BE882610A - Nouvelles compositions pharmaceutiques a base d'une quinazolinone exercant une action analgesique et d'un agent myotonolytique - Google Patents

Description

  Nouvelles compositions pharmaceutiques à base d'une quinazolinone exerçant une action analgésique et d'un agent myotonolytique  <EMI ID=1.1> 

  
et myotonolytique.

  
Différentes recherches ont été effectuées

  
 <EMI ID=2.1> 

  
et il existe un certain nombre de telles préparations utilisables par exemple pour le traitement des algies.

  
La demanderesse a maintenant trouvé que la ce-administration d'une quinazolinone exerçant une action

  
 <EMI ID=3.1> 

  
permet d'obtenir aussi bien un effet analgésique qu'un effet myotonolytique renforcés.

  
Plus particulièrement, la demanderesse

  
a trouvé que l'administration simultanée d'une quinazolinone exerçant une action analgésique et d'un agent myotonolytique à action centrale entraîne un pouvoir analgésique supérieur

  
 <EMI ID=4.1> 

  
De même la co-administration d'une quinazolinone exerçant un effet analgésique et d'un agent myotonolytique à action centrale renfcrce l'activité de ce dernier.

  
On a trouvé par exemple chez le chien que l'administration simultanée d'une quinazolinone et d'un agent myotono-

  
 <EMI ID=5.1> 

  
sanguin (bio-disponibilité) par comparaison avec les résultats obtenus après administration d'un agent myotonolytique seul.

  
La co-administration d'une quinazolinone à action analgésique et d'un agent myotonolytique à action centrale, ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant ces deux principes actifs sont donc particulièrement avantageuses pour induire l'analgésie, par exemple lors du traitement des algies, ainsi que pour le traitement de la myotonie, par exemple pour le traitement des spasmes musculaires et pour la relaxation musculaire. 

  
La co-administration desdites substances est particulièrement appropriée pour les cas où un traitement analgésique et myotonolytique simultané est indique.

  
La présente invention concerne donc une composition pharmaceutique comprenant, comme principes actifs, a) une quinazolinone exerçant une action analgésique, et b) un agent myotonolytique exerçant une action centrale.

  
Les composants analgésiques et myotonolytiques utilisés selon l'invention peuvent être des substances connues pour avoir d'autres propriétés pharmacologiques plus ou moins importantes.

  
Les quinazolinones à action analgésique, appropriées pcur les compositions de l'invention,

  
 <EMI ID=6.1> 

  

 <EMI ID=7.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=8.1> 

  
atomes de carbone, un groupe alkyle contenant de

  
1 à 4 atomes de carbone substitué par un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe polyhalogénoalkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe allyle ou propyne-2-yle,

  
R2 et R3 sont identiques ou différents et signifient

  
chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle, alkylthio ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, ou un groupe nitro ou trifluorométhyle, un seul des

  
 <EMI ID=9.1> 

  
thio, nitro ou trifluorométhyle,  <EMI ID=10.1> 

  
dioxy, et

  
R4 représente un reste de formule Q

  

 <EMI ID=11.1> 


  
 <EMI ID=12.1> 

  
différents et signifient chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlcre ou de brome, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle cu alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, un seul des

  
 <EMI ID=13.1> 

  
Les composés de formule I sont connus;ils sont décrits par exemple dans les brevets anglais
1.248.430 et 1.379.677 et dans les demandes de brevets allemands 1.248.430 et 2.058.722. Ils possèdent des propriétés analgésiques et anti-inf lammatoires.

  
Dans un groupe particulier de composés de

  
 <EMI ID=14.1> 

  
de 1 à 5 atomes de carbone, ce groupe alkyle ne pouvant toutefois signifier un groupe alkyle tertiaire dont l'atome de carbone tertiaire est fixé directement sur l'atome d'azote du cycle, ou bien R représente un groupe

  
 <EMI ID=15.1> 

  
atomes de carbone.

  
Les composés de formule I préférés sont ceux où représente un groupe alkyle, en particulier un groupe

  
isopropyle,

  
 <EMI ID=16.1> 

  
groupe alkyle, en particulier un groupe méthyle, ou un groupe alcoxy, en particulier méthoxy, de préférence un groupe alkyle situé en position 7,

  
R3 représente un atome d'hydrogène, ou bien R2 et R3 forment ensemble un groupe 6,7-méthylène-

  
dioxy, et

  
 <EMI ID=17.1> 

  
particulier un groupe fluorophényle, de préférence un groupe p-fluorophényle.

  
Les composés de formule I particulièrement préférés sont :

  
 <EMI ID=18.1> 

  
(lH)-quinazolinone;

  
4) la l-isopropyl-4-phényl-6,7-méthylènedioxy-2(lH)-

  
quinazolinone;

  
 <EMI ID=19.1> 

  
appropriés pour les compositions de l'invention,

  
on peut citer les composés répondant à la formule II

  

 <EMI ID=20.1> 


  
dans laquelle

  
X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un

  
groupe imino,

  
n signifie 1 ou 2,

  
 <EMI ID=21.1> 

  
groupe alkyle, alkylthio ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe trifluorométhyle ou hydroxy,

  
 <EMI ID=22.1> 

  
contenant au moins un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre et comportant 2 atomes de carbone adjacents en commun avec le cycle benzénique, ces 2 cycles condensés devant être différents du benzo-2,1,3-thiadiazole,

  
 <EMI ID=23.1> 

  
signifie un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe trifluorométhyle ou hydroxy, et

  
 <EMI ID=24.1> 

  
un atome d'hydrogène cu un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atones de carbone,

  
l'atome d'azote du cycle A devant être substitué par

  
 <EMI ID=25.1> 

  
Les composés de formule II sont connus et ont été décrits dans les demandes de brevets allemands
2.800.062, 2.653.005 et 2.416.024. Ces composés possèdent diverses propriétés pharmacologiques par exemple une action myotonolytique.

  
Dans les composés de formule II, A signifie par exemple le [b] ou [c]pyrrole, le [d]imidazole,

  
 <EMI ID=26.1> 

  
[c]pyrroline, le [b] ou [cldihydrofuranne ou le [b]dihydrothiophène. A signifie de préférence le [b]furanne, le [blthiophène, le [d]oxazole ou le [dltriazole, en particulier le [b]furanne. Par halogène, on entend le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, de préférence le brome ou le chlore. Les groupes alkyle, alcoxy ou alkylthio contiennent de préférence 2 atomes de carbone, en particulier 1 atome de carbone. Ri a de préférence une

  
 <EMI ID=27.1> 

  
préférence un atome d'hydrogéné ou de chlore ou un groupe méthyle. Ri est situé de préférence en position ortho

  
 <EMI ID=28.1> 

  
de préférence un groupe alkyle ou un atome d'hydrogène

  
ou d'halogène, en particulier un atome de chlore.

  
Le reste hétérocyclique-amino est situé de préférence

  
en position 4 ou 7 du reste bicyclique condensé. lorsque le reste hétérocyclique-amino est fixé en position 4 sur le reste bicyclique, Ri est situé de préférence en position 3. 

  
 <EMI ID=29.1> 

  
de préférence un groupe alkyle. n signifie ce préférence 1.

  
Dans les composés de formule II, les substituants contenant des atomes de carbone contiennent de préférence 1 atome de carbone.

  
Connue autre groupe de composés à action myotonolytique, on peut mentionner ceux répondant à la formule I I I

  

 <EMI ID=30.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=31.1> 

  
des autres, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe nitro, cyano ou hydroxy.

  
Les composés de formule III sont connus et sont décrits par exemple dans le brevet belge n[deg.] 844 532 et dans la demande de brevet allemand 2 636 309 comme agents myotono lytiques et comme agents contre les tremblements et la rigidité.

  
Par halogène, on entend de préférence dans les composés de formule III, un atome de fluor, de brome ou de chlore.

  
Les composés préférés de formule III sont

  
 <EMI ID=32.1> 

  
signifie l'hydrogène. De préférence, l'un des substituants R", R" ou R" a une signification autre que

  
 <EMI ID=33.1> 

  
chlore.

  
Les composés préférés de formule III sont ceux

  
 <EMI ID=34.1> 

  

 <EMI ID=35.1> 


  
dans laquelle R", R" et R" ont les significations déjà données.

  
Les composés de formule IIIa particulièrement préférés sont

  
 <EMI ID=36.1> 

  
benzothiadiazole,

  
le composé 1) étant particulièrement préféré.

  
 <EMI ID=37.1>  connu sous le nom de baclofêne, est également un agent myotonolytique à action centrale particulièrement approprié pour les compositions pharmaceutiques de l'invention.

  
 <EMI ID=38.1> 

  
butyrique, peuvent être utilisés à l'état de bases libres ou sous forme de sels acceptables du point de vue pharmaceutique, par exemple sous forme de sels d'addition d'acides. De tels sels sont connus et comprennent par exemple le chlorhydrate. L'activité de ces sels acceptables du point de vue pharmaceutique est du même ordre que celle des bases libres. Il est entendu que les quantités de ces composés, mentionnées au cours de la présente description,se réfèrent au composé à l'état de base libre. Il en va de même pour les rapports pondéraux.

  
Les compositions pharmaceutiques préférées de l'invention comprennent a) comme quinazolinone à activité analgésique:

  
 <EMI ID=39.1> 

  
zolinone, et b) comme agent myotonolytique à action centrale: soit le <EMI ID=40.1> 

  
butyrique.

  
On peut préparer les compositions de l'invention en utilisant les techniques galéniques habituelles. On peut par exemple préparer les compositions de l'invention en mélangeant les substances actives, c'est-à-dire a) la quinazolinone à action analgésique, et b) l'agent myotonolytique à action centrale. Ces composants peuvent éventuellement être mélangés aux excipients pharmaceutiques habituels,tels que des agents de charge, des agents de granulation, des agents

  
de désintégration, des liants,des lubrifiants, des agents de dispersion, des mouillants, des stabilisants, des colorants et des agents de conservation.

  
Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont avantageusement sous ferme solide, par exemple sous forme de comprimés, de poudres, de granulés ou

  
de capsules, ou sous forme d'émulsions ou de suspensions. Elles se présentent de préférence sous forme de dcses unitaires, en particulier sous forme de doses unitaires destinées à l'administration par voie orale. De telles

  
 <EMI ID=41.1> 

  
principes actifs a) et b) séparément, par exemple dans des comprimés à couches séparées, dans des comprimés enrobés à couche externe ou dans des capsules à deux compartiments .

  
L'invention comprend en outre un conditionnement ou un dispositif distributeur permettant la présentation

  
 <EMI ID=42.1> 

  
et d'un principe actif b) tels que spécifiés ci-dessus; ces principes actifs sont contenus séparément dans un conditionnement ou dispositif distributeur,avantageusement sous forme de doses unitaires. Le conditionnement ou dispositif distributeur comporte de préférence les instructions nécessaires pour l'administration simultanée d'une quantité pré-déterminée de principe actif a) et b). Les instructions peuvent par exemple être imprimées directement sur le conditionnement ou le dispositif distributeur. 

  
Comme mentionné, l'association d'une quina-

  
 <EMI ID=43.1> 

  
lytique 5 action centrale b) fait preuve d'une activité analgésique renforcée, plus importante que la somme

  
des activités de chaque composant. Cette action a été mise en évidence par des essais sur des animaux,par exemple chez le rat selon la méthode décrite par

  
A.W. Pircio et coll. dans Europ. J. of Pharmacology 31,
207-215 (1975). On utilise des rats souffrant d'une

  
 <EMI ID=44.1> 

  
tion sous-cutanée dans la région plantaire d'une patte postérieure de 0,1 ml d'une suspension huileuse de mycobact&#65533;ries tuées et lyophilisées. 30 minutes avant

  
de leur administrer la substance à essayer , on détermine leur réaction à la douleur en leur repliant! 3 reprises l'articulation de la patte postérieure. On leur administre ensuite par voie orale les substances a) et b), on vérifie après 1, 3 et 5 heures leur réaction à la douleur en soumettant leur patte postérieure aux mêmes mouvements

  
et on compare les résultats obtenus. Après administration par voie orale de 1,6 à 4,9 mg/kg d'une quina-

  
 <EMI ID=45.1> 

  
7-méthyl-2(lH)-quinazolinone en association avec 2,7

  
à 0,9 mg/kg d'un agent myotonolytique b) tel que le 5-

  
 <EMI ID=46.1> 

  
dose administrée.

  
L'action analgésique supérieure exercée par l'association des principes actifs a) et b) a également été mise en évidence par des essais cliniques et comparée à celles obtenues lorsque chaque principe actif a) ou b)

  
a été administré seul.

  
On a effectué des essais cliniques à double insu, partiellement croisés et répartis au hasard sur 48 sujets ayant des antécédents de maux de tête nonmigraineux [maux de tête ayant le plus souvent comme origine une c ontraction musculaire (tension) : maux de tête d'origine vasculaire et dus à une tension] mais étant par ailleurs en bonne santé. Sont exclus de ces essais, les sujets souffrant de migraine classique, d'une allergie connue aux médicaments,de troubles du tractus gastro-intestinal ou de troubles cardio-vasculaires, hépatiques ou rénaux, ceux ayant des antécédents

  
 <EMI ID=47.1> 

  
ments et ceux ayant absorbé des médicaments analgésiques, sédatifs ou autres psychotropes pendant les 4 jours précédents. Au cours de ces essais, on administre des doses unitaires contenant

  
 <EMI ID=48.1> 

  
ii) 25 mg, et

  
iii) 100 mg d'une quinazolinone exerçant une action

  
 <EMI ID=49.1> 

  
phényl)-7-méthyl-2(lH)-quinazolinone,et

  
iv) 1 mg de l'agent myotonolytique et 25 mg de la

  
quinazolinone.

  
Chaque personne reçoit deux des quatre doses d'aspect identique (essai partiellement croisé), l'ordre d'administration étant effectué au hasard. On recommande aux sujets d'avaler la première dose au moins une heure après le repas lors d'une attaque

  
de maux de tête d'intensité modérée ou douloureuse mais non faible ou insupportable. La seconde dose est administrée au moins 24 heures âpres l'administration de la première.

  
 <EMI ID=50.1> 

  
l'intensité de la douleur

  
i). selon une échelle de valeurs expliquées verbalement,et ii) à l'aide d'une ligne horizontale (visual analogue

  
scale), 1, 2 et 3 heures après l'administration de la dose. On enregistre également les effets secondaires que l'on pense être attribuables au traitement

  
par lesdites substances.

  
On évalue l'effet analgésique à l'aide de méthodes standard. On constate ainsi que la dose iv) contenant l'association des principes actifs a) et b) induit une action analgésique nettement supérieure à celle obtenue lors de l'administration des doses i), ii) ou iii) contenant un seul des principes actifs. Les doses i) à iv) sont bien tolérées, les effets secondaires étant très faibles et répartis au hasard pour les 4 doses.

  
L'action myotonolytique renforcée par rapport

  
à celle du principe actif b) administré seul,que les principes actifs a) et b) , par exemple la 1-isopropyl-

  
 <EMI ID=51.1> 

  
diazole exercent en combinaison, a été mise en évidence par des essais standard sur des animaux, par exemple par l'inhibition de la rigidité provoquée par

  
le thalamonal chez le rat. 30 minutes avant l'administration par voie intrapéritonéale de 7,5 mg de thalamonal, les rats reçoivent par voie orale une dose des principes actifs a) et b) . Un observateur entraîné détermine objectivement à l'aide d'un électromyographe (Dynographe Offner) l'inhibition de la rigidité. Au coursde cet essai, on observe une activité myotonolytique renforcée, dépendant de la dose, par exemple pour une dose de 0,25mg de principe actif b) par kg de poids corporel, associé

  
au principe actif a) dans un rapport pondéral b):a) compris entre 1:10 et 1:50.

  
Grâce à ces propriétés, l'association des principes actifs a) et b) peut être utilisée en thérapeutique pour l'induction de l'analgésie, par exemple pour le traitement de conditions inflammatoires ou douloureuses telles que les algies post-opératoires et les maux de tête, ainsi que pour le traitement de conditions myotoniques, par exemple pour le traitement des spasmes musculaires et pour la relaxation musculaire. Plus particulièrement, la co-administration des principes actifs a) et b) est particulièrement indiquée pour le traitement des algies associées à des spasmes musculaires et à des algies skeletto-musculaires aiguës, par exemple pour le traitement de maux de tête dus à une tension ou contraction musculaire, des algies post-opératoires

  
et des conditions rhumatismales.

  
La dose quotidienne exacte de principes actifs a) et b) à administrer, dépend des principes actifs a) et b) employés, du mode d'administration et du traitement. D'une manière générale, la dose quotidienne de quinazolinone a) à administrer est de l'ordre de 40 à 90% des doses quotidiennes habituellement utilisées pour induire une analgésie. Pour l'agent myotonolytique b), la dose quotidienne &#65533; administrer est de l'ordre de 20 à 90%

  
des doses quotidiennes habituellement utilisées pour le traitement de la myotonie.

  
 <EMI ID=52.1> 

  
actif a) est comprise entre environ 25 et 600 mg, de préférence entre environ 25 et 400 mg. Le principe

  
 <EMI ID=53.1> 

  
fluorophényl)-7-méthyl-2(lH)-quinazolinone, sera administré de préférence à une dose quotidienne comprise entre environ 25 et 200 mg.

  
Les principes actifs a) et b) peuvent être administrés sous forme retard, sous forme de doses

  
 <EMI ID=54.1> 

  
exemple 25, 50, 100 ou 200 mg de principe actif a), ou sous forme d'une dose quotidienne unique contenant par exemple 25 ou 50 mg de principe actif a).

  
Le rapport pondéral du principe actif a) au principe actif b) est avantageusement compris entre environ 5:1 et 100:1, de préférence entre 25:1 et 100:1.

  
 <EMI ID=55.1> 

  
environ 10:1 et 50:1, de préférence entre environ 20:1 et 50:1, en particulier entre environ 25:1 et 50:1. Plus particulièrement, ce rapport est compris entre environ
10:1 et 30:1, de préférence entre environ 20:1 et 30:1. Un rapport pondéral tout particulièrement préféré est d'environ 25:1.

  
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée.

Exemple 1

  
Comprimés pour l'administration par voie orale

  
On prépare selon des méthodes connues des comprimés ayant la composition indiquée ci-après. Ces comprimés peuvent être utilisés pour le traitement

  
des algies et/ou des spasmes musculaires à raison d'un ou de 2 comprimés par jour.

  

 <EMI ID=56.1> 


  
*ce qui correspond à 2,0 mg de base libre. 

  
Le cas échéant, on peut préparer des comprimés sécables .

Exemple 2

  
Comprimés pour l'administration par voie orale

  
On prépare selon des méthodes connues des comprimés ayant la composition indiquée ci-après. Ces comprimés peuvent être utilisés pour le traitement des algies et/ou des spasmes musculaires à raison d'un ou de deux comprimés par jour.

  

 <EMI ID=57.1> 


  
*Ce qui correspond &#65533; 2,0 mg de base libre.

  
Le cas échéant, on peut préparer des comprimés sécables. 

REVENDICATIONS

  
1.- Une composition pharmaceutique, caraetérisée en.ce qu'elle comprend, comme principes actifs, a) une quinazolinone exerçant une action analgésique,et b) un agent myotonolytique exerçant une action centrale.

  
2.- Une composition pharmaceutique selon

Claims (1)

1. la revendication 1, caractérisée en ce que le

   principe actif a) est une quinazolinone répondant à

   la formule I <EMI ID=58.1>

   dans laquelle <EMI ID=59.1>

   de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 6

   atomes de carbone, un groupe alkyle contenant de

   1 à 4 atomes de carbone substitué par un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe polyhalogênoalkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone

   ou un groupe allyle ou propyne-2-yle,

   <EMI ID=60.1>

   chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou

   de brome, un groupe alkyle, alkylthio ou alcoxy

   contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, ou un

   groupe nitro ou trifluorométhyle, un seul des

   <EMI ID=61.1>

   dioxy, et

   R4 représente un reste de formule Q <EMI ID=62.1> <EMI ID=63.1>

   différents et signifient chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlcre ou de brome, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle cu alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, un seul des

   <EMI ID=64.1>

   trif luorométhy le.

   3.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce que dans la

   <EMI ID=65.1>

   1 à 5 atomes de carbone, ce groupe alkyle devant être différent d'un groupe alkyle tertiaire dont l'atome de carbone tertiaire est fixé directement sur l'atome

   <EMI ID=66.1>

   de carbone.

   4.- Une composition pharmaceutique selon l'une

   <EMI ID=67.1>

   5.- Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le principe actif a) est la l-isopropyl-4-

   <EMI ID=68.1>

   6.- Une composition pharmaceutique selon

   l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée

   en ce que le principe actif b) est un composé de formule II <EMI ID=69.1> dans laquelle

   <EMI ID=70.1>

   groupe imino,

   n signifie 1 ou 2,

   Ri représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un

   groupe alkyle, alkylthio ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe trifluorométhyle ou hydroxy,

   <EMI ID=71.1>

   l'oxygène et le soufre et comportant 2 atomes de carbone adjacents en commun avec le cycle benzénique, ces 2 cycles condensés devant être différents du benzo-2,1,3-thiadiazole,

   <EMI ID=72.1>

   signifie un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe trifluorométhyle ou hydroxy, et

   <EMI ID=73.1>

   un atome d'hydrogène cu un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone,

   l'atome d'azote du cycle A devant être substitué par

   un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, lorsque A signifie un groupe [c]pyrrole,

   à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.

   7.- Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le principe actif b) est un composé de formule III

   <EMI ID=74.1>

   dans laquelle

   <EMI ID=75.1>

   des autres, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe nitro, cyano ou hydroxy,

   à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.

   8.- Une composition pharmaceutique selon

   la revendication 7, caractérisée en ce que le principe actif b) est un composé répondant à la formule IIIa

   <EMI ID=76.1>

   dans laquelle

   <EMI ID=77.1> des autres, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant chacun

   <EMI ID=78.1>

   cyano ou hydroxy,

   l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.

   9.- Une composition pharmaceutique selon

   la revendication 8, caractérisée en ce que le principe actif b) est le 5-chloro-4-(2-imidazoline-2-ylamino)2,1,3-benzothiadiazole, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.

   10.- Une compositi on pharmaceutique selon

   la revendication 1, caractérisée en ce que le principe actif a) est la l-isopropyl-4-(4-fluorophényl)-7-méthyl-2 (lH)-quinazolinone et le principe actif b) est le 5-

   <EMI ID=79.1>

   à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.

   11.- Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée

   <EMI ID=80.1>

   sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.

   12.- Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que le rapport pondéral du principe actif a) au principe actif b) (base libre) est compris entre environ 10:1 et 50: 1

   13.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 12, caractérisée en ce que le rapport pondéral du principe actif a) au principe actif b) est d'environ 25:1.

   14.- Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de doses unitaires.

   15.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 14, caractérisée en ce qu'elle contient environ de 25 à 50 mg de principe actif a) .

   16.- Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisée en

   ce qu'elle comprend les principes actifs a) et b) en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.

   17.- Une composition pharmaceutique selon

   la revendication 16, caractérisée en ce qu'elle est utilisée comme analgésique.

   18.- Un conditionnement ou un dispositif distributeur, caractérisé en ce qu'il permet la présentation ou l'administration simultanée d'un principe actif a) et d'un principe actif b) tels que spécifiés à l'une

   <EMI ID=81.1>

   ou dispositif distributeur contenant lesdits principes actifs a) et b) .

   19.- Produits et procédés en substance comme ci-dessus décrit avec référence aux exemples cités.