセプターアンタゴニスト又は薬剤学的に許
容することのできるその塩；及び（ｃ）薬剤学的に許容
することのできる担体を含む（ここで前記活性剤“ａ”
及び“ｂ”はそれぞれ不安又はうつ病の治療において前
記組成物が有効となる量で存在する）医薬組成物のそれ
ぞれ不安緩解又は抗うつ有効量を、前記哺乳動物に投与
することを含む、哺乳動物における不安又はうつ病の治
療方法に用いることができる。
【０００７】また、本発明は、哺乳動物における不安又
はうつ病の治療方法であって、（ａ）それぞれ、不安緩
解剤又は抗うつ剤としての活性を示す化合物、又は薬剤
学的に許容することのできるその塩；及び（ｂ）ＣＮＳ
浸透剤ＮＫ−１レセプターアンタゴニスト又は薬剤学的
に許容することのできるその塩（ここで、前記活性剤
“ａ”及び“ｂ”は、それぞれ、不安又はうつ病の治療
において前記２種の薬剤の組合せが有効となる量で存在
する）を前記哺乳動物に投与することを含む、前記治療
方法に用いることができる。
【０００８】直前の段落で記載した本発明の組合せ方法
を用いる場合は、ＣＮＳ浸透剤ＮＫ−１レセプターアン
タゴニスト及び抗うつ剤又は抗不安剤（ａｎｔｉ−ａｎ
ｘｉｅｔｙ ａｇｅｎｔ）の両者を、適当な時間内に患
者に投与することになるものと理解されたい。前記の両
化合物は、同じ薬剤学的に許容することのできる担体中
に存在し、従って、同時に投与されることができる。そ
れらは、別々の薬剤学的担体中に、例えば同時に摂取さ
れる通常の経口投与形態で存在することができる。前記
で使用した用語「組合せ」とは、化合物を別々の投与形
態で提供し、そして連続的に投与する場合も意味する。
従って、例えば、抗うつ剤又は不安緩解剤を錠剤として
投与し、そして、適当な時間内に、ＣＮＳ浸透剤ＮＫ−
１レセプターアンタゴニストを、経口投与形態（例え
ば、錠剤）又は急速溶解経口投与形態として投与するこ
とができる。“急速溶解経口製剤”とは、患者の舌上に
置かれた場合に、数秒以内で溶解する経口デリバリー形
態を意味する。
【０００９】ＮＫ−１レセプターアンタゴニスト及び抗
うつ剤を含む本発明の組成物は、うつ病の治療に有用で
ある。本明細書において、用語“うつ病”は、うつ病性
障害、例えば、単一の一時的な又は再発性の主要なうつ
病性障害及び気分変調障害、うつ病性神経症、及び神経
性うつ病；メランコリックうつ病（食欲不振、体重の減
少、不眠症、及び早朝のめざめを含む）及び精神運動遅
滞；非定型うつ病（又は反応性うつ病）（食欲の増加、
過眠症、精神運動動揺、又は被刺激性を含む）、不安及
び恐怖、季節的な感情障害、又は双極性障害若しくは躁
うつ病（例えば、双極性Ｉ障害、双極性II障害、及び循
環気質障害）を包含する。
【００１０】用語“うつ病”内に包含される他の気分障
害としては、初期又は後期開始で、そして非定型な特徴
を有するか又は有さない気分変調障害；抑うつ気分を伴
い、初期又は後期開始のアルツハイマー型痴呆；抑うつ
気分を伴う血管性痴呆（アルコール、アンフェタミン、
コカイン、幻覚誘発剤、吸入剤、オピオイド、フェンシ
クリジン、鎮痛剤、催眠薬、不安緩解剤、及び他の物質
によって誘発される障害）；うつ病型の分裂感情性障
害；及び抑うつ気分を伴う調整障害を挙げることができ
る。
【００１１】ＮＫ−１レセプターアンタゴニスト及び不
安緩衝剤を含む本発明の組成物は、不安の治療に有用で
ある。本明細書において、“不安”は、不安障害、例え
ば、広場恐怖を伴うか又はそれを伴わないパニック障
害、パニック障害の病歴を有さない広場恐怖症、特異的
恐怖症、例えば、特定動物恐怖症、社会恐怖症、強迫障
害、ストレス障害（外傷後ストレス障害及び急性ストレ
ス障害を含む）、及び全身性不安障害を包含する。
【００１２】“全身性不安”とは、典型的には、長期間
（例えば、少なくとも６ヶ月）に亘って、その期間のほ
とんどの日において、微候を伴う過剰不安又は心配が存
在することとして定義される。前記の不安及び心配は、
制御することが困難であり、そして、不断性、疲労し易
くなること、集中することの困難性、過敏性、筋肉緊
張、及び睡眠妨害を伴うことがある。“パニック障害”
とは、再発性パニック攻撃（その後、別のパニック攻撃
を被ることに対する持続的な心配が少なくとも１ヶ月存
在する）の存在として定義される。“パニック攻撃”
は、強い危惧、恐ろしさ、又は恐怖が突然開始する個別
的な期間である。パニック攻撃の間、個人は種々の症
状、例えば、動悸、発汗、震え、息切れ、胸部痛、吐き
気、及び目眩を経験することがある。パニック障害は、
広場恐怖症を伴うか又はそれを伴わないで生じることが
ある。
【００１３】“恐怖症”は、広場恐怖症、特異的恐怖
症、及び社会恐怖症を包含する。“広場恐怖症”は、逃
避が困難であるか又は厄介な場所若しくは情況、又はパ
ニック攻撃の場合に救助が得られない場所若しくは情況
に置かれることの不安により特徴づけられる。広場恐怖
症は、パニック攻撃の病歴を伴わないで生じることがあ
る。“特異的恐怖症”は、恐れられる対象又は情況によ
り引き起こされる臨床学的に有意な不安により特徴づけ
られる。特異的恐怖症は、次のサブタイプを包含する：
動物又は昆虫により刺激される「動物タイプ」；自然環
境中の対象（例えば、嵐、高度、又は水）により刺激さ
れる「自然環境タイプ」；血液若しくは外傷の視認によ
るか、又は注射若しくは他の侵入性医学的方法を見るか
若しくは受けることによって刺激される「血液−注射−
外傷タイプ」；特定情況（例えば、公的輸送機関、トン
ネル、橋、エレベーター、飛行、運転、又は閉鎖空間）
により刺激される「情況タイプ」；及び他の刺激により
恐怖が刺激される他のタイプ。また、特異的恐怖症は、
単純な恐怖症と称されることもある。“社会恐怖症”
は、或るタイプの社会的又は実行環境へ曝されることに
よって引き起こされる臨床学的に有意な不安により特徴
づけられる。また、社会恐怖症は、社会不安障害と称さ
れることもある。
【００１４】用語“不安”内に包含される他の不安障害
としては、アルコール、アンフェタミン、カフェイン、
大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、フェンシクリジン、
鎮痛剤、催眠薬、不安緩解剤、及び他の物質により誘発
される不安障害、並びに、不安又は混合された不安及び
うつ病を伴う調整障害を挙げることができる。不安は、
他の障害、例えば混合された不安におけるうつ病、及び
うつ病性障害を伴うか又はそれらを伴わないで存在する
ことがある。従って、本発明の組成物は、うつ病を伴う
か又はそれを伴わない不安の治療に有用である。
【００１５】本発明の組成物は、それぞれ抗うつ剤又は
不安緩解剤の使用が一般的に処方されているうつ病又は
不安の治療に特に有用である。本発明に従って、ＣＮＳ
浸透剤ＮＫ−１レセプターアンタゴニストと抗うつ剤又
は不安緩解剤との組合せを使用することにより、従来の
抗うつ又は抗不安療法が完全な成功に至らない患者、又
は抗うつ又は抗不安療法への依存性が優勢である患者に
おけるうつ病及び／又は不安を治療することが可能であ
る。
【００１６】本発明で使用することができる抗うつ剤の
適当な種類としては、ノルエピネフリン再取込阻害剤、
選択的セロトニン再取込阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミ
ンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシ
ダーゼの可逆性阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノ
ルアドレナリン再取込阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコト
ロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレ
ナリンレセプターアンタゴニスト、及び非定型抗うつ剤
を挙げることができる。本発明で使用することができる
もう１つの抗うつ剤の種類は、ノルアドレナリン作用性
及び特定のセロトニン作用性抗うつ剤（ＮａＳＳＡ）で
ある。ＮａＳＳＡの適当な例は、ミルタザピン（ｍｉｒ
ｔａｚａｐｉｎｅ）である。
【００１７】本発明で使用することができる適当なノル
エピネフリン再取込阻害剤としては、三環式第三級アミ
ン及び三環式第二級アミンを挙げることができる。三環
式第三級アミンの適当な例としては：アミトリプチリ
ン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、及び
トリミプラミン、並びに薬剤学的に許容することのでき
るそれらの塩を挙げることができる。三環式第二級アミ
ンの適当な例としては：アモクサピン、デシプラミン、
マプロチリン、ノルトリプチリン、及びプロトリプチリ
ン、並びに薬剤学的に許容することのできるそれらの塩
を挙げることができる。本発明で使用することができる
もう１つのノルエピネフリン再取込阻害剤は、レボキセ
チンである。
【００１８】本発明で使用することができる適当な選択
的セロトニン再取込阻害剤としては：フルオキセチン、
フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、パロキセ
チン、及びセルトラリン、並びに薬剤学的に許容するこ
とのできるそれらの塩を挙げることができる。本発明で
使用することができる適当なモノアミンオキシダーゼ阻
害剤としては：イソカルボキサジド、フェネルジン、ト
ラニルシプロミン、及びセレギリン、並びに薬剤学的に
許容することのできるそれらの塩を挙げることができ
る。
【００１９】本発明で使用することができるモノアミン
オキシダーゼの適当な可逆性阻害剤としては、モクロベ
ミド（ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）及び薬剤学的に許容す
ることのできるその塩を挙げることができる。本発明で
使用することができる適当なセロトニン及びノルアドレ
ナリン再取込阻害剤としては、ベンラファキシン（ｖｅ
ｎｌａｆａｘｉｎｅ）及び薬剤学的に許容することので
きるその塩を挙げることができる。
【００２０】本発明で使用することができる適当なＣＲ
Ｆアンタゴニストとしては、国際公開公報ＷＯ９４／１
３６４３、ＷＯ９４／１３６４４、ＷＯ９４／１３６６
１、ＷＯ９４／１３６７６、及びＷＯ９４／１３６７７
に記載の化合物を挙げることができる。本発明で使用す
ることができる適当な非定型抗うつ剤としては、ビュー
プロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン、及
びビロキサジン、並びに薬剤学的に許容することのでき
るそれらの塩を挙げることができる。もう１つの適当な
非定型抗うつ剤は、シブトラミンである。
【００２１】本発明で使用することができる他の抗うつ
剤としては：アジナゾラム（ａｄｉｎａｚｏｌａｍ）、
アラプロクレート（ａｌａｐｒｏｃｌａｔｅ）、アミネ
プチン（ａｍｉｎｅｐｔｉｎｅ）、アミトリプチリン／
クロルジアゼポキシドの組合せ、アチパメゾル（ａｔｉ
ｐａｍｅｚｏｌｅ）、アザミアンセリン（ａｚａｍｉａ
ｎｓｅｒｉｎ）、バジナプリン（ｂａｚｉｎａｐｒｉｎ
ｅ）、ベフラリン（ｂｅｆｕｒａｌｉｎｅ）、ビフェメ
ラン（ｂｉｆｅｍｅｌａｎｅ）、ビノダリン（ｂｉｎｏ
ｄａｌｉｎｅ）、ビペナモール（ｂｉｐｅｎａｍｏ
ｌ）、ブロファロミン（ｂｒｏｆａｒｏｍｉｎｅ）、ビ
ュープロピオン、カロキサゾン（ｃａｒｏｘａｚｏｎ
ｅ）、セリクラミン（ｃｅｒｉｃｌａｍｉｎｅ）、シア
ノプラミン、シモキサトン（ｃｉｍｏｘａｔｏｎｅ）、
シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、クレメプロー
ル（ｃｌｅｍｅｐｒｏｌ）、クロボキサミン（ｃｌｏｖ
ｏｘａｍｉｎｅ）、ダゼピニル、デアノル、デメキシプ
チリン（ｄｅｍｅｘｉｐｔｉｌｉｎｅ）、ジベンゼピ
ン、ドチエピン（ｄｏｔｈｉｅｐｉｎ）、ドロキシドー
パ（ｄｒｏｘｉｄｏｐａ）、エネフェキシン（ｅｎｅｆ
ｅｘｉｎｅ）、エスタゾラム（ｅｓｔａｚｏｌａｍ）、
エトペリドン（ｅｔｏｐｅｒｉｄｏｎｅ）、フェモキセ
チン（ｆｅｍｏｘｅｔｉｎｅ）、フェンガビン（ｆｅｎ
ｇａｂｉｎｅ）、フェゾラミン（ｆｅｚｏｌａｍｉｎ
ｅ）、フルオトラセン（ｆｌｕｏｔｒａｃｅｎ）、イダ
ゾキサン（ｉｄａｚｏｘａｎ）、インダルピン（ｉｎｄ
ａｌｐｉｎｅ）、インデロキサジン（ｉｎｄｅｌｏｘａ
ｚｉｎｅ）、イプリンドール（ｉｐｒｉｎｄｏｌｅ）、
レボプロチリン（ｌｅｖｏｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、リト
キセチン（ｌｉｔｏｘｅｔｉｎｅ）、ロフェプラミン
（ｌｏｆｅｐｒａｍｉｎｅ）、メジホキサミン（ｍｅｄ
ｉｆｏｘａｍｉｎｅ）、メタプラミン（ｍｅｔａｐｒａ
ｍｉｎｅ）、メトラリンドール（ｍｅｔｒａｌｉｎｄｏ
ｌｅ）、ミアンセリン、ミルナシプラン（ｍｉｌｎａｃ
ｉｐｒａｎ）、ミナプリン（ｍｉｎａｐｒｉｎｅ）、ミ
ルタザピン（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）、モンチレリン
（ｍｏｎｔｉｒｅｌｉｎ）、ネブラセタム（ｎｅｂｒａ
ｃｅｔａｍ）、ネオパム、ニアルアミド、ノミフェンシ
ン、ノルフルオキセチン、オロチレリン（ｏｒｏｔｉｒ
ｅｌｉｎ）、オキサフロザン（ｏｘａｆｌｏｚａｎ
ｅ）、ピナゼパム（ｐｉｎａｚｅｐａｍ）、ピルリンド
ン（ｐｉｒｌｉｎｄｏｎｅ）、ピゾチリン（ｐｉｚｏｔ
ｙｌｉｎｅ）、リタンセリン（ｒｉｔａｎｓｅｒｉ
ｎ）、ロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）、セルクロレミ
ン（ｓｅｒｃｌｏｒｅｍｉｎｅ）、セチプチリン（ｓｅ
ｔｉｐｔｉｌｉｎｅ）、ジブトラミン、スルブチアミン
（ｓｕｌｂｕｔｉａｍｉｎｅ）、スルピリド、テニロキ
サジン（ｔｅｎｉｌｏｘａｚｉｎｅ）、トザリノン（ｔ
ｈｏｚａｌｉｎｏｎｅ）、チモリベリン（ｔｈｙｍｏｌ
ｉｂｅｒｉｎ）、チアネプチン（ｔｉａｎｅｐｔｉｎ
ｅ）、チフルカルビン（ｔｉｆｌｕｃａｒｂｉｎｅ）、
トフェナシン、トフィソパム（ｔｏｆｉｓｏｐａｍ）、
トロキサトン（ｔｏｌｏｘａｔｏｎｅ）、トモキセチン
（ｔｏｍｏｘｅｔｉｎｅ）、ベラリプリド（ｖｅｒａｌ
ｉｐｒｉｄｅ）、ビクアリン（ｖｉｑｕａｌｉｎｅ）、
ジメリジン（ｚｉｍｅｌｉｄｉｎｅ）、及びゾメトラピ
ン（ｚｏｍｅｔｒａｐｉｎｅ）、並びに薬剤学的に許容
することのできるそれらの塩、及びセント．ジョンの香
料草（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ ｗｏｒｔ ｈｅｒｂ）若し
くはハイペリクイン・ペルホラタム（Ｈｙｐｅｒｉｃｕ
ｉｎ ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ）、又はそれらの抽出物を
挙げることができる。
【００２２】本発明で使用することができる抗不安剤の
適当な種類としては、ベンゾジアゼピン及び５−ＨＴ1A
アゴニスト又はアンタゴニスト、特に５−ＨＴ1A部分ア
ゴニスト、及びコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）ア
ンタゴニストを挙げることができる。ベンゾジアゼピン
以外の、他の適当な群の抗不安剤としては、非ベンゾジ
アゼピン鎮痛−催眠剤、例えば、ゾルピデム（ｚｏｌｐ
ｉｄｅｍ）；気分安定化薬剤、例えば、クロバザム（ｃ
ｌｏｂａｚａｍ）、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉ
ｎ）、ラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、ロレ
クレゾル（ｌｏｒｅｃｌｅｚｏｌｅ）、オキシカルバマ
ゼピン（ｏｘｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、スチリペ
ントール（ｓｔｉｒｉｐｅｎｔｏｌ）、及びビガバトリ
ン（ｖｉｇａｂａｔｒｉｎ）；並びにバルビツレートを
挙げることができる。
【００２３】本発明で使用することができる適当なベン
ゾジアゼピンとしては、アルプラゾラム、クロルジアゼ
ポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパ
ム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、及びプラ
ゼパム、並びに薬剤学的に許容することのできるそれら
の塩を挙げることができる。本発明で使用することがで
きる適当な５−ＨＴ1Aレセプターアゴニスト又はアンタ
ゴニストとしては、特に、５−ＨＴ1Aレセプター部分ア
ゴニスト、すなわちブスピロン、フレシノキサン（ｆｌ
ｅｓｉｎｏｘａｎ）、ゲピロン（ｇｅｐｉｒｏｎｅ）、
及びイプサピロン（ｉｐｓａｐｉｒｏｎｅ）、並びに薬
剤学的に許容することのできるそれらの塩を挙げること
ができる。５−ＨＴ1Aレセプターアンタゴニスト／部分
アゴニスト活性を有する化合物の例は、ピンドロールで
ある。
【００２４】本発明で使用することができる適当なＣＲ
Ｆアンタゴニストとしては、国際公開公報ＷＯ９４／１
３６４３、ＷＯ９４／１３６４４、ＷＯ９４／１３６６
１、ＷＯ９４／１３６７６、及びＷＯ９４／１３６７７
に記載の化合物を挙げることができる。本発明で使用す
ることができる別の群の抗不安剤は、ムスカリン様コリ
ン作用活性を有する化合物である。この種類における適
当な化合物としては、ｍ１ムスカリン様コリン作用性レ
セプターアゴニスト、例えば欧州特許出願番号第０７０
９０９３号、第０７０９０９４号、及び第０７７３０２
１号各明細書、並びに国際公開公報ＷＯ９６／１２７１
１に記載の化合物を挙げることができる。本発明に使用
される別の群の抗不安剤は、イオンチャネルに作用する
化合物である。この種類における適当な化合物として
は、カルバマゼピン、ラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇ
ｉｎｅ）、及びバルプロエート、並びに薬剤学的に許容
することのできるそれらの塩を挙げることができる。
【００２５】本発明の方法及び医薬組成物に用いること
ができるＮＫ−１レセプターアンタゴニストは、例え
ば、式（Ｉ）：
【化３０】 ［式中、Ｘ1は、水素原子、場合によりフッ素原子１〜
３個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ10）アルコ
キシ基、又は場合によりフッ素原子１〜３個で置換され
ていることのある（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基であり；Ｘ2
及びＸ3は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、場合
によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある
（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基、場合によりフッ素原子１〜
３個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ10）アルコ
キシ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、フェニ
ル基、シアノ基、アミノ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミ
ノ基、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基、−Ｃ（＝
Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、
ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ4）アル
コキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ
基、及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基か
らそれぞれ独立して選択した基であり；そしてＱは、式
（II）：
【化３１】 式（III）：
【化３２】 式（IV）：
【化３３】 式（Ｖ）：
【化３４】 式（VI）：
【化３５】 式（VII）：
【化３６】 又は式（VIII）：
【化３７】 で表される基であり、前記のそれぞれの式中、Ｒ1は、
フリル基、チエニル基、ピリジル基、インドリル基、ビ
フェニル基、及びフェニル基〔場合により、ハロゲン原
子、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されているこ
とのある（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基、場合によりフッ素
原子１〜３個で置換されていることのある（Ｃ1−
Ｃ10）アルコキシ基、カルボキシ基、ベンジルオキシカ
ルボニル基、及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−カルボニル
基から独立して選択した置換基１又は２個で置換されて
いることがある〕から選択した基であり；Ｒ13は、分枝
鎖状（Ｃ3−Ｃ4）アルキル基、分枝鎖状（Ｃ5−Ｃ6）ア
ルケニル基、（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル基、及びＲ1
の定義において挙げた基から選択した基であり；Ｒ
2は、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基であり；Ｒ3
は、フェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、ピリジル
基、ベンズヒドリル基、チエニル基、又はフリル基であ
り、そしてＲ3は、場合により、ハロゲン原子、場合に
よりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある
（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基、及び場合によりフッ素原子
１〜３個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ10）ア
ルコキシ基から独立して選択した置換基１〜３個で置換
されていることができ；Ｙは、（ＣＨ2）l基〔ここで、
ｌは１〜３の整数である〕であるか、又はＹは、式
（Ｊ）：
【化３８】 で表される基であり；Ｚは、酸素原子、イオウ原子、ア
ミノ基、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ基、又は（Ｃ
Ｈ2）n基〔ここで、ｎは０、１、又は２である〕であ
り；ｏは、２又は３であり；ｐは、０又は１であり；Ｒ
4は、フリル基、チエニル基、ピリジル基、インドリル
基、ビフェニル基、又はフェニル基〔場合により、ハロ
ゲン原子、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されて
いることのある（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基、場合により
フッ素原子１〜３個で置換されていることのある（Ｃ1
−Ｃ10）アルコキシ基、カルボキシ基、（Ｃ1−Ｃ3）ア
ルコキシ−カルボニル基、及びベンジルオキシカルボニ
ル基から独立して選択した置換基１又は２個で置換され
ていることがある〕であり；Ｒ5は、チエニル基、ビフ
ェニル基、又はフェニル基〔場合により、ハロゲン原
子、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されているこ
とのある（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基、及び場合によりフ
ッ素原子１〜３個で置換されていることのある（Ｃ1−
Ｃ10）アルコキシ基から独立して選択した置換基１又は
２個で置換されていることがある〕であり；Ｘは、（Ｃ
Ｈ2）q基であって、式中のｑは、１〜６の整数であり、
ここで、前記（ＣＨ2）q基中の炭素−炭素単結合のいず
れか１個は、場合により炭素−炭素二重結合に換わって
いることができ、前記（ＣＨ2）q基の炭素原子のいずれ
か１個は、場合によりＲ8で置換されていることがで
き、そして前記（ＣＨ2）q基の炭素原子のいずれか１個
は、場合によりＲ9で置換されていることができ；ｍ
は、０〜８の整数であり、そして（ＣＨ2）m基の炭素−
炭素単結合のいずれか１個は、場合により炭素−炭素二
重結合又は炭素−炭素三重結合に換わっていることがで
き、そして前記（ＣＨ2）m基の炭素原子のいずれか１個
は、場合によりＲ11で置換されていることができ；Ｒ6
は、水素原子、直鎖状又は分枝鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル基、場合により炭素原子１個が、窒素原子、酸素原
子、又はイオウ原子によって置き換わっていることがで
きる（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基；（ビフェニル基、
フェニル基、インダニル基、及びナフチル基から選択し
た）アリール基；（チエニル基、フリル基、ピリジル
基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル
基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリ
ル基、及びキノリル基から選択した）ヘテロアリール
基；フェニル（Ｃ2−Ｃ6）アルキル基、ベンズヒドリル
基、及びベンジル基から選択した基であり、ここで、前
記アリール基及びヘテロアリール基、並びに前記ベンジ
ル基、フェニル（Ｃ2−Ｃ6）アルキル基、及びベンズヒ
ドリル基のフェニル部分は、それぞれ、場合により、ハ
ロゲン原子、ニトロ基、場合によりフッ素原子１〜３個
で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ10）アルキル
基、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されているこ
とのある（Ｃ1−Ｃ1 0）アルコキシ基、アミノ基、ヒド
ロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ 6）アルコ
キシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
アミノ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−
基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）
−Ｏ−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル−Ｏ−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ
（＝Ｏ）−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−基、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
アミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ基、及び−Ｎ
ＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基から独立して選
択した置換基１個以上によって置換されていることがで
き；そして前記ベンズヒドリル基のフェニル部分の１つ
は、場合によりナフチル基、チエニル基、フリル基、又
はピリジル基によって置き換わっていることができ；Ｒ
7は、水素原子、フェニル基、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル基であるか；又はＲ6及びＲ7は、それらが結合してい
る炭素原子と一緒になって、炭素原子３〜７個を有する
飽和炭素環式環を形成し、ここで、前記炭素原子の１個
は、場合により酸素原子、窒素原子、又はイオウ原子に
よって置き換わっていることができ；Ｒ8及びＲ9は、そ
れぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原
子、アミノ基、オキソ（＝Ｏ）基、ニトリル基、ヒドロ
キシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
シ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルア
ミノ基、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基、（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシ基、（Ｃ 1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ
（＝Ｏ）−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ
（＝Ｏ）−Ｏ−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル−Ｃ（＝Ｏ）−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝
Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−基、及びＲ6の定義にお
いて示した基から選択した基であり；Ｒ10は、ＮＨＣＲ
12基、ＮＨＣＨ2Ｒ12基、ＮＨＳＯ2Ｒ12基、又はＲ6、
Ｒ8、及びＲ9の定義のいずれかにおいて示した基の一つ
であり；Ｒ11は、オキシイミノ（＝ＮＯＨ）基、又はＲ
6、Ｒ8、及びＲ9の定義のいずれかにおいて示した基の
一つであり；そしてＲ12は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、
水素原子、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、又は場合
により（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換されていることの
あるフェニル基であるが；但し、（ａ）ｍが０である場
合は、Ｒ11は存在せず、（ｂ）Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ
11のいずれも、それが結合している炭素原子と一緒にな
って、Ｒ7と環を形成することはなく、（ｃ）Ｑが式（V
III）で表される基である場合は、Ｒ8及びＲ9は同じ炭
素原子に結合していることができず、そして（ｄ）Ｒ8
及びＲ9が同じ炭素原子に結合している場合は、Ｒ8及び
Ｒ9は、それぞれ、水素原子、フッ素原子、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル基、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
基、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル基から独立して選択した基であるか、又はＲ8及びＲ9
は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、そ
れらが結合している窒素原子含有環とスピロ化合物を形
成する（Ｃ3−Ｃ6）飽和炭素環式環を形成するものとす
る］で表される化合物及びそれらの薬剤学的に許容する
ことのできる塩である。
【００２６】本発明の方法及び医薬組成物に用いること
ができるＮＫ−１レセプターアンタゴニストの別の例
は、前記と同じ意味の式（Ｉ）であるが、但し、更に、
Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3がいずれもフッ素化アルコキシ基以
外の基である場合は、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、
及びＲ13の少なくとも１つがフッ化アルコキシ基で置換
されたアリール基である式（Ｉ）で表される化合物であ
る。本明細書において、前記化合物を“式（Ｉａ）で表
される化合物”と称する。
【００２７】本発明の方法及び医薬組成物に用いること
ができるＮＫ−１レセプターアンタゴニストの別の例
は、式（ＩＸａ）：
【化３９】 又は式（ＩＸｂ）：
【化４０】 ［それぞれの式中、Ａは、フェニル基、ナフチル基、チ
エニル基、キノリニル基、及びインドリニル基から選択
した環系であり、ここで、ＮＲ2Ｒ3基を含む側鎖は、環
系Ａの炭素原子に結合しており；Ｗは、水素原子、場合
によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、−Ｓ（Ｏ）v−（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル基（ｖは０、１、又は２である）、ハロゲン原
子、又は場合によりフッ素原子１〜３個で置換されてい
ることのある（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基若しくはベンジ
ルオキシ基であり；Ｒ1は、酸素原子、窒素原子、及び
イオウ原子から選択したヘテロ原子１〜３個を含む４、
５、又は６員の複素環式環基（例えば、チアゾリル基、
アゼチジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、１，２，
３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、イ
ソチアゾリル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル
基、オキサゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピ
ラゾリル基、又はチオフェニル基）であり、ここで、前
記複素環式環基は、二重結合０〜３個を含むことがで
き、そして場合により、場合によりフッ素原子１〜３個
で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基及
び場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていること
のある（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基から独立して選択した
置換基１個以上（好ましくは、置換基１又は２個）で置
換されていることができ；式（ＩＸｂ）中の破線は、
Ｘ’−Ｙ’及びＹ’−Ｚ’結合の一方が、場合により二
重結合であることができることを表し；Ｘ’は、＝ＣＨ
−基、−ＣＨ2−基、−Ｏ−基、−Ｓ−基、−ＳＯ−
基、−ＳＯ2−基、−Ｎ（Ｒ4）−基、−ＮＨ−基、＝Ｎ
−基、−ＣＨ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−基、＝Ｃ
［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−基、−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）−
基、及び＝Ｃ（Ｃ6Ｈ5）−基から選択した基であり；
Ｙ’は、Ｃ＝Ｏ基、Ｃ＝ＮＲ4基、Ｃ＝Ｓ基、＝ＣＨ−
基、−ＣＨ2−基、＝Ｃ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−
基、−ＣＨ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−基、＝Ｃ（Ｃ 6
Ｈ5）−基、−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）−基、＝Ｎ−基、−ＮＨ
−基、−Ｎ（Ｒ4）−基、＝Ｃ（ハロ）−基、＝Ｃ（Ｏ
Ｒ4）−基、＝Ｃ（ＳＲ4）−基、＝Ｃ（ＮＲ4）−基、
−Ｏ−基、＝Ｃ（ＣＦ3）−基、＝Ｃ（ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）−
基、−Ｓ−基、及びＳＯ2基から選択した基であり、こ
こで、前記＝Ｃ（Ｃ6Ｈ5）−基及び−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）−
基のフェニル部分は、場合により、トリフルオロメチル
基及びハロゲン原子から独立して選択した置換基１〜３
個で置換されていることができ、そして、前記＝［（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル］−基及び−ＣＨ［（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル］−基のアルキル部分は、場合によりフッ素原子１
〜３個で置換されていることができ；Ｚ’は、＝ＣＨ−
基、−ＣＨ2−基、＝Ｎ−基、−ＮＨ−基、−Ｓ−基、
−Ｎ（Ｒ4）−基、＝Ｃ（Ｃ6Ｈ5）−基、−ＣＨ（Ｃ6Ｈ
5）−基、＝Ｃ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−基、及び−
ＣＨ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−基から選択した基であ
るか；又はＸ’、Ｙ’、及びＺ’は、ベンゾ環とＸ’
Ｙ’Ｚ’環との間で共有される２つの炭素原子と一緒に
なって、縮合ピリジン又はピリミジン環を形成し；Ｒ2
は、水素原子又は−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基であ
り；Ｒ3は、式（Ｘ）：
【化４１】 で表される基、式（ＸＩ）：
【化４２】 で表される基、式（ＸII）：
【化４３】 で表される基、式（ＸIII）：
【化４４】 で表される基、式（ＸIV）：
【化４５】 で表される基、式（ＸＶ）：
【化４６】 で表される基、式（ＸVI）：
【化４７】 で表される基、及び式（ＸVII）：
【化４８】 で表される基から選択した基であり；ここで、Ｒ6及び
Ｒ10は、フリル基、チエニル基、ピリジル基、インドリ
ル基、ビフェニル基、及びフェニル基から独立して選択
した基であって、ここで、前記フェニル基は、場合によ
り、ハロゲン原子、場合によりフッ素原子１〜３個で置
換されていることのある（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基、場
合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのあ
る（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ基、カルボキシ基、ベンジ
ルオキシカルボニル基、及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−
カルボニル基から独立して選択した置換基１又は２個で
置換されていることができ；Ｒ4は、（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル基又はフェニル基であり；Ｒ7は、分枝鎖状（Ｃ3−
Ｃ4）アルキル基、分枝鎖状（Ｃ5−Ｃ6）アルケニル
基、（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル基、及びＲ6の定義で
示された基から選択した基であり；Ｒ8は、水素原子又
は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基であり；Ｒ9及びＲ19は、フ
ェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ベ
ンズヒドリル基、チエニル基、及びフリル基から独立し
て選択した基であり、そしてＲ9及びＲ19は、場合によ
り、ハロゲン原子、場合によりフッ素原子１〜３個で置
換されていることのある（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基、及
び場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていること
のある（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ基から独立して選択し
た置換基１〜３個で置換されていることができ；Ｙは、
（ＣＨ2）l基（ｌは、１〜３の整数である）であるか、
又はＹは、式（Ｊ）：
【化４９】 で表される基であり；Ｚは、酸素原子、イオウ原子、ア
ミノ基、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ基、又は（Ｃ
Ｈ2）n基（ｎは、０、１、又は２である）であり；ｘ
は、０、１、又は２であり；ｙは、０、１、又は２であ
り；ｚは、３、４、又は５であり；ｏは、２又は３であ
り；ｐは、０又は１であり；ｒは、１、２、又は３であ
り；（ＣＨ2）z基を含む環は、二重結合を０〜３個含有
することができ、そして（ＣＨ2）z基の炭素原子の１個
は、場合により、酸素原子、イオウ原子、又は窒素原子
で置き換わっていることができ；Ｒ11は、チエニル基、
ビフェニル基、又はフェニル基｛場合により、ハロゲン
原子、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されている
ことのある（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基、及び場合により
フッ素原子１〜３個で置換されていることのある（Ｃ1
−Ｃ10）アルコキシ基から独立して選択した置換基１又
は２個で置換されていることがある｝であり；Ｘは、
（ＣＨ2）q基（ｑは、１〜６の整数である）であり、こ
こで、前記（ＣＨ 2）q基中の炭素−炭素単結合のいずれ
か１つは、場合により、炭素−炭素二重結合に換わって
いることができ、前記（ＣＨ2）q基の炭素原子のいずれ
か１つは、場合により、Ｒ14で置換されていることがで
き、そして前記（ＣＨ2）q基の炭素原子のいずれか１つ
は、場合により、Ｒ15で置換されていることができ；ｍ
は、０〜８の整数であり、そして（ＣＨ2）m基の炭素−
炭素単結合｛前記結合の両炭素原子は、相互に結合し、
かつ前記（ＣＨ2）m鎖の別の炭素原子に結合している｝
のいずれか１つは、場合により、炭素−炭素二重結合又
は炭素−炭素三重結合に換わっていることができ、そし
て前記（ＣＨ2）m基の炭素原子のいずれか１つは、場合
により、Ｒ17で置換されていることができ；Ｒ12は、水
素原子、直鎖状若しくは分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
基、場合により炭素原子１個が窒素原子、酸素原子、又
はイオウ原子によって置き換わっていることができる
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基；（ビフェニル基、フェ
ニル基、インダニル基、及びナフチル基から選択した）
アリール基；（チエニル基、フリル基、ピリジル基、チ
アゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソ
オキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、及
びキノリル基から選択した）ヘテロアリール基；フェニ
ル−（Ｃ2−Ｃ6）アルキル基、ベンズヒドリル基、及び
ベンジル基から選択した基であり、ここで、Ｒ12が水素
原子以外の基であれば、Ｒ12上の結合点は炭素原子であ
り、そしてここで、前記アリール基及びヘテロアリール
基、並びに前記のベンジル基、フェニル−（Ｃ2−Ｃ6）
アルキル基、及びベンズヒドリル基のフェニル部分は、
それぞれ、場合により、ハロゲン原子、ニトロ基、場合
によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある
（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基、場合によりフッ素原子１〜
３個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ10）アルコ
キシ基、アミノ基、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基、（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ
−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−基、（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−基、（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル−Ｃ（＝Ｏ）−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−基、ジ
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ
（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、−ＮＨＣ
（＝Ｏ）Ｈ基、及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル基から独立して選択した置換基１個以上によって
置換されていることができ；そしてここで、前記ベンズ
ヒドリル基のフェニル部分の１つは、場合により、ナフ
チル基、チエニル基、フリル基、又はピリジル基によっ
て置き換わっていることができ；Ｒ13は、水素原子、フ
ェニル基、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基であるか；又は
Ｒ12及びＲ13は、これらが結合している炭素原子と一緒
になって、炭素原子３〜７個を有する飽和炭素環式環
｛スピロ環の結合点でもなく前記結合点に隣接してもい
ない前記炭素原子の１つが、場合により、酸素原子、窒
素原子、又はイオウ原子によって置き換わっていること
ができる｝を形成し；Ｒ14及びＲ15は、それぞれ、水素
原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、オキソ
（＝Ｏ）基、シアノ基、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルアミノ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ
（＝Ｏ）−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ
（＝Ｏ）−Ｏ−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ−（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル−Ｏ−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ
（＝Ｏ）−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−基、及びＲ12の定義で示された
基から独立して選択した基であり；Ｒ16は、ＮＨＣ（＝
Ｏ）Ｒ18基、ＮＨＣＨ2Ｒ18基、ＳＯ2Ｒ18基、ＣＯ2Ｈ
基、又はＲ12、Ｒ14、及びＲ15の定義で示された基から
選択した基の１つであり；Ｒ17は、オキシイミノ（＝Ｎ
ＯＨ）基又はＲ12、Ｒ14、及びＲ15のいずれかの定義に
示された基の１つであり；そしてＲ18は、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル基、水素原子、フェニル基、又はフェニル（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル基であるが；但し、（ａ）ｍが０であ
る場合は、Ｒ16及びＲ17の一方は存在せず、そしてもう
一方は水素原子であり、（ｂ）Ｒ3が式（ＸVI）で表さ
れる基である場合は、Ｒ1 4及びＲ15は同じ炭素原子に結
合することはできず、（ｃ）Ｒ14及びＲ15が同じ炭素に
結合している場合は、Ｒ14及びＲ15は、それぞれ、水素
原子、フッ素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、ヒドロキ
シ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコ
キシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基から独立して選択した基
であるか、あるいはＲ14及びＲ15は、それらが結合して
いる炭素原子と一緒になって、それらが結合している窒
素原子含有環とスピロ化合物を形成する（Ｃ3−Ｃ6）飽
和炭素環式環を形成し；（ｄ）Ｒ12及びＲ13は、共に水
素原子であることはできず、そして（ｅ）Ｒ14又はＲ15
が、環窒素原子に隣接するＸ又は（ＣＨ2）yの炭素原子
に結合している場合は、Ｒ14又はＲ15は、それぞれ、結
合点が炭素原子である置換基でなければならないものと
する］で表される化合物及びそれらの薬剤学的に許容す
ることのできる塩から選択した化合物である。
【００２８】式（ＩＸｂ）で表される化合物において、
Ｗ及び−ＣＨ2ＮＲ2Ｒ3側鎖が結合する縮合二環式核と
しては、以下に限定されるものではないが、ベンゾオキ
サゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル
基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル
基、インダゾリル基、インドリル基、イソキノリニル
基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、オキシイン
ドリル基、ベンゾオキサゾリノニル基、ベンゾチアゾリ
ノニル基、ベンゾイミダゾリノニル基、ベンゾイミダゾ
リニミニル基、ジヒドロベンゾチエニル−Ｓ，Ｓ−ジオ
キシド基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾチアジアゾリ
ル基、ベンゾオキサジアゾリル基、及びキナゾリニル基
を挙げることができる。
【００２９】本発明で使用するための、塩基性ＮＫ−１
アンタゴニスト及び抗うつ又は不安緩解特性を示す塩基
性化合物の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩を
調製するのに用いることのできる酸は、例えば、無毒の
酸付加塩（すなわち、薬理学的に許容することができる
アニオンを含む塩）、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、
ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸
塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性
クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香
酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパ
モ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−
ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）塩］を形成する酸であ
る。本発明で使用するための、酸性ＮＫ−１アンタゴニ
スト及び抗うつ又は不安緩解特性を示す酸性化合物の薬
剤学的に許容することのできる塩基塩を調製するための
試薬として用いることのできる化学的塩基は、前記化合
物と無毒の塩基塩を形成する塩基である。前記の無毒塩
基塩としては、薬理学的に許容することができるカチオ
ン、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及び
マグネシウムなどから誘導される塩を挙げることができ
る。
【００３０】本発明の方法及び医薬組成物に用いること
ができるＮＫ−１レセプターアンタゴニストの別の例
は、式（ＸVIII）：
【化５０】 ［式中、Ｒは、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基、ハロ（Ｃ
2−Ｃ8）アルケニル基、ハロ（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル
基、又はハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基｛ヒドロキシ基若
しくは（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ基により置換さている｝
であり；Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、又は（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシ基であるか；又はＲ及びＲ1は、ベンゼ
ン環とＲ及びＲ1との間で共有する２個の炭素原子と一
緒になって縮合（Ｃ4−Ｃ6）シクロアルキル基［ここ
で、炭素原子１個は、場合により酸素原子により置き換
わっていることができ、そして炭素原子１個又は２個
は、場合によりハロゲン原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
基、及びハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基から選択した置換
基５個以下で置換されていることができる］を完成し；
Ｘは、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルコキシ基、フェノキシ基、又はハロゲン原子であり；
そしてＡｒは、場合によりハロゲン原子で置換されてい
ることのあるフェニル基である］で表される化合物及び
それらの薬剤学的に許容することのできる塩から選択し
た化合物である。
【００３１】本発明の方法及び医薬組成物に用いること
ができるＮＫ−１レセプターアンタゴニストの別の例
は、式（XIX）：
【化５１】 ［式中、Ｗは、メチレン基、エチレン基、プロピレン
基、ビニレン基、−ＣＨ2−Ｏ−基、−Ｏ−ＣＨ2−基、
−ＣＨ2−Ｓ−基、又は−Ｓ−ＣＨ2−基であり；Ｒ1、
Ｒ2、及びＲ3は、それぞれ独立して、水素原子、（Ｃ1
−Ｃ3）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ基、又は
ハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基であるが、但し、Ｗがメチ
レンである場合は、Ｒ2及びＲ3は、両方とも水素原子以
外の基であるものとし；Ｘは、ハロゲン原子、（Ｃ1−
Ｃ3）アルコキシ基、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ基、又は
（Ｃ1−Ｃ3）アルケニル基であり；Ｙは、イミノ基又は
オキシ基であり；Ｑは、酸素原子又はイオウ原子であ
り；そしてＴは、（２Ｓ，３Ｓ）−２−ジフェニルメチ
ルキヌクリジン−３−イル基、（２Ｓ，３Ｓ）−２−フ
ェニルピペリジン−３−イル基、又は（２Ｓ，３Ｓ）−
２−ジフェニルメチル−１−アザノルボルナン−３−イ
ル基である］で表される化合物及びそれらの薬剤学的に
許容することのできる塩から選択した化合物である。
【００３２】本発明の方法及び医薬組成物に用いること
ができるＮＫ−１レセプターアンタゴニストの別の例
は、式（ＸＸ）：
【化５２】 ［式中、Ｒ1は、場合により、水素原子、ハロゲン原
子、ニトロ基、場合によりフッ素原子１〜３個で置換さ
れていることのある（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基、場合に
よりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある
（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ基、トリフルオロメチル基、
ヒドロキシ基、フェニル基、シアノ基、アミノ基、（Ｃ
1−Ｃ6）アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
アミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル
基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ
4）アルキル基、−Ｓ（Ｏ）v−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル
基｛ここで、ｖは、０、１、又は２である｝、−Ｓ
（Ｏ）v−アリール基｛ここで、ｖは、０、１、又は２
である｝、−Ｏ−アリール基、−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5基｛こ
こで、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立して、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル基であるか、又はＲ 4及びＲ5は、それらが結合
している窒素原子と一緒になって、窒素原子１個及び炭
素原子３〜６個を含有する飽和環を形成する｝、（ＳＯ
2−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
ル）Ｎ基｛ここで、アルキル部分の一方又は両方は、場
合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることがで
きる｝、−Ｎ（ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2基、
及び（ＳＯ2−アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）Ｎ
基から独立して選択した置換基１個以上（好ましくは置
換基１〜３個）で置換されていることのあるフェニル基
であり；そして、ここで、前記の−Ｓ（Ｏ）v−アリー
ル基、−Ｏ−アリール基、及び（ＳＯ2−アリール）
（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）Ｎ基のアリール部分は、フ
ェニル基及びベンジル基から独立して選択した基であっ
て、そして場合により、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、（Ｃ
1−Ｃ4）アルコキシ基、及びハロゲン原子から独立して
選択した置換基１〜３個で置換されていることができる
か；あるいはＲ1は、式：
【化５３】 で表される基又は式：
【化５４】 〔式中、ａは、０、１、又は２であり、そしてアステリ
スク（＊）は、Ｒ1の結合点に対してメタ位を表す〕で
表される基で置換されているフェニル基であり；Ｒ
2は、直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、場
合により、炭素原子の１つが、窒素原子、酸素原子、又
はイオウ原子で置き換わっていることのできる（Ｃ3−
Ｃ7）シクロアルキル基；（ビフェニル基、フェニル
基、インダニル基、及びナフチル基から選択した）アリ
ール基；（チエニル基、フリル基、ピリジル基、チアゾ
リル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキ
サゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、及びキ
ノリル基から選択した）ヘテロアリール基；フェニル
（Ｃ2−Ｃ6）アルキル基、ベンズヒドリル基、及びベン
ジル基から選択した基であり、ここで、前記のアリール
基及びヘテロアリール基、並びに前記のベンジル基、フ
ェニル（Ｃ2−Ｃ6）アルキル基、及びベンズヒドリル基
のフェニル部分は、それぞれ、場合により、ハロゲン原
子、ニトロ基、場合によりフッ素原子１〜３個で置換さ
れていることのある（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基、場合に
よりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある
（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ
基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基、（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ 1−Ｃ6）アル
キル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ
−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−基、（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル−Ｃ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−基、ジ
−（Ｃ 1−Ｃ6）アルキルアミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ 1−Ｃ6）アルキル−Ｃ
（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、−ＮＨＣ
（＝Ｏ）Ｈ基、及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル基から独立して選択した置換基１個以上で置換さ
れていることができ；そしてここで、前記ベンズヒドリ
ル基のフェニル部分の１つは、場合により、ナフチル
基、チエニル基、フリル基、又はピリジル基により置き
換わっていることができ；ｍは、０〜８の整数であり、
そして（ＣＨ2）m基の炭素−炭素単結合｛前記結合の両
炭素原子は、相互に結合し、かつ前記（ＣＨ2）m鎖の別
の炭素原子に結合している｝のいずれか１つは、場合に
より、炭素−炭素二重結合又は炭素−炭素三重結合に換
わっていることができ、そして前記（ＣＨ2）m基の炭素
原子のいずれか１つは、場合により、Ｒ4で置換されて
いることができ；Ｒ3は、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ8基、ＮＨＣ
Ｈ2Ｒ8基、ＳＯ2Ｒ8基、ＡＲ5基、ＣＯ2Ｈ基、並びにＲ
2、Ｒ6、及びＲ7の定義で示された基から選択した基で
あり；Ａは、ＣＨ2基、窒素原子、酸素原子、イオウ原
子、又はカルボニル基であり；Ｒ8は、（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル基、水素原子、フェニル基、又はフェニル（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル基であり；Ｒ4は、オキシイミノ（＝Ｎ
ＯＨ）基、並びにＲ2、Ｒ6、及びＲ7の定義で示された
基から選択した基であり；Ｒ5は、ピリミジニル基、ベ
ンゾオキサゾリル基、２，３−ジヒドロ−３−オキソベ
ンゾイソスルホナゾール−２−イル基、モルホリン−１
−イル基、チオモルホリン−１−イル基、ベンゾフラニ
ル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリ
ル基、イソキノリニル基、フリル基、ピリジル基、イソ
チアゾリル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、テト
ラゾリル基、キノリル基、チアゾリル基、チエニル基、
並びに式：
【化５５】 及び式：
【化５６】 ｛それぞれの式中、Ｂ及びＤは、炭素原子、酸素原子、
及び窒素原子から選択された原子であり、かつＢ及びＤ
の少なくとも一方は、炭素原子以外の原子であり；Ｅ
は、炭素原子又は窒素原子であり；ｎは、１〜５の整数
であり；前記の（ＣＨ2）n基及び（ＣＨ2）n+1基の炭素
原子のいずれか１つは、場合により、（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル基又は（Ｃ2−Ｃ6）スピロアルキル基で置換されて
いることができ；そして前記の（ＣＨ2）n基及び（ＣＨ
2）n+1基の炭素原子のいずれか１対は、炭素原子結合１
又は２個によって橋状化されていることができるか、又
は前記の（ＣＨ2）n基及び（ＣＨ2）n+1基の隣接炭素原
子のいずれか１対は、カルボニル基含有環の構成員では
ない炭素原子１〜３個と一緒になって、（Ｃ3−Ｃ5）縮
合炭素環式環を形成することができる｝で表される基か
らなる群から選択した単環式又は二環式複素環式環基で
あり；Ｘは、（ＣＨ2）q基であり、ここで、ｑは、２又
は３であり、そして前記（ＣＨ 2）q基の炭素−炭素単結
合の１つは、場合により、炭素−炭素二重結合に換わっ
ていることができ、そして前記（ＣＨ2）q基の炭素原子
のいずれか１つは、場合により、Ｒ6で置換されている
ことができ、そして前記（ＣＨ2）q基の炭素原子のいず
れか１つは、場合により、Ｒ7で置換されていることが
でき；Ｒ6及びＲ7は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲ
ン原子、アミノ基、オキソ（＝Ｏ）基、シアノ基、ヒド
ロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコ
キシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
アミノ基、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基、（Ｃ1
−Ｃ6）アルコキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ基、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基、（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
Ｏ−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ−基、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−基、及
びＲ2の定義で示された基から独立して選択した基であ
り；そしてＹは、（ＣＨ2）z基｛ここで、ｚは、０又は
１である｝であるが；但し、（ａ）Ａが−（ＣＨ2）−
基又はカルボニル基である場合は、Ｒ5は、フリル基、
ピリジル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、トリ
アゾリル基、テトラゾリル基、キノリル基、チアゾリル
基、又はチエニル基以外の基であり；（ｂ）ｍが０であ
る場合は、Ｒ3及びＲ4の一方は存在せず、そしてもう一
方は、水素原子であり；（ｃ）Ｒ6又はＲ7が、環窒素原
子に隣接するＸの炭素原子に結合している場合は、Ｒ6
又はＲ7は、それぞれ、結合点が炭素原子である置換基
でなければならないものとする］で表される化合物及び
それらの薬剤学的に許容することのできる塩から選択し
た化合物である。
【００３３】本発明の方法及び医薬組成物に用いること
ができるＮＫ−１レセプターアンタゴニストの別の例
は、式（XXI）：
【化５７】 ［式中、Ｒ1は、水素原子、直鎖状又は分枝鎖状の（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル基、炭素原子の１個が場合により窒素
原子、酸素原子、又はイオウ原子によって置換されてい
ることができる（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基；（フェ
ニル基、ビフェニル基、インダニル基、及びナフチル基
から選択した）アリール基；チエニル基、フリル基、ピ
リジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾ
リル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラ
ゾリル基、及びキノリル基から選択したヘテロアリール
基；フェニル（Ｃ2−Ｃ6）アルキル基、ベンズヒドリル
基、及びベンジル基から選択した基であり、ここで、前
記アリール基及びヘテロアリール基、並びに前記ベンジ
ル基、フェニル（Ｃ2−Ｃ6）アルキル基、及びベンズヒ
ドリル基のフェニル部分は、それぞれ、場合により、ハ
ロゲン原子、ニトロ基、場合によりフッ素原子１〜３個
で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、
（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、アミノ基、トリハロアルコ
キシ基（例えば、トリフルオロメトキシ基）、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルアミノ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−
Ｃ（＝Ｏ）−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝
Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ−
基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−基、（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル−Ｃ（＝Ｏ）−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝
Ｏ）−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−基、ジ−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルアミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ
6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−
ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ
基、及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基か
ら独立して選択した置換基１個以上によって置換されて
いることができ；そして前記ベンズヒドリル基のフェニ
ル部分の１個は、場合によりナフチル基、チエニル基、
フリル基、又はピリジル基によって置き換わっているこ
とができ；Ｒ3は、（フェニル基及びナフチル基から選
択した）アリール基；（インダニル基、チエニル基、フ
リル基、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル
基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリ
ル基、テトラゾリル基、及びキノリル基から選択した）
ヘテロアリール基；又は炭素原子の１つが、場合により
窒素原子、酸素原子、又はイオウ原子によって置き換わ
っていることができ、炭素原子３〜７個を有するシクロ
アルキル基であり；ここで、前記アリール基及びヘテロ
アリール基は、それぞれ、場合により置換基１個以上に
よって置換されていることができ、そして前記（Ｃ3−
Ｃ7）シクロアルキル基は、場合により置換基１又は２
個によって置換されていることができ、前記置換基は、
それぞれ、ハロゲン原子、ニトロ基、場合によりフッ素
原子１〜３個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、アミノ基、フ
ェニル基、トリハロアルコキシ基（例えば、トリフルオ
ロメトキシ基）、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基、−Ｃ
（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）− −Ｃ−Ｏ−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基、−ＣＨ2ＯＲ
13基、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）
Ｈ基、−ＮＲ24Ｃ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、及び−Ｎ
ＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基から独立して選
択した基であり；Ｒ5及びＲ6の一方は、水素原子であ
り、そして他方は、ヒドロキシメチル基、水素原子、
（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ8）アシルオキシ
（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシメチ
ル基、及びベンジルオキシメチル基から選択した基であ
り；Ｒ7及びＲ8は、水素原子、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル
基、及びフェニル基から独立して選択した基であり；Ｒ
9は、メチル基、ヒドロキシメチル基、ＨＣ（＝Ｏ）−
基、Ｒ14Ｒ15ＮＣＯ2ＣＨ2−基、Ｒ16ＯＣＯ2ＣＨ2−
基、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＣＯ2ＣＨ2−基、−ＣＯＮ
Ｒ17Ｒ18基、Ｒ17Ｒ18ＮＣＯ2−基、Ｒ19ＯＣＯ2−基、
Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2−基、Ｃ6Ｈ5ＣＯ2ＣＨ2−基、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＣＨ（ＯＨ）−基、Ｃ6Ｈ5ＣＨ
（ＯＨ）−基、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）−基、ＣＨ2ハ
ロ基、Ｒ20ＳＯ2ＯＣＨ2基、−ＣＯ2Ｒ16基、及びＲ21
ＣＯ2−基から選択した基であり；Ｒ10及びＲ11は、水
素原子、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、及びフェニル基から
独立して選択した基であり；Ｒ12は、水素原子、ベンジ
ル基、又は式：
【化５８】 〔式中、ｍは０〜１２の整数であり、そして（ＣＨ2）m
基の炭素−炭素単結合のいずれか１個は、場合により炭
素−炭素二重結合又は三重結合に換わっていることがで
き、そして（ＣＨ2）m基の炭素原子のいずれか１個は、
｛前記化学式において、（ＣＨ2）mに対して水平な線と
交差するＲ23への傾斜線によって示されているように｝
場合によりＲ23で置換されていることができる〕で表さ
れる基であり；Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、
Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、及びＲ24は、水素原子、（Ｃ1−
Ｃ3）アルキル基、及びフェニル基から独立して選択し
た基であり；Ｒ22及びＲ23は、水素原子、ヒドロキシ
基、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシ基、カルボキ
シ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミ
ノ基、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基、（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ
（＝Ｏ）−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ
（＝Ｏ）−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
−Ｃ−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル基、直鎖状又は分枝鎖状の（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル基、炭素原子の１個が、場合により窒素
原子、酸素原子、又はイオウ原子によって置き換わって
いることができる（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基；（フ
ェニル基及びナフチル基から選択した）アリール基；
（インダニル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基、
チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イ
ソオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、
及びキノリル基から選択した）ヘテロアリール基；フェ
ニル−（Ｃ2−Ｃ6）アルキル基、ベンズヒドリル基、及
びベンジル基から独立して選択した基であり、ここで、
前記アリール基及びヘテロアリール基、並びに前記ベン
ジル基、フェニル−（Ｃ2−Ｃ6）アルキル基、及びベン
ズヒドリル基のフェニル部分は、それぞれ、場合によ
り、ハロゲン原子、ニトロ基、場合によりフッ素原子１
〜３個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル基、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されている
ことのある（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、トリフルオロメ
チル基、アミノ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）基、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル−Ｏ−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−
基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
−基、ジ−（Ｃ 1−Ｃ6）アルキルアミノ基、−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ 1−Ｃ6）アル
キル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、−
ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ基、及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル基から独立して選択した１又は２個の置
換基で置換されていることができ；そしてここで、前記
ベンズヒドリル基のフェニル部分の１個は、場合によ
り、ナフチル基、チエニル基、フリル基、又はピリジル
基によって置き換わっていることができるか；又はＲ9
は、それが結合している炭素原子、ピロリジン環の窒素
原子、Ｒ7が結合している炭素原子、及びＲ5及びＲ6が
結合している炭素原子と一緒になって、第二のピロリジ
ン環を形成するが；但し、Ｒ9が、それが結合している
炭素原子、ピロリジン環の窒素原子、Ｒ7が結合してい
る炭素原子、及びＲ5及びＲ6が結合している炭素原子と
一緒になって第二のピロリジン環を形成する（従って、
橋頭窒素原子を含有する二環式構造を形成する）場合
は、Ｒ12が存在しないか、又はＲ12が存在して、前記の
第二のピロリジン環の窒素原子が正に帯電しているもの
とする］で表される化合物及びそれらの薬剤学的に許容
することのできる塩から選択した化合物である。
【００３４】本発明の方法及び医薬組成物に用いること
ができるＮＫ−１レセプターアンタゴニストの具体的な
例としては、以下の化合物及びその薬剤学的に許容する
ことのできる塩を挙げることができる：（２Ｓ，３Ｓ）
−３−［２−メトキシ−５−（２−チアゾリル）ベンジ
ル］アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）
−３−［５−（２−イミダゾリル）−２−メトキシベン
ジル］アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３
Ｓ）−３−［２−メトキシ−５−（２−オキソピロリジ
ニル）ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［２−メトキシ−５−（４−メチ
ル−２−チアゾリル）ベンジル］アミノ−２−フェニル
ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−［２−メトキシ−５
−（１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンジル］
アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−
（６−メトキシ−２−メチル−ベンゾチアゾール−５−
イルメチル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）
アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−［５−（２，５−ジメチル−
ピロール−１−イル）−２−メトキシベンジル］−（２
−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；（２Ｓ，３
Ｓ）−３−［２−メトキシ−５−（５−オキサゾリル）
ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，
３Ｓ）−（６−メトキシ−２−フェニル−ベンゾチアゾ
ール−５−イルメチル）−（２−フェニルピペリジン−
３−イル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ−
２−シクロプロピル−ベンゾチアゾール−５−イルメチ
ル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−（２−フェ
ニルピペリジン−３−イル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−
（６−イソプロポキシオキシ−２−フェニル−ベンゾチ
アゾール−５−イルメチル）−（２−フェニルピペリジ
ン−３−イル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−（６−イソプ
ロポキシオキシ−２−メチル−ベンゾチアゾール−５−
イルメチル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）
アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−（６−トリフルオロメトキシ
−２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）−
（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；（２
Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ−２−メチル−ベンゾオキ
サゾール−５−イルメチル）−（２−フェニルピペリジ
ン−３−イル）アミン；（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４
ＲＳ）−３−（６−メトキシ−３−メチルベンゾイソオ
キサゾール−５−イル）メチルアミノ−２−ベンズヒド
リルアザノルボルナン；（２Ｓ，３Ｓ）−（２−メトキ
シ−５−ピリジン−２−イルベンジル）−（２−フェニ
ルピペリジン−３−イル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−
（２−メトキシ−５−ピリミジン−２−イルベンジル）
−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；（２
Ｓ，３Ｓ）−（２−メトキシ−５−ピリジン−３−イル
ベンジル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）ア
ミン；（２Ｓ，３Ｓ）−［２−メトキシ−５−（６−メ
チルピリジン−２−イル）ベンジル］−（２−フェニル
ピペリジン−３−イル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−［５
−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−２−メ
トキシベンジル］−（２−フェニルピペリジン−３−イ
ル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−［２−メトキシ−５−
（３，４，５−トリメチルピラゾール−１−イル）ベン
ジル］−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミ
ン；（２Ｓ，３Ｓ）−［２−イソプロポキシ−５−
（３，４，５−トリメチルピラゾール−１−イル）ベン
ジル］−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミ
ン；（２Ｓ，３Ｓ）−［５−（３，５−ジイソプロピル
ピラゾール−１−イル）−２−メトキシベンジル］−
（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；（２
Ｓ，３Ｓ）−［５−（３，５−ジメチルチオフェン−２
−イル）−２−メトキシベンジル］−（２−フェニルピ
ペリジン−３−イル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−（６−
メトキシ−２，３−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン
−７−イルメチル）−（２−フェニルピペリジン−３−
イル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ−３−
メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イルメチ
ル）−（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；
（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−（２−ベンズヒ
ドリル−１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−３
−イル）−６−メトキシ−２−メチル−ベンゾチアゾー
ル−５−イルメチル）−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−（６
−メトキシ−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル）−
（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）アミン；（２
Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−５−
イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イ
ル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−５−メトキシ−１−メチ
ル−６−（２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメ
チル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
（２Ｓ，３Ｓ）−６−メトキシ−３−メチル−５−（２
−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）−３Ｈ
−ベンゾオキサゾール−２−オン；（２Ｓ，３Ｓ）−６
−メトキシ−３−メチル−５−（２−フェニルピペリジ
ン−３−イルアミノメチル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール
−２−オン；（２Ｓ，３Ｓ）−５−メトキシ−１，３−
ジメチル−６−（２−フェニルピペリジン−３−イルア
ミノメチル）−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−
２−オン；（２Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ−３−メチ
ル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル）−
（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；（２
Ｓ，３Ｓ）−（２−メトキシ−５−［１，２，３］チア
ジアゾール−４−イル−ベンジル）−（２−フェニル−
１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）ア
ミン；（２Ｓ，３Ｓ）−（２−メトキシ−５−［１，
２，３］チアジアゾール−４−イル−ベンジル）−（２
−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［２．２．２］オ
クト−３−イル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−（６−メト
キシ−２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルメチ
ル）−（２−フェニル−１−アザビシクロ［２．２．
２］オクト−３−イル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−（６
−メトキシ−２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル
メチル）−（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクト−３−イル）アミン；（２Ｓ，３
Ｓ）−（２−メトキシ−５−チアゾール−２−イル−ベ
ンジル）−（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクト−３−イル）アミン；（２Ｓ，３
Ｓ）−（６−メトキシ−２−メチル−ベンゾチアゾール
−５−イルメチル）−（２−フェニル−１−アザビシク
ロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）アミン；（２Ｓ，
３Ｓ）−（６−メトキシ−２−メチル−ベンゾチアゾー
ル−５−イルメチル）−（２−ベンズヒドリル−１−ア
ザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）アミン；
（２Ｓ，３Ｓ）−（２−メトキシ−５−［１，２，４］
トリアゾール−４−イル−ベンジル）−（２−フェニル
ピペリジン−３−イル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−（２
−メトキシ−５−［１，２，４］トリアゾール−１−イ
ル−ベンジル）−（２−フェニルピペリジン−３−イ
ル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−（２−メトキシ−５−チ
アゾール−２−イルベンジル）−（２−フェニル−デカ
ヒドロキノリン−３−イル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−
（２−メトキシ−５−チアゾール−２−イルベンジル）
−（２−フェニル−オクタヒドロ−インドール−３−イ
ル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−（２−メトキシ−５−オ
キサゾール−４−イルベンジル）−（２−フェニルピペ
リジン−３−イル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−（６−メ
トキシ−２−（２−プロピル）−ベンゾチアゾール−５
−イルメチル）−（２−フェニルピペリジン−３−イ
ル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−〔（５−オキソ−１
Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル〕−２−
（４−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジトリフル
オロメチル）ベンジルオキシモルホリン；（１ＳＲ，２
ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−（２−ベンズヒドリル−１−
アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）−（６
−メトキシ−２−フェニルベンゾチアゾール−５−イル
メチル）アミン；（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）
−（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［２．２．
１］ヘプト−３−イル）−（６−メトキシ−２−シクロ
プロピルベンゾチアゾール−５−イルメチル）アミン；
（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−（２−ベンズヒ
ドリル−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−
イル）−（６−メトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾ
チアゾール−５−イルメチル）アミン；（１ＳＲ，２Ｓ
Ｒ，３ＳＲ，４ＲＳ）−（２−ベンズヒドリル−１−ア
ザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）−（６−
メトキシ−２−（２−プロピル）ベンゾチアゾール−５
−イルメチル）アミン；（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４
ＲＳ）−（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプト−３−イル）−（６−イソプロポ
キシオキシ−２−フェニル−ベンゾチアゾール−５−イ
ルメチル）アミン；（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ
Ｓ）−（２−ベンズヒドリル−１−アザビシクロ［２．
２．１］ヘプト−３−イル）−（６−イソプロポキシオ
キシ−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）ア
ミン；（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−（２−ベ
ンズヒドリル−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト
−３−イル）−（６−トリフルオロメトキシ−２−メチ
ル−ベンゾチアゾール−５−イルメチル）アミン；（６
−メトキシ−１−オキサ−２，３−ジアザインデン−５
−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イ
ル）アミン；及び（６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−５−イルメチル）−（２−フェニ
ルピペリジン−３−イル）アミン；並びに（±）−［３
Ｒ−［３α，６α（Ｒ*）］］−３−フェニル−７−フ
ェニル−１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
（±）−［３Ｒ−［３α，６α（Ｒ*）］］−３−（２
−メトキシフェニル）−７−フェニル−１，８−ジアザ
スピロ［５．５］ウンデカン；（±）−［３Ｒ−［３
α，６α（Ｒ*）］］−３−（２−メトキシ−５−トリ
フルオロメトキシ−フェニル）−７−フェニル−１，８
−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；（±）−［３Ｒ
−［３α，６α（Ｒ*）］］−３−（５−クロロ−２−
メトキシフェニル）−７−フェニル−１，８−ジアザス
ピロ［５．５］ウンデカン；（±）−［３Ｒ−［３α，
６α（Ｒ*）］］−３−（５−イソプロピル−２−メト
キシフェニル）−７−フェニル−１，８−ジアザスピロ
［５．５］ウンデカン；（±）−［３Ｒ−［３α，６α
（Ｒ*）］］−３−（５−ｔｅｒｔブチル−２−メトキ
シフェニル）−７−フェニル−１，８−ジアザスピロ
［５．５］ウンデカン；（±）−［３Ｒ−［３α，６α
（Ｒ*）］］−３−（２−メトキシ−５−（Ｎ−メチル
−Ｎ−メチルスルホニルアミノフェニル）−７−フェニ
ル−１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
（±）−［３Ｒ−［３α，６α（Ｒ*）］］−３−（２
−ヨードフェニル）−７−フェニル−１，８−ジアザス
ピロ［５．５］ウンデカン；（±）−［３Ｒ−［３α，
６α（Ｒ*）］］−３−（２−メトキシ−４−メチルフ
ェニル）−７−フェニル−１，８−ジアザスピロ［５．
５］ウンデカン；（±）−［３Ｒ−［３α，６α
（Ｒ*）］］−３−（２−イソプロポキシフェニル）−
７−フェニル−１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデ
カン；（±）−［３Ｒ−［３α，６α（Ｒ*）］］−３
−（２−ジフルオロオメトキシ−５−トリフルオロメト
キシフェニル）−７−フェニル−１，８−ジアザスピロ
［５．５］ウンデカン；（±）−［３Ｒ−［３α，５α
（Ｒ*）］］−３−（２−メトキシフェニル）−６−フ
ェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン；
（±）−［３Ｒ−［３α，５α（Ｒ*）］］−３−（２
−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６
−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン；
（±）−［３Ｒ−［３α，５α（Ｒ*）］］−３−（５
−クロロ−２−メトキシフェニル）−６−フェニル−
１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン；（±）−［３
Ｒ−［３α，５α（Ｒ*）］］−３−（５−イソプロピ
ル−２−メトキシフェニル）−６−フェニル−１，７−
ジアザスピロ［４．５］デカン；（±）−［３Ｒ−［３
α，５α（Ｒ*）］］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−
２−メトキシフェニル）−６−フェニル−１，７−ジア
ザスピロ［４．５］デカン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２
−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ア
ミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−
（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）
アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３
−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンジ
ル）アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）
−３−（２−フェノキシ−５−（トリフルオロメチル）
ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，
３Ｓ）−３−（５−（１，１−ジフルオロエチル）−２
−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ−２−フ
ェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（１，
１−ジフルオロエチル）−２−メトキシベンジル）アミ
ノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−
（２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；（２
Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（１−（トリフ
ルオロメチル）エチル）ベンジル）アミノ−２−フェニ
ルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（１，１−
ジメチル−４，４，４−トリフルオロ−２−ブチニル）
−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリ
ジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（１，１−ジメチル
−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−メトキシベ
ンジルアミノ］−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３
Ｓ）−３−（２，４−ジメトキシ−５−（２，２，２−
トリフルオロエチル）ベンジル）アミノ−２−フェニル
ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−［（１−クロ
ロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−２−メトキ
シベンジルアミノ］−２−フェニルピペリジン；（２
Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−（５−（２，２，２−
トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−
２−メトキシベンジル）アミノピペリジン；（２Ｓ，３
Ｓ）−２−フェニル−３−（５−（２，２，２−トリフ
ルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−メ
トキシベンジル）アミノピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−
２−フェニル−３−（５−（１，２，２，２−テトラフ
ルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−メ
トキシベンジル）アミノピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−
３−（２−メトキシ−５−（１，１，２，２，２−ペン
タフルオロエチル）ベンジル）アミノ−２−フェニルピ
ペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−（５−
（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−１−（トリ
フルオロメチル）エチル）−２−メトキシベンジル）ア
ミノピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−［２，２
−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチニル］
−２−メトキシベンジル］アミノ−２−フェニルピペリ
ジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−
（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−
（トリフルオロメチル）エチル）ベンジル）アミノ−２
−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−メ
トキシ−１−（トリフルオロメチル）インダン−６−イ
ル）メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン；（２
Ｓ，３Ｓ）−３−（（６−メトキシ−１−（トリフルオ
ロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−７−イル）メチル）アミノ−２−フェニルピペリジ
ン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（２，２−ジフルオロ−６
−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−７−イル）メチル）アミノ−２−フェニルピペリジ
ン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−１，３，３
−トリメチルオキシンドール−５−イル）メチルアミノ
−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６
−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロキノリン−７−イル）メチルアミノ−２
−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−イ
ソプロポキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，
４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メチルアミノ−
２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（１−
イソプロピル−６−メトキシ−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メチルアミ
ノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−
［（６−メトキシ−１−メチル−２−チオキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メチ
ル］アミノ−２−フェニルピペリジンジヒドロクロライ
ド；（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（７−メトキシ−１−メチ
ル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン−６−イル）メチル］アミノ−２−フェニルピペリジ
ンジヒドロクロライド；（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（６−
メトキシ−１−メチル−２−オキソ−４Ｈ−３，１−ベ
ンゾチアジン−７−イル）メチル］アミノ−２−フェニ
ルピペリジンジヒドロクロライド；（２Ｓ，３Ｓ）−３
−［（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−４Ｈ−
３，１−ベンゾチアジン−７−イル）メチル］アミノ−
２−フェニルピペリジンジヒドロクロライド；（２Ｓ，
３Ｓ，４Ｒ）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メ
トキシ−４，５−ジメチルフェニル）メチルアミノ］−
４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン；（２ＳＲ，
３ＳＲ，４ＲＳ）−２−ジフェニルメチル−３−［（２
−メトキシ−４，５−ジメチルフェニル）メチルアミ
ノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン；（２
ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−２−ジフェニルメチル−３−
［（２−メトキシ−５−（メチルエチル）フェニル）メ
チルアミノ］−４−（カルボメトキシメチル）−ピロリ
ジン；（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−２−ジフェニルメ
チル−３−［（２−メトキシ−５−（メチルエチル）フ
ェニル）メチルアミノ］−４−（カルボキシメチル）−
ピロリジン；（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−２−ジフェ
ニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−（メチルエチ
ル）フェニル）メチルアミノ］−４−（２−ジメチルア
ミノ−カルバモイルエチル）ピロリジン；（２ＳＲ，３
ＳＲ，４ＲＳ）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−
トリフルオロメトキシフェニル）メチルアミノ］−４−
（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン；（２Ｓ，３
Ｓ，４Ｒ）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メト
キシ−５−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）メチ
ルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジ
ン；（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−２−ジフェニルメチ
ル−３−［（２−メトキシ−５−（１，１−ジメチルエ
チル）フェニル）メチルアミノ］−４−（２−メトキシ
エチル）−ピロリジン；（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−ジ
フェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−メチルエ
チル）フェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキ
シエチル）−ピロリジン；（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）
−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−
メチルエチル）フェニル）メチルアミノ］−４−（２−
メトキシエチル）−ピロリジン；（２ＳＲ，３ＳＲ，４
ＲＳ）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メチル−
５−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）メチルアミ
ノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン；
（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−１−アザ−２−
ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−４，５−ジ
メチルフェニル）メチルアミノ］−ビシクロ［２．２．
１］−ヘプタン；（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）
−１−アザ−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メト
キシフェニル）メチルアミノ］ビシクロ［２．２．１］
ヘプタン；（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−１−
アザ−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−
５−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）メチルアミ
ノ］ビシクロ−［２．２．１］ヘプタン；（１ＳＲ，２
ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−１−アザ−２−ジフェニルメ
チル−３−［（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキ
シフェニル）メチルアミノ］ビシクロ−［２．２．１］
ヘプタン；（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−１−
アザ−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−
５−（１−メチルエチル）フェニル）メチルアミノ］ビ
シクロ−［２．２．１］ヘプタン；（１ＳＲ，２ＳＲ，
３ＳＲ，４ＲＳ）−１−アザ−２−ジフェニルメチル−
３−［（２−メトキシ−５−プロピルフェニル）メチル
アミノ］ビシクロ−［２．２．１］ヘプタン；（１Ｓ
Ｒ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−１−アザ−２−ジフェ
ニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−（１−メチル
プロピル）フェニル）メチルアミノ］ビシクロ−［２．
２．１］ヘプタン；（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ
Ｓ）−１−アザ−２−フェニル−３−［（２−メトキシ
フェニル）メチルアミノ］ビシクロ［２．２．１］ヘプ
タン；（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−１−アザ
−２−フェニル−３−［（２−メトキシ−５−トリフル
オロメトキシフェニル）メチルアミノ］ビシクロ［２．
２．１］ヘプタン；（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−Ｎ−
１−フェニルメチル−２−ジフェニルメチル−３−
［（２−メトキシフェニル）メチルアミノ］−４−（２
−ヒドロキシエチル）−ピロリジン；（２ＳＲ，３Ｓ
Ｒ，４ＲＳ）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メ
トキシ−フェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロ
キシエチル）ピロリジン；（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）
−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−
（１，１−ジメチルエチル）フェニル）メチルアミノ］
−４−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン；（２Ｓ
Ｒ，３ＳＲ，４ＲＳ）−２−ジフェニルメチル−３−
［（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニ
ル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロキシエチル）−
ピロリジン；（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−２−ジフェ
ニルメチル−３−［（２−メトキシ−５−（１−メチル
エチル）フェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒドロ
キシエチル）−ピロリジン；（２ＳＲ，３ＳＲ，４Ｒ
Ｓ）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ−
５−プロピルフェニル）メチルアミノ］−４−（２−ヒ
ドロキシエチル）−ピロリジン；（２ＳＲ，３ＳＲ，４
ＲＳ）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−メトキシ
−５−（１−メチル−１−プロピル）フェニル）メチル
アミノ］−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジ
ン；（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−２−ジフェニルメチ
ル−３−［（２−トリフルオロメトキシ−５−（１，１
−ジメチルエチル）フェニル）メチルアミノ］−４−
（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン；（２ＳＲ，３
ＳＲ，４ＲＳ）−２−ジフェニルメチル−３−［（２−
メトキシ−５−クロロフェニル）メチルアミノ］−４−
（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン；（２ＳＲ，３
ＳＲ，４ＲＳ）−２−フェニル−３−［（２−メトキシ
フェニル）メチル−アミノ］−４−（２−ヒドロキシエ
チル）−ピロリジン；（２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−２
−フェニル−３−［（２−メトキシ−５−（１，１−ジ
メチルエチル）フェニル）メチルアミノ］−４−（２−
ヒドロキシ−エチル）ピロリジン；（２ＳＲ，３ＳＲ，
４ＲＳ）−２−フェニル−３−［（２−メトキシ−５−
トリフルオロメトキシフェニル）メチルアミノ］−４−
（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン；６−メトキ
シ−１，３，３−トリメチル−５−［（２−フェニル−
ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−３−ジヒド
ロ−インドール−２−オン；６−メトキシ−１−メチル
−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミ
ノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キンドール
−２−オン；６−メトキシ−１，２−ジメチル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルメチ
ル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミ
ン；６−イソプロポキシ−１−メチル−７−［（２−フ
ェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；７−メ
トキシ−１−メチル−６−［（２−フェニル−ピペリジ
ン−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−
１Ｈ−キノリン−２−オン；６−メトキシ−１−メチル
−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミ
ノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］
［１，３］チアジン−２−オン；６−メトキシ−７−
［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メ
チル］−１−（２，２，２−トリフルオロ）−３，４−
ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；６−イソプロポ
キシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン
−３−イルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１
Ｈ−キノリン−２−チオン；及び６−メトキシ−１，３
−ジメチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−
イルアミノ）−メチル］−３，３−ジヒドロ−１Ｈ−キ
ノリン−２−オン。
【００３５】本発明の好ましい態様は、前記ＮＫ−１レ
セプターアンタゴニスト又は薬剤学的に許容することの
できるその塩が、以下の化合物及びそれらの薬剤学的に
許容することのできる塩から選択した化合物である、前
記の不安又はうつ病の治療用医薬組成物、並びに前記の
不安又はうつ病の治療方法に関する：（６−メトキシ−
３−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾー
ル−５−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−
３−イル）アミン；６−メトキシ−１−メチル−７−
［（２−フェニル−１−プロピル−ピペリジン−３−イ
ルアミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノ
リン−２−オン；６−メトキシ−１−メチル−７−
｛［１−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−
［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−２−
フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；３−
（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−フェニ
ル）−６−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ［４．
５］デカン；６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−
フェニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−メチル］−
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；［２−
メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリ
フルオロメチル−エチル）−ベンジル］−（２−フェニ
ル−ピペリジン−３−イル）−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）
−Ｎ−〔（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリ
アゾロ）メチル〕−２−（４−フルオロフェニル）−３
−（３，５−ジトリフルオロメチル）ベンジルオキシモ
ルホリン；［５−（１，１−ジメチル−プロプ−２−イ
ニル）−２−メトキシ−ベンジル］−（２−フェニル−
ピペリジン−３−イル）−アミン；７−メトキシ−１−
メチル−６−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イル
アミノ）−メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリ
ン−２−オン；［２−メトキシ−５−（２，２，２−ト
リフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ベンジル］
−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
（７−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−
（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
［２−メトキシ−５−（１−メチル−１−トリフルオロ
メチル−プロプ−２−イニル）−ベンジル］−（２−フ
ェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；（６−メト
キシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロ
マン−７−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン
−３−イル）−アミン；２−｛３−［（２−ベンズヒド
リル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−
イルアミノ）−メチル］−４−メトキシ−フェニル｝−
２−メチル−プロパン−１−オール；３−（３，５−ビ
ス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−フェ
ニル−ピペリジン；５−［２−（３，５−ビス−トリフ
ルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−フェニル−モル
ホリン−４−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−［１，
２，４］トリアゾール−３−オン；（２Ｓ，３Ｓ）−３
−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベン
ジル］アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３
Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニ
ル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）
−Ｎ−〔（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリ
アゾロ）メチル〕−２−（４−フルオロフェニル）−３
−（３，５−ジトリフルオロメチル）ベンジルオキシモ
ルホリン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−ｔｅｒｔブチル
−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチ
ル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−ア
ミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−エチル−２−メトキ
シフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザ
ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；及び
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−ｎ−プロピル−２−メトキ
シフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザ
ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン。
【００３６】本明細書において、用語「ハロ」及び「ハ
ロゲン原子」は、特に断らない限り、塩素原子、フッ素
原子、臭素原子、及びヨウ素原子を含む。本明細書にお
いて、用語「アルキル基」は、特に断らない限り、直鎖
状、分枝鎖状、又は環状の部分、あるいはそれらの組合
せを有する１価の飽和炭化水素基を意味する。本明細書
において、用語「アルコキシ基」は、特に断らない限
り、Ｏ−アルキル基（ここで、「アルキル基」は、前記
の意味である）を含む。本明細書において、用語「置換
基１個以上」は、特に断らない限り、１個〜結合可能な
結合部位の数に基づいて存在しうる最大数個の置換基を
意味する。本明細書において、用語「抗不安有効量」及
び「不安緩解有効量」は、不安の治療において有効であ
る量を意味する。本明細書において、用語「抗うつ病有
効量」は、うつ病の治療において有効である量を意味す
る。本明細書において、用語「治療する」は、疾患、障
害、若しくは状態、又はそれらの症状１つ以上を、逆
転、緩和、進行の阻害をするか、又は予防することを意
味し；そして、「治療」及び「治療的」は、前記の意味
としての「治療する」行為を意味する。
【００３７】本発明の医薬組成物及び方法は、式（Ｉ）
〜式（XXI）で表されるＮＫ−１レセプターアンタゴニ
スト（これは、不整中心を有することがあり、従って種
々のエナンチオマー形態で存在することがある）を含む
か、又は投与することを含む。本発明は、使用されるＮ
Ｋ−１レセプターアンタゴニストが、前記で定義した式
（Ｉ）〜式（XXI）で表される化合物の光学異性体、互
変異性体、又は立体異性体、あるいはそれらの混合物で
ある方法及び医薬組成物も含む。また、本発明は、抗う
つ剤の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩及び不
安緩解剤の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩、
並びにＮＫ−１アンタゴニストの薬剤学的に許容するこ
とのできる酸付加塩を含むか又は投与することを含む、
医薬組成物及び方法にも関する。本発明の組成物及び方
法において用いられる塩基性活性剤の薬剤学的に許容す
ることのできる酸付加塩を調製するために用いることの
できる酸は、無毒の酸付加塩（すなわち薬理学的に許容
することのできるアニオンを含む塩）、例えば、塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、
重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、
クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、
コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸
塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンス
ルホン酸塩、及びパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチ
レン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）塩］
を形成する酸である。
【００３８】また、本発明は、抗うつ剤の薬剤学的に許
容することのできる塩基付加塩及び不安緩解剤の薬剤学
的に許容することのできる塩基付加塩、並びにＮＫ−１
アンタゴニストの薬剤学的に許容することのできる塩基
付加塩を含むか又は投与することを含む、医薬組成物及
び方法にも関する。本発明の方法において用いられる前
記酸性活性剤の薬剤学的に許容することのできる塩基塩
を調製するための試薬として用いることのできる化学的
塩基は、それらの化合物と無毒の塩基塩を形成する塩基
である。前記の無毒の塩基塩としては、以下に限定され
るものでないが、薬理学的に許容することのできるカチ
オン、例えばアルカリ金属カチオン（例えば、カリウム
及びナトリウム）及びアルカリ土類金属カチオン（例え
ば、カルシウム及びマグネシウム）から誘導される塩、
アンモニウム、又は水溶性アミンの付加塩〔例えば、Ｎ
−メチルグルカミン−（メグルミン）〕、並びに低級ア
ルカノールアンモニウム、及び薬剤学的に許容すること
のできる有機アミンの別の塩基塩を挙げることができ
る。
【００３９】また、本発明は、実際は、原子１個以上
が、天然に通常発見される原子量及び質量数と異なる原
子量及び質量数を有する原子によって置換されているこ
とを除けば式（Ｉ）〜式（XXI）で表される化合物又は
別のＮＫ−１レセプターアンタゴニストと同じである同
位体標識化合物を使用する医薬組成物及び治療方法にも
関する。本発明の医薬組成物及び方法において使用する
ことのできるＮＫ−１レセプターアンタゴニスト中に含
まれることのできる同位体としては、例えば、水素原
子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、イオウ
原子、フッ素原子、及び塩素原子の同位体、例えば、そ
れぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31
Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、及び36Ｃｌを挙げることができ
る。前記同位体及び／又は別の同位体を含有する、本発
明の医薬組成物及び方法において使用するＮＫ−１レセ
プターアンタゴニスト、そのプロドラッグ、及び前記化
合物若しくは前記プロドラッグの薬剤学的に許容するこ
とのできる塩は、本発明の範囲内に含まれるものとす
る。或る同位体標識ＮＫ−１レセプターアンタゴニスト
〔例えば、放射性同位体（例えば、3Ｈ及び14Ｃ）を含
むもの〕は、薬剤及び／又は基質組織分配アッセイにお
いて有用である。トリチウム化（ｔｒｉｔｉａｔｅｄ）
（すなわち、3Ｈ）及び炭素−１４（すなわち、14Ｃ）
同位体が、調製及び検出が容易なので、特に好ましい。
更に、より重い同位体、例えば、ジューテリウム（すな
わち、2Ｈ）による置換は、代謝安定性がより大きくな
るという或る治療的有利性（例えば、イン・ビボ半減期
の増加、又は必要投与量の減少）を得ることができ、従
って、いくつかの状況において好ましいことがある。
【００４０】
【発明の実施の形態】下記の参考文献は、総体的に、キ
ヌクリジン、ピペリジン、エチレンジアミン、ピロリジ
ン、及びアザノルボルナン誘導体、並びにＮＫ−１レセ
プターアンタゴニストとしての活性を示しそして本発明
の医薬組成物及び方法においてエレトリパンと組み合わ
せて用いることができる関連化合物、及びその製造方法
に関する：ＵＳＰ５，１６２，３３９（１９９２年１１
月１１日発行）；ＵＳＰ５，２３２，９２９（１９９３
年８月３日発行）；国際公開公報ＷＯ９２／２０６７６
（１９９２年１１月２６日公開）；国際公開公報ＷＯ９
３／００３３１（１９９３年１月７日公開）；国際公開
公報ＷＯ９２／２１６７７（１９９２年１２月１０日公
開）；国際公開公報ＷＯ９３／００３３０（１９９３年
１月７日公開）；国際公開公報ＷＯ９３／０６０９９
（１９９３年４月１日公開）；国際公開公報ＷＯ９３／
１００７３（１９９３年５月２７日公開）；国際公開公
報ＷＯ９２／０６０７９（１９９２年４月１６日公
開）；国際公開公報ＷＯ９２／１２１５１（１９９２年
７月２３日公開）；国際公開公報ＷＯ９２／１５５８５
（１９９２年９月１７日公開）；国際公開公報ＷＯ９３
／１００７３（１９９３年４月２７日公開）；国際公開
公報ＷＯ９３／１９０６４（１９９３年９月３０日公
開）；国際公開公報ＷＯ９４／０８９９７（１９９４年
４月２８日公開）；国際公開公報ＷＯ９４／０４４９６
（１９９４年３月３日公開）；国際公開公報ＷＯ９５／
０７９０８（１９９５年３月３日公開）；国際公開公報
ＷＯ９４／２０５００（１９９４年９月１５日公開）；
国際公開公報ＷＯ９４／１３６６３（１９９４年６月２
３日公開）；国際公開公報ＷＯ９５／１６６７９（１９
９５年６月２２日公開）；国際公開公報ＷＯ９７／０８
１４４（１９９７年３月６日公開）；国際公開公報ＷＯ
９７／０３０６６（１９９７年１月３０日公開）；国際
公開公報ＷＯ９９／２５７１４（１９９９年５月２７日
公開）；ＵＳＳＮ９８８，６５３（１９９２年１２月１
０日出願）；ＵＳＳＮ０２６，３８２（１９９３年３月
４日出願）；ＵＳＳＮ１２３，３０６（１９９３年９月
１７日出願）；及びＵＳＳＮ０７２，６２９（１９９３
年６月４日出願）。前記国際特許出願はすべて米国を指
定している。詳細については、これらの特許及び特許出
願を参照されたい。
【００４１】式（Ｉ）で表されるＮＫ−１レセプターア
ンタゴニストは、下記の特許及び特許出願に記載のよう
に製造することができる（これらの文献は、前出であ
り、本明細書の参照にされたい）：ＷＯ９３／００３３
１、ＷＯ９２／２１６７７、ＷＯ９２／１５５８５、Ｗ
Ｏ９２／０１６８８、ＷＯ９３／０６０９９、ＷＯ９１
／１８８９９、ＵＳＰ５，１６２，３３９、及びＵＳＰ
５，２３２，９２９。式（Ｉａ）で表されるＮＫ−１レ
セプターアンタゴニスト［すなわち、式（Ｉ）で表され
る化合物と同一に定義されるが、但し、Ｘ1、Ｘ2、及び
Ｘ3のいずれもフッ素化されたアルコキシ基以外の基で
ある場合は、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ13
の少なくとも１つがフッ素化されたアルコキシ基で置換
されたアリール基である化合物］は、ＷＯ９３／００３
３１に記載の方法で製造することができる。
【００４２】式（ＩＸａ）及び式（ＩＸｂ）で表される
ＮＫ−１レセプターアンタゴニストは、国際公開公報Ｗ
Ｏ９４／１３６６３（１９９４年６月２３日公開）に記
載の方法で製造することができる。式（ＸVIII）で表さ
れるＮＫ−１レセプターアンタゴニストは、国際公開公
報ＷＯ９７／０８１４４（１９９７年３月６日公開）に
記載の方法で製造することができる。式（ＸＩＸ）で表
されるＮＫ−１レセプターアンタゴニストは、国際公開
公報ＷＯ９７／０３０６６（１９９７年１月３０日公
開）及び国際公開公報ＷＯ９９／２５７１４（１９９９
年５月２７日公開）に記載の方法で製造することができ
る。式（ＸＸ）で表されるＮＫ−１レセプターアンタゴ
ニストは、国際公開公報ＷＯ９４／２０５００（１９９
４年９月１５日公開）に記載の方法で製造することがで
きる。式（ＸＸＩ）で表されるＮＫ−１レセプターアン
タゴニストは、国際公開公報ＷＯ９３／００３３０（１
９９３年１月７日公開）に記載の方法で製造することが
できる。
【００４３】本発明の医薬組成物及び方法において不安
緩解剤又は抗うつ剤と共に用いることができる他のＮＫ
−１レセプターアンタゴニストは、下記の参考文献に記
載の化合物及び薬剤学的に許容することのできる塩であ
る：欧州特許出願ＥＰ４９９，３１３（１９９２年４月
１９日公開）、欧州特許出願ＥＰ５２０，５５５（１９
９２年１２月３０日公開）、欧州特許出願ＥＰ５２２，
８０８（１９９３年１月１３日公開）、欧州特許出願Ｅ
Ｐ５２８，４９５（１９９３年２月２４日公開）、ＰＣ
Ｔ特許出願ＷＯ９３／１４０８４（１９９３年７月２２
日公開）、ＰＣＴ特許出願ＷＯ９３／０１１６９（１９
９３年１月２１日公開）、ＰＣＴ特許出願ＷＯ９３／０
１１６５（１９９３年１月２１日公開）、ＰＣＴ特許出
願ＷＯ９３／０１１５９（１９９３年１月２１日公
開）、ＰＣＴ特許出願ＷＯ９２／２０６６１（１９９２
年１１月２６日公開）、欧州特許出願ＥＰ５１７，５８
９（１９９２年１２月１２日公開）、欧州特許出願ＥＰ
４２８，４３４（１９９１年５月２２日公開）、欧州特
許出願ＥＰ３６０，３９０（１９９０年３月２８日公
開）；並びにＵＳＰＳＮ６０／１９５，９２２（２００
０年４月１０日出願）及びＵＳＰＳＮ６０／２１２，９
２２（２０００年６月２０日出願）。前記国際特許出願
はすべて米国を指定している。詳細については、前記の
特許及び特許出願を参照にされたい。
【００４４】本発明は、ＮＫ−１レセプターアンタゴニ
スト及び不安緩解剤若しくは抗うつ剤、又は薬剤学的に
許容することのできるそれらの塩を、同じ医薬組成物の
一部として一緒に投与する、不安又はうつ病の治療方法
に関すると共に、これらの２種類の活性剤を、組み合わ
せ療法の利点を得るように設計された適切な投与養生法
の一部として別々に投与する方法にも関する。適切な投
与養生法、それぞれの投与量、及び各活性剤の投与間の
具体的な間隔は、治療対象、嘔吐要因（ｅｍｅｔｏｇｅ
ｎ）及び症状の重篤度に依存するであろう。一般的に、
本発明方法の実施において、ＮＫ−１レセプターアンタ
ゴニストは、成人に対して、１日当たり約０．０５〜約
１５００ｍｇの範囲の量を、好ましくは、１日当たり約
５〜約２００ｍｇの範囲の量を、１回の投与で又は分割
して投与する。前記化合物は、１日当たり６回まで、好
ましくは１日当たり１〜４回、特に１日当たり２回、そ
して最も特定には１日当たり１回の養生法に基づいて投
与することができる。抗うつ剤についての適当な用量レ
ベルは、１日当たり約０．５〜１５００ｍｇ、好ましく
は１日当たり約２．５〜１０００ｍｇ、そして特に、１
日当たり約２．５〜５００ｍｇである。前記化合物は、
１日当たり６回まで、好ましくは１日当たり１〜４回、
特に１日当たり２回、そして最も特定には１日当たり１
回の養生法に基づいて投与することができる。不安緩解
剤についての適当な用量レベルは、１日当たり約０．５
〜１５００ｍｇ、好ましくは１日当たり約２．５〜１０
００ｍｇ、そして特に、１日当たり約２．５〜５００ｍ
ｇである。前記化合物は、１日当たり６回まで、好まし
くは１日当たり１〜４回、特に１日当たり２回、そして
最も特定には１日当たり１回の養生法に基づいて投与す
ることができる。しかしながら、治療される動物の種及
び前記薬剤に対する個々の応答、並びに選ばれた医薬配
合の型及びその投与を実施する過程及び間隔に応じて変
更が生じることがある。ある場合には、前記範囲の下限
を下回る投与量がより適切であることがあり、一方、他
の場合には、有害な副作用を伴うことなくさらに多い量
（この場合、最初は、１日にわたる投与に対して数回の
少量の投与に分割するものとする）を用いることができ
る。
【００４５】本発明の医薬組成物及び方法において用い
られるＮＫ−１レセプターアンタゴニスト、それらの薬
剤学的に許容することのできる塩、並びに抗うつ剤及び
不安緩解剤、及びそれらの薬剤学的に許容することので
きる塩は、本明細書において以下、「治療剤」とも称す
る。治療剤は、経口又は非経口経路を介して投与するこ
とができる。ＮＫ−１レセプターアンタゴニスト及び不
安緩解剤若しくは抗うつ剤、又は一方又は両方の治療剤
の薬剤学的に許容することのできる塩を含有する組成物
は、一般に、投与される各活性剤の総量が前記ガイドラ
イン内に入るように、一回で又は分割して、毎日、経口
的に又は非経口的に投与されるであろう。
【００４６】治療剤は、単独か、又は薬剤学的に許容す
ることのできる担体若しくは希釈剤と組み合わせて、前
記の経路のいずれかによって投与することができ、そし
て前記の投与は、単回又は複数回で行うことができる。
より具体的には、本発明の治療剤を、多様な種々の投与
形態で投与することができ、すなわち、錠剤、カプセ
ル、ロゼンジ、トローチ、硬質キャンディー、座薬、水
性懸濁液、注射溶剤、エリキシル、シロップ等の形態
で、種々の薬剤学的に許容することのできる不活性担体
と組合せることができる。前記担体としては、固体希釈
剤又は充填剤、無菌水性媒体、及び各種の無毒の有機溶
媒等が含まれる。更に、経口医薬組成物を、適当に甘味
付け及び／又は香味付けをすることもできる。一般的
に、本発明の治療剤を分割して（すなわち、同じ医薬組
成物中でないように）投与する場合は、約５．０重量％
〜約７０重量％の範囲の濃度レベルで前記投与量形態中
に存在させる。
【００４７】経口投与用に、種々の賦形剤、例えば、微
結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、リン酸二カルシウム、及びグリシンを含んだ錠剤
を、種々の崩壊剤、例えば、デンプン（好ましくは、コ
ーン、ポテト、又はタピオカのデンプン）、アルギン
酸、及び或種のコンプレックスシリケート、並びに顆粒
バインダー、例えば、ポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼ
ラチン、及びアラビアゴムと一緒に使用することができ
る。更に、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウ
ム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクが、錠剤化の
目的にしばしば非常に有用である。また、同じタイプの
固体組成物を、ゼラチンカプセル中の充填剤として用い
ることができる。また、これに関連する好ましい材料と
しては、ラクトース（又は乳糖）及び高分子ポリエチレ
ングリコールを挙げることができる。経口投与用に水性
懸濁液及び／又はエリキシルが望ましい場合には、種々
の甘味剤又は香味剤、着色剤又は染料、並びに所望によ
り、乳化剤及び／又は懸濁剤と、希釈剤、例えば、水、
エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及び
種々のそれらの組合せと活性成分とを組み合わせること
ができる。
【００４８】非経口投与用に、ゴマ油、ピーナッツ油、
又は水性プロピレングリコール中の治療剤溶液を用いる
ことができる。水溶液は、必要に応じて適当に緩衝化し
たほうがよく、また、液体希釈剤は最初に等張にする。
これらの水溶液は、静脈注射用に適している。油性溶液
は、関節内、筋肉内、及び皮下注射用として適してい
る。無菌条件下におけるこれら全ての溶液の調製は、当
業者に周知の一般的製薬技術によって容易に行うことが
できる。
【００４９】前記のように、前記ＮＫ−１レセプターア
ンタゴニスト及び前記不安緩解剤又は抗うつ剤は、単一
の医薬組成物に配合するか、あるいは、本発明に従っ
て、同時に、別々に、又は特定順序で使用するための個
々の医薬組成物に配合することができる。ＮＫ−１レセ
プターアンタゴニスト及び不安緩解剤又は抗うつ剤の両
方を含む本発明に係る組成物、並びにこれらの活性剤の
一方のみをデリバリーするのに用いられる医薬組成物
は、好ましくは、吸入若しくはガス注入による、経口、
非経口、又は直腸投与用の単位投与形態（例えば、錠
剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、溶液、若しくは
懸濁液）又は座剤であるか、あるいは、経皮性パッチ又
は口腔前庭吸収ウエファーによって投与される。
【００５０】固形の組成物（例えば、錠剤）を製造する
ために、治療剤を、薬剤学的担体、例えば、通常の錠剤
化成分（例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロ
ース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリ
ン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、又はガム）、
及び他の薬剤学的希釈剤（例えば、水）と混合して、本
発明の化合物又はその薬剤学的に許容することのできる
無毒の塩の均質な混合物を含有する固形の予備配合組成
物を形成する。これらの予備配合組成物に関して均質と
は、前記組成物を同等に有効な単位投与形態（例えば、
錠剤、丸剤、及びカプセル）に容易に分割することがで
きるように、活性成分が組成物の全体にわたり均等に分
散されていることを意味する。次ぎに、この固形の予備
配合組成物を、組成物中に治療剤をそれぞれ０．０５〜
約５００ｍｇ含有する前記のタイプの単位投与形態に分
割する。前記組成物の錠剤又は丸剤は、コートするか、
あるいは、延長した作用という有利さを与える投与形態
を提供するように配合することもできる。例えば、錠剤
又は丸剤は、内側の投与成分及び外側の投与成分を含
み、外側の投与成分が内側の投与成分をおおって包んで
いる形態であることができる。これら２種類の成分は、
胃内での分解を阻止し内側の成分をそのまま十二指腸内
に通すか又は放出を遅らせることを可能にするように働
く腸溶性の層に分けられていることができる。前記の腸
溶性の層又はコーティングには、種々の材料を用いるこ
とができる。前記材料としては、多数の高分子量の酸、
並びに高分子量の酸とシェラック（ｓｈｅｌｌａｃ）ア
セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料との
混合物が含まれる。
【００５１】経口投与又は注射による投与用に本発明の
新規な組成物を配合することができる液体形態として
は、水溶液、適当に風味付けされたシロップ、水性若し
くは油性懸濁液、及び食用油（例えば、綿実油、ゴマ
油、ココナッツ油、ピーナッツ油、又は大豆油）で風味
付けされた乳濁液、並びにエリキシル剤及び同様の薬剤
学的ベヒクルを挙げることができる。水性懸濁液用の適
当な分散剤又は懸濁剤としては、合成及び天然ゴム、例
えば、トラガカント、アラビアゴム、アルギネート、デ
キストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、
メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン、又はゼラ
チンを挙げることができる。
【００５２】注射によりＮＫ−１レセプターアンタゴニ
スト又は他の治療剤を投与するための好ましい組成物と
しては、表面活性剤（又は湿潤剤若しくは界面活性剤）
と共に、又は乳濁液（油中水又は水中油の乳濁液）の形
態で、治療剤（１種又は複数）を含む組成物を挙げるこ
とができる。適当な表面活性剤としては、とりわけ、非
イオン剤、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン｛例
えば、Ｔｗｅｅｎ（商標）２０、４０、６０、８０、又
は８５｝及び他のソルビタン｛例えば、Ｓｐａｎ（商
標）２０、４０、６０、８０、又は８５｝を挙げること
ができる。表面活性剤を有する組成物は、便利には、表
面活性剤を、０．０５〜５％、好ましくは０．１〜２．
５％含むであろう。必要により、他の成分（例えば、マ
ンニトール又は他の薬剤学的に許容することのできる担
体）を添加することができることは、理解されるところ
であろう。
【００５３】適当な乳濁液は、市販の脂肪乳濁液、例え
ば、イントラリピッド（Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ；商
標）、リポシン（Ｌｉｐｏｓｙｎ；商標）、インフォヌ
トロール（Ｉｎｆｏｎｕｔｒｏｌ；商標）、リポファン
ジン（Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ；商標）、及びリピフィサ
ム（Ｌｉｐｉｐｈｙｓａｎ；商標）を用いて製造するこ
とができる。前記治療剤は、予備混合乳濁液組成物中に
溶解することができるか、あるいは、油〔例えば、大豆
油、紅花油、綿実油、ゴマ油、コム油（ｃｏｍ ｏｉ
ｌ）、又はアーモンド油〕、及びリン脂質（例えば、卵
リン脂質、大豆リン脂質又は大豆レシチン）と水とを混
合することによって形成される乳濁液中に溶解すること
ができる。乳濁液の等張度を調整するために、他の成
分、例えば、グリセロール又はグルコースを添加するこ
とができることは理解されるところであろう。適当な乳
濁液は、典型的には、２０％までの油分、例えば、５〜
２０％の油分を含むであろう。脂肪乳濁液は、好ましく
は、０．１〜１．０μｍの脂肪滴、とりわけ、０．１〜
０．５μｍの脂肪滴を含んでおり、そしてｐＨが５．５
〜８．０の範囲である。
【００５４】吸入又はガス注入のための組成物として
は、薬剤学的に許容することのできる水性若しくは有機
溶媒又はそれらの混合物中の溶液及び懸濁液、並びに粉
剤を挙げることができる。液体又は固体の組成物は、前
記のとおりに、適当な薬剤学的に許容することのできる
賦形剤を含んでいることができる。好ましくは、これら
の組成物を、局所的又は全身的な効果のために口又は鼻
の呼吸経路によって投与する。好ましくは、薬剤学的に
許容することのできる滅菌溶媒中の組成物を、不活性ガ
スを用いて霧状にすることができる。霧状にした溶液
は、噴霧装置から直接に吸い込むことができるか、又は
霧状にする装置をフェースマスク、テント、又は断続的
な正圧呼吸装置に取り付けることができる。溶液、懸濁
液、又は粉剤組成物は、適当な方法で製剤をデリバリー
する装置から、好ましくは、経口的に又は経鼻的に投与
することができる。
【００５５】本発明の組成物は、常法を用いて経皮性パ
ッチの形態で投与に供することもできる。また、前記組
成物は、例えば、吸収ウエファーを用いて、口腔前庭を
介して投与することもできる。更に、本発明は、ＮＫ−
１レセプターアンタゴニスト、及び抗うつ剤又は不安緩
解剤、あるいは前記と同じものの薬剤学的に許容するこ
とのできる塩を含む医薬組成物の製造方法であって、Ｎ
Ｋ−１レセプターアンタゴニスト、及び抗うつ剤又は不
安緩解剤（又はこれらの治療剤の一方又は両方の薬剤学
的に許容することのできる塩）を、薬剤学的に許容する
ことのできる担体又は賦形剤と組合せることを含む、前
記方法を提供する。
【００５６】ＮＫ−１レセプターアンタゴニスト及び抗
うつ剤又は不安緩解剤のうつ病又は不安の治療において
使用するのに必要な量が、選択した特定の化合物又は組
成物だけでなく、投与経路、治療する状態の性質、並び
に患者の年齢及び状態によって変化し、そして最終的
に、患者を担当する医師又は薬剤師の裁量にゆだねられ
ることが理解されよう。
【００５７】本発明の化合物のサブスタンスＰアンタゴ
ニストとしての活性は、放射性リガンドを用いて、ＮＫ
１レセプターを暴露するＣＨＯ細胞又はＩＭ−９細胞中
のそのレセプター部位でのサブスタンスＰの結合を阻害
する能力によって決定する。本明細書に記載のピペリジ
ン化合物のサブスタンスＰアンタゴニスト活性は、「Ｔ
ｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，
１３３，３２６０（１９８４）」で報告されたＭ．Ａ．
Ｃａｓｃｉｅｒｉらにより記載された標準アッセイ法を
用いて評価する。この方法は、本質的に、前記の単離し
たウシ組織又はＩＭ−９細胞中のそれらのレセプター部
位において放射能標識したサブスタンスＰリガンドの量
を５０％減少させるのに必要な個々の化合物の濃度を測
定し、それによって、試験した各化合物に関する特徴的
ＩＣ50値を得ることを含んでいる。更に詳しくは、化合
物によるヒトＩＭ−９細胞への［3Ｈ］ＳＰ結合の阻害
は、アッセイ緩衝液〔５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ
７．４）、１ｍＭ−ＭｎＣｌ 2、０．０２％ウシ血清ア
ルブミン、バシトラシン（４０μｇ／ｍＬ）、ロイペプ
チン（４μｇ／ｍＬ）、キモスタチン（２μｇ／ｍ
Ｌ）、及びホスホラミドン（３０μｇ／ｍＬ）〕中で測
定する。０．５６ｎＭの［3Ｈ］ＳＰ及び種々の濃度の
化合物を含有するアッセイ緩衝液（合計容量；０．５ｍ
Ｌ）に細胞を加えることにより反応を開始し、４℃で１
２０分間放置してインキュベートする。ＧＦ／Ｂフィル
ター（０．１％ポリエチレンイミンに予め２時間浸漬し
たもの）上で濾過することによりインキュベーションを
終了する。非特異的結合は、１μＭ−ＳＰの存在下で残
存している放射能として定義される。フィルターをチュ
ーブに移し、そして液体シンチレーションカウンターを
用いて計数する。
【００５８】単一の又は別々の医薬組成物として組み合
わせて投与する場合、ＣＮＳ浸透剤ＮＫ−１レセプター
アンタゴニスト及び抗うつ剤又は抗不安剤は、所望する
効果が表れるような割合で存在させる。特に、ＣＮＳ浸
透剤ＮＫ−１レセプターアンタゴニスト及び抗うつ剤又
は不安緩解剤の重量比は、好ましくは、０．００１：１
〜１００：１、特には、０．０１：１〜１００：１であ
ろう。本明細書において、用語“患者”は、経済的に重
要な動物、例えば、ウシ、羊、及びブタ、特に食肉を生
成する動物、並びに飼い慣らされた動物（例えば、ネコ
及びイヌ）、スポーツ動物（例えば、馬）、動物園の動
物、及びヒトを包含し、後者が好ましい。本明細書にお
いて、用語“ＣＮＳ浸透剤”とは、後述の定義で示すよ
うに、アレチネズミにおいてＮＫ−１レセプターアゴニ
ストにより誘発された足−タッピングを阻害することが
できるＮＫ−１レセプターアンタゴニストを意味する。
【００５９】麻酔下で、中央心室中に、ＮＫ−１レセプ
ターアゴニストＧＲ７３６３２（ｄＡｌａ［Ｌ−Ｐｒｏ
9，Ｍｅ−Ｌｅｕ10］−サブスタンスＰ（７−１１））
を直接的に注入することにより誘発されるアレチネズミ
における後足−タッピングは、本質的に、ＣＮＳ浸透剤
ＮＫ−１レセプターアンタゴニストがＧＲ７３６３２適
用の直前に静脈内投与される場合に阻害される。この場
合、麻酔からの回復後、５分間にわたっての後足−タッ
ピングが、ＩＤ50≦３ｍｇ／ｋｇ及び好ましくはＩＤ50
≦１ｍｇ／ｋｇで阻害される。他の方法においては、Ｎ
Ｋ−１レセプターアンタゴニストを、ＧＲ７３６３２適
用の１時間前に経口投与する。この場合、麻酔からの回
復に続いて５分間にわたっての足−タッピングが、ＩＤ
50≦３０ｍｇ／ｋｇ及び好ましくはＩＤ50≦１０ｍｇ／
ｋｇを伴って、阻害される。
【００６０】また、本発明で使用するＣＮＳ浸透剤ＮＫ
−１レセプターアンタゴニストは、後述の定義で示すよ
うに、子供のモルモットによる分離−誘発された発声の
減衰においても有効である。本質的に、モルモットにお
ける発声応答は、彼らの母親及び同腹子からの分離によ
り誘発される。この応答は、分離の３０分前にＣＮＳ浸
透剤ＮＫ−１レセプターアンタゴニストを皮下投与する
場合に減衰される。この場合、分離の最初の１５分間の
発声は、ＩＤ50≦２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくはＩＤ50≦
１０ｍｇ／ｋｇ、及び特にＩＤ50≦５ｍｇ／ｋｇで減衰
される。他の方法においては、ＮＫ−１レセプターアン
タゴニストを、分離の４時間前に経口投与する。この場
合、分離の最初の１５分間の発声は、ＩＤ50≦２０ｍｇ
／ｋｇ、好ましくはＩＤ50≦１０ｍｇ／ｋｇ、及び特に
ＩＤ50≦ｍｇ／ｋｇで減衰される。
【００６１】
【実施例】以下の実施例により、本発明による医薬組成
物を説明する。これらの製剤は、別々の活性成分による
か、又は１つの組成物中の活性成分の組合せによって調
製することができる。前記の組合せ調製におけるＣＮＳ
浸透剤ＮＫ−１レセプターアンタゴニストと抗うつ剤又
は抗不安剤との割合は、活性成分の選択によって変化す
るであろう。
【００６２】
【実施例１】《ＮＫ−１アンタゴニスト５０〜３００ｍ
ｇ及びセルトラリン５０〜１００ｍｇを含む錠剤》
【表１】
【００６３】
【表２】
【００６４】
【実施例２】《ＮＫ−１アンタゴニスト５０〜３００ｍ
ｇ及びジプラシドン（Ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）５０〜
１００ｍｇを含む錠剤》
【表３】
【００６５】
【表４】
【００６６】前記活性成分、セルロース、ラクトース、
及び一部のコーンスターチを混合し、そして１０％コー
ンスターチペーストによって顆粒化する。得られた顆粒
を篩いにかけ、乾燥し、そして残りのコーンスターチ及
びステアリン酸マグネシウムと混合する。
【００６７】また、本発明の別の態様は、以下のとおり
である。 （１）哺乳動物における不安又はうつ病の治療方法であ
って、前記哺乳動物に、請求項１〜７のいずれか一項に
記載の医薬組成物を、それぞれ抗不安有効量又は抗うつ
病有効量で投与することを含む、前記治療方法。 （２）哺乳動物における不安又はうつ病の治療方法であ
って、（ａ）不安緩解性抗不安剤又は抗うつ剤としての
活性を示す化合物、又は薬剤学的に許容することのでき
るその塩；及び（ｂ）ＣＮＳ浸透剤ＮＫ−１レセプター
アンタゴニスト又は薬剤学的に許容することのできるそ
の塩を前記哺乳動物に投与することを含む（ここで前記
活性剤“ａ”及び“ｂ”は、それぞれ不安又はうつ病の
治療において前記の２種の薬剤の組合せが有効となる量
で存在する）、前記治療方法。
【００６８】（３）前記ＮＫ−１レセプターアンタゴニ
スト又は薬剤学的に許容することのできるその塩が式
（Ｉ）：
【化５９】 ［式中、Ｘ1は、水素原子、場合によりフッ素原子１〜
３個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ10）アルコ
キシ基、又は場合によりフッ素原子１〜３個で置換され
ていることのある（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基であり；Ｘ2
及びＸ3は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、場合
によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある
（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基、場合によりフッ素原子１〜
３個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ10）アルコ
キシ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、フェニ
ル基、シアノ基、アミノ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミ
ノ基、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基、−Ｃ（＝
Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、
ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ4）アル
コキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ
基、及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基か
らそれぞれ独立して選択した基であり；そしてＱは、式
（II）：
【化６０】 式（III）：
【化６１】 式（IV）：
【化６２】 式（Ｖ）：
【化６３】 式（VI）：
【化６４】 式（VII）：
【化６５】 又は式（VIII）：
【化６６】 で表される基であり、前記のそれぞれの式中、Ｒ1は、
フリル基、チエニル基、ピリジル基、インドリル基、ビ
フェニル基、及びフェニル基〔場合により、ハロゲン原
子、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されているこ
とのある（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基、場合によりフッ素
原子１〜３個で置換されていることのある（Ｃ1−
Ｃ10）アルコキシ基、カルボキシ基、ベンジルオキシカ
ルボニル基、及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−カルボニル
基から独立して選択した置換基１又は２個で置換されて
いることがある〕から選択した基であり；Ｒ13は、分枝
鎖状（Ｃ3−Ｃ4）アルキル基、分枝鎖状（Ｃ5−Ｃ6）ア
ルケニル基、（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル基、及びＲ1
の定義において挙げた基から選択した基であり；Ｒ
2は、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基であり；Ｒ3
は、フェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、ピリジル
基、ベンズヒドリル基、チエニル基、又はフリル基であ
り、そしてＲ3は、場合により、ハロゲン原子、場合に
よりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある
（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基、及び場合によりフッ素原子
１〜３個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ10）ア
ルコキシ基から独立して選択した置換基１〜３個で置換
されていることができ；Ｙは、（ＣＨ2）l基〔ここで、
ｌは１〜３の整数である〕であるか、又はＹは、式
（Ｊ）：
【化６７】 で表される基であり；Ｚは、酸素原子、イオウ原子、ア
ミノ基、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ基、又は（Ｃ
Ｈ2）n基〔ここで、ｎは０、１、又は２である〕であ
り；ｏは、２又は３であり；ｐは、０又は１であり；Ｒ
4は、フリル基、チエニル基、ピリジル基、インドリル
基、ビフェニル基、又はフェニル基〔場合により、ハロ
ゲン原子、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されて
いることのある（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基、場合により
フッ素原子１〜３個で置換されていることのある（Ｃ1
−Ｃ10）アルコキシ基、カルボキシ基、（Ｃ1−Ｃ3）ア
ルコキシ−カルボニル基、及びベンジルオキシカルボニ
ル基から独立して選択した置換基１又は２個で置換され
ていることがある〕であり；Ｒ5は、チエニル基、ビフ
ェニル基、又はフェニル基〔場合により、ハロゲン原
子、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されているこ
とのある（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基、及び場合によりフ
ッ素原子１〜３個で置換されていることのある（Ｃ1−
Ｃ10）アルコキシ基から独立して選択した置換基１又は
２個で置換されていることがある〕であり；Ｘは、（Ｃ
Ｈ2）q基であって、式中のｑは、１〜６の整数であり、
ここで、前記（ＣＨ2）q基中の炭素−炭素単結合のいず
れか１個は、場合により炭素−炭素二重結合に換わって
いることができ、前記（ＣＨ2）q基の炭素原子のいずれ
か１個は、場合によりＲ8で置換されていることがで
き、そして前項（ＣＨ2）q基の炭素原子のいずれか１個
は、場合によりＲ9で置換されていることができ；ｍ
は、０〜８の整数であり、そして（ＣＨ2）m基の炭素−
炭素単結合のいずれか１個は、場合により炭素−炭素二
重結合又は炭素−炭素三重結合に換わっていることがで
き、そして前項（ＣＨ2）m基の炭素原子のいずれか１個
は、場合によりＲ11で置換されていることができ；Ｒ6
は、水素原子、直鎖状又は分枝鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル基、場合により炭素原子１個が、窒素原子、酸素原
子、又はイオウ原子によって置き換わっていることがで
きる（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基；（ビフェニル基、
フェニル基、インダニル基、及びナフチル基から選択し
た）アリール基；（チエニル基、フリル基、ピリジル
基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル
基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリ
ル基、及びキノリル基から選択した）ヘテロアリール
基；フェニル（Ｃ2−Ｃ6）アルキル基、ベンズヒドリル
基、及びベンジル基から選択した基であり、ここで、前
記アリール基及びヘテロアリール基、並びに前記ベンジ
ル基、フェニル（Ｃ2−Ｃ6）アルキル基、及びベンズヒ
ドリル基のフェニル部分は、それぞれ、場合により、ハ
ロゲン原子、ニトロ基、場合によりフッ素原子１〜３個
で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ10）アルキル
基、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されているこ
とのある（Ｃ1−Ｃ1 0）アルコキシ基、アミノ基、ヒド
ロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ 6）アルコ
キシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
アミノ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−
基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）
−Ｏ−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル−Ｏ−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ
（＝Ｏ）−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−基、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
アミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ基、及び−Ｎ
ＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基から独立して選
択した置換基１個以上によって置換されていることがで
き；そして前記ベンズヒドリル基のフェニル部分の１つ
は、場合によりナフチル基、チエニル基、フリル基、又
はピリジル基によって置き換わっていることができ；Ｒ
7は、水素原子、フェニル基、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル基であるか；又はＲ6及びＲ7は、それらが結合してい
る炭素原子と一緒になって、炭素原子３〜７個を有する
飽和炭素環式環を形成し、ここで、前記炭素原子の１個
は、場合により酸素原子、窒素原子、又はイオウ原子に
よって置き換わっていることができ；Ｒ8及びＲ9は、そ
れぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原
子、アミノ基、オキソ（＝Ｏ）基、ニトリル基、ヒドロ
キシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
シ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルア
ミノ基、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基、（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシ基、（Ｃ 1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ
（＝Ｏ）−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ
（＝Ｏ）−Ｏ−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル−Ｃ（＝Ｏ）−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝
Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−基、及びＲ6の定義にお
いて示した基から選択した基であり；Ｒ10は、ＮＨＣＲ
12基、ＮＨＣＨ2Ｒ12基、ＮＨＳＯ2Ｒ12基、又はＲ6、
Ｒ8、及びＲ9の定義のいずれかにおいて示した基の一つ
であり；Ｒ11は、オキシイミノ（＝ＮＯＨ）基、又はＲ
6、Ｒ8、及びＲ9の定義のいずれかにおいて示した基の
一つであり；そしてＲ12は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、
水素原子、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、又は場合
により（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換されていることの
あるフェニル基であるが；但し、（ａ）ｍが０である場
合は、Ｒ11は存在せず、（ｂ）Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ
11のいずれも、それが結合している炭素原子と一緒にな
って、Ｒ7と環を形成することはなく、（ｃ）Ｑが式（V
III）で表される基である場合は、Ｒ8及びＲ9は同じ炭
素原子に結合していることができず、そして（ｄ）Ｒ8
及びＲ9が同じ炭素原子に結合している場合は、Ｒ8及び
Ｒ9は、それぞれ、水素原子、フッ素原子、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル基、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
基、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル基から独立して選択した基であるか、又はＲ8及びＲ9
は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、そ
れらが結合している窒素原子含有環とスピロ化合物を形
成する（Ｃ3−Ｃ6）飽和炭素環式環を形成するものとす
る］で表される化合物及びそれらの薬剤学的に許容する
ことのできる塩から選択した化合物である、前項（２）
に記載の方法。
【００６９】（４）前記ＮＫ−１レセプターアンタゴニ
スト又は薬剤学的に許容することのできるその塩が式
（ＸVIII）：
【化６８】 ［式中、Ｒは、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基、ハロ（Ｃ
2−Ｃ8）アルケニル基、ハロ（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル
基、又はハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基｛ヒドロキシ基若
しくは（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ基により置換さている｝
であり；Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、又は（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシ基であるか；又はＲ及びＲ1は、ベンゼ
ン環とＲ及びＲ1との間で共有する２個の炭素原子と一
緒になって縮合（Ｃ4−Ｃ6）シクロアルキル基［ここ
で、炭素原子１個は、場合により酸素原子により置き換
わっていることができ、そして炭素原子１個又は２個
は、場合によりハロゲン原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
基、及びハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基から選択した置換
基５個以下で置換されていることができる］を完成し；
Ｘは、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルコキシ基、フェノキシ基、又はハロゲン原子であり；
そしてＡｒは、場合によりハロゲン原子で置換されてい
ることのあるフェニル基である］で表される化合物及び
それらの薬剤学的に許容することのできる塩から選択し
た化合物である、前項（２）に記載の方法。 （５）前記ＮＫ−１レセプターアンタゴニストを、１日
当たり約５ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量で投与する、
前項（４）に記載の方法。
【００７０】（６）前記ＮＫ−１レセプターアンタゴニ
スト又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、式
（ＩＸａ）：
【化６９】 又は式（ＩＸｂ）：
【化７０】 ［それぞれの式中、Ａは、フェニル基、ナフチル基、チ
エニル基、キノリニル基、及びインドリニル基から選択
した環系であり、ここで、ＮＲ2Ｒ3基を含む側鎖は、環
系Ａの炭素原子に結合しており；Ｗは、水素原子、場合
によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、−Ｓ（Ｏ）v−（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル基（ｖは０、１、又は２である）、ハロゲン原
子、又は場合によりフッ素原子１〜３個で置換されてい
ることのある（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基若しくはベンジ
ルオキシ基であり；Ｒ1は、酸素原子、窒素原子、及び
イオウ原子から選択したヘテロ原子１〜３個を含む４、
５、又は６員の複素環式環基（例えば、チアゾリル基、
アゼチジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、１，２，
３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、イ
ソチアゾリル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル
基、オキサゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピ
ラゾリル基、又はチオフェニル基）であり、ここで、前
記複素環式環基は、二重結合０〜３個を含むことがで
き、そして場合により、場合によりフッ素原子１〜３個
で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基及
び場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていること
のある（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基から独立して選択した
置換基１個以上（好ましくは、置換基１又は２個）で置
換されていることができ；式（ＩＸｂ）中の破線は、
Ｘ’−Ｙ’及びＹ’−Ｚ’結合の一方が、場合により二
重結合であることができることを表し；Ｘ’は、＝ＣＨ
−基、−ＣＨ2−基、−Ｏ−基、−Ｓ−基、−ＳＯ−
基、−ＳＯ2−基、−Ｎ（Ｒ4）−基、−ＮＨ−基、＝Ｎ
−基、−ＣＨ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−基、＝Ｃ
［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−基、−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）−
基、及び＝Ｃ（Ｃ6Ｈ5）−基から選択した基であり；
Ｙ’は、Ｃ＝Ｏ基、Ｃ＝ＮＲ4基、Ｃ＝Ｓ基、＝ＣＨ−
基、−ＣＨ2−基、＝Ｃ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−
基、−ＣＨ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−基、＝Ｃ（Ｃ 6
Ｈ5）−基、−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）−基、＝Ｎ−基、−ＮＨ
−基、−Ｎ（Ｒ4）−基、＝Ｃ（ハロ）−基、＝Ｃ（Ｏ
Ｒ4）−基、＝Ｃ（ＳＲ4）−基、＝Ｃ（ＮＲ4）−基、
−Ｏ−基、＝Ｃ（ＣＦ3）−基、＝Ｃ（ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）−
基、−Ｓ−基、及びＳＯ2基から選択した基であり、こ
こで、前記＝Ｃ（Ｃ6Ｈ5）−基及び−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）−
基のフェニル部分は、場合により、トリフルオロメチル
基及びハロゲン原子から独立して選択した置換基１〜３
個で置換されていることができ、そして、前記＝［（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル］−基及び−ＣＨ［（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル］−基のアルキル部分は、場合によりフッ素原子１
〜３個で置換されていることができ；Ｚ’は、＝ＣＨ−
基、−ＣＨ2−基、＝Ｎ−基、−ＮＨ−基、−Ｓ−基、
−Ｎ（Ｒ4）−基、＝Ｃ（Ｃ6Ｈ5）−基、−ＣＨ（Ｃ6Ｈ
5）−基、＝Ｃ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−基、及び−
ＣＨ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−基から選択した基であ
るか；又はＸ’、Ｙ’、及びＺ’は、ベンゾ環とＸ’
Ｙ’Ｚ’環との間で共有される２つの炭素原子と一緒に
なって、縮合ピリジン又はピリミジン環を形成し；Ｒ2
は、水素原子又は−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基であ
り；Ｒ3は、式（Ｘ）：
【化７１】 で表される基、式（ＸＩ）：
【化７２】 で表される基、式（ＸII）：
【化７３】 で表される基、式（ＸIII）：
【化７４】 で表される基、式（ＸIV）：
【化７５】 で表される基、式（ＸＶ）：
【化７６】 で表される基、式（ＸVI）：
【化７７】 で表される基、及び式（ＸVII）：
【化７８】 で表される基から選択した基であり；ここで、Ｒ6及び
Ｒ10は、フリル基、チエニル基、ピリジル基、インドリ
ル基、ビフェニル基、及びフェニル基から独立して選択
した基であって、ここで、前記フェニル基は、場合によ
り、ハロゲン原子、場合によりフッ素原子１〜３個で置
換されていることのある（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基、場
合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのあ
る（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ基、カルボキシ基、ベンジ
ルオキシカルボニル基、及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−
カルボニル基から独立して選択した置換基１又は２個で
置換されていることができ；Ｒ4は、（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル基又はフェニル基であり；Ｒ7は、分枝鎖状（Ｃ3−
Ｃ4）アルキル基、分枝鎖状（Ｃ5−Ｃ6）アルケニル
基、（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル基、及びＲ6の定義で
示された基から選択した基であり；Ｒ8は、水素原子又
は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基であり；Ｒ9及びＲ19は、フ
ェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ベ
ンズヒドリル基、チエニル基、及びフリル基から独立し
て選択した基であり、そしてＲ9及びＲ19は、場合によ
り、ハロゲン原子、場合によりフッ素原子１〜３個で置
換されていることのある（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基、及
び場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていること
のある（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ基から独立して選択し
た置換基１〜３個で置換されていることができ；Ｙは、
（ＣＨ2）l基（ｌは、１〜３の整数である）であるか、
又はＹは、式（Ｊ）：
【化７９】 で表される基であり；Ｚは、酸素原子、イオウ原子、ア
ミノ基、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ基、又は（Ｃ
Ｈ2）n基（ｎは、０、１、又は２である）であり；ｘ
は、０、１、又は２であり；ｙは、０、１、又は２であ
り；ｚは、３、４、又は５であり；ｏは、２又は３であ
り；ｐは、０又は１であり；ｒは、１、２、又は３であ
り；（ＣＨ2）z基を含む環は、二重結合を０〜３個含有
することができ、そして（ＣＨ2）z基の炭素原子の１個
は、場合により、酸素原子、イオウ原子、又は窒素原子
で置き換わっていることができ；Ｒ11は、チエニル基、
ビフェニル基、又はフェニル基｛場合により、ハロゲン
原子、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されている
ことのある（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基、及び場合により
フッ素原子１〜３個で置換されていることのある（Ｃ1
−Ｃ10）アルコキシ基から独立して選択した置換基１又
は２個で置換されていることがある｝であり；Ｘは、
（ＣＨ2）q基（ｑは、１〜６の整数である）であり、こ
こで、前項（ＣＨ 2）q基中の炭素−炭素単結合のいずれ
か１つは、場合により、炭素−炭素二重結合に換わって
いることができ、前項（ＣＨ2）q基の炭素原子のいずれ
か１つは、場合により、Ｒ14で置換されていることがで
き、そして前項（ＣＨ2）q基の炭素原子のいずれか１つ
は、場合により、Ｒ15で置換されていることができ；ｍ
は、０〜８の整数であり、そして（ＣＨ2）m基の炭素−
炭素単結合｛前記結合の両炭素原子は、相互に結合し、
かつ前項（ＣＨ2）m鎖の別の炭素原子に結合している｝
のいずれか１つは、場合により、炭素−炭素二重結合又
は炭素−炭素三重結合に換わっていることができ、そし
て前項（ＣＨ2）m基の炭素原子のいずれか１つは、場合
により、Ｒ17で置換されていることができ；Ｒ12は、水
素原子、直鎖状若しくは分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
基、場合により炭素原子１個が窒素原子、酸素原子、又
はイオウ原子によって置き換わっていることができる
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基；（ビフェニル基、フェ
ニル基、インダニル基、及びナフチル基から選択した）
アリール基；（チエニル基、フリル基、ピリジル基、チ
アゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソ
オキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、及
びキノリル基から選択した）ヘテロアリール基；フェニ
ル−（Ｃ2−Ｃ6）アルキル基、ベンズヒドリル基、及び
ベンジル基から選択した基であり、ここで、Ｒ12が水素
原子以外の基であれば、Ｒ12上の結合点は炭素原子であ
り、そしてここで、前記アリール基及びヘテロアリール
基、並びに前記のベンジル基、フェニル−（Ｃ2−Ｃ6）
アルキル基、及びベンズヒドリル基のフェニル部分は、
それぞれ、場合により、ハロゲン原子、ニトロ基、場合
によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある
（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基、場合によりフッ素原子１〜
３個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ10）アルコ
キシ基、アミノ基、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基、（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ
−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−基、（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−基、（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル−Ｃ（＝Ｏ）−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−基、ジ
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ
（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、−ＮＨＣ
（＝Ｏ）Ｈ基、及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル基から独立して選択した置換基１個以上によって
置換されていることができ；そしてここで、前記ベンズ
ヒドリル基のフェニル部分の１つは、場合により、ナフ
チル基、チエニル基、フリル基、又はピリジル基によっ
て置き換わっていることができ；Ｒ13は、水素原子、フ
ェニル基、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基であるか；又は
Ｒ12及びＲ13は、これらが結合している炭素原子と一緒
になって、炭素原子３〜７個を有する飽和炭素環式環
｛スピロ環の結合点でもなく前記結合点に隣接してもい
ない前記炭素原子の１つが、場合により、酸素原子、窒
素原子、又はイオウ原子によって置き換わっていること
ができる｝を形成し；Ｒ14及びＲ15は、それぞれ、水素
原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、オキソ
（＝Ｏ）基、シアノ基、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルアミノ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ
（＝Ｏ）−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ
（＝Ｏ）−Ｏ−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ−（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル−Ｏ−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ
（＝Ｏ）−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−基、及びＲ12の定義で示された
基から独立して選択した基であり；Ｒ16は、ＮＨＣ（＝
Ｏ）Ｒ18基、ＮＨＣＨ2Ｒ18基、ＳＯ2Ｒ18基、ＣＯ2Ｈ
基、又はＲ12、Ｒ14、及びＲ15の定義で示された基から
選択した基の１つであり；Ｒ17は、オキシイミノ（＝Ｎ
ＯＨ）基又はＲ12、Ｒ14、及びＲ15のいずれかの定義に
示された基の１つであり；そしてＲ18は、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル基、水素原子、フェニル基、又はフェニル（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル基であるが；但し、（ａ）ｍが０であ
る場合は、Ｒ16及びＲ17の一方は存在せず、そしてもう
一方は水素原子であり、（ｂ）Ｒ3が式（ＸVI）で表さ
れる基である場合は、Ｒ1 4及びＲ15は同じ炭素原子に結
合することはできず、（ｃ）Ｒ14及びＲ15が同じ炭素に
結合している場合は、Ｒ14及びＲ15は、それぞれ、水素
原子、フッ素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、ヒドロキ
シ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコ
キシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基から独立して選択した基
であるか、あるいはＲ14及びＲ15は、それらが結合して
いる炭素原子と一緒になって、それらが結合している窒
素原子含有環とスピロ化合物を形成する（Ｃ3−Ｃ6）飽
和炭素環式環を形成し；（ｄ）Ｒ12及びＲ13は、共に水
素原子であることはできず、そして（ｅ）Ｒ14又はＲ15
が、環窒素原子に隣接するＸ又は（ＣＨ2）yの炭素原子
に結合している場合は、Ｒ14又はＲ15は、それぞれ、結
合点が炭素原子である置換基でなければならないものと
する］で表される化合物及びそれらの薬剤学的に許容す
ることのできる塩から選択した化合物である、前項
（２）に記載の方法。
【００７１】（７）前記ＮＫ−１レセプターアンタゴニ
スト又は薬剤学的に許容することのできるその塩が式
（XIX）：
【化８０】 ［式中、Ｗは、メチレン基、エチレン基、プロピレン
基、ビニレン基、−ＣＨ2−Ｏ−基、−Ｏ−ＣＨ2−基、
−ＣＨ2−Ｓ−基、又は−Ｓ−ＣＨ2−基であり；Ｒ1、
Ｒ2、及びＲ3は、それぞれ独立して、水素原子、（Ｃ1
−Ｃ3）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ基、又は
ハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基であるが、但し、Ｗがメチ
レンである場合は、Ｒ2及びＲ3は、両方とも水素原子以
外の基であるものとし；Ｘは、ハロゲン原子、（Ｃ1−
Ｃ3）アルコキシ基、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ基、又は
（Ｃ1−Ｃ3）アルケニル基であり；Ｙは、イミノ基又は
オキシ基であり；Ｑは、酸素原子又はイオウ原子であ
り；そしてＴは、（２Ｓ，３Ｓ）−２−ジフェニルメチ
ルキヌクリジン−３−イル基、（２Ｓ，３Ｓ）−２−フ
ェニルピペリジン−３−イル基、又は（２Ｓ，３Ｓ）−
２−ジフェニルメチル−１−アザノルボルナン−３−イ
ル基である］で表される化合物及びそれらの薬剤学的に
許容することのできる塩から選択した化合物である、前
項（２）に記載の方法。
【００７２】（８）前記ＮＫ−１レセプターアンタゴニ
スト又は薬剤学的に許容することのできるその塩が式
（ＸＸ）：
【化８１】 ［式中、Ｒ1は、場合により、水素原子、ハロゲン原
子、ニトロ基、場合によりフッ素原子１〜３個で置換さ
れていることのある（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基、場合に
よりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある
（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ基、トリフルオロメチル基、
ヒドロキシ基、フェニル基、シアノ基、アミノ基、（Ｃ
1−Ｃ6）アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
アミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル
基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ
4）アルキル基、−Ｓ（Ｏ）v−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル
基｛ここで、ｖは、０、１、又は２である｝、−Ｓ
（Ｏ）v−アリール基｛ここで、ｖは、０、１、又は２
である｝、−Ｏ−アリール基、−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5基｛こ
こで、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立して、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル基であるか、又はＲ 4及びＲ5は、それらが結合
している窒素原子と一緒になって、窒素原子１個及び炭
素原子３〜６個を含有する飽和環を形成する｝、（ＳＯ
2−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
ル）Ｎ基｛ここで、アルキル部分の一方又は両方は、場
合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることがで
きる｝、−Ｎ（ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2基、
及び（ＳＯ2−アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）Ｎ
基から独立して選択した置換基１個以上（好ましくは置
換基１〜３個）で置換されていることのあるフェニル基
であり；そして、ここで、前記の−Ｓ（Ｏ）v−アリー
ル基、−Ｏ−アリール基、及び（ＳＯ2−アリール）
（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）Ｎ基のアリール部分は、フ
ェニル基及びベンジル基から独立して選択した基であっ
て、そして場合により、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、（Ｃ
1−Ｃ4）アルコキシ基、及びハロゲン原子から独立して
選択した置換基１〜３個で置換されていることができる
か；あるいはＲ1は、式：
【化８２】 で表される基又は式：
【化８３】 〔式中、ａは、０、１、又は２であり、そしてアステリ
スク（＊）は、Ｒ1の結合点に対してメタ位を表す〕で
表される基で置換されているフェニル基であり；Ｒ
2は、直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、場
合により、炭素原子の１つが、窒素原子、酸素原子、又
はイオウ原子で置き換わっていることのできる（Ｃ3−
Ｃ7）シクロアルキル基；（ビフェニル基、フェニル
基、インダニル基、及びナフチル基から選択した）アリ
ール基；（チエニル基、フリル基、ピリジル基、チアゾ
リル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキ
サゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、及びキ
ノリル基から選択した）ヘテロアリール基；フェニル
（Ｃ2−Ｃ6）アルキル基、ベンズヒドリル基、及びベン
ジル基から選択した基であり、ここで、前記のアリール
基及びヘテロアリール基、並びに前記のベンジル基、フ
ェニル（Ｃ2−Ｃ6）アルキル基、及びベンズヒドリル基
のフェニル部分は、それぞれ、場合により、ハロゲン原
子、ニトロ基、場合によりフッ素原子１〜３個で置換さ
れていることのある（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基、場合に
よりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある
（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ
基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基、（Ｃ
1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ 1−Ｃ6）アル
キル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ
−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−基、（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル−Ｃ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−基、ジ
−（Ｃ 1−Ｃ6）アルキルアミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ 1−Ｃ6）アルキル−Ｃ
（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、−ＮＨＣ
（＝Ｏ）Ｈ基、及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル基から独立して選択した置換基１個以上で置換さ
れていることができ；そしてここで、前記ベンズヒドリ
ル基のフェニル部分の１つは、場合により、ナフチル
基、チエニル基、フリル基、又はピリジル基により置き
換わっていることができ；ｍは、０〜８の整数であり、
そして（ＣＨ2）m基の炭素−炭素単結合｛前記結合の両
炭素原子は、相互に結合し、かつ前項（ＣＨ2）m鎖の別
の炭素原子に結合している｝のいずれか１つは、場合に
より、炭素−炭素二重結合又は炭素−炭素三重結合に換
わっていることができ、そして前項（ＣＨ2）m基の炭素
原子のいずれか１つは、場合により、Ｒ4で置換されて
いることができ；Ｒ3は、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ8基、ＮＨＣ
Ｈ2Ｒ8基、ＳＯ2Ｒ8基、ＡＲ5基、ＣＯ2Ｈ基、並びにＲ
2、Ｒ6、及びＲ7の定義で示された基から選択した基で
あり；Ａは、ＣＨ2基、窒素原子、酸素原子、イオウ原
子、又はカルボニル基であり；Ｒ8は、（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル基、水素原子、フェニル基、又はフェニル（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル基であり；Ｒ4は、オキシイミノ（＝Ｎ
ＯＨ）基、並びにＲ2、Ｒ6、及びＲ7の定義で示された
基から選択した基であり；Ｒ5は、ピリミジニル基、ベ
ンゾオキサゾリル基、２，３−ジヒドロ−３−オキソベ
ンゾイソスルホナゾール−２−イル基、モルホリン−１
−イル基、チオモルホリン−１−イル基、ベンゾフラニ
ル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリ
ル基、イソキノリニル基、フリル基、ピリジル基、イソ
チアゾリル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、テト
ラゾリル基、キノリル基、チアゾリル基、チエニル基、
並びに式：
【化８４】 及び式：
【化８５】 ｛それぞれの式中、Ｂ及びＤは、炭素原子、酸素原子、
及び窒素原子から選択された原子であり、かつＢ及びＤ
の少なくとも一方は、炭素原子以外の原子であり；Ｅ
は、炭素原子又は窒素原子であり；ｎは、１〜５の整数
であり；前記の（ＣＨ2）n基及び（ＣＨ2）n+1基の炭素
原子のいずれか１つは、場合により、（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル基又は（Ｃ2−Ｃ6）スピロアルキル基で置換されて
いることができ；そして前記の（ＣＨ2）n基及び（ＣＨ
2）n+1基の炭素原子のいずれか１対は、炭素原子結合１
又は２個によって橋状化されていることができるか、又
は前記の（ＣＨ2）n基及び（ＣＨ2）n+1基の隣接炭素原
子のいずれか１対は、カルボニル基含有環の構成員では
ない炭素原子１〜３個と一緒になって、（Ｃ3−Ｃ5）縮
合炭素環式環を形成することができる｝で表される基か
らなる群から選択した単環式又は二環式複素環式環基で
あり；Ｘは、（ＣＨ2）q基であり、ここで、ｑは、２又
は３であり、そして前項（ＣＨ 2）q基の炭素−炭素単結
合の１つは、場合により、炭素−炭素二重結合に換わっ
ていることができ、そして前項（ＣＨ2）q基の炭素原子
のいずれか１つは、場合により、Ｒ6で置換されている
ことができ、そして前項（ＣＨ2）q基の炭素原子のいず
れか１つは、場合により、Ｒ7で置換されていることが
でき；Ｒ6及びＲ7は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲ
ン原子、アミノ基、オキソ（＝Ｏ）基、シアノ基、ヒド
ロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコ
キシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
アミノ基、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基、（Ｃ1
−Ｃ6）アルコキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ基、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基、（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
Ｏ−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ−基、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−基、及
びＲ2の定義で示された基から独立して選択した基であ
り；そしてＹは、（ＣＨ2）z基｛ここで、ｚは、０又は
１である｝であるが；但し、（ａ）Ａが−（ＣＨ2）−
基又はカルボニル基である場合は、Ｒ5は、フリル基、
ピリジル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、トリ
アゾリル基、テトラゾリル基、キノリル基、チアゾリル
基、又はチエニル基以外の基であり；（ｂ）ｍが０であ
る場合は、Ｒ3及びＲ4の一方は存在せず、そしてもう一
方は、水素原子であり；（ｃ）Ｒ6又はＲ7が、環窒素原
子に隣接するＸの炭素原子に結合している場合は、Ｒ6
又はＲ7は、それぞれ、結合点が炭素原子である置換基
でなければならないものとする］で表される化合物及び
それらの薬剤学的に許容することのできる塩から選択し
た化合物である、前項（２）に記載の方法。
【００７３】（９）前記ＮＫ−１レセプターアンタゴニ
スト又は薬剤学的に許容することのできるその塩が式
（XXI）：
【化８６】 ［式中、Ｒ1は、水素原子、直鎖状又は分枝鎖状の（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル基、炭素原子の１個が場合により窒素
原子、酸素原子、又はイオウ原子によって置換されてい
ることができる（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基；（フェ
ニル基、ビフェニル基、インダニル基、及びナフチル基
から選択した）アリール基；チエニル基、フリル基、ピ
リジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾ
リル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラ
ゾリル基、及びキノリル基から選択したヘテロアリール
基；フェニル（Ｃ2−Ｃ6）アルキル基、ベンズヒドリル
基、及びベンジル基から選択した基であり、ここで、前
記アリール基及びヘテロアリール基、並びに前記ベンジ
ル基、フェニル（Ｃ2−Ｃ6）アルキル基、及びベンズヒ
ドリル基のフェニル部分は、それぞれ、場合により、ハ
ロゲン原子、ニトロ基、場合によりフッ素原子１〜３個
で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、
（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、アミノ基、トリハロアルコ
キシ基（例えば、トリフルオロメトキシ基）、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルアミノ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−
Ｃ（＝Ｏ）−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝
Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ−
基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−基、（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル−Ｃ（＝Ｏ）−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝
Ｏ）−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−基、ジ−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルアミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ
6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−
ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ
基、及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基か
ら独立して選択した置換基１個以上によって置換されて
いることができ；そして前記ベンズヒドリル基のフェニ
ル部分の１個は、場合によりナフチル基、チエニル基、
フリル基、又はピリジル基によって置き換わっているこ
とができ；Ｒ3は、（フェニル基及びナフチル基から選
択した）アリール基；（インダニル基、チエニル基、フ
リル基、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル
基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリ
ル基、テトラゾリル基、及びキノリル基から選択した）
ヘテロアリール基；又は炭素原子の１つが、場合により
窒素原子、酸素原子、又はイオウ原子によって置き換わ
っていることができ、炭素原子３〜７個を有するシクロ
アルキル基であり；ここで、前記アリール基及びヘテロ
アリール基は、それぞれ、場合により置換基１個以上に
よって置換されていることができ、そして前項（Ｃ3−
Ｃ7）シクロアルキル基は、場合により置換基１又は２
個によって置換されていることができ、前記置換基は、
それぞれ、ハロゲン原子、ニトロ基、場合によりフッ素
原子１〜３個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、アミノ基、フ
ェニル基、トリハロアルコキシ基（例えば、トリフルオ
ロメトキシ基）、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基、−Ｃ
（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）− −Ｃ−Ｏ−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基、−ＣＨ2ＯＲ
13基、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）
Ｈ基、−ＮＲ24Ｃ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、及び−Ｎ
ＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基から独立して選
択した基であり；Ｒ5及びＲ6の一方は、水素原子であ
り、そして他方は、ヒドロキシメチル基、水素原子、
（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ8）アシルオキシ
（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシメチ
ル基、及びベンジルオキシメチル基から選択した基であ
り；Ｒ7及びＲ8は、水素原子、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル
基、及びフェニル基から独立して選択した基であり；Ｒ
9は、メチル基、ヒドロキシメチル基、ＨＣ（＝Ｏ）−
基、Ｒ14Ｒ15ＮＣＯ2ＣＨ2−基、Ｒ16ＯＣＯ2ＣＨ2−
基、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＣＯ2ＣＨ2−基、−ＣＯＮ
Ｒ17Ｒ18基、Ｒ17Ｒ18ＮＣＯ2−基、Ｒ19ＯＣＯ2−基、
Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2−基、Ｃ6Ｈ5ＣＯ2ＣＨ2−基、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＣＨ（ＯＨ）−基、Ｃ6Ｈ5ＣＨ
（ＯＨ）−基、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）−基、ＣＨ2ハ
ロ基、Ｒ20ＳＯ2ＯＣＨ2基、−ＣＯ2Ｒ16基、及びＲ21
ＣＯ2−基から選択した基であり；Ｒ10及びＲ11は、水
素原子、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、及びフェニル基から
独立して選択した基であり；Ｒ12は、水素原子、ベンジ
ル基、又は式：
【化８７】 〔式中、ｍは０〜１２の整数であり、そして（ＣＨ2）m
基の炭素−炭素単結合のいずれか１個は、場合により炭
素−炭素二重結合又は三重結合に換わっていることがで
き、そして（ＣＨ2）m基の炭素原子のいずれか１個は、
｛前記化学式において、（ＣＨ2）mに対して水平な線と
交差するＲ23への傾斜線によって示されているように｝
場合によりＲ23で置換されていることができる〕で表さ
れる基であり；Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、
Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、及びＲ24は、水素原子、（Ｃ1−
Ｃ3）アルキル基、及びフェニル基から独立して選択し
た基であり；Ｒ22及びＲ23は、水素原子、ヒドロキシ
基、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシ基、カルボキ
シ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミ
ノ基、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基、（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ
（＝Ｏ）−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）
−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ
（＝Ｏ）−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
−Ｃ−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル基、直鎖状又は分枝鎖状の（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル基、炭素原子の１個が、場合により窒素
原子、酸素原子、又はイオウ原子によって置き換わって
いることができる（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基；（フ
ェニル基及びナフチル基から選択した）アリール基；
（インダニル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基、
チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イ
ソオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、
及びキノリル基から選択した）ヘテロアリール基；フェ
ニル−（Ｃ2−Ｃ6）アルキル基、ベンズヒドリル基、及
びベンジル基から独立して選択した基であり、ここで、
前記アリール基及びヘテロアリール基、並びに前記ベン
ジル基、フェニル−（Ｃ2−Ｃ6）アルキル基、及びベン
ズヒドリル基のフェニル部分は、それぞれ、場合によ
り、ハロゲン原子、ニトロ基、場合によりフッ素原子１
〜３個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル基、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されている
ことのある（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、トリフルオロメ
チル基、アミノ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）基、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル−Ｏ−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−
基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
−基、ジ−（Ｃ 1−Ｃ6）アルキルアミノ基、−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ 1−Ｃ6）アル
キル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、−
ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ基、及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル基から独立して選択した１又は２個の置
換基で置換されていることができ；そしてここで、前記
ベンズヒドリル基のフェニル部分の１個は、場合によ
り、ナフチル基、チエニル基、フリル基、又はピリジル
基によって置き換わっていることができるか；又はＲ9
は、それが結合している炭素原子、ピロリジン環の窒素
原子、Ｒ7が結合している炭素原子、及びＲ5及びＲ6が
結合している炭素原子と一緒になって、第二のピロリジ
ン環を形成するが；但し、Ｒ9が、それが結合している
炭素原子、ピロリジン環の窒素原子、Ｒ7が結合してい
る炭素原子、及びＲ5及びＲ6が結合している炭素原子と
一緒になって第二のピロリジン環を形成する（従って、
橋頭窒素原子を含有する二環式構造を形成する）場合
は、Ｒ12が存在しないか、又はＲ12が存在して、前記の
第二のピロリジン環の窒素原子が正に帯電しているもの
とする］で表される化合物及びそれらの薬剤学的に許容
することのできる塩から選択した化合物である、前項
（２）に記載の方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｋ 31/496 31/5377 31/5377 38/17 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 25/22 Ａ６１Ｐ 25/22 25/24 25/24 Ａ６１Ｋ 37/42

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 哺乳動物における不安又はうつ病治療用
    の医薬組成物であって、（ａ）それぞれ不安緩解剤若し
    くは抗うつ剤としての活性を示す化合物、又は薬剤学的
    に許容することのできるその塩；（ｂ）ＣＮＳ浸透剤Ｎ
    Ｋ−１レセプターアンタゴニスト又は薬剤学的に許容す
    ることのできるその塩；及び（ｃ）薬剤学的に許容する
    ことのできる担体を含み、前記活性剤“ａ”及び“ｂ”
    が、前記組成物を、それぞれ不安又はうつ病の治療にお
    いて有効にする量で存在する、前記医薬組成物。
  2. 【請求項２】 前記のＮＫ−１レセプターアンタゴニス
    ト又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、式
    （Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｘ1は、水素原子、場合によりフッ素原子１〜
    ３個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ10）アルコ
    キシ基、又は場合によりフッ素原子１〜３個で置換され
    ていることのある（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基であり；Ｘ2
    及びＸ3は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、場合
    によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある
    （Ｃ1−Ｃ10）アルキル基、場合によりフッ素原子１〜
    ３個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ10）アルコ
    キシ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、フェニ
    ル基、シアノ基、アミノ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミ
    ノ基、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基、−Ｃ（＝
    Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、
    ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ4）アル
    コキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ
    基、及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基か
    らそれぞれ独立して選択した基であり；そしてＱは、式
    （II）： 【化２】 式（III）： 【化３】 式（IV）： 【化４】 式（Ｖ）： 【化５】 式（VI）： 【化６】 式（VII）： 【化７】 又は式（VIII）： 【化８】 で表される基であり、前記のそれぞれの式中、Ｒ1は、
    フリル基、チエニル基、ピリジル基、インドリル基、ビ
    フェニル基、及びフェニル基〔場合により、ハロゲン原
    子、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されているこ
    とのある（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基、場合によりフッ素
    原子１〜３個で置換されていることのある（Ｃ1−
    Ｃ10）アルコキシ基、カルボキシ基、ベンジルオキシカ
    ルボニル基、及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−カルボニル
    基から独立して選択した置換基１又は２個で置換されて
    いることがある〕から選択した基であり；Ｒ13は、分枝
    鎖状（Ｃ3−Ｃ4）アルキル基、分枝鎖状（Ｃ5−Ｃ6）ア
    ルケニル基、（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル基、及びＲ1
    の定義において挙げた基から選択した基であり；Ｒ
    2は、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基であり；Ｒ3
    は、フェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、ピリジル
    基、ベンズヒドリル基、チエニル基、又はフリル基であ
    り、そしてＲ3は、場合により、ハロゲン原子、場合に
    よりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある
    （Ｃ1−Ｃ10）アルキル基、及び場合によりフッ素原子
    １〜３個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ10）ア
    ルコキシ基から独立して選択した置換基１〜３個で置換
    されていることができ；Ｙは、（ＣＨ2）l基〔ここで、
    ｌは１〜３の整数である〕であるか、又はＹは、式
    （Ｊ）： 【化９】 で表される基であり；Ｚは、酸素原子、イオウ原子、ア
    ミノ基、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ基、又は（Ｃ
    Ｈ2）n基〔ここで、ｎは０、１、又は２である〕であ
    り；ｏは、２又は３であり；ｐは、０又は１であり；Ｒ
    4は、フリル基、チエニル基、ピリジル基、インドリル
    基、ビフェニル基、又はフェニル基〔場合により、ハロ
    ゲン原子、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されて
    いることのある（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基、場合により
    フッ素原子１〜３個で置換されていることのある（Ｃ1
    −Ｃ10）アルコキシ基、カルボキシ基、（Ｃ1−Ｃ3）ア
    ルコキシ−カルボニル基、及びベンジルオキシカルボニ
    ル基から独立して選択した置換基１又は２個で置換され
    ていることがある〕であり；Ｒ5は、チエニル基、ビフ
    ェニル基、又はフェニル基〔場合により、ハロゲン原
    子、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されているこ
    とのある（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基、及び場合によりフ
    ッ素原子１〜３個で置換されていることのある（Ｃ1−
    Ｃ10）アルコキシ基から独立して選択した置換基１又は
    ２個で置換されていることがある〕であり；Ｘは、（Ｃ
    Ｈ2）q基であって、式中のｑは、１〜６の整数であり、
    ここで、前記（ＣＨ2）q基中の炭素−炭素単結合のいず
    れか１個は、場合により炭素−炭素二重結合に換わって
    いることができ、前記（ＣＨ2）q基の炭素原子のいずれ
    か１個は、場合によりＲ8で置換されていることがで
    き、そして前記（ＣＨ2）q基の炭素原子のいずれか１個
    は、場合によりＲ9で置換されていることができ；ｍ
    は、０〜８の整数であり、そして（ＣＨ2）m基の炭素−
    炭素単結合のいずれか１個は、場合により炭素−炭素二
    重結合又は炭素−炭素三重結合に換わっていることがで
    き、そして前記（ＣＨ2）m基の炭素原子のいずれか１個
    は、場合によりＲ11で置換されていることができ；Ｒ6
    は、水素原子、直鎖状又は分枝鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル基、場合により炭素原子１個が、窒素原子、酸素原
    子、又はイオウ原子によって置き換わっていることがで
    きる（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基；（ビフェニル基、
    フェニル基、インダニル基、及びナフチル基から選択し
    た）アリール基；（チエニル基、フリル基、ピリジル
    基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル
    基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリ
    ル基、及びキノリル基から選択した）ヘテロアリール
    基；フェニル（Ｃ2−Ｃ6）アルキル基、ベンズヒドリル
    基、及びベンジル基から選択した基であり、ここで、前
    記アリール基及びヘテロアリール基、並びに前記ベンジ
    ル基、フェニル（Ｃ2−Ｃ6）アルキル基、及びベンズヒ
    ドリル基のフェニル部分は、それぞれ、場合により、ハ
    ロゲン原子、ニトロ基、場合によりフッ素原子１〜３個
    で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ10）アルキル
    基、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されているこ
    とのある（Ｃ1−Ｃ1 0）アルコキシ基、アミノ基、ヒド
    ロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ 6）アルコ
    キシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    アミノ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−
    基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）
    −Ｏ−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキル−Ｏ−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ
    （＝Ｏ）−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル−基、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    アミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキル基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ基、及び−Ｎ
    ＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基から独立して選
    択した置換基１個以上によって置換されていることがで
    き；そして前記ベンズヒドリル基のフェニル部分の１つ
    は、場合によりナフチル基、チエニル基、フリル基、又
    はピリジル基によって置き換わっていることができ；Ｒ
    7は、水素原子、フェニル基、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル基であるか；又はＲ6及びＲ7は、それらが結合してい
    る炭素原子と一緒になって、炭素原子３〜７個を有する
    飽和炭素環式環を形成し、ここで、前記炭素原子の１個
    は、場合により酸素原子、窒素原子、又はイオウ原子に
    よって置き換わっていることができ；Ｒ8及びＲ9は、そ
    れぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原
    子、アミノ基、オキソ（＝Ｏ）基、ニトリル基、ヒドロ
    キシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
    シ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルア
    ミノ基、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基、（Ｃ1−
    Ｃ6）アルコキシ基、（Ｃ 1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ
    （＝Ｏ）−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）
    −（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ
    （＝Ｏ）−Ｏ−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）
    −（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル−Ｃ（＝Ｏ）−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝
    Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−基、及びＲ6の定義にお
    いて示した基から選択した基であり；Ｒ10は、ＮＨＣＲ
    12基、ＮＨＣＨ2Ｒ12基、ＮＨＳＯ2Ｒ12基、又はＲ6、
    Ｒ8、及びＲ9の定義のいずれかにおいて示した基の一つ
    であり；Ｒ11は、オキシイミノ（＝ＮＯＨ）基、又はＲ
    6、Ｒ8、及びＲ9の定義のいずれかにおいて示した基の
    一つであり；そしてＲ12は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、
    水素原子、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、又は場合
    により（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換されていることの
    あるフェニル基であるが；但し、（ａ）ｍが０である場
    合は、Ｒ11は存在せず、（ｂ）Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ
    11のいずれも、それが結合している炭素原子と一緒にな
    って、Ｒ7と環を形成することはなく、（ｃ）Ｑが式（V
    III）で表される基である場合は、Ｒ8及びＲ9は同じ炭
    素原子に結合していることができず、そして（ｄ）Ｒ8
    及びＲ9が同じ炭素原子に結合している場合は、Ｒ8及び
    Ｒ9は、それぞれ、水素原子、フッ素原子、（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル基、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    基、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル基から独立して選択した基であるか、又はＲ8及びＲ9
    は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、そ
    れらが結合している窒素原子含有環とスピロ化合物を形
    成する（Ｃ3−Ｃ6）飽和炭素環式環を形成するものとす
    る］で表される化合物及びそれらの薬剤学的に許容する
    ことのできる塩から選択した化合物である、請求項１に
    記載の医薬組成物。
  3. 【請求項３】 前記のＮＫ−１レセプターアンタゴニス
    ト又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、式
    （ＩＸａ）： 【化１０】 又は式（ＩＸｂ）： 【化１１】 ［それぞれの式中、Ａは、フェニル基、ナフチル基、チ
    エニル基、キノリニル基、及びインドリニル基から選択
    した環系であり、ここで、ＮＲ2Ｒ3基を含む側鎖は、環
    系Ａの炭素原子に結合しており；Ｗは、水素原子、場合
    によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、−Ｓ（Ｏ）v−（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル基（ｖは０、１、又は２である）、ハロゲン原
    子、又は場合によりフッ素原子１〜３個で置換されてい
    ることのある（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基若しくはベンジ
    ルオキシ基であり；Ｒ1は、酸素原子、窒素原子、及び
    イオウ原子から選択したヘテロ原子１〜３個を含む４、
    ５、又は６員の複素環式環基であり、ここで、前記複素
    環式環基は、二重結合０〜３個を含むことができ、そし
    て場合により、場合によりフッ素原子１〜３個で置換さ
    れていることのある（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基及び場合に
    よりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある
    （Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基から独立して選択した置換基
    １個以上で置換されていることができ；式（ＩＸｂ）中
    の破線は、Ｘ’−Ｙ’及びＹ’−Ｚ’結合の一方が、場
    合により二重結合であることができることを表し；Ｘ’
    は、＝ＣＨ−基、−ＣＨ2−基、−Ｏ−基、−Ｓ−基、
    −ＳＯ−基、−ＳＯ2−基、−Ｎ（Ｒ4）−基、−ＮＨ−
    基、＝Ｎ−基、−ＣＨ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−基、
    ＝Ｃ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−基、−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）
    −基、及び＝Ｃ（Ｃ6Ｈ5）−基から選択した基であり；
    Ｙ’は、Ｃ＝Ｏ基、Ｃ＝ＮＲ4基、Ｃ＝Ｓ基、＝ＣＨ−
    基、−ＣＨ2−基、＝Ｃ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−
    基、−ＣＨ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−基、＝Ｃ（Ｃ 6
    Ｈ5）−基、−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）−基、＝Ｎ−基、−ＮＨ
    −基、−Ｎ（Ｒ4）−基、＝Ｃ（ハロ）−基、＝Ｃ（Ｏ
    Ｒ4）−基、＝Ｃ（ＳＲ4）−基、＝Ｃ（ＮＲ4）−基、
    −Ｏ−基、＝Ｃ（ＣＦ3）−基、＝Ｃ（ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）−
    基、−Ｓ−基、及びＳＯ2基から選択した基であり、こ
    こで、前記＝Ｃ（Ｃ6Ｈ5）−基及び−ＣＨ（Ｃ6Ｈ5）−
    基のフェニル部分は、場合により、トリフルオロメチル
    基及びハロゲン原子から独立して選択した置換基１〜３
    個で置換されていることができ、そして、前記＝［（Ｃ
    1−Ｃ6）アルキル］−基及び−ＣＨ［（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル］−基のアルキル部分は、場合によりフッ素原子１
    〜３個で置換されていることができ；Ｚ’は、＝ＣＨ−
    基、−ＣＨ2−基、＝Ｎ−基、−ＮＨ−基、−Ｓ−基、
    −Ｎ（Ｒ4）−基、＝Ｃ（Ｃ6Ｈ5）−基、−ＣＨ（Ｃ6Ｈ
    5）−基、＝Ｃ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−基、及び−
    ＣＨ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−基から選択した基であ
    るか；又はＸ’、Ｙ’、及びＺ’は、ベンゾ環とＸ’
    Ｙ’Ｚ’環との間で共有される２つの炭素原子と一緒に
    なって、縮合ピリジン又はピリミジン環を形成し；Ｒ2
    は、水素原子又は−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基であ
    り；Ｒ3は、式（Ｘ）： 【化１２】 で表される基、式（ＸＩ）： 【化１３】 で表される基、式（ＸII）： 【化１４】 で表される基、式（ＸIII）： 【化１５】 で表される基、式（ＸIV）： 【化１６】 で表される基、式（ＸＶ）： 【化１７】 で表される基、式（ＸVI）： 【化１８】 で表される基、及び式（ＸVII）： 【化１９】 で表される基から選択した基であり；ここで、Ｒ6及び
    Ｒ10は、フリル基、チエニル基、ピリジル基、インドリ
    ル基、ビフェニル基、及びフェニル基から独立して選択
    した基であって、ここで、前記フェニル基は、場合によ
    り、ハロゲン原子、場合によりフッ素原子１〜３個で置
    換されていることのある（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基、場
    合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのあ
    る（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ基、カルボキシ基、ベンジ
    ルオキシカルボニル基、及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−
    カルボニル基から独立して選択した置換基１又は２個で
    置換されていることができ；Ｒ4は、（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル基又はフェニル基であり；Ｒ7は、分枝鎖状（Ｃ3−
    Ｃ4）アルキル基、分枝鎖状（Ｃ5−Ｃ6）アルケニル
    基、（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル基、及びＲ6の定義で
    示された基から選択した基であり；Ｒ8は、水素原子又
    は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基であり；Ｒ9及びＲ19は、フ
    ェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ベ
    ンズヒドリル基、チエニル基、及びフリル基から独立し
    て選択した基であり、そしてＲ9及びＲ19は、場合によ
    り、ハロゲン原子、場合によりフッ素原子１〜３個で置
    換されていることのある（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基、及
    び場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていること
    のある（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ基から独立して選択し
    た置換基１〜３個で置換されていることができ；Ｙは、
    （ＣＨ2）l基（ｌは、１〜３の整数である）であるか、
    又はＹは、式（Ｊ）： 【化２０】 で表される基であり；Ｚは、酸素原子、イオウ原子、ア
    ミノ基、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ基、又は（Ｃ
    Ｈ2）n基（ｎは、０、１、又は２である）であり；ｘ
    は、０、１、又は２であり；ｙは、０、１、又は２であ
    り；ｚは、３、４、又は５であり；ｏは、２又は３であ
    り；ｐは、０又は１であり；ｒは、１、２、又は３であ
    り；（ＣＨ2）z基を含む環は、二重結合を０〜３個含有
    することができ、そして（ＣＨ2）z基の炭素原子の１個
    は、場合により、酸素原子、イオウ原子、又は窒素原子
    で置き換わっていることができ；Ｒ11は、チエニル基、
    ビフェニル基、又はフェニル基｛場合により、ハロゲン
    原子、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されている
    ことのある（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基、及び場合により
    フッ素原子１〜３個で置換されていることのある（Ｃ1
    −Ｃ10）アルコキシ基から独立して選択した置換基１又
    は２個で置換されていることがある｝であり；Ｘは、
    （ＣＨ2）q基（ｑは、１〜６の整数である）であり、こ
    こで、前記（ＣＨ 2）q基中の炭素−炭素単結合のいずれ
    か１つは、場合により、炭素−炭素二重結合に換わって
    いることができ、前記（ＣＨ2）q基の炭素原子のいずれ
    か１つは、場合により、Ｒ14で置換されていることがで
    き、そして前記（ＣＨ2）q基の炭素原子のいずれか１つ
    は、場合により、Ｒ15で置換されていることができ；ｍ
    は、０〜８の整数であり、そして（ＣＨ2）m基の炭素−
    炭素単結合｛前記結合の両炭素原子は、相互に結合し、
    かつ前記（ＣＨ2）m鎖の別の炭素原子に結合している｝
    のいずれか１つは、場合により、炭素−炭素二重結合又
    は炭素−炭素三重結合に換わっていることができ、そし
    て前記（ＣＨ2）m基の炭素原子のいずれか１つは、場合
    により、Ｒ17で置換されていることができ；Ｒ12は、水
    素原子、直鎖状若しくは分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    基、場合により炭素原子１個が窒素原子、酸素原子、又
    はイオウ原子によって置き換わっていることができる
    （Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基；（ビフェニル基、フェ
    ニル基、インダニル基、及びナフチル基から選択した）
    アリール基；（チエニル基、フリル基、ピリジル基、チ
    アゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソ
    オキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、及
    びキノリル基から選択した）ヘテロアリール基；フェニ
    ル−（Ｃ2−Ｃ6）アルキル基、ベンズヒドリル基、及び
    ベンジル基から選択した基であり、ここで、Ｒ12が水素
    原子以外の基であれば、Ｒ12上の結合点は炭素原子であ
    り、そしてここで、前記アリール基及びヘテロアリール
    基、並びに前記のベンジル基、フェニル−（Ｃ2−Ｃ6）
    アルキル基、及びベンズヒドリル基のフェニル部分は、
    それぞれ、場合により、ハロゲン原子、ニトロ基、場合
    によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある
    （Ｃ1−Ｃ10）アルキル基、場合によりフッ素原子１〜
    ３個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ10）アルコ
    キシ基、アミノ基、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基、（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ
    −Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    −Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−基、（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−基、（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル−Ｃ（＝Ｏ）−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−基、ジ
    −（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ
    −（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ
    （＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、−ＮＨＣ
    （＝Ｏ）Ｈ基、及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル基から独立して選択した置換基１個以上によって
    置換されていることができ；そしてここで、前記ベンズ
    ヒドリル基のフェニル部分の１つは、場合により、ナフ
    チル基、チエニル基、フリル基、又はピリジル基によっ
    て置き換わっていることができ；Ｒ13は、水素原子、フ
    ェニル基、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基であるか；又は
    Ｒ12及びＲ13は、これらが結合している炭素原子と一緒
    になって、炭素原子３〜７個を有する飽和炭素環式環
    ｛スピロ環の結合点でもなく前記結合点に隣接してもい
    ない前記炭素原子の１つが、場合により、酸素原子、窒
    素原子、又はイオウ原子によって置き換わっていること
    ができる｝を形成し；Ｒ14及びＲ15は、それぞれ、水素
    原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、オキソ
    （＝Ｏ）基、シアノ基、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキルアミノ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、
    −Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ
    （＝Ｏ）−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）
    −（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ
    （＝Ｏ）−Ｏ−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ−（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキル−Ｏ−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ
    （＝Ｏ）−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル−基、及びＲ12の定義で示された
    基から独立して選択した基であり；Ｒ16は、ＮＨＣ（＝
    Ｏ）Ｒ18基、ＮＨＣＨ2Ｒ18基、ＳＯ2Ｒ18基、ＣＯ2Ｈ
    基、又はＲ12、Ｒ14、及びＲ15の定義で示された基から
    選択した基の１つであり；Ｒ17は、オキシイミノ（＝Ｎ
    ＯＨ）基又はＲ12、Ｒ14、及びＲ15のいずれかの定義に
    示された基の１つであり；そしてＲ18は、（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル基、水素原子、フェニル基、又はフェニル（Ｃ
    1−Ｃ6）アルキル基であるが；但し、（ａ）ｍが０であ
    る場合は、Ｒ16及びＲ17の一方は存在せず、そしてもう
    一方は水素原子であり、（ｂ）Ｒ3が式（ＸVI）で表さ
    れる基である場合は、Ｒ1 4及びＲ15は同じ炭素原子に結
    合することはできず、（ｃ）Ｒ14及びＲ15が同じ炭素に
    結合している場合は、Ｒ14及びＲ15は、それぞれ、水素
    原子、フッ素原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、ヒドロキ
    シ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコ
    キシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基から独立して選択した基
    であるか、あるいはＲ14及びＲ15は、それらが結合して
    いる炭素原子と一緒になって、それらが結合している窒
    素原子含有環とスピロ化合物を形成する（Ｃ3−Ｃ6）飽
    和炭素環式環を形成し；（ｄ）Ｒ12及びＲ13は、共に水
    素原子であることはできず、そして（ｅ）Ｒ14又はＲ15
    が、環窒素原子に隣接するＸ又は（ＣＨ2）yの炭素原子
    に結合している場合は、Ｒ14又はＲ15は、それぞれ、結
    合点が炭素原子である置換基でなければならないものと
    する］で表される化合物及びそれらの薬剤学的に許容す
    ることのできる塩から選択した化合物である、請求項１
    に記載の医薬組成物。
  4. 【請求項４】 前記のＮＫ−１レセプターアンタゴニス
    ト又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、式
    （ＸVIII）： 【化２１】 ［式中、Ｒは、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基、ハロ（Ｃ
    2−Ｃ8）アルケニル基、ハロ（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル
    基、又はハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基｛ヒドロキシ基若
    しくは（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ基により置換さている｝
    であり；Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、又は（Ｃ1−
    Ｃ6）アルコキシ基であるか；又はＲ及びＲ1は、ベンゼ
    ン環とＲ及びＲ1との間で共有する２個の炭素原子と一
    緒になって縮合（Ｃ4−Ｃ6）シクロアルキル基［ここ
    で、炭素原子１個は、場合により酸素原子により置き換
    わっていることができ、そして炭素原子１個又は２個
    は、場合によりハロゲン原子、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    基、及びハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基から選択した置換
    基５個以下で置換されていることができる］を完成し；
    Ｘは、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルコキシ基、フェノキシ基、又はハロゲン原子であり；
    そしてＡｒは、場合によりハロゲン原子で置換されてい
    ることのあるフェニル基である］で表される化合物及び
    それらの薬剤学的に許容することのできる塩から選択し
    た化合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. 【請求項５】 前記のＮＫ−１レセプターアンタゴニス
    ト又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、式
    （XIX）： 【化２２】 ［式中、Ｗは、メチレン基、エチレン基、プロピレン
    基、ビニレン基、−ＣＨ2−Ｏ−基、−Ｏ−ＣＨ2−基、
    −ＣＨ2−Ｓ−基、又は−Ｓ−ＣＨ2−基であり；Ｒ1、
    Ｒ2、及びＲ3は、それぞれ独立して、水素原子、（Ｃ1
    −Ｃ3）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ基、又は
    ハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基であるが、但し、Ｗがメチ
    レンである場合は、Ｒ2及びＲ3は、両方とも水素原子以
    外の基であるものとし；Ｘは、ハロゲン原子、（Ｃ1−
    Ｃ3）アルコキシ基、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ基、又は
    （Ｃ1−Ｃ3）アルケニル基であり；Ｙは、イミノ基又は
    オキシ基であり；Ｑは、酸素原子又はイオウ原子であ
    り；そしてＴは、（２Ｓ，３Ｓ）−２−ジフェニルメチ
    ルキヌクリジン−３−イル基、（２Ｓ，３Ｓ）−２−フ
    ェニルピペリジン−３−イル基、又は（２Ｓ，３Ｓ）−
    ２−ジフェニルメチル−１−アザノルボルナン−３−イ
    ル基である］で表される化合物及びそれらの薬剤学的に
    許容することのできる塩から選択した化合物である、請
    求項１に記載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】 前記のＮＫ−１レセプターアンタゴニス
    ト又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、式
    （ＸＸ）： 【化２３】 ［式中、Ｒ1は、場合により、水素原子、ハロゲン原
    子、ニトロ基、場合によりフッ素原子１〜３個で置換さ
    れていることのある（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基、場合に
    よりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある
    （Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ基、トリフルオロメチル基、
    ヒドロキシ基、フェニル基、シアノ基、アミノ基、（Ｃ
    1−Ｃ6）アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    アミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル
    基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ
    4）アルキル基、−Ｓ（Ｏ）v−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル
    基｛ここで、ｖは、０、１、又は２である｝、−Ｓ
    （Ｏ）v−アリール基｛ここで、ｖは、０、１、又は２
    である｝、−Ｏ−アリール基、−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5基｛こ
    こで、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立して、（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル基であるか、又はＲ 4及びＲ5は、それらが結合
    している窒素原子と一緒になって、窒素原子１個及び炭
    素原子３〜６個を含有する飽和環を形成する｝、（ＳＯ
    2−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
    ル）Ｎ基｛ここで、アルキル部分の一方又は両方は、場
    合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることがで
    きる｝、−Ｎ（ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）2基、
    及び（ＳＯ2−アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）Ｎ
    基から独立して選択した置換基１個以上で置換されてい
    ることのあるフェニル基であり；そして、ここで、前記
    の−Ｓ（Ｏ）v−アリール基、−Ｏ−アリール基、及び
    （ＳＯ2−アリール）（（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）Ｎ基の
    アリール部分は、フェニル基及びベンジル基から独立し
    て選択した基であって、そして場合により、（Ｃ1−
    Ｃ4）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基、及びハ
    ロゲン原子から独立して選択した置換基１〜３個で置換
    されていることができるか；あるいはＲ1は、式： 【化２４】 で表される基又は式： 【化２５】 〔式中、ａは、０、１、又は２であり、そしてアステリ
    スク（＊）は、Ｒ1の結合点に対してメタ位を表す〕で
    表される基で置換されているフェニル基であり；Ｒ
    2は、直鎖状又は分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、場
    合により、炭素原子の１つが、窒素原子、酸素原子、又
    はイオウ原子で置き換わっていることのできる（Ｃ3−
    Ｃ7）シクロアルキル基；（ビフェニル基、フェニル
    基、インダニル基、及びナフチル基から選択した）アリ
    ール基；（チエニル基、フリル基、ピリジル基、チアゾ
    リル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキ
    サゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、及びキ
    ノリル基から選択した）ヘテロアリール基；フェニル
    （Ｃ2−Ｃ6）アルキル基、ベンズヒドリル基、及びベン
    ジル基から選択した基であり、ここで、前記のアリール
    基及びヘテロアリール基、並びに前記のベンジル基、フ
    ェニル（Ｃ2−Ｃ6）アルキル基、及びベンズヒドリル基
    のフェニル部分は、それぞれ、場合により、ハロゲン原
    子、ニトロ基、場合によりフッ素原子１〜３個で置換さ
    れていることのある（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基、場合に
    よりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある
    （Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ−
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ
    基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基、（Ｃ
    1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ 1−Ｃ6）アル
    キル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ
    −基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−基、（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキル−Ｃ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−基、ジ
    −（Ｃ 1−Ｃ6）アルキルアミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ 1−Ｃ6）アルキル−Ｃ
    （＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、−ＮＨＣ
    （＝Ｏ）Ｈ基、及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル基から独立して選択した置換基１個以上で置換さ
    れていることができ；そしてここで、前記ベンズヒドリ
    ル基のフェニル部分の１つは、場合により、ナフチル
    基、チエニル基、フリル基、又はピリジル基により置き
    換わっていることができ；ｍは、０〜８の整数であり、
    そして（ＣＨ2）m基の炭素−炭素単結合｛前記結合の両
    炭素原子は、相互に結合し、かつ前記（ＣＨ2）m鎖の別
    の炭素原子に結合している｝のいずれか１つは、場合に
    より、炭素−炭素二重結合又は炭素−炭素三重結合に換
    わっていることができ、そして前記（ＣＨ2）m基の炭素
    原子のいずれか１つは、場合により、Ｒ4で置換されて
    いることができ；Ｒ3は、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ8基、ＮＨＣ
    Ｈ2Ｒ8基、ＳＯ2Ｒ8基、ＡＲ5基、ＣＯ2Ｈ基、並びにＲ
    2、Ｒ6、及びＲ7の定義で示された基から選択した基で
    あり；Ａは、ＣＨ2基、窒素原子、酸素原子、イオウ原
    子、又はカルボニル基であり；Ｒ8は、（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル基、水素原子、フェニル基、又はフェニル（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキル基であり；Ｒ4は、オキシイミノ（＝Ｎ
    ＯＨ）基、並びにＲ2、Ｒ6、及びＲ7の定義で示された
    基から選択した基であり；Ｒ5は、ピリミジニル基、ベ
    ンゾオキサゾリル基、２，３−ジヒドロ−３−オキソベ
    ンゾイソスルホナゾール−２−イル基、モルホリン−１
    −イル基、チオモルホリン−１−イル基、ベンゾフラニ
    ル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリ
    ル基、イソキノリニル基、フリル基、ピリジル基、イソ
    チアゾリル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、テト
    ラゾリル基、キノリル基、チアゾリル基、チエニル基、
    並びに式： 【化２６】 及び式： 【化２７】 ｛それぞれの式中、Ｂ及びＤは、炭素原子、酸素原子、
    及び窒素原子から選択された原子であり、かつＢ及びＤ
    の少なくとも一方は、炭素原子以外の原子であり；Ｅ
    は、炭素原子又は窒素原子であり；ｎは、１〜５の整数
    であり；前記の（ＣＨ2）n基及び（ＣＨ2）n+1基の炭素
    原子のいずれか１つは、場合により、（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル基又は（Ｃ2−Ｃ6）スピロアルキル基で置換されて
    いることができ；そして前記の（ＣＨ2）n基及び（ＣＨ
    2）n+1基の炭素原子のいずれか１対は、炭素原子結合１
    又は２個によって橋状化されていることができるか、又
    は前記の（ＣＨ2）n基及び（ＣＨ2）n+1基の隣接炭素原
    子のいずれか１対は、カルボニル基含有環の構成員では
    ない炭素原子１〜３個と一緒になって、（Ｃ3−Ｃ5）縮
    合炭素環式環を形成することができる｝で表される基か
    らなる群から選択した単環式又は二環式複素環式環基で
    あり；Ｘは、（ＣＨ2）q基であり、ここで、ｑは、２又
    は３であり、そして前記（ＣＨ 2）q基の炭素−炭素単結
    合の１つは、場合により、炭素−炭素二重結合に換わっ
    ていることができ、そして前記（ＣＨ2）q基の炭素原子
    のいずれか１つは、場合により、Ｒ6で置換されている
    ことができ、そして前記（ＣＨ2）q基の炭素原子のいず
    れか１つは、場合により、Ｒ7で置換されていることが
    でき；Ｒ6及びＲ7は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲ
    ン原子、アミノ基、オキソ（＝Ｏ）基、シアノ基、ヒド
    ロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコ
    キシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    アミノ基、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基、（Ｃ1
    −Ｃ6）アルコキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ基、（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基、（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基、（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−
    Ｏ−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ−基、（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−基、及
    びＲ2の定義で示された基から独立して選択した基であ
    り；そしてＹは、（ＣＨ2）z基｛ここで、ｚは、０又は
    １である｝であるが；但し、（ａ）Ａが−（ＣＨ2）−
    基又はカルボニル基である場合は、Ｒ5は、フリル基、
    ピリジル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、トリ
    アゾリル基、テトラゾリル基、キノリル基、チアゾリル
    基、又はチエニル基以外の基であり；（ｂ）ｍが０であ
    る場合は、Ｒ3及びＲ4の一方は存在せず、そしてもう一
    方は、水素原子であり；（ｃ）Ｒ6又はＲ7が、環窒素原
    子に隣接するＸの炭素原子に結合している場合は、Ｒ6
    又はＲ7は、それぞれ、結合点が炭素原子である置換基
    でなければならないものとする］で表される化合物及び
    それらの薬剤学的に許容することのできる塩から選択し
    た化合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】 前記のＮＫ−１レセプターアンタゴニス
    ト又は薬剤学的に許容することのできるその塩が、式
    （XXI）： 【化２８】 ［式中、Ｒ1は、水素原子、直鎖状又は分枝鎖状の（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキル基、炭素原子の１個が場合により窒素
    原子、酸素原子、又はイオウ原子によって置換されてい
    ることができる（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基；（フェ
    ニル基、ビフェニル基、インダニル基、及びナフチル基
    から選択した）アリール基；チエニル基、フリル基、ピ
    リジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾ
    リル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラ
    ゾリル基、及びキノリル基から選択したヘテロアリール
    基；フェニル（Ｃ2−Ｃ6）アルキル基、ベンズヒドリル
    基、及びベンジル基から選択した基であり、ここで、前
    記アリール基及びヘテロアリール基、並びに前記ベンジ
    ル基、フェニル（Ｃ2−Ｃ6）アルキル基、及びベンズヒ
    ドリル基のフェニル部分は、それぞれ、場合により、ハ
    ロゲン原子、ニトロ基、場合によりフッ素原子１〜３個
    で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、アミノ基、トリハロアルコ
    キシ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基、（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    −Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基、（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル−Ｃ−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−基、（Ｃ
    1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−基、（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル−Ｃ（＝Ｏ）−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−基、ジ
    −（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ
    （＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、−ＮＨＣ
    （＝Ｏ）Ｈ基、及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル基から独立して選択した置換基１個以上によって
    置換されていることができ；そして前記ベンズヒドリル
    基のフェニル部分の１個は、場合によりナフチル基、チ
    エニル基、フリル基、又はピリジル基によって置き換わ
    っていることができ；Ｒ3は、（フェニル基及びナフチ
    ル基から選択した）アリール基；（インダニル基、チエ
    ニル基、フリル基、ピリジル基、チアゾリル基、イソチ
    アゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ト
    リアゾリル基、テトラゾリル基、及びキノリル基から選
    択した）ヘテロアリール基；又は炭素原子の１つが、場
    合により窒素原子、酸素原子、又はイオウ原子によって
    置き換わっていることができ、炭素原子３〜７個を有す
    るシクロアルキル基であり；ここで、前記アリール基及
    びヘテロアリール基は、それぞれ、場合により置換基１
    個以上によって置換されていることができ、そして前記
    （Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基は、場合により置換基１
    又は２個によって置換されていることができ、前記置換
    基は、それぞれ、ハロゲン原子、ニトロ基、場合により
    フッ素原子１〜３個で置換されていることのある（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、アミ
    ノ基、フェニル基、トリハロアルコキシ基、（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキルアミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）
    − −Ｃ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）
    Ｈ基、−ＣＨ2ＯＲ13基、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ基、−ＮＲ24Ｃ−（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル基、及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル基から独立して選択した基であり；Ｒ5及びＲ6の一
    方は、水素原子であり、そして他方は、ヒドロキシメチ
    ル基、水素原子、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、（Ｃ1−
    Ｃ8）アシルオキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ
    8）アルコキシメチル基、及びベンジルオキシメチル基
    から選択した基であり；Ｒ7及びＲ8は、水素原子、（Ｃ
    1−Ｃ3）アルキル基、及びフェニル基から独立して選択
    した基であり；Ｒ9は、メチル基、ヒドロキシメチル
    基、ＨＣ（＝Ｏ）−基、Ｒ14Ｒ15ＮＣＯ2ＣＨ2−基、Ｒ
    16ＯＣＯ2ＣＨ2−基、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＣＯ2Ｃ
    Ｈ2−基、−ＣＯＮＲ17Ｒ18基、Ｒ17Ｒ18ＮＣＯ2−基、
    Ｒ19ＯＣＯ2−基、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2−基、Ｃ6Ｈ5
    ＣＯ2ＣＨ2−基、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＣＨ（ＯＨ）
    −基、Ｃ6Ｈ5ＣＨ（ＯＨ）−基、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＣＨ（Ｏ
    Ｈ）−基、ＣＨ2ハロ基、Ｒ20ＳＯ2ＯＣＨ2基、−ＣＯ2
    Ｒ16基、及びＲ21ＣＯ2−基から選択した基であり；Ｒ
    10及びＲ11は、水素原子、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、及
    びフェニル基から独立して選択した基であり；Ｒ12は、
    水素原子、ベンジル基、又は式： 【化２９】 〔式中、ｍは０〜１２の整数であり、そして（ＣＨ2）m
    基の炭素−炭素単結合のいずれか１個は、場合により炭
    素−炭素二重結合又は三重結合に換わっていることがで
    き、そして（ＣＨ2）m基の炭素原子のいずれか１個は、
    ｛前記化学式において、（ＣＨ2）mに対して水平な線と
    交差するＲ23への傾斜線によって示されているように｝
    場合によりＲ23で置換されていることができる〕で表さ
    れる基であり；Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、
    Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、及びＲ24は、水素原子、（Ｃ1−
    Ｃ3）アルキル基、及びフェニル基から独立して選択し
    た基であり；Ｒ22及びＲ23は、水素原子、ヒドロキシ
    基、ハロゲン原子、アミノ基、カルボキシ基、カルボキ
    シ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミ
    ノ基、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基、（Ｃ1−
    Ｃ6）アルコキシ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ
    （＝Ｏ）−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）
    −（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ
    （＝Ｏ）−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    −Ｃ−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキル基、直鎖状又は分枝鎖状の（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル基、炭素原子の１個が、場合により窒素
    原子、酸素原子、又はイオウ原子によって置き換わって
    いることができる（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル基；（フ
    ェニル基及びナフチル基から選択した）アリール基；
    （インダニル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基、
    チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イ
    ソオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、
    及びキノリル基から選択した）ヘテロアリール基；フェ
    ニル−（Ｃ2−Ｃ6）アルキル基、ベンズヒドリル基、及
    びベンジル基から独立して選択した基であり、ここで、
    前記アリール基及びヘテロアリール基、並びに前記ベン
    ジル基、フェニル−（Ｃ2−Ｃ6）アルキル基、及びベン
    ズヒドリル基のフェニル部分は、それぞれ、場合によ
    り、ハロゲン原子、ニトロ基、場合によりフッ素原子１
    〜３個で置換されていることのある（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル基、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されている
    ことのある（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基、トリフルオロメ
    チル基、アミノ基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ基、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）基、（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル−Ｏ−基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−
    基、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    −基、ジ−（Ｃ 1−Ｃ6）アルキルアミノ基、−Ｃ（＝
    Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ 1−Ｃ6）アル
    キル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、−
    ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ基、及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル基から独立して選択した１又は２個の置
    換基で置換されていることができ；そしてここで、前記
    ベンズヒドリル基のフェニル部分の１個は、場合によ
    り、ナフチル基、チエニル基、フリル基、又はピリジル
    基によって置き換わっていることができるか；又はＲ9
    は、それが結合している炭素原子、ピロリジン環の窒素
    原子、Ｒ7が結合している炭素原子、及びＲ5及びＲ6が
    結合している炭素原子と一緒になって、第二のピロリジ
    ン環を形成するが；但し、Ｒ9が、それが結合している
    炭素原子、ピロリジン環の窒素原子、Ｒ7が結合してい
    る炭素原子、及びＲ5及びＲ6が結合している炭素原子と
    一緒になって第二のピロリジン環を形成する（従って、
    橋頭窒素原子を含有する二環式構造を形成する）場合
    は、Ｒ12が存在しないか、又はＲ12が存在して、前記の
    第二のピロリジン環の窒素原子が正に帯電しているもの
    とする］で表される化合物及びそれらの薬剤学的に許容
    することのできる塩から選択した化合物である、請求項
    １に記載の医薬組成物。
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