TW201718485A - 阿普斯特之新穎型式及其製造方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供阿普斯特(apremilast)半甲苯溶劑合物、阿普斯特水合物及阿普斯特無水物之新穎結晶型式及阿普斯特之非晶型式，及用於製備此等型式之方法。

Description

阿普斯特之新穎型式及其製造方法
阿普斯特為磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制劑，其經指示用於治療(1)患有活動性牛皮癬性關節炎之成年患者，及(2)患有中度至重度斑塊狀牛皮癬之患者，其為光照療法或全身療法之候選者。 在美國專利第6,962,940 B2號中，Muller等人揭示藉由以下產生阿普斯特：在迴流溫度(約118℃)下，在醋酸中加熱(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺醯基)乙胺N-Ac-L-白胺酸鹽1 與3-乙醯胺基鄰苯二甲酸酐2 隔夜(流程 1 )。流程 1 ： 阿普斯特之製備 ( 美國專利第 6,962,940 B2 號 ) 藉由在減壓下蒸餾移除大部分醋酸，且將乙酸乙酯添加至濃縮物中，獲得均質溶液。相繼用水 (兩次)、飽和碳酸氫鈉水溶液(兩次)、飽和食鹽水(兩次)洗滌溶液，且隨後用硫酸鈉乾燥。過濾混合物，且藉由在減壓下蒸餾移除大部分乙酸乙酯，獲得粗製阿普斯特。在自丙酮/乙醇之混合物中再結晶後，以75%產率及98% ee獲得經純化之阿普斯特。未報導所得阿普斯特之純度及多晶型資訊。 密切相關之實例係揭示於US 20140081032 A1中，其中首先中和d3 -(S)-胺基碸N-Ac-L-白胺酸鹽d3 -1 以獲得其相應d3 -(S)-胺基碸，且不進一步純化。將d3 -(S)-胺基碸直接用於形成阿普斯特( 流程 2) 。流程 2 ： U2014081032A1 中 d3 - 阿普斯特之製備 在迴流溫度(約70℃)下，在醋酸/四氫呋喃之混合物中加熱含有d3 -(S)-胺基碸及3-乙醯胺基鄰苯二甲酸酐2 之混合物達24小時。在反應完成後，用四氫呋喃及乙酸異丙酯稀釋混合物。相繼用10%磷酸二氫鈉水溶液 (三次)及水 (三次)洗滌所得混合物。在減壓下濃縮經洗滌之混合物，獲得粗製d3 -阿普斯特。在自乙酸異丙酯/甲基叔丁基醚之混合物及丙酮/乙醇之混合物中連續再結晶後，以79%產率、99.9%純度及99.0% ee獲得經純化之d3 -阿普斯特。無法獲得關於所得阿普斯特之多晶型的資訊。 在美國專利第7,893,101 B2號及第8,093,283 B2號中，Celgene Corporation揭示阿普斯特之若干多晶型物，包括型式A、B、C、D、E、F及G。
本發明提供一種用於製備阿普斯特的方法，以及阿普斯特半甲苯溶劑合物、無水物及水合物之新穎結晶型式。亦提供阿普斯特之非晶型式。亦提供用於製備此等結晶及非晶型式之方法。阿普斯特半甲苯溶劑合物、無水物及水合物之結晶型式係表示為型式I及型式II、型式3及型式4。 上文所提及之結晶及非晶型式已由XRPD (X射線粉末繞射)分析、TGA (熱解重量分析)分析及DSC (差示掃描熱量測定)分析表徵。 相較於此項技術中所揭示之製備方法，本發明中之反應係在較低溫度(90℃相比於118℃)下，在醋酸/甲苯中進行，且在無任何溶劑置換及水處理之情況下，在冷卻期間沈澱出粗製阿普斯特。亦即，使用較低反應溫度，且不需要繁瑣的溶劑置換及水處理。直接自沈澱獲得之阿普斯特為阿普斯特半甲苯結晶型式(型式I)。 相較於US8093293中所揭示之型式F，本發明中之型式3及型式4需要較少處理時間來製備，且即使在40℃/75% RH下仍穩定達4週。
相關申請案之交叉參考 本申請案根據35 U.S.C. § 119(e)主張2015年8月28日申請之美國臨時申請案第62/211,280號及2016年1月15日申請之美國臨時申請案第62/279,147號之優先權權益，各者之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。 如流程 3 中所示，目前已研發出用於製備阿普斯特之簡潔方法。在高溫下在醋酸存在下，在甲苯中加熱(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺醯基)乙胺3 (＞ 99.9% ee)及3-乙醯胺基鄰苯二甲酸酐2 ，直至反應完成。流程 3 ： 阿普斯特型式 I 之新穎製備 本文亦提供阿普斯特半甲苯溶劑合物、水合物及無水物之結晶型式，及阿普斯特之非晶型式。可藉由本文所描述之方法產生上文所提及之結晶型式及非晶型式，且在一些實施例中，其基本上不含其他結晶型式。術語「基本上不含」係指10%或更少量的另一型式，較佳為8%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或更少量的另一型式。本發明之實施例 阿普斯特之製備 在一個態樣中，本文提供一種製備阿普斯特之方法(基本上如上文流程3中所示)，其中在高溫下在醋酸存在下，在甲苯中加熱(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺醯基)乙胺3 (＞ 99.9% ee)及3-乙醯胺基鄰苯二甲酸酐2 ，直至反應完成。冷卻後，可藉由過濾自混合物中收集阿普斯特。 更確切地說，可使甲苯中之(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺醯基)乙胺3 (＞ 99.9% ee)與醋酸及3-乙醯胺基鄰苯二甲酸酐2 組合，且在約90℃下加熱約3小時以完成反應。隨著冷卻至20至30℃，阿普斯特固體逐漸自混合物中析出。進一步冷卻混合物至約0至10℃且攪拌約30分鐘至約2小時(或約1小時)，得到阿普斯特半甲苯溶劑合物。固態阿普斯特半甲苯溶劑合物較佳藉由過濾收集且可以＞ 90%產率、＞ 99.5%純度及＞ 99.5 % ee獲得，且在一些實施例中，可以91%產率、99.94%純度及＞ 99.9% ee獲得。在一些實施例中，所獲得之阿普斯特經分離為阿普斯特半甲苯溶劑合物(型式I)。 簡言之，用於製備阿普斯特之方法包含： a)在高溫下，在甲苯及醋酸中，使(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺醯基)乙胺及3-乙醯胺基鄰苯二甲酸酐接觸以形成混合物；及 b)自步驟a)之混合物中分離阿普斯特。 在一些實施例中，該高溫為80至100℃，且在其他實施例中，該高溫為約90℃。如上所述，經分離之阿普斯特通常為阿普斯特半甲苯溶劑合物。 在一些實施例中，步驟b)之分離包含過濾步驟a)之混合物。 甲苯與醋酸之比率(v/v)通常為約5/1至約15/1，更確切地說可使用約7.5/1 (v/v)之比率。阿普斯特半甲苯溶劑合物結晶型式 ( 型式 I) 在另一實施例中，提供阿普斯特半甲苯溶劑合物結晶型式(在下文中稱為型式I)，且其已由在以下各處具有峰之X射線粉末繞射(「XRPD」)圖表徵：約7.4、9.0、9.6、11.2、11.9、13.1、13.9、15.3、16.3、17.7、19.3、20.2、20.7、21.3、22.4、23.4、24.7、25.4、26.3、27.5、28.9、29.8、34.4、34.6及39.2 ± 0.2° 2θ。型式I亦由基本上如圖1中所描繪之粉末X射線繞射圖表徵。在一些實施例中，阿普斯特半甲苯溶劑合物結晶型式(型式I)係由以下表徵：來自上文所提供之清單的至少5個峰、至少7個峰、至少9個峰或至少11個峰，且其具有基本上如圖1中所提供之峰強度。 型式I進一步由在高達230℃之溫度下如藉由熱解重量分析(「TGA」)所量測之約9%的重量損失表徵。TGA跡線顯示於圖2中。 型式I又進一步由DSC圖表徵，其包含在100℃至190℃之範圍內的吸熱事件。DSC跡線顯示於圖2中。 用於製備型式I之方法包含： a)在乙酸存在下，在甲苯中加熱3-乙醯胺基鄰苯二甲酸酐及(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺醯基)乙胺，直至反應完成； b)冷卻混合物以獲得漿料； c)過濾及乾燥固體以獲得呈型式I之阿普斯特。阿普斯特無水物結晶型式 ( 型式 II ） 在另一實施例中，阿普斯特無水物結晶型式(在下文中稱為型式II)係由在以下各處具有峰之XRPD圖表徵：約7.6、9.1、10.0、11.3、14.3、15.5、16.5、17.9、19.7、20.5、21.5、22.8、23.7、25.0、25.8、26.6、27.8、29.2及30.2±0.2° 2θ。型式II亦由基本上如圖3中所描繪之粉末X射線繞射圖表徵。在一些實施例中，阿普斯特無水物結晶型式(型式II)係由以下表徵：來自上文所提供之清單的至少5個峰、至少7個峰、至少9個峰或至少11個峰，且其具有基本上如圖3中所提供之峰強度。 型式II之TGA跡線顯示於圖4中。如圖4中所示，在高達120℃之溫度下，存在約2.2%之重量損失。重量損失係歸因於在型式II之表面上所吸收之水。此得到圖5A及圖5B中所顯示之動態氣相吸附(DVS)圖的進一步支持。參考圖5A，型式II之含水量不僅隨著環境中之相對濕度(RH)提高而提高，而且隨著RH降低而降低。參考圖5B，當RH為90%時，含水量高達4.5%。然而，可在真空中在40℃下移除水。鑒於上文，型式II具有吸濕性。 型式II進一步由DSC圖表徵，其包含起始溫度約83.3℃之吸熱事件。DSC跡線顯示於圖4中。 用於製備型式II之方法包含： a)在乙腈中加熱阿普斯特以獲得均質溶液； b)冷卻均質溶液以獲得漿料；及 c)在35至55℃下過濾及乾燥固體以獲得呈型式II之阿普斯特。結晶阿普斯特無水物 ( 型式 3) 在另一實施例中，提供阿普斯特無水物之新穎結晶型式(在下文中稱為型式3)，其係由在以下各處具有峰之粉末X射線繞射(「XRPD」)圖表徵：約10.7、11.2、11.5、12.6、13.1、13.5、13.8、14.7、16.2、17.9、18.7、20.3、20.7、21.5、22.0、22.8、23.5、25.1、25.4、25.7、26.6、27.0、27.5及28.2±0.2° 2θ。型式3亦由在以下各處具有峰之粉末X射線繞射圖表徵：約11.2、11.5、13.1、13.5、13.8、14.7、16.2、17.9、18.7、20.3、21.5、22.0、22.8、25.1、25.4、25.7、26.6、27.0及28.2±0.2° 2θ。型式3較佳由基本上如圖6中所描繪之粉末X射線繞射圖表徵。 型式3進一步由在高達120℃之溫度下如藉由熱解重量分析(「TGA」)所量測之約0.33%的重量損失表徵。TGA跡線顯示於圖7中。 型式3又進一步由DSC圖表徵，其包含在140℃至155℃之範圍內的吸熱事件。DSC跡線顯示於圖8中。 用於製備阿普斯特結晶型式3之方法包含 a)在丙酮中加熱阿普斯特以產生均質溶液； b)在0至10℃下將均質溶液與水組合以形成懸浮液；及 c)加熱懸浮液以獲得阿普斯特結晶型式3。 在一些實施例中，用於製備阿普斯特結晶型式3之方法進一步包含 d)過濾步驟c)之懸浮液以形成濕濾餅；及 e)乾燥濕濾餅以產生經分離之阿普斯特結晶型式3。 在一些實施例中，步驟b)中之丙酮/水的比率(v/v)在約1/4.5至1/12、約1/4至1/10或約1/8至1/10之範圍內。在一些實施例中，丙酮/水之比率(v/v)為約5/42.5。在一些實施例中，丙酮/水之比率為約1/9。 在一些實施例中，步驟b)之溫度係在-5至15℃之範圍內的溫度下進行。在一些實施例中，步驟b)之溫度係在0至10℃之範圍內的溫度下進行。在一些實施例中，步驟b)之溫度為約5℃。 在一些實施例中，加熱溫度係在約20至30℃之範圍內。在一些實施例中，加熱溫度為約25℃。結晶阿普斯特水合物 ( 型式 4) 在另一實施例中，提供阿普斯特水合物之新穎結晶型式(在下文中稱為型式4)，其由在以下各處具有峰之粉末X射線繞射(「XRPD」)圖表徵：約5.4、7.4、8.4、9.8、12.0、14.0、14.9、16.3、16.6、16.9、17.6、18.8、19.6、20.9、21.5、22.3、22.8、23.9、24.4、25.2、25.5、27.2及28.8±0.2° 2θ。型式4亦由在以下各處具有峰之粉末X射線繞射圖表徵：約5.4、7.4、8.4、9.8、12.0、14.0、14.9、16.3、16.6、16.9、17.6、18.8、19.6、20.9、21.5、22.3、22.8、23.9、24.4、25.2、25.5、27.2及28.8±0.2° 2θ。型式4較佳由基本上如圖9中所描繪之粉末X射線繞射圖表徵。 型式4進一步由在高達110℃之溫度下如藉由熱解重量分析(「TGA」)所量測之約3.298%的重量損失表徵。TGA跡線顯示於圖10中。 型式4又進一步由DSC圖表徵，其包含在62.16℃及104.25℃下具有溫度極大點之兩個吸熱事件。DSC跡線顯示於圖11中。 型式4進一步由吸濕性表徵。在0%與90% RH之間循環後，獲得隨相對濕度(RH)而變的濕氣吸收及濕氣釋放之動態氣相吸附(DVS)分析。發現在10% RH下立即增加約3.3%之重量，其表明型式4為水合物材料。此外，當濕度自10% RH提高至90% RH時，樣品重量無顯著變化，且結果顯示型式4不具吸濕性(參見圖12)。 用於製備阿普斯特結晶型式4之方法包含 a)在丙酮中加熱阿普斯特以產生均質溶液； b)在0至10℃下將均質溶液與水組合以形成懸浮液； c)過濾懸浮液以獲得濾餅； d)在0至30℃下將濾餅添加至甲醇/水共溶液中以形成第二懸浮液； e)在0至30℃下攪拌第二懸浮液超過5小時；及 f)過濾第二懸浮液以獲得阿普斯特結晶型式4。 在一些實施例中，攪拌步驟e)係在0至10℃下進行超過5小時。在一些實施例中，攪拌步驟e)係在約25℃下進行超過48小時。 在一些實施例中，用於製備阿普斯特結晶型式4之方法中的步驟f)進一步包含 f-i)過濾步驟e)之第二懸浮液以形成濕濾餅；及 f-iii)乾燥濕濾餅以產生經分離之阿普斯特結晶型式4。 在一些實施例中，用於製備阿普斯特結晶型式4之方法進一步包含 f-ii)用甲醇/水洗滌濕濾餅，其中步驟f-ii)係在步驟f-iii)之前進行。 在一些實施例中，該方法進一步包含 a-i)過濾步驟a)之溶液以產生濾液，其中步驟a-i)係在步驟b)之前進行。 步驟b)隨後包含在0至10℃下將濾液與水組合以形成懸浮液。 在一些實施例中，步驟b)中之丙酮/水的比率(v/v)在約1/3至1/12、約1/4至1/10之範圍內，或約1/5。 在一些實施例中，步驟b)之溫度係在-5至15℃之範圍內的溫度下進行。在一些實施例中，步驟b)之溫度係在0至10℃之範圍內的溫度下進行。在一些實施例中，步驟b)之溫度為約5℃。 在一些實施例中，使步驟b)之懸浮液升溫且攪拌隔夜(例如7至24小時)。在一些實施例中，使步驟b)之懸浮液升溫至約20至30℃之溫度，且攪拌7至18小時。在一些實施例中，使步驟b)之懸浮液升溫至約25℃之溫度，且攪拌約10至16小時。阿普斯特非晶型式 阿普斯特非晶型式係由無繞射尖峰之XRPD圖表徵。阿普斯特非晶型式亦由基本上如圖13中所描繪之XRPD圖表徵。 阿普斯特非晶型式進一步由在高達120℃之溫度下如藉由熱解重量分析(「TGA」)所量測之約1.1%的重量損失表徵。TGA跡線顯示於圖14中。 阿普斯特非晶型式進一步由DSC圖表徵，其包含起始溫度約77.5℃之吸熱事件。DSC跡線顯示於圖14中。 阿普斯特非晶型式又進一步由吸濕性表徵。在0%與90% RH之間循環後，獲得隨相對濕度(RH)而變的濕氣吸收及濕氣釋放之動態氣相吸附(DVS)分析。如圖15中之代表性非晶型DVS等溫線中所表明，最大吸收為樣品總質量之約2.5%。在某些實施例中，非晶型阿普斯特具有吸濕性。 用於製備阿普斯特非晶型式的方法包含： a)在溶劑中加熱阿普斯特以獲得均質溶液； b)將均質溶液與反溶劑組合以形成懸浮液； c)過濾懸浮液以形成濕濾餅；及 d)在20至60℃下乾燥濕濾餅獲得非晶型阿普斯特。 在一些實施例中，步驟a)中之溶劑為丙酮、二甲亞碸或其混合物。在一些實施例中，阿普斯特與丙酮或二甲亞碸 (g/mL)之比率在約1/3至1/14、約1/4至1/14之範圍內，或更佳為約1/5。 在一些實施例中，反溶劑為水。 在一些實施例中，步驟b)之溫度係在0至25℃之範圍內的溫度下進行。在一些實施例中，步驟b)之溫度係在0至10℃之範圍內的溫度下進行。在一些實施例中，步驟b)之溫度為約5℃。 在一些實施例中，步驟c)之溫度係在0至25℃之範圍內的溫度下進行。在一些實施例中，步驟c)之溫度係在0至10℃之範圍內的溫度下進行。在一些實施例中，步驟c)之溫度係在20至25℃之範圍內的溫度下進行。在一些實施例中，步驟c)之溫度為約5℃。 在一些實施例中，丙酮/水或二甲亞碸/水之比率(v/v)可在約1/7至1/14、約1/8至1/12之範圍內，或更佳為約1/9。在一些實施例中，丙酮/水或二甲亞碸/水之比率(v/v)為約2/23。 在其他實施例中，提供一種用於製備阿普斯特非晶型式的方法，其包含： a)在乙腈中加熱阿普斯特以獲得均質溶液； b)冷卻混合物以獲得漿料； c)過濾漿料且在60至100℃下乾燥所產生之固體以得到非晶型阿普斯特。 用於製備阿普斯特非晶型式的替代方法包含： a)將阿普斯特溶解於二甲亞碸中以獲得均質溶液；及 b)將來自步驟a)之溶液添加至水中以獲得非晶型阿普斯特。實例 提供以下實例以進一步說明但不限制本發明。實驗方法 在Bruker AXS D8 Advance繞射儀上，使用Cu Kα1輻射(40 kV，40 mA)、θ-2θ測角器及10 mm縫隙之發散度、Ge單色器及LynxEye偵測器收集X射線粉末繞射圖。在周圍條件下收集代表性XRPD圖。 掃描參數之詳情為： 角程：5-40° 步長：0.02° 掃描速度：0.6秒/步熱解重量分析 (TGA) 在TA instrument Q500TGA上收集TGA資料。將各樣品裝載於預先稱皮重之鉑坩堝上，且在分析之前，分別以設定為40±5及60±5 mL/min之流動速率用氮氣淨化天平及鍋爐。加熱製程經程式化以開始於環境溫度且終止於300℃，其勻變為10℃/min。差示掃描 熱量測定 (DSC) 在TA Instrument MDSC Q200上收集DSC資料。將各樣品裝載於蓋子上具有針孔之密封罐上，且在恆定的氮氣流(60 mL/min)下進行分析。加熱製程經程式化以開始於30℃且終止於290℃，其勻變為10℃/min。動態氣相吸附 (DVS) 將樣品置放於DVS樣品盤中，且在25℃下在乾氮氣流下乾燥(0% RH)。以10% RH增量將濕氣逐漸引入至系統中直至90% RH，且隨後關於解吸附階段，濕度以類似趨勢降低。以設定成5分鐘/步之dm/dt 0.004%/min平衡收集吸附及解吸附資料。每步之最小及最大時間經設定成10及360 min。進行兩個吸附/解吸附循環。實例 1 製備阿普斯特型式 I 用氫氧化鈉水溶液(17%，37 mL)中和含有(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺醯基)乙胺N-Ac-L-Leu1 (37.4公克，83.8毫莫耳，＞ 99.9% ee)及二氯甲烷(374 mL)之混合物。用甲苯(747 mL)對經分離之有機部分進行溶劑追蹤。在添加醋酸(112 mL)及3-乙醯胺基鄰苯二甲酸酐2 (18公克，87.7毫莫耳，1.05當量)後，在90℃下加熱混合物3小時完成反應。隨著冷卻至20至30℃，沈澱出阿普斯特固體。將混合物冷卻至0至10℃且攪拌1小時。過濾混合物，以91%產率、99.94%純度及＞ 99.9% ee獲得阿普斯特半甲苯溶劑合物(阿普斯特型式 I)。實例 2 製備阿普斯特型式 I 將甲苯(147 mL)中之含有(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺醯基)乙胺N-Ac-L-Leu1 (4.9公克，11.0毫莫耳，＞ 99.9% ee)、3-乙醯胺基鄰苯二甲酸酐2 (2.36公克，11.5毫莫耳，1.05當量)、醋酸(20 mL)之混合物在90℃下加熱3小時完成反應。隨著冷卻至20至30℃，阿普斯特固體逐漸析出。將混合物冷卻至0至10℃且攪拌1小時。過濾混合物，以86%產率、99.97%純度及＞ 99.9% ee獲得阿普斯特半甲苯溶劑合物(阿普斯特型式I)，其含有3.3%之N-乙醯基-L-白胺酸。實例 3 製備阿普斯特型式 II 將含有阿普斯特(5.04 g)及乙腈(10 mL)之混合物在40℃下加熱，獲得均質溶液。過濾溶液且將濾液冷卻至25℃。攪拌2小時後，過濾漿料且用氮氣淨化濾餅2小時，產生呈型式E之阿普斯特(4.37 g)。在烘箱中在150托下在40℃下加熱呈型式E之阿普斯特111小時，得到呈型式II之阿普斯特。對比而言，在烘箱中在150托下在100℃下加熱呈型式E之阿普斯特17小時，得到非晶型阿普斯特。實例 4 製備阿普斯特型式 3 在24℃下加熱阿普斯特(5 g)及丙酮(60 mL)以獲得均質溶液。過濾溶液以形成濾液，且在0至10℃下將濾液添加至水(250 mL)中。所得溶液形成懸浮液。在磁性攪拌下使懸浮液升溫至25℃且攪拌隔夜。過濾懸浮液以獲得濕濾餅。在25℃下以氮氣乾燥濕濾餅1小時，得到阿普斯特型式3。實例 5 製備阿普斯特型式 3 在55℃下加熱阿普斯特(20 g)及丙酮(80 mL)以獲得均質溶液。過濾溶液且用約20 mL丙酮沖洗劑洗滌以形成濾液。在0至10℃下將濾液添加至水(850 mL)中。所得溶液形成懸浮液。在過濾器中先過濾部分懸浮液以獲得濕濾餅。將剩餘懸浮液倒入已有濕濾餅的過濾器中，使其升溫至約23℃且老化1小時以形成另一懸浮液。過濾所得懸浮液以獲得濕濾餅。在25℃下以氮氣乾燥濕濾餅，得到阿普斯特型式3。實例 6 製備阿普斯特型式 3 在55℃下加熱阿普斯特(20 g)及丙酮(80 mL)以獲得均質溶液。過濾溶液且用約20 mL丙酮沖洗劑洗滌以形成濾液。在0至10℃下將濾液添加至水(850 mL)中。所得溶液形成懸浮液。在磁性攪拌下，使懸浮液升溫至25℃且攪拌3小時。過濾懸浮液以獲得濕濾餅。在25℃下以氮氣乾燥濕濾餅，得到阿普斯特型式3。實例 7 製備阿普斯特型式 4 將5 g阿普斯特型式B及20 mL丙酮添加至合適反應器中。在約55℃下攪拌所得混合物進行溶解，隨後過濾且用丙酮(5 mL，1 vol，0至10℃)沖洗。經0.5小時在300 rpm下將濾液緩慢添加至經純化之製程水(PPW，225 mL，45 vol)中，同時使溫度保持在約0至10℃。在添加後，在0至10℃下在300 rpm下攪拌混合物1小時，且在室溫下攪拌隔夜。然後，過濾混合物且用甲醇/水共溶液(25 mL，v/v = 1/9，5 vol)洗滌濾餅。隨後將濕濾餅添加至甲醇/水共溶液(25 mL，v/v = 1/9，5 vol)中，且在0至10℃下攪拌5小時。過濾懸浮液以獲得濕濾餅並以甲醇/水共溶液(25 mL，v/v = 1/9，5 vol)洗滌。在25℃下以氮氣乾燥濕濾餅1小時，且隨後在約60℃下真空乾燥8小時，得到4.03 g阿普斯特型式4。實例 8 製備阿普斯特非晶型式 在50℃下加熱含有呈型式B之阿普斯特(5 g)及乙腈(10 mL)之混合物，獲得均質溶液。過濾溶液且將濾液冷卻至25℃。攪拌2小時後，過濾懸浮液以獲得濕濾餅且以氮氣乾燥濕濾餅2小時，產生呈型式E之阿普斯特(4.28 g)。在烘箱中在150托下在60℃下乾燥呈型式E之阿普斯特65小時，得到非晶型阿普斯特。實例 9 製備阿普斯特非晶型式 混合阿普斯特(7.52 g)及二甲亞碸(45 mL)以獲得均質溶液。將溶液添加至376 mL水中，且攪拌約0.5小時。過濾所得懸浮液且用約600 mL水洗滌固體以獲得濕濾餅。乾燥濕濾餅以獲得非晶型阿普斯特(6.81 g)。實例 10 製備阿普斯特非晶型式 在55℃下加熱阿普斯特(8.4 g)及丙酮(40 mL)以獲得均質溶液。過濾溶液且用約10 mL丙酮沖洗劑洗滌以形成濾液。在0至10℃下將濾液添加至水(450 mL)中，且在0至10℃下攪拌1小時。所得溶液形成懸浮液。過濾懸浮液以獲得濕濾餅。在烘箱中在氮氣下在40℃下乾燥濕濾餅22小時，隨後在烘箱中在氮氣下在60℃下乾燥19小時，得到非晶型阿普斯特。 儘管出於清楚理解之目的已藉助於說明及實例相當詳細地描述前述發明，但熟習此項技術者將瞭解，可在所附申請專利範圍之範疇內實踐某些改變及修改。此外，本文中所提供之各參考文獻係以全文引用的方式併入本文中，其併入程度如同與各參考文獻單獨地以引用的方式併入之程度相同。當本申請案與本文中所提供之參考文獻之間存在衝突時，應以本申請案為準。
圖 1 提供阿普斯特半甲苯溶劑合物結晶型式(型式I)之XRPD圖，其由在以下各處具有峰之X射線粉末繞射儀表徵：約7.4、9.0、9.6、11.2、11.9、13.1、13.9、15.3、16.3、17.7、19.3、20.2、20.7、21.3、22.4、23.4、24.7、25.4、26.3、27.5、28.9、29.8、34.4、34.6及39.2±0.2° 2θ。圖 2 提供阿普斯特半甲苯溶劑合物結晶型式(型式I)之TGA及DSC熱分析圖。圖 3 提供阿普斯特無水物結晶型式(型式II)之XRPD圖，其由在以下各處具有峰之X射線粉末繞射儀表徵：約7.6、9.1、10.0、11.3、14.3、15.5、16.5、17.9、19.7、20.5、21.5、22.8、23.7、25.0、25.8、26.6、27.8、29.2及30.2±0.2° 2θ。圖 4 提供阿普斯特無水物結晶型式(型式II)之TGA及DSC熱分析圖。圖 5A 至圖 5B 提供阿普斯特無水物結晶型式(型式II)之動態氣相吸附圖。圖 6 提供阿普斯特無水物結晶型式(型式3)之XRPD圖，其由在以下各處具有峰之X射線粉末繞射儀表徵：約10.7、11.2、11.5、12.6、13.1、13.5、13.8、14.7、16.2、17.9、18.7、20.3、20.7、21.5、22.0、22.8、23.5、25.1、25.4、25.7、26.6、27.0、27.5及28.2±0.2° 2θ。圖 7 提供阿普斯特結晶型式3的TGA熱分析圖。圖 8 提供阿普斯特結晶型式3的DSC熱分析圖。圖 9 提供阿普斯特水合物結晶型式(型式4)之XRPD圖。圖 10 提供阿普斯特結晶型式4的TGA熱分析圖。圖 11 提供阿普斯特結晶型式4的DSC熱分析圖。圖 12 提供阿普斯特結晶型式4的DVS等溫線。圖 13 提供阿普斯特非晶型式的XRPD圖。圖 14 提供阿普斯特非晶型式的TGA及DSC熱分析圖。圖 15 提供阿普斯特非晶型式的DVS等溫線。

Claims (42)

  1. 一種用於製備阿普斯特(apremilast)之方法，該方法包含： a)在高溫下，在甲苯及乙酸中，使(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺醯基)乙胺與3-乙醯胺基鄰苯二甲酸酐接觸以形成混合物；及 b)自步驟a)之該混合物中分離阿普斯特。
  2. 如請求項1 之方法，其中該高溫為80至100℃。
  3. 如請求項1 之方法，其中該高溫為約90℃。
  4. 如請求項1 之方法，其中該阿普斯特經分離為阿普斯特半甲苯溶劑合物。
  5. 如請求項1 之方法，其中該分離包含過濾步驟a)之該混合物。
  6. 如請求項1 之方法，其中該甲苯與該醋酸之比率為15/1至5/1(v/v)。
  7. 如請求項1 之方法，其中該甲苯與該醋酸之比率為約7.5/1(v/v)。
  8. 如請求項1 之方法，其中該阿普斯特係以＞ 90%產率、＞ 99.5%純度及＞ 99.5% ee分離。
  9. 一種阿普斯特非晶型式。
  10. 一種用於製備如請求項9 之阿普斯特非晶型式之方法，其包含： a)在乙腈中加熱阿普斯特以產生均質溶液； b)冷卻該溶液混合物以獲得漿料； c)自該漿料中收集固體，隨後在60至100℃下乾燥該等固體以獲得非晶型阿普斯特。
  11. 一種用於製備如請求項9 之阿普斯特非晶型式之方法，其包含： a)將阿普斯特溶解於二甲亞碸中，獲得均質溶液；及 b)將來自步驟a)之該溶液添加至水中以獲得非晶型阿普斯特。
  12. 一種阿普斯特水合物結晶型式(型式4)，其特徵在於具有選自以下峰清單之至少7個峰的粉末X射線繞射(「XRPD」)圖：5.4、7.4、8.4、9.8、12.0、14.0、14.9、16.3、16.6、16.9、17.6、18.8、19.6、20.9、21.5、22.3、22.8、23.9、24.4、25.2、25.5、27.2及28.8±0.2° 2θ。
  13. 如請求項12 之阿普斯特水合物結晶型式(型式4)，其具有含有選自該峰清單之至少11個峰的XRPD圖。
  14. 如請求項12 之阿普斯特水合物結晶型式(型式4)，其具有基本上如圖9中所提供之XRPD圖。
  15. 如請求項12 之阿普斯特水合物結晶型式(型式4)，其基本上不含其他阿普斯特結晶或非晶型式。
  16. 一種用於製備如請求項12 之阿普斯特水合物結晶型式(型式4)之方法，其包含 a)在丙酮中加熱阿普斯特以產生均質溶液； b)在0至10℃下將該均質溶液與水組合以形成懸浮液； c)過濾該懸浮液以獲得濾餅； d)在0至30℃下將該濾餅添加至甲醇/水共溶液中以形成第二懸浮液； e)在0至30℃下攪拌該第二懸浮液超過5小時；及 f)過濾該第二懸浮液以獲得該阿普斯特結晶型式4。
  17. 如請求項16 之方法，其中步驟f)包含： f-i)過濾步驟e)之該第二懸浮液以形成濕濾餅；及 f-iii)乾燥該濕濾餅以產生該阿普斯特結晶型式4。
  18. 如請求項16 之方法，其中步驟a)之該加熱溫度係在20至70℃之範圍內。
  19. 如請求項16 之方法，其中步驟a)之該加熱溫度係在約45至65℃之範圍內。
  20. 如請求項16 之方法，其中步驟a)之該加熱溫度為約55℃。
  21. 如請求項16 之方法，其中步驟b)之該懸浮液包含丙酮/水，其比率為約1/3至1/12 (v/v)。
  22. 如請求項21 之方法，其中步驟b)之該懸浮液包含丙酮/水，其比率為約1/5 (v/v)。
  23. 如請求項16 之方法，其中在步驟c)之前，將該懸浮液升溫至20至30℃之溫度且攪拌約7至24小時。
  24. 如請求項23 之方法，其中在步驟c)之前，將該懸浮液升溫至約25℃之溫度且攪拌約10至16小時。
  25. 如請求項17 之方法，其中該乾燥係在約25℃之溫度下進行。
  26. 一種用於製備阿普斯特非晶型式的方法，其包含： a)在溶劑中加熱阿普斯特以產生均質溶液； b)將該均質溶液與反溶劑組合以形成懸浮液； c)過濾該懸浮液以形成濕濾餅；及 d)在20至60℃下乾燥該濕濾餅獲得非晶型阿普斯特。
  27. 如請求項26 之方法，其進一步包含 a-i)過濾該均質溶液，其中步驟a-i)係在步驟b)之前進行。
  28. 如請求項26 之方法，其中步驟a)中之該溶劑為丙酮、二甲亞碸或其混合物。
  29. 如請求項26 之方法，其中步驟a)之該加熱溫度係在10至70℃之範圍內。
  30. 如請求項26 之方法，其中步驟a)之該加熱溫度係在15至65℃之範圍內。
  31. 如請求項26 之方法，其中步驟a)之該加熱溫度係在約20至25℃之範圍內。
  32. 如請求項26 之方法，其中步驟a)之該加熱溫度係在約50至55℃之範圍內。
  33. 如請求項26 之方法，其中步驟a)之該加熱溫度為約55℃。
  34. 如請求項26 之方法，其中該反溶劑為水。
  35. 如請求項26 之方法，其中步驟(b)係在-5至30℃下進行。
  36. 如請求項35 之方法，其中步驟(b)係在0至10℃下進行。
  37. 如請求項35 之方法，其中步驟(b)係在20至25℃下進行。
  38. 如請求項26 之方法，其中步驟(b)之該懸浮液中的溶劑/反溶劑之比率(v/v)為約1/7至1/14。
  39. 如請求項26 之方法，其中該比率為約1/9。
  40. 如請求項26 之方法，其中該比率為約2/23。
  41. 如請求項26 之方法，其中步驟(c)係在0至10℃下進行。
  42. 如請求項26 之方法，其中步驟(c)係在20至25℃下進行。
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