KR20140126389A

KR20140126389A - (s)-1-(3-에톡시-4메톡시페닐)-2-메탄설포닐에틸아민의 제조를 위한 공정

Info

Publication number: KR20140126389A
Application number: KR1020147026186A
Authority: KR
Inventors: 자스티 벤케이트스와라루; 친나필라이 레이젠디란; 날라마띠 라비쿠마르 레디; 테렌스 요셉 코놀리; 알렉산더 엘. 루첼만; 제프리 에케르트; 안소니 요셉 프랭크
Original assignee: 셀진 코포레이션
Priority date: 2012-02-21
Filing date: 2013-02-20
Publication date: 2014-10-30
Also published as: UA116773C2; EP3702347B1; ES2773686T3; CN112812044A; DK3312156T3; LT3378850T; RS60036B1; US9187417B2; SI3312156T1; PL3378850T3; RS59071B1; NZ628028A; PH12014501865B1; AR117963A2; US9688623B2; JP2015509496A; ZA201405892B; EP2817288B1; CN104245668A; BR112014020444A2

Abstract

본원은 TNF-α의 비정상적으로 높은 수준 또는 활성과 관련된 질환 또는 상태의 예방 또는 치료에 유용한, 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온(2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione)의 합성을 위한 아미노설폰 중간체의 제조를 위한 새로운 공정을 제공한다. 또한 본원은 (S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메탄설포닐에틸아민((S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methanesulfonylethylamine)의 상업적 생산을 위한 공정을 제공한다.

Description

(S)-1-(3-에톡시-4메톡시페닐)-2-메탄설포닐에틸아민의 제조를 위한 공정{PROCESSES FOR THE PREPARATION OF (S)-1-(3-ETHOXY-4METHOXYPHENYL)-2-METHANESULFONYLETHYLAMINE}

본 출원은 그 전체가 그리고 모든 목적을 위해 참조에 의해 본원에 포함되는, 2012년 2월 21일자로 출원된 미국 가출원 제61/601,226호의 우선권의 이익을 주장한다.

1. 기술분야

본원은 TNF-α의 비정상적으로 높은 수준 또는 활성과 관련된 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하는데 유용한, 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온(2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione)의 합성을 위한 아미노설폰 중간체의 제조를 위한 새로운 공정을 제공한다. 또한 본원은 (S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메탄설포닐에틸아민((S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methanesulfonylethylamine)의 상업적 생산을 위한 공정을 제공한다.

2. 배경기술

염증성 질환 예컨대, 관절염(arthritis), 관련된 관절염 상태(예를 들어, 골관절염(osteoarthritis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 및 건선성 관절염(psoriatic arthritis)), 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease)(예를 들어, 크론병(Crohn's disease) 및 궤양성 대장염(ulcerative colitis)), 패혈증(sepsis), 건선(psoriasis), 아토피 피부염(atopic dermatitis), 접촉성 피부염(contact dermatitis), 및 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease), 만성 염증성 폐 질환(chronic inflammatory pulmonary diseases)은 널리 퍼져 있고 문제가 있는 질환이다. 강화되거나 조절되지 않는 TNF-α생산은 염증 반응에 중추적인 역할을 하고 그들의 길항제의 투여는 염증성 질환 동물 모델에서 만성 및 급성 반응을 차단한다. 많은 소-분자 억제제는 TNF-α와 연관된 염증성 질환을 치료 또는 예방할 수 있는 능력을 증명하고 있다(리뷰를 위한 Lowe, 1998 Exp. Opin. Ther. Patents 8:1309-1332 참조). 분자의 이러한 클래스는 미국 특허 제6,020,358호; 제6,962,940호; 제7,208,526호; 및 제7,659,302호 및 미국 특허공개 제2008/0234359호에 기술된 바와 같은 치환된 펜에틸설폰류(phenethylsulfones)이고, 이것들은 모두 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 예를 들어, 아프레밀라스트(Apremilast)로도 알려진, 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온의 (+) 거울상 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 전구약물(prodrug), 대사물질(metabolite), 다형체(polymorph), 염(salt), 용매화물(solvate) 또는 포접화합물(clathrate)은 PDE4를 특이적으로 억제하고 인간 류마티스성 활액세포(rheumatoid synovial cell)로부터의 자발적인 TNF-α의 생산을 억제하고 실험적 류마티스를 개선하는 신규의 경구용 다능성 면역조절제(pluripotent immunomodulator)이다(McCann 외, Arthritis Res. Ther. 2010, 12(3):R107). 이 화합물은 건선의 치료를 위한 가속 프로그램에 존재한다.

이론에 의해 제한되지 않고, 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온의 (+) 거울상 이성질체는 다음 구조(화합물 A)를 가지는 (S)-N-(2-(1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아세트아미드((S)-N-(2-(1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)로 여겨진다:

화합물 A를 합성하는 기존의 방법은 "(+)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온: 이의 사용방법 및 조성물" 이라는 명칭의 미국 특허 제6,962,940호 또는 미국 특허 공개 제2010/0168475호에 기술되어 있고, 이들 각각은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 일반적으로, 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온의 라세미체는 그 전체가 본원에 참조로 포함되는, 미국 특허 제6,020,358호에 기술된 방법을 이용하여 용이하게 제조될 수 있다. 대응하는 (+) 거울상 이성질체는 공지의 기술로 라세미 화합물로부터 분리될 수 있다. 예로는 카이랄(chiral) 염의 형성 및 카이랄 또는 고성능 액체 크로마토그래피 "HPLC"의 사용 및 카이랄 염의 형성 및 결정화를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, Jacques, J.외, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H.외, Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962); 및 Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972) 참조.

특정한 방법으로, 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온의 (+) 거울상 이성질체는 3-아세트아미도프탈릭 무수물(3-acetamidophthalic anhydride) 및 (S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메탄설포닐에틸아민((S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methanesulfonylethylamine)(화합물 B)의 카이랄 아미노산 염으로부터 합성된다.

(S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메탄설포닐에틸아민의 카이랄 아미노산 염은 알라닌(alanine), 아르기닌(arginine), 아스파라긴(asparagine), 아스파르트산(aspartic acid), 시스테인(cysteine), 글루타민(glutamine), 글루탐산(glutamic acid), 글리신(glycine), 히스티딘(histidine), 이소류신(isoleucine), 류신(leucine), 라이신(lysine), 메티오닌(methionine), 페닐알라닌(phenylalanine), 프롤린(proline), 세린(serine), 트레오닌(threonine), 트립토판(tryptophan), 티로신(tyrosine), 발린(valine), 오르니틴(ornithine), 4-아미노부티르산(4-aminobutyric acid), 2-아미노이소부티르산(2-aminoisobutyric acid), 3-아미노프로피온산(3-aminopropionic acid), 오르니틴(ornithine), 노르류신(norleucine), 노르발린(norvaline), 히드록시프롤린(hydroxyproline), 사르코신(sarcosine), 시트룰린(citrulline), 시스테산(cysteic acid), t-부틸글리신(t-butylglycine), t-부틸알라닌(t-butylalanine), 페닐글리신(phenylglycine), 시클로헥실알라닌(cyclohexylalanine), 및 N-아세틸-L-류신(N-acetyl-L-leucine)의 L 이성질체로 형성된 염을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정한 카이랄 아미노산염은 (S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메탄설포닐에틸아민 N-아세틸-L-류신 염이고, 그것은 메탄올 내에서 1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메탄설포닐에틸아민 및 N-아세틸-L-류신으로부터 분해된다.

이러한 방법은 화합물 A의 제조를 가능하게 하고 화합물 A를 제조하는데 유용하며, 더 효율적이고, 비용 효과적이고, 상업적으로 실행가능하며 안전한 합성을 유발할 수 있는 변화에 대한 가능성이 있다.

본 출원의 섹션 2에 있는 임의의 참조의 인용은 그 참조가 본 출원의 선행기술이라고 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다.

3. 요약

본원은 비용 효과적이고 상업적 시약으로 용이하게 확장할 수 있고(scaleable), 임의의 고전적 카이랄 분리를 포함하지 않는, 아프레밀라스트(Apremilast)의 제조에 있어서 핵심 중간체 화합물, 즉 아미노설폰 (S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메탄설포닐에틸아민((S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methanesulfonylethylamine)(화합물 B)의 생산을 위한 공정을 제공한다. 일 실시예에서, 본원은 다음의 단계: (a) 디알킬설폰(dialkylsulfone)과 선택적으로 치환된 벤조니트릴(benzonitrile)을 커플링시키는 단계; (b) 상기 커플링된 생성물을 가수분해시켜 베타-케토설폰(beta-ketosulfone)을 제공하는 단계; (c) 상기 베타-케토설폰을 카이랄 보조제(chiral auxiliary)와 반응시켜 카이랄 엔아민(chiral enamine)을 형성하는 단계; (d) 상기 카이랄 엔아민을 환원시켜 N-보호된 아미노설폰(N-protected aminosulfone)을 제공하는 단계; 및 (e) 상기 N-보호된 아미노설폰(N-protected aminosulfone)을 선택적으로 탈보호시키는 단계를 포함하는 아미노설폰을 제조하기 위한 공정을 제공한다.

다른 실시예에서, 본원은 다음의 단계 : (a) 카이랄 보조제를 알데하이드 또는 케톤과 축합시키는 단계; (b) 상기 축합된 생성물에 친핵체를 첨가하는 단계; 및 (c) 상기 첨가 생성물을 탈보호시키는 단계를 포함하는 아미노설폰을 제조하기 위한 공정을 제공한다.

다른 실시예에서, 본원은 스킴 1에 기술된 바와 같이 아미노설폰을 제조하기 위한 공정을 제공하고, 여기서 R 및 R¹-R⁶은 하기 기술된 바와 같다.

다른 실시예에서, 본원은 스킴 2 및 3에 기술된 바와 같이 아미노설폰을 제조하기 위한 공정을 제공하고, 여기서 R¹-R⁶은 하기 기술된 바와 같다.

다른 실시예에서, 본원에서 제공되는 공정은 아미노설폰 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 제조하는데 유용하다. 다른 실시예에서, 본원에서 제공되는 공정은 TNF-α의 비정상적으로 높은 수준 또는 활성과 관련된 질환 또는 상태의 예방 또는 치료에 유용한 화합물을 제조하는데 유용하다. 다른 실시예에서, 본원에서 제공되는 공정은 염증성 상태의 치료 또는 예방에 유용한 화합물을 제조하는데 유용하다.

4. 상세한 설명

4.1 용어

본원에서 사용된 용어 "할로", "할로겐" 등은 달리 표시하지 않는 한, -F, -Cl, -Br, 또는 -I를 의미한다.

본원에서 사용된 용어 "저분자량의 할로"는 달리 표시하지 않는 한, -F 또는 -Cl를 의미한다.

본원에서 사용된 용어 "고분자량의 할로"는 달리 표시하지 않는 한, -Br 또는 -I를 의미한다.

본원에서 사용된 용어 "알킬"은 달리 표시하지 않는 한, 포화, 1가의, 분지되지 않거나 분지된 탄화수소 사슬을 의미한다. 알킬기의 예로는 (C₁-C₆)알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 및 헥실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 더 긴 알킬기는 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실기를 포함한다. 알킬기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적절한 치환기로 치환될 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "알콕시"는 달리 표시하지 않는 한, 산소 원자를 통해 다른 기에 연결된 알킬기(즉, -O-알킬)를 의미한다. 알콕시기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적절한 치환기로 치환될 수 있다. 알콕시기의 예로는 (C₁-C₆)알콕시기, 예컨대 -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -O-이소프로필, -0-2-메틸-1-프로필, -0-2-메틸-2-프로필, -0-2-메틸-1-부틸, -0-3-메틸-1-부틸, -0-2-메틸-3-부틸, -0-2,2-디메틸-l-프로필, -0-2-메틸-l-펜틸, 3-0-메틸-1-펜틸, -0-4-메틸-l-펜틸, -0-2-메틸-2-펜틸, -0-3-메틸-2-펜틸, -O-4-메틸-2-펜틸, -0-2,2-디메틸-l-부틸, -0-3,3-디메틸-l부틸, -0-2-에틸-l-부틸, -O-부틸, -O-이소부틸, -O-t-부틸, -O-펜틸, -O-이소펜틸, -O-네오펜틸 및 -O-헥실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용된 용어 "저급 알킬"은 달리 표시하지 않는 한, 1 내지 4의 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미한다. 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 및 터셔리 부틸(^tBu, 또는 t-부틸)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용된 용어 "저급 알콕시"는 달리 표시하지 않는 한, 산소 원자를 통해 다른 기에 연결된 알킬기(즉, -O-저급 알킬)를 의미한다. 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 이소부톡시, 및 터셔리 부톡시(^tOBu, t-부톡시)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용된 용어 "알코올"은 달리 표시하지 않는 한, -OH 기가 치환된 임의의 화합물을 의미한다.

달리 표시하지 않는 한, 반응성 작용기(예컨대, 제한없이, 카복시, 히드록시, 및 아미노 모이어티)를 함유하는, 본원에서 제공되는 화합물을 제조하는데 유용한 중간체를 포함하는, 본원에서 제공되는 화합물은 또한 이의 보호된 유도체를 포함한다. "보호된 유도체"는 반응성 자리 또는 자리들이 하나 이상의 보호기(차단기(blocking group)로도 알려진)로 차단된 그들 화합물이다. 카복시 모이어티에 적절한 보호기는 벤질, t-부틸 등을 포함한다. 아미노 또는 아미도기에 적절한 보호기는 아세틸, t-부틸옥시카보닐(t-butyloxycarbonyl), 벤질옥시카보닐(benzyloxycarbonyl) 등을 포함한다. 히드록시에 적절한 보호기는 벤질 등을 포함한다. 다른 적절한 보호기는 당업계의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 보호기의 선택과 사용 및 보호기의 도입과 제거를 위한 반응 조건은 그 전체가 본원에 참조로 포함된, T. W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Ed., Wiley, New York, 1999에 기술되어 있다.

본원에서 사용된 화합물 또는 화학적 모이어티를 설명하는데 사용되는 용어 "치환된"은 달리 표시하지 않는 한, 그 화합물 또는 화학적 모이어티의 적어도 하나의 수소가 제2의 화학적 모이어티로 대체되는 것을 의미한다. 일 실시예에서, 제2의 화학적 모이어티는 화합물의 바람직한 활성에 불리한 영향을 주지 않는 임의의 바람직한 치환기일 수 있다. 치환기의 예는 할로겐; C_1-8알킬; C_2-8알케닐; C_2-8알키닐; 히드록실; C_1-6알콕실; 아미노; 니트로; 싸이올; 싸이오에테르; 이민; 시아노; 아미도; 포스포나토(phosphonato); 포스핀; 카복실; 싸이오카보닐; 설포닐; 설폰아미드; 케톤; 알데하이드; 에스테르; 산소(=O); 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸); 단일고리 또는 축합(fused) 또는 비-축합(non-fused) 다중고리(poly cyclic)(예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실)일 수 있는 카보시클릭 시클로알킬, 또는 단일고리 또는 축합 또는 비-축합 다중고리(예를 들어, 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 또는 싸이아지닐(thiazinyl))일 수 있는 헤테로시클로알킬; 카보시클릭 또는 헤테로시클릭, 단일고리 또는 축합 또는 비-축합 다중고리 아릴(예를 들어, 페닐(phenyl), 나프틸(naphthyl), 피롤릴(pyrrolyl), 인돌릴(indolyl), 퓨라닐(furanyl), 싸이오페닐(thiophenyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 싸이아졸릴(thiazolyl), 트리아졸릴(triazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 피리디닐(pyridinyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl), 아크리디닐(acridinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 벤조싸이오페닐(benzothiophenyl), 또는 벤조퓨라닐(benzofuranyl)); 아미노(1차, 2차, 또는 3차) ; O-저급 알킬; O-아릴, 아릴; 아릴-저급 알킬; CO₂CH₃; CONH₂; OCH₂CONH₂; NH₂; SO₂NH₂; OCHF₂; CF₃; OCF₃; -NH((C₁-C₈)알킬); -N((C₁-C₈)알킬)₂; -NH((C₆)아릴); -N((C₆)아릴)₂; -CHO; -CO((C₁-C₈)알킬); -CO((C₆)아릴); -CO₂((C₁-C₈)알킬); 및 -CO₂((C₆)아릴); 뿐만 아니라 본원에 개시된 화합물 및 실시예의 예시에서 발견되는 것들이고; 그리고 그러한 모이어티는 또한 축합-고리 구조 또는 다리, 예를 들어 -OCH₂O-에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 이러한 치환기들은 선택적으로 그러한 그룹으로부터 선택된 치환기로 더 치환될 수 있다.

본원에서 사용된 화합물의 "실질적으로 없는(substantially free)" 조성물은 달리 표시하지 않는 한, 조성물이 화합물의 약 20% 중량 미만, 더 바람직하게는 약 10% 중량 미만, 훨씬 더 바람직하게는 약 5% 중량 미만, 가장 바람직하게는 약 3% 중량 미만으로 함유하는 것을 의미한다.

본원에서 사용된 용어 "입체화학적으로 순수한"은 달리 표시하지 않는 한, 화합물의 하나의 입체이성질체를 포함하고 그 화합물의 다른 입체이성질체는 실질적으로 없는 조성물을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이 특정의 실시예에서, 약 99%, 95%, 90%, 85%, 또는 80%의 거울상이성질체 과잉률("ee")을 가진 조성물은 입체화학적으로 순수하다.

본원에서 사용된 용어 "거울상이성질체적으로 순수한"은 달리 표시하지 않는 한, 하나의 카이랄 중심을 갖는 화합물의 입체화학적으로 순수한 조성물을 의미한다.

본원에서 사용된 용어 "라세믹(racemic)" 또는 "라세미체(racemate)"는 달리 표시하지 않는 한, 하나의 거울상이성질체가 약 50%이고 그 분자 내 모든 카이랄 중심에 대비되는 대응 거울상이성질체가 약 50%인 것을 의미한다. 본 개시는 본원에서 제공되는 화합물의 모든 거울상이성질체적으로 순수한, 거울상이성질체적으로 풍부한, 부분입체이성질체적으로 순수한, 부분입체이성질체적으로 풍부한, 및 라세미 혼합물을 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "본원에서 제공되는 공정(들)"은 달리 표시하지 않는 한, 본원에서 제공되는 화합물을 제조하는데 유용한 본원에 개시된 방법을 가리킨다. 본원에 개시된 방법에 대한 변형(예를 들어, 출발 물질, 시약, 보호기, 용매, 온도, 반응 시간, 정제)은 또한 본 실시예에 의해 포함된다.

본원에서 사용된 용어 "첨가(adding)" 등은 달리 표시하지 않는 한, 하나의 반응 물질, 시약, 용매, 촉매 등이 다른 반응 물질, 시약, 용매, 촉매 등과 접촉하는 것을 의미한다. 반응 물질, 시약, 용매, 촉매 등은 개별적으로, 동시에, 또는 별도로 첨가될 수 있고 임의의 순서로 첨가될 수 있다. 그들은 열(heat)의 존재 또는 부재 하에 첨가될 수 있고 불활성 대기 하에서 선택적으로 첨가될 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "커플링(coupling)" 등은 달리 표시하지 않는 한, 화학 반응(들)을 통해 둘 이상의 반응 물질이 공유 결합된 것을 의미한다. 그 결합은 산(들), 염기(들), 활성제(들), 촉매(들) 등에 의해 용이하게 될 수 있다. 결합은 열, 빛, 소리(초음파), 전자파 등의 존재 또는 부재 하에 일어날 수 있고 불활성 대기 하에서 선택적으로 일어날 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "실질적으로 완료된(substantially complete)" 반응 또는 "실질적으로 완료(substantially completion)" 되도록 유도된 반응은 달리 표시하지 않는 한, 반응이 목적한 생성물을 약 80% 초과의 % 수율, 더 바람직하게는 약 90% 초과의 % 수율, 훨씬 더 바람직하게는 약 95% 초과의 % 수율, 및 가장 바람직하게는 약 97% 초과의 % 수율로 함유함을 의미한다.

본원에서 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 달리 표시하지 않는 한, 약학적으로 허용가능한 비-독성 무기 또는 유기산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 적절한 비-독성 산은 아세트산, 벤젠설폰산(benzenesulfonic acid), 벤조산(benzoic acid), 캄포르설폰산(camphorsulfonic acid), 시트르산, 에텐설폰산(ethenesulfonic acid), 푸마르산(fumaric acid), 글루콘산(gluconic acid), 글루탐산(glutamic acid), 브롬화수소산(hydrobromic acid), 염산(hydrochloric acid), 이세티온산(isethionic acid), 젖산, 말레산(maleic acid), 말산(malic acid), 만델산(mandelic acid), 메탄설폰산(methanesulfonic acid), 점액산(mucic acid), 질산(nitric acid), 파모산(pamoic acid), 판토텐산(pantothenic acid), 인산(phosphoric acid), 숙신산(succinic acid), 황산(sulfuric acid), 주석산(tartaric acid) 및 p-톨루엔설폰산(p-toluenesulfonic acid)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 특정한 약학적으로 허용가능한 염은 염산 염(hydrochloride), 말레산 염, 및 주석산 염이다.

본원에서 사용된 용어 "수화물"은 달리 표시하지 않는 한, 비-공유 분자간 힘으로 결합된 물의 화학양론적 또는 비-화학양론적 양을 더 포함하는, 본원에서 제공되는 화합물 또는 이의 염을 의미한다.

본원에서 사용된 용어 "용매화물"은 달리 표시하지 않는 한, 본원에서 제공되는 화합물에 대한 하나 이상의 용매 분자의 회합으로부터 형성된 용매화물을 의미한다. 용어 "용매화물"은 수화물을 포함한다(예를 들어, 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 사수화물 등).

본원에서 사용된 용어 "다형체(polymorph)"는 달리 표시하지 않는 한, 본원에서 제공되는 화합물의 고체 결정 형태 또는 이의 복합체(complex)를 의미한다. 동일한 화합물의 다른 다형체는 다른 물리적, 화학적 및/또는 분광학적 특성을 나타낼 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 달리 표시하지 않는 한, 용어 "토토머(tautomer)"는 서로 평형 상태에 있을 수 있는 화합물의 이성질체 형태를 지칭한다. 이성질체 형태의 농도는 화합물이 발견되는 환경에 의존할 것이고, 예를 들어, 상기 화합물이 고체인지 유기 또는 수용성 용액 내에 있는지에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 엔아민(enamine) 및 이민(imine)은 서로의 토토머로 지칭되는, 하기 이성질체를 나타낼 수 있다:

본원에서 사용된 "TNF-α의 비정상적으로 높은 수준 또는 활성과 관련된 질환 또는 상태"라는 구는 달리 표시하지 않는 한, TNF-α의 수준 또는 활성이 더 낮은 경우 증상을 유발시키거나, 지속시키거나, 또는 일으키지 않는 질환 또는 상태, 또는 TNF-α수준 또는 활성을 낮춤으로써 예방 또는 치료될 수 있는 질환 또는 상태를 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 달리 표시하지 않는 한, 용어 "치료하다", "치료", "치료하는" 등은 하나 이상의 치료요법(예를 들어, 하나 이상의 치료제, 예컨대 본원에서 제공되는 화합물)의 투여에 기인하는, 질환 또는 상태의 진행, 중증도(severity) 및/또는 지속(duration)의 감소 또는 개선, 또는 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상(바람직하게는, 하나 이상의 식별할 수 있는 증상)의 개선을 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 달리 명시하지 않는 한, 용어 "예방하다", "예방", "예방하는" 등은 특정 질환 또는 상태를 얻거나 발병(developing)되는 위험의 감소, 또는 특정 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상의 재발, 발병(onset), 또는 발달의 감소 또는 억제를 지칭한다.

기(group) 또는 시약에 대한 두문자어 또는 기호는 다음 정의를 갖는다: ProtG = 보호기; Cbz = 벤질옥시카보닐(benzyloxycarbonyl); Boc = t-부틸옥시카보닐(t-butyloxycarbonyl); Fmoc = 9-플루오르에닐메톡시카보닐(9-fluorenylmethoxycarbonyl); p-TsOH = 파라-톨루엔설폰산(para-toluenesulfonic acid); TFA = 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid); TMSCl = 트리메틸실릴 클로라이드(trimethylsilyl chloride); DMAP = N,N-디메틸아미노피리딘(N,N-dimethylaminopyridine); DBU = 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene); CDI = 1,1'-카보닐디이미다졸(1,1'-carbonyldiimidazole); NBS = N-브로모숙신이미드(N-bromosuccinimide); VAZO^®= 1,1'-아조비스-(시클로헥산카보니트릴)(1,1'-azobis-(cyclohexanecarbonitrile)); DMF = N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide); THF = 테트라히드로퓨란(tetrahydrofuran); DCM = 디클로로메탄(dichloromethane); MTBE = 메틸 터트-부틸 에테르(methyl tert-butyl ether).

도시된 구조와 그 구조에 주어진 이름 간에 불일치가 있으면, 도시된 구조가 비중있게 부여된다. 또한, 구조 또는 이의 부분의 입체화학이 예를 들어, 굵은선(bold line) 또는 점선(dashed line)으로 표시되지 않은 경우, 그 구조 또는 이의 부분은 그것의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.

본원에 제공된 실시예는 다음 상세한 설명 및 예시적 실시예에 대한 참조에 의해 더 완전하게 이해될 수 있고, 그것은 본 발명의 비-제한적인 실시예의 예시로 의도된다.

4.2 공정

본원은 TNF-α의 비정상적으로 높은 수준 또는 활성과 관련된 질환 또는 상태의 예방 또는 치료에 유용한, 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온(2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione)(아프레밀라스트)의 합성을 위한 중간체일 수 있는, 카이랄 아미노설폰(aminosulfone)의 상업적 생산을 위한 비용-효과적이고 및 효율적인 공정을 제공한다. 특히, 본원은 (S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메탄설포닐에틸아민((S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methanesulfonylethylamine)(화합물 B)의 상업적 생산을 위한 공정을 제공한다.

일부 실시예에서, 본원에서 제공되는 공정은 카이랄성을 유도하고 그리고 고전적인 분할(resolution)의 필요성을 제거하기 위한 카이랄 보조제를 이용한다. 다른 실시예에서, 본원에서 제공되는 공정은 효소적 아미노기 전이를 이용한다. 다른 실시예에서, 본원에서 제공되는 공정은 비대칭 에폭시화 및 고리-열림을 이용한다.

일 실시예에서, 본원은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체을 제조하기 위한 공정을 제공한다:

여기서,

R은 -CH(C₁-C₆알킬)Ar 또는 수소이고;

R¹은 C₁-C₆알킬이고;

R², R³, R⁴, R⁵, 및 R⁶ 각각은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, -CF₃, -CN 또는 -NO₂이고; 및

Ar은 아릴이고,

상기 공정은: (a) 디알킬설폰(dialkylsulfone)과 선택적으로 치환된 벤조니트릴(benzonitrile)을 커플링시키는 단계; (b) 상기 커플링된 생성물을 가수분해시켜 베타-케토설폰(beta-ketosulfone)을 제공하는 단계; (c) 상기 베타-케토설폰을 카이랄 보조제(chiral auxiliary)와 반응시켜 카이랄 엔아민(chiral enamine)을 형성하는 단계: (d) 상기 카이랄 엔아민을 환원시켜 N-보호된 아미노설폰(N-protected aminosulfone)을 제공하는 단계; 및 (e) 상기 N-보호된 아미노설폰(N-protected aminosulfone)을 선택적으로 탈보호시키는 단계의 단계의 대체가능한 순서를 포함한다.

일 실시예에서, 본원은 R은 -CH(CH₃)페닐인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 공정을 제공한다.

일 실시예에서, 본원은 R은 수소인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 공정을 제공한다.

일 실시예에서, 본원은 R¹은 -CH₃인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 공정을 제공한다.

일 실시예에서, 본원은 R², R³ 및 R⁶은 각각 H이고 R⁴ 및 R⁵는 각각 C₁-C₆알콕시인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 공정을 제공한다.

일 실시예에서, 본원은 R은 -CH(C₁-C₆알킬)아릴이고, R², R³ 및 R⁶은 각각 H이고, R¹은 C₁-C₆알킬이고, R⁴는 C₁-C₆알콕시이고, 및 R⁵는 C₁-C₆알콕시인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 공정을 제공한다.

일 실시예에서, 본원은 R은 -CH(CH₃)페닐이고, R², R³ 및 R⁶은 각각 H이고, R¹은 -CH₃이고, R⁴는 -OCH₃이고, 및 R⁵는 -OCH₂CH₃인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 공정을 제공한다.

일 실시예에서, 본원은 R, R², R³ 및 R⁶은 각각 H이고, R¹은 C₁-C₆알킬이고, R⁴는 C₁-C₆알콕시이고, 및 R⁵는 C₁-C₆알콕시인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 공정을 제공한다.

일 실시예에서, 본원은 R, R², R³ 및 R⁶은 각각 H이고, R¹은 -CH₃이고, R⁴는 -OCH₃이고, 및 R⁵는 -OCH₂CH₃인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 공정을 제공한다.

일부 실시예에서, 상기 기술된 공정에서 커플링시키는 단계는 염기성 조건 하에서 일어난다. 일부 실시예에서, 상기 기술된 공정에서 가수분해시키는 단계는 산성 조건 하에서 일어난다. 일부 실시예에서, 상기 공정에서 기술된 카이랄 보조제와 반응시키는 단계는 산의 존재 하에서 일어난다. 일부 실시예에서, 상기 카이랄 엔아민은 비카이랄(achiral) 조건에서 환원되어 N-보호된 아미노설폰을 제공한다.

일 실시예에서, 벤조니트릴은 3-에톡시-4-메톡시벤조니트릴(3-ethoxy-4-methoxybenzonitrile)이다. 일 실시예에서, 디알킬설폰은 디메틸설폰(dimethylsulfone)이다. 일 실시예에서, 카이랄 보조제는 (S)-페닐에틸아민((S)-phenylethylamine)으로도 알려진, (S)-α-메틸벤질아민((S)-α-methylbenzylamine)이다. 일 실시예에서, 카이랄 보조제는 (R)-터트-부틸설핀아미드((R)-tert-butylsulfinamide)이다. 일 실시예에서, 카이랄 보조제를 반응시킬 때 사용되는 산은 루이스 산이다. 일 실시예에서, 카이랄 보조제를 반응시킬 때 사용되는 산은 루이스 산인 티타늄 테트라에톡사이드(titanium tetraethoxide; Ti(OEt)₄)이다. 일 실시예에서, 카이랄 보조제를 반응시킬 때 사용되는 산은 브론스테드 산인 파라-톨루엔설폰산(para-toluenesulfonic acid; p-TsOH)이다. 일 실시예에서, N-보호된 아미노설폰(N-protected aminosulfone)을 탈보호시키는 것은 탈벤질화(debenzylation)를 통한 것이다. 일 실시예에서, 탈벤질화는 촉매 수소화(catalytic hydrogenation)를 통한 것이다. 일 실시예에서, 환원제는 수소화붕소 나트륨(sodium borohydride; NaBH₄)이다.

일부 실시예에서, 본원은 하기 스킴 1(scheme 1)에 도시된 바와 같이 카이랄 보조제로부터 유도되는 엔아민의 부분입체선택적 환원을 포함하는 아미노설폰을 제조하기 위한 공정을 제공한다.

스킴 1

이들 실시예들에서, R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, 및 R⁶ 각각은 상기 정의된 바와 같다. 스킴 1의 일 실시예에서, 단계 1은 커플링으로서 특징화되고, 단계 2는 엔아민 가수분해이며, 단계 3은 카이랄 보조제를 이용한 엔아민 형성이고, 단계 4는 부분입체선택적 엔아민 환원이고, 및 단계 5는 N-보호된 아미노설폰의 선택적 탈보호이다.

스킴 1의 일 실시예에서, 단계 1에서는, 디메틸설폰(dimethylsulfone)(R¹ = -CH₃)은 부틸리튬(butyllithium)으로 탈양성자화(deprotonated)되고, 3-에톡시-4-메톡시벤조니트릴(3-ethoxy-4-methoxybenzonitrile) 1이 생성된 음이온에 첨가된다(여기서 R² = R³ = R⁶ = H; R⁴ = -OCH₃, R⁵ = -OCH₂CH₃). 생성된 엔아민 2(여기서 R¹ = -CH₃)는 이후 단계 2에서 수성 HCl로 가수분해되어 β-케토설폰(β-ketosulfone) 3을 제공한다. 이 중간체는 이후 단계 3에서 티타늄 테트라에톡사이드(titanium tetraethoxide) 2.0당량 또는 파라-톨루엔설폰산의 촉매량(0.2 당량)의 존재 하에서 카이랄 보조제 (S)-α-메틸벤질아민((S)-α-methylbenzylamine)과 반응하여 카이랄 엔아민 4(여기서 R = (S)-α-메틸벤질((S)-α-methylbenzyl))를 형성하며, 카이랄 엔아민 4는 분리되지는 않지만, 대신 수소화붕소 나트륨과 아세트산의 첨가에 의해 단계 4에서 인 시튜(in situ) 환원되어 벤질-보호된 아미노설폰 5를 제공한다. 일 실시예에서, 화합물 5는 염(예를 들어, 염산염(hydrochloride salt))으로 전환됨으로써 선택적으로 정제될 수 있고, 이후 분리될 수 있다(예를 들어, 이소프로판올 용매화물 HCl 염으로서). 마지막 단계 5에서, 메탄올 내에서 10% Pd-C 또는 5% Pd-C 촉매 상에서 촉매 수소화를 통한 탈벤질화는 선택적으로 α-메틸벤질기 "R"을 제거하고 화합물 B(여기서 R = R² = R³ = R⁶ = H; R¹ = -CH₃, R⁴ = -OCH₃, R⁵ = -OCH₂CH₃)인 아미노설폰 6를 전달한다.

스킴 1의 일 실시예에서, 본원은 R¹은 -CH₃인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 공정을 제공한다.

스킴 1의 일 실시예에서, 본원은 R², R³ 및 R⁶은 각각 H이고, R⁴ 및 R⁵는 각각 C₁-C₆알콕시인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 공정을 제공한다.

스킴 1의 일 실시예에서, 본원은 R은 -CH(C₁-C₆알킬)아릴이고, R², R³ 및 R⁶은 각각 H이고, R¹은 C₁-C₆알킬이고, R⁴는C₁-C₆알콕시이고, 및 R⁵는C₁-C₆알콕시인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 공정을 제공한다.

스킴 1의 일 실시예에서, 본원은 R은 -CH(CH₃)페닐이고, R², R³ 및 R⁶은 각각 H이고, R¹은 -CH₃이고, R⁴는 -OCH₃이고, 및 R⁵는 -OCH₂CH₃인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 공정을 제공한다.

스킴 1의 일 실시예에서, 본원은 R, R², R³ 및 R⁶은 각각 H이고, R¹은 C₁-C₆알킬이고, R⁴는 C₁-C₆알콕시이고, 및 R⁵는 C₁-C₆알콕시인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 공정을 제공한다.

스킴 1의 일 실시예에서, 본원은 R, R², R³ 및 R⁶은 각각 H이고, R¹은 -CH₃이고, R⁴는 -OCH₃이고, 및 R⁵는 -OCH₂CH₃인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 공정을 제공한다.

다른 실시예에서, 본원은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물. 용매화물, 또는 다형체를 제조하기 위한 공정을 제공한다:

여기서,

R¹은 C₁-C₆알킬이고; 및

R², R³, R⁴, R⁵, 및 R⁶ 각각은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, -CF₃, -CN 또는 -NO₂이고;

상기 공정은: (a) 카이랄 보조제를 알데하이드 또는 케톤과 축합시키는 단계; (b) 상기 축합된 생성물에 친핵체를 첨가하는 단계; 및 (c) 상기 첨가 생성물을 탈보호시키는 단계의 단계의 대체가능한 순서를 포함한다.

일 실시예에서, 본원은 R¹은 -CH₃인 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 공정을 제공한다.

일 실시예에서, 본원은 R², R³ 및 R⁶은 각각 H이고 R⁴ 및 R⁵는 각각 C₁-C₆알콕시인 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 공정을 제공한다.

일 실시예에서, 본원은 R², R³ 및 R⁶은 각각 H이고; R¹은 C₁-C₆알킬이고, R⁴는 C₁-C₆알콕시이고, 및 R⁵는 C₁-C₆알콕시인 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 공정을 제공한다.

일 실시예에서, 본원은 R², R³ 및 R⁶은 각각 H이고; R¹은 -CH₃이고, R⁴= -OCH₃이고, 및 R⁵는 -OCH₂CH₃인 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 공정을 제공한다.

일부 실시예에서, 상기 기술된 공정에서 첨가 단계는 염기성 조건 하에서 일어난다. 일부 실시예에서, 첨가 생성물을 탈보호시키는 것은 산성 조건 하에서 일어난다.

이 공정의 일 실시예에서, 알데하이드는 3-에톡시-4-메톡시벤즈알데하이드(3-ethoxy-4-methoxybenzaldehyde)이다. 이 공정의 일 실시예에서, 카이랄 보조제는 (R)-(+)-터셔리부틸설핀아미드((R)-(+)-tertiarybutylsulfinamide) 또는 (R)-터트-부틸설핀아미드((R)-tert-butylsulfinamide)(소위 엘만 보조제(Ellman's auxiliary))이다. Liu 외. JACS, (1997) 119:9913 참조. 이 공정의 다른 실시예에서, 카이랄 보조제는 (S)-α-메틸벤질아민((S)-α-methylbenzylamine)이다. 이 공정의 일 실시예에서, 친핵체는 부틸리튬으로 탈양성자화에 의해 선택적으로 제조될 수 있는, 디메틸설폰의 리튬 음이온이다.

알데하이드 및 케톤과의 상업적으로 이용가능한 터트-부탄설핀아미드(tert-butanesulfinamide)의 축합은 온화한 조건(mild condition) 하에서 진행되고 고수율로 터트-부탄설피닐 이민(tert-butanesulfinyl imines)을 제공한다. 터트-부탄설피닐기는 많은 다른 클래스의 친핵체의 첨가를 위한 이들 이민을 활성화시킨다. 온화한 조건 하에서의 터트-부탄설피닐기의 차후의 제거(subsequent removal)는 아민 생성물을 깨끗하게(cleanly) 제공한다. 터트-부탄설피닐 이민은 베타-아미노산 및 에스테르를 포함하는(예를 들어, Jacobsen 및 Skrydstrup, J. Org. Chem., (2003) 68:7122; Tang 및 Ellman, J. Org. Chem., (2002) 67:7819; Tang 및 Ellman, J. Org. Chem., (1999) 64:12 참조) 많은 다용도의(versatile) 빌딩 블록들(building blocks)(Ellman 외., Acc. Chem. Res., (2002) 35:984)의 비대칭적 합성에 있어서의 중간체로 사용되고 있다.

일부 실시예에서, 본원은 하기 스킴 2에 도시된 바와 같이 카이랄 보조제로부터 유도된 이민에 부분입체선택적 첨가를 포함하는 아미노설폰을 제조하기 위한 공정을 제공한다.

스킴 2

이들 실시예들에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, 및 R⁶ 각각은 각 경우에 상기 정의된 바와 같다. 스킴 2의 일 실시예에서, 단계 1은 이민 형성으로서 특징화되며, 단계 2는 부분입체선택적 첨가이고, 단계 3은 N-보호된 아미노설폰의 탈보호이다.

스킴 2의 일 실시예에서, 단계 1에서, 3-에톡시-4-메톡시벤즈알데하이드 7(여기서 R² = R³ = R⁶ = H; R⁴ = -OCH₃, R⁵ = -OCH₂CH₃)은 (R)-(+)-터셔리부틸설핀아미드((R)-(+)-tertiarybutylsulfinamide)(소위 엘만 보조제) 8과 축합되어 이민 9를 제공한다. 단계 2에서, 디메틸설폰(R¹ = -CH₃)은 부틸리튬으로 탈양성자화되고, 이후 이민 9에 첨가된다. 마지막 단계 3에서, 생성된 첨가 생성물 중간체 10은, 이후 온화한 조건(예를 들어, 메탄올 내의 HCl) 하에서 탈보호되어, 화합물 B(여기서 R² = R³ = R⁶ = H; R¹ = -CH₃, R⁴ = -OCH₃, R⁵ = -OCH₂CH₃)인, 아미노설폰 6을 제공한다.

스킴 2의 일 실시예에서, 본원은 R¹은 -CH₃인 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 공정을 제공한다.

스킴 2의 일 실시예에서, 본원은 R², R³ 및 R⁶은 각각 H이고 R⁴ 및 R⁵는 각각 C₁-C₆알콕시인 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 공정을 제공한다.

스킴 2의 일 실시예에서, 본원은 R², R³ 및 R⁶은 각각 H이고; R¹은 C₁-C₆알킬이고, R⁴는 C₁-C₆알콕시이고, 및 R⁵는 C₁-C₆알콕시인 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 공정을 제공한다.

스킴 2의 일 실시예에서, 본원은 R², R³ 및 R⁶은 각각 H이고; R¹은 -CH₃이고, R⁴는 -OCH₃이고, 및 R⁵는 -OCH₂CH₃인 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 공정을 제공한다.

일부 실시예에서, 본원은 하기 스킴 3에 도시된 바와 같이 카이랄 보조제로부터 유도되는 이민에 부분입체선택적 첨가를 포함하는 아미노설폰을 제조하기 위한 공정을 제공한다.

스킴 3

이들 실시예들에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, 및 R⁶ 각각은 각 경우에 상기 정의된 바와 같다. 스킴 3의 일 실시예에서, 단계 1은 이민 형성으로서 특징화되고, 단계 2는 부분입체선택적 첨가이고, 단계 3은 N-보호된 아미노설폰의 탈보호이다.

스킴 3의 일 실시예에서, 단계 1에서, 3-에톡시-4-메톡시벤즈알데하이드 7 (여기서 R² = R³ = R⁶ = H; R⁴ = -OCH₃, R⁵ = -OCH₂CH₃)은 (S)-α-메틸벤질아민((S)-α-methylbenzylamine) 11과 축합하여 이민 12를 제공한다. 단계 2에서, 디메틸설폰(R¹ = -CH₃)은 부틸리튬으로 탈양성자화되고, 이후 이민 12에 첨가된다(이민에 부분입체선택적 첨가의 예, 예를 들어, 미국 특허 제5,932,749호 참조, 여기서 알릴 그리냐르(allyl Grignard)는 3,4-메틸렌디옥시벤즈알데하이드(3,4-methylenedioxybenzaldehyde)의 (S)-α-메틸벤질아민((S)-α-methylbenzylamine)에 82%의 수율 및 99% d.e.로 첨가된다). 마지막 단계 3에서, 생성된 첨가 생성물 중간체 13은(이것은 상기 스킴 1의 특정의 실시예에서 화합물 5로서 유도될 수 있는 동일한 생성물임을 유의) 이후 탈보호(예를 들어, 촉매 수소화)되어, 화합물 B(여기서 R² = R³ = R⁶ = H; R¹ = -CH₃, R⁴ = -OCH₃, R⁵ = -OCH₂CH₃)인, 아미노설폰 6을 제공한다.

스킴 3의 일 실시예에서, 본원은 R¹은 -CH₃인 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 공정을 제공한다.

스킴 3의 일 실시예에서, 본원은 R², R³ 및 R⁶은 각각 H이고 R⁴ 및 R⁵는 각각 C₁-C₆알콕시인 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 공정을 제공한다.

스킴 3의 일 실시예에서, 본원은 R², R³ 및 R⁶은 각각 H이고; R¹은 C₁-C₆알킬이고, R⁴는 C₁-C₆알콕시이고, 및 R⁵는 C₁-C₆알콕시인 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 공정을 제공한다.

스킴 3의 일 실시예에서, 본원은 R², R³ 및 R⁶은 각각 H이고; R¹은 -CH₃이고, R⁴는 -OCH₃이고, 및 R⁵는 -OCH₂CH₃인 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 공정을 제공한다.

다른 실시예에서, 본원은 하기 스킴 4에 도시된 바와 같이 비카이랄 설폰에 카이랄 보조제의 부분입체선택적 첨가를 포함하는 아미노설폰을 제조하기 위한 공정을 제공한다.

스킴 4

이들 실시예들에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, 및 R⁶ 각각은 각 경우에 상기 정의된 바와 같다. 스킴 4의 일 실시예에서, 단계 1은 친핵체 첨가로서 특징화되고, 단계 2는 탈수이고, 단계 3은 부분입체선택적 첨가이고, 및 단계 4는 N-보호된 아미노설폰의 탈보호이다.

스킴 4의 일 실시예에서, 단계 1 및 2에서, 3-에톡시-4-메톡시벤즈알데하이드 7(여기서 R² = R³ = R⁶ = H; R⁴ = -OCH₃, R⁵ = -OCH₂CH₃)은 디알킬설폰(예를 들어, 부틸리튬으로 탈양성자화된 디메틸설폰, 여기서 R¹ = -CH₃)과 축합되어, α,β-불포화 스티릴 설폰( α,β-unsaturated styryl sulfone) 14를 제공한다. 단계 3에서, 탈양성자화(예를 들어, 부틸리튬 염기로)될 수 있거나 중성 형태일 수 있는, 카이랄 보조제 (S)-α-메틸벤질아민 11은, 첨가 생성물 14에 첨가되어 중간체 생성물 13(이것은 상기 스킴 1의 특정의 실시예에서 화합물 5로서 유도될 수 있는 동일한 화합물임을 유의)을 제공한다. 마지막 단계 4에서, 생성물 13은 이후 탈보호(예를 들어, 촉매 수소화)되어, 화합물 B(여기서 R² = R³ = R⁶ = H; R¹ = -CH₃, R⁴ = -OCH₃, R⁵ = -OCH₂CH₃)인, 아미노설폰 6를 제공한다.

스킴 4의 일 실시예에서, 본원은 R¹은 -CH₃인 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 공정을 제공한다.

스킴 4의 일 실시예에서, 본원은 R², R³ 및 R⁶은 각각 H이고 R⁴ 및 R⁵는 각각 C₁-C₆알콕시인 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 공정을 제공한다.

스킴 4의 일 실시예에서, 본원은 R², R³ 및 R⁶은 각각 H이고; R¹은 C₁-C₆알킬이고, R⁴는 C₁-C₆알콕시이고, 및 R⁵는 C₁-C₆알콕시인 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 공정을 제공한다.

스킴 4의 일 실시예에서, 본원은 R², R³ 및 R⁶은 각각 H이고; R¹은 -CH₃이고, R⁴는 -OCH₃이고, 및 R⁵는 -OCH₂CH₃인 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 공정을 제공한다.

다른 실시예에서, 본원은 하기 스킴 5에 도시된 바와 같이 효소적 아미노기 전이를 포함하는 아미노설폰을 제조하기 위한 공정을 제공한다.

스킴 5

이들 실시예들에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, 및 R⁶각각은 각 경우에 상기 정의된 바와 같다. 아민의 생촉매 생성물(biocatalytic production)은 이소프로필 아민(isopropyl amine)과 같은 공여체(donor) 유기 화합물로부터 아미노기를 케톤 또는 알데하이드 수용체(acceptor)로 전이시키는, 아미노기전이효소 클래스의 효소를 사용한다(Curr. Org. Chem, (2010), 14:1914-1927; API-형성 단계에서 효소적 아미노기 전이를 이용하는 예, Angew. Chem. Int. Ed., (2011), 50:1974-1976 참조). 본원에서 제공되는 특정의 실시예에서, 기질은 β-케토설폰 3일 것이고, 그것은 또한 본원에 기술된 스킴에서 중간체이다.

스킴 5의 일 실시예에서, 본원은 R¹은 -CH₃인 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 공정을 제공한다.

스킴 5의 일 실시예에서, 본원은 R², R³ 및 R⁶은 각각 H이고 R⁴ 및 R⁵는 각각 C₁-C₆알콕시인 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 공정을 제공한다.

스킴 5의 일 실시예에서, 본원은 R², R³ 및 R⁶은 각각 H이고; R¹은 C₁-C₆알킬이고, R⁴는 C₁-C₆알콕시이고, 및 R⁵는 C₁-C₆알콕시인 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 공정을 제공한다.

스킴 5의 일 실시예에서, 본원은 R², R³ 및 R⁶은 각각 H이고; R¹은 -CH₃이고, R⁴는 -OCH₃이고, 및 R⁵는 -OCH₂CH₃인 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 공정을 제공한다.

다른 실시예에서, 본원은 하기 스킴 6에 도시된 바와 같이 카이랄 보조제 부가물(adduct)의 부분입체선택적 수소화붕소(borohydride) 환원을 포함하는 아미노설폰을 제조하기 위한 공정을 제공한다.

스킴 6

이들 실시예들에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, 및 R⁶ 각각은 각 경우에 상기 정의된 바와 같다. R¹'-R⁴' 는 각 경우에 독립적으로 수소 또는 C₁-C₆알킬이다. 스킴 6a의 특정의 실시예에서, β-케토설폰 3은 카이랄 설핀아미드 8과 축합된다. 상기 결과물인 카이랄 설피닐 이민 17은 이후 수소화붕소 나트륨을 사용하여 부분입체선택적으로 환원되어 아미노설폰 6을 제공하며, 이것은 스킴 1에서 기술된 경로와 유사하며 여기서 카이랄 보조제는 α-메틸벤질아민보다는 설핀아미드이다. 스킴 6a의 일 실시예에서, 카이랄 설폰아미드 8은 엘만 보조제, 터트-부틸설핀아미드(tert-butylsulfinamide)이다. 다른 실시예에서, 스킴 6b에 도시된 바와 같이, 벤조니트릴 1과 부틸리튬으로 탈양성자화된 디알킬설폰의 커플링으로부터 유도된 리튬 엔아미드 18은 이후 카이랄 옥사싸이아졸리딘-2-옥사이드(oxathiazolidine-2-oxide)유도체 15와 반응되어, 설피네이트 케티민(sulfinate ketimine) 19를 형성하며, 설피네이트 케티민 19는, 이후 수소화붕소 나트륨 처리 하에 부분입체선택적 환원을 받아 아미노설폰 6을 제공한다(예를 들어, Org. Proc. Res. Dev., (2006), 10:327-333 참조).

스킴 6의 일 실시예에서, 본원은 R¹은 -CH₃인 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 공정을 제공한다.

스킴 6의 일 실시예에서, 본원은 R², R³ 및 R⁶은 각각 H이고 R⁴ 및 R⁵는 각각 C₁-C₆알콕시인 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 공정을 제공한다.

스킴 6의 특정의 실시예에서, 본원은 R², R³ 및 R⁶은 각각 H이고; R¹은 C₁-C₆알킬이고, R⁴는 C₁-C₆알콕시이고, 및 R⁵는 C₁-C₆알콕시인 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 공정을 제공한다.

스킴 6의 특정의 실시예에서, 본원은 R², R³ 및 R⁶은 각각 H이고; R¹은 -CH₃이고, R⁴는 -OCH₃이고, 및 R⁵는 -OCH₂CH₃인 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 공정을 제공한다.

다른 실시예에서, 본원은 하기 스킴 7에 도시된 바와 같이 카이랄 보조제로 알디민(aldimine)에 아릴 음이온의 부분입체선택적 첨가를 포함하는 아미노설폰을 제조하기 위한 공정을 제공한다.

스킴 7

이들 실시예들에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, 및 R⁶ 각각은 각 경우에 상기 정의된 바와 같다. 스킴 7의 특정의 실시예에서, 브로모벤젠(bromobenzene) 20으로부터 만들어진 금속화된 아렌(metalated arene) 21은 2-(메틸설포닐)아세트알데하이드(2-(methylsulfonyl)acetaldehyde)의 카이랄 설피닐이민 유도체 22(예를 들어, 카이랄 터트-부틸 설피닐이민)와 반응된다. 스킴 7의 일부 실시예에서, 예를 들어, 삼플루오르화붕소(boron trifluoride)와 같은 루이스산으로 설피닐 이민을 활성화시킬 필요가 있다. 부분입체선택적 첨가는 설폰아미드를 제공하고, 그리고 차후의 가수분해는(subsequent hydrolysis) 카이랄 아미노설폰 6을 제공한다. 유사한 변환(transformation)이 문헌에 보고된 바 있다(JACS, (1997), 119:9913-9914; Tet. Lett., (2001), 42:2051-2054).

스킴 7의 일 실시예에서, 본원은 R¹은 -CH₃인 화학식 II의 화합물을 제조하는 상기 기술된 공정을 제공한다.

스킴 7의 일 실시예에서, 본원은 R², R³ 및 R⁶은 각각 H이고 R⁴ 및 R⁵는 각각 C₁-C₆알콕시인 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 공정을 제공한다.

스킴 7의 일 실시예에서, 본원은 R², R³ 및 R⁶은 각각 H이고; R¹은 C₁-C₆알킬이고, R⁴는 C₁-C₆알콕시이고, 및 R⁵는 C₁-C₆알콕시인 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 공정을 제공한다.

스킴 7의 일 실시예에서, 본원은 R², R³ 및 R⁶은 각각 H이고; R¹은 -CH₃이고, R⁴는 -OCH₃이고, 및 R⁵는 -OCH₂CH₃인 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 상기 개시된 공정을 제공한다.

다른 실시예에서, 본원은 하기 스킴 8에 도시된 바와 같이 비대칭 에폭시화 및 황 친핵체로 고리-열림을 포함하는 아미노설폰을 제조하기 위한 공정을 제공한다.

스킴 8

이들 실시예들에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, 및 R⁶은 각각 각 경우에 상기 정의된 바와 같다. 스킴 8의 특정의 실시예에서, 대응하는 스티렌(styrene) 23으로의 벤즈알데하이드 7의 전환은 다양한 메틸렌화(methylenation) 반응 예를 들어, 비티히 반응(Wittig reaction)에 의해 수행될 수 있다. 차후의 비대칭 에폭시화는 이후 카이랄 에폭사이드 24를 제공하고; 거울상이성질체적으로 풍부한 스티렌 옥사이드를 제공하기 위한 스티렌의 비대칭 에폭시화를 위한 다양한 방법이 문헌에 공지되어 있다(Tet., (2010), 66:6309-6320; J. Inorg. Organomet. Polym, (2010), 20:675-683). 이 에폭사이드는 싸이오메톡사이드(thiomethoxide)(R¹ = -CH₃)와 같은 황 친핵체로 열려 2-(알킬싸이오)에탄올(2-(alkylthio)ethanol)유도체 25를 제공할 수 있다. 예컨대 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction)과 같은, 통상적인 작용기 상호전환은 필요에 따라, 입체배치(configuration)의 유지 또는 반전(inversion)과 함께, 알코올을 아민 26(유리 또는 보호된)으로 변환하는데 이후 사용된다. 설파이드의 설폰으로의 산화, 이어서 선택적인 질소 탈보호는 카이랄 아미노설폰 6을 제공한다.

스킴 8의 일 실시예에서, 본원은 R¹은 -CH₃인 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 공정을 제공한다.

스킴 8의 일 실시예에서, 본원은 R², R³ 및 R⁶은 각각 H이고 R⁴ 및 R⁵는 각각 C₁-C₆알콕시인 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 공정을 제공한다.

스킴 8의 특정의 실시예에서, 본원은 R², R³ 및 R⁶은 각각 H이고; R¹은 C₁-C₆알킬이고, R⁴는 C₁-C₆알콕시이고, 및 R⁵는 C₁-C₆알콕시인 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 공정을 제공한다.

스킴 8의 특정의 실시예에서, 본원은 R², R³ 및 R⁶은 각각 H이고; R¹은 -CH₃이고, R⁴는 -OCH₃이고, 및 R⁵는 -OCH₂CH₃인 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 공정을 제공한다.

4.3 화합물

특정의 실시예에서, 본원은 화학식 (III)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 및 다형체를 제공한다:

여기서,

R¹은 C₁-C₆알킬; 및

R², R³, R⁴, R⁵, 및 R⁶ 각각은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, -CF₃, -CN 또는 -NO₂이다.

일 실시예에서, 본원은 화학식 (III)의 화합물을 제공하고, 여기서 R¹은 -CH₃이다.

일 실시예에서, 본원은 화학식 (III)의 화합물을 제공하고, 여기서 R², R³ 및 R⁶은 각각 H이고 R⁴ 및 R⁵는 각각 C₁-C₆알콕시이다.

일 실시예에서, 본원은 화학식 (III)의 화합물을 제공하고, 여기서 R¹은 알킬이고; R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 C₁-C₆알콕시이고; R⁵는 C₁-C₆알콕시이고; 및 R⁶은 H이다.

일 실시예에서, 본원은 화학식 (III)의 화합물을 제공하고, 여기서 R¹은 -CH₃이고; R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 -OCH₃이고; R⁵는 -OCH₂CH₃이고; 및 R⁶은 H이다.

일 실시예에서, 화학식 (III)의 화합물은:

이다.

특정의 실시예에서, 본원은 화학식 (IV)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 및 다형체를 제공한다:

여기서,

R은 C₁-C₆알킬이고;

R¹은 C₁-C₆알킬이고;

Ar은 아릴이다.

특정의 실시예에서, 화학식 (IV)의 화합물은 라세미체이다. 특정의 실시예에서, 화학식 4의 화합물은 (+)- 또는 (-)-거울상이성질체이다.

특정의 실시예에서, 본원은 화학식 (IV)의 화합물을 제공하고, 여기서 R¹은 -CH₃이다.

특정의 실시예에서, 본원은 화학식 (IV)의 화합물을 제공하고, 여기서 R², R³ 및 R⁶은 각각 H이고 R⁴ 및 R⁵는 각각 C₁-C₆알콕시이다.

일 실시예에서, 본원은 화학식 (IV)의 화합물을 제공하고, 여기서 R은 -CH₃ 및 Ar은 페닐이다.

특정의 실시예에서, 본원은 화학식 (IV)의 화합물을 제공하고, 여기서 R은 C₁-C₆알킬이고; R¹은 C₁-C₆알킬이고; R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 C₁-C₆알콕시이고; R⁵는 C₁-C₆알콕시이고; 및 R⁶은 H이다.

특정의 실시예에서, 본원은 화학식 (IV)의 화합물을 제공하고, 여기서 R은 -CH₃이고; R¹은 -CH₃이고; R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 -OCH₃이고; R⁵는 -OCH₂CH₃이고; R⁶은 H이고; 및 Ar는 페닐이다. 일 실시예에서, 상기 화합물은 염산염이다. 일 실시예에서, 상기 염산염은 이소프로판올 용매화물이다.

일 실시예에서, 화학식 (IV)의 화합물은:

이다.

본원에서 제공되는 특정의 실시예는 상기 스킴에서 아미노설폰 화합물 B의 합성에 의해 도시된다. 화합물 B의 합성의 특정의 실시예에서 반응 용매, 반응 시간, 반응 온도, 시약, 출발 물질, 및 작용기를 포함하나, 이에 제한되지 않는 다양한 변형은 당업자에게 명백할 것이다.

5. 실시예

실시예 1

스킴 1을 통한 (S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메탄설포닐에틸아민(화합물 B)의 합성

처음 단계에서, 용매로서 테트라하이드로퓨란(900 ml) 내에 3-에톡시-4-메톡시 벤조니트릴(100 g, 0.564 mol)에 디메틸설폰(106.2 g, 1.128 mol, 2.0 당량(eq))의 음이온, n-BuLi(640 ml, 1.019 mol, 1.8 당량(eq), n-헥산용액에서 15%)을 처리하여 엔아민을 제공하고, 엔아민은 수성 2N 염산(800 ml)으로 인-시튜(in situ) 가수분해시 88-93%의 수율 및 HPLC에 의한 >98%의 화학적 순도의 1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메탄설포닐 에탄온(135-143 g) (화합물 C)을 제공하였다.

두번째 단계에서, 촉매적 파라-톨루엔설폰산(14.0 g, 0.073 mol, 0.2 당량(eq))과 함께 용매로서 톨루엔(500 ml)내 케토 유도체(100 g, 0.367 mol) 화합물 C와 (S)-(-)-1-페닐에틸아민((S)-(-)-1-Phenylethylamine) (150 ml, 1.165 mol, 3.17 당량(eq))의 처리 및 딘-스타크 증류(Dean-Stark distillation)에 의한 물의 제거시, 중간체 이민이 형성되었고, 중간체 이민은 그것을 분리하지 않고 산성 배지내 수소붕소화 나트륨(20.8 g, 0.551 mol, 1.5 당량(eq))을 처리하고 수성 수산화나트륨 또는 염산으로 생성된 보로네이트(boronate)를 가수분해하여 아미노설폰의 카이랄 N-벤질화된 유도체, [1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메탄설포닐에틸]-(1-페닐에틸)아민([1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methanesulfonylethyl]-(1-phenylethyl)amine)(화합물 D)을 제공하였다. 이 생성물을 이의 염산염의 이소프로판올 용매화물로 분리하여, 79-81%의 수율의 순수한 생성물(137 -141 g)을 제공하고 두 단계를 거쳐, >99%의 화학적 순도 및 >99%의 카이랄 순도를 가졌다. 엔아민 형성은 또한 용매로서 테트라하이드로퓨란 내에서 강한 루이스 산인 Ti(OEt)₄를 사용하여 수행될 수 있다.

마지막으로, N-벤질화된 아미노설폰 유도체 화합물 D(100 g, 0.211 mol)를 실온 및 메탄올 용매(1000 ml)내에서, 5% Pd/C (5.0 g)로 수소화시켜 86-94%의 수율 및 >99%의 카이랄 및 화학적 순도의 순수한 S-아미노설폰 화합물 B(49 - 54 g)를 수득하였다.

1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메탄설포닐에탄온(화합물 C)에 대한 데이터

상기 화합물은 백색의 고체이다; M R (℃) 140.1-142.0; ESI MS: 271.3 [M-1].

IR (cm^-1) 3448.8, 3325.7, 2977.1, 2929.3, 1671.9, 1594.0, 1580.0, 1522.7, 1405.1, 1343.2, 1270.1, 1248.2, 1207.2, 1179.8, 1162.1, 1124.5, 1041.0, 1015.0, 961.1, 949.1, 825.1, 804.7, 777.7.

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ1.48 (t, J = 7.0Hz, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.15 (q, J = 7.0Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 6.93 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.8Hz,1H), 7.60 (dd, J = 1.9Hz, J = 8.4Hz, 1H).

¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ14.6, 41.7, 56.2, 61.0, 64.4, 110.3, 111.6, 124.8, 128.7, 148.6, 154.9, 187.5.

(1S,1'S)-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메탄설포닐]에틸-N-(1'-페닐에틸)아민((1S,1'S)-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methanesulfonyl]ethyl-N-(1'-phenylethyl)amine)(화합물 D)에 대한 데이터

상기 화합물은 백색의 고체이다; M R (℃) 143.8-147.3; ESI MS: 378.2 [M+1].

IR (cm^-1) 3297.2, 2981.3, 2941.0, 2629.5, 2463.6, 1595.7, 1520.0, 1456.7, 1442.5, 1304.6, 1266.5, 1147.1, 1133.0, 1028.9, 945.9, 873.1, 762.6, 702.9.

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ1.14 (d, J=6.0Hz, 6H), 1.43 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.60 (d, J=6.8Hz, 3H), 2.20 (bs, 1H), 2.27 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.93-3.96 (m, 1H), 4.01-4.02 (m, 1H), 4.06-4.13 (m, 3H), 4.47 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 6.82 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.22-7.27 (m, 3H), 7.33-7.35 (m, 3H), 9.86 (bs, 1H), 10.50 (bs, 1H).

¹³C NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ14.6, 18.3, 25.2 (2C), 42.2, 55.8, 57.1, 57.4, 57.6, 64.2, 64.7, 111.3, 112.0, 122.2, 123.7, 128.1 (2C), 128.8 (2C), 129.1, 135.7, 149.2, 150.4.

(S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메탄설포닐에틸아민((S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메탄설포닐에틸아민)(화합물 B)에 대한 데이터

상기 화합물은 백색의 고체이다; M R (℃) 107.6-108.7; ESI MS: 274.3 [M+1].

IR (cm^-1) 3390.8, 3321.0, 2973.0, 2933.6, 1590.9, 1523.9, 1478.3, 1448.5, 1435.4, 1396.1, 1328.8, 1267.3, 1247.5, 1137.2, 1048.9, 1024.7, 963.4, 777.7.

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ1.44 (t, J = 7.0Hz, 3H), 1.87 (bs, 2H), 2.88 (s, 3H), 3.20 (dd, J_1,2 = 3.0Hz, J_1,3 = 14.0Hz, 1H), 3.30 (dd, J_1,2 = 9.5Hz, J_1,3 = 14.0Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.08 (q, J = 7.0Hz, 2H), 4.55 (dd, J_1,2 = 3.0Hz, J_1,3 = 9.5Hz, 1H), 6.81-6.90 (m, 3H).

¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ14.7, 42.3, 50.9, 55.9, 63.0, 64.3, 110.6, 111.5, 118.1, 135.5, 148.6, 148.9.

이 경로는 100 kg규모(scale)에서 증명되었다. 화합물 C 및 화합물 D는 이전에 문헌에 공지되지 않았고, 이것은 (S)-아미노설폰의 합성에 사용되는 신규한 중간체이다.

15%의 총괄 수율(overall yield)이 있었으며, 총괄 수율이 45%로 개선되었고, 45%는 전통의 공정에서 전형적으로 관찰되는 30%의 총괄 수율보다 좋다.

실시예 2

스킴 2를 통한 (S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메탄설포닐에틸아민(화합물 B)의 합성

첫번째 단계에서, 반응 플라스크에 3-에톡시-4-메톡시벤즈알데하이드(3-ethoxy-4-methoxybenzaldehyde)(2.0 g, 11 mmol), (R)-터트-부틸설핀아미드((R)-tert-butylsulfinamide)(엘만 보조제)(1.5 g, 12.2 mmol, 1.1당량) 및 THF(20 vol)을 채우고, 이후 Ti(OEt)₄(4.6 mL, 22 mmol, 2.0 당량, ~20% Ti)를 처리하였다. 반응은 65-67℃에서 6시간 동안 가열되었고 이후 20-25℃로 식혔고 2% 수성 NaCl(20 vol)에 첨가되었다. 슬러리를 여과하였고 백색의 침전물(티타늄 염)을 EtOAc로 세척하였다. 유기 부분은 MgSO₄로 건조시키고 농축하여 (E)-N-(3-에톡시-4-메톡시벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드((E)-N-(3-ethoxy-4-methoxybenzylidene)-2-methylpropane-2-sulfinamide)(화합물 E)를 제공하였다.

두번째 단계에서, 반응 플라스크에 화합물 E(1.0 g, 3.5 mmol), THF(7 vol)내의 AlMe₃(1.9 mL, 3.9 mmol, 1.1 당량)을 채우고, 이후 -78℃로 식혔다. THF(3 vol)내의 Me₂SO₂(0.4 g, 4.2 mmol,1.2 당량), n-BuLi(1.4 mL, 3.5 mmol, 1.0 당량) 용액이 적가(dropwise)되었다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 20-25℃로 데워주고 3-4시간 동안 교반하였다. i-PrOH(1.0 ml, 1.2 당량)내 6N HCl이 첨가되었고 이어서 MTBE(10-15 mL)가 첨가되었고 이후 12시간 동안 교반하였다. 상기 고체를 여과를 통해 수집하고 MTBE로 세척하여 N-(1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(N-(1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-2-methylpropane-2-sulfinamide)(화합물 F)를 제공하였다.

마지막으로, 반응 플라스크를 20-25 ℃에서 MeOH(10 vol)내의 화합물 F로 채우고 이후 2N HCl/Et₂O(~2 mL, 2.0 당량)을 처리하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조형태로 농축하고 생성된 고체를 물/EtOAc에 용해시켰다. 상기 수성 부분은 중화되었고 이후 CH₂Cl₂로 추출되었다. 복합 유기층(combined organic layer)을 MgSO₄로 건조시키고 이후 농축시켜 (S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메탄설포닐에틸아민(화합물 B)을 제공하였다.

(E)-N-(3-에톡시-4-메톡시벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(화합물 E)에 대한 데이터

HPLC 파라미터: Aquity UPLC C18, 2.1 x 150 mm, 1.7 ㎛, 10:90 내지 90:10, CH₃CN: 0.1% H₃PO₄ 물, 35 ℃, 0.85 mL/분, 240 nm, 98 %의 영역(area). ¹H NMR DMSO-d₆: δ8.4(s, 1H), 7.5(m, 2H), 7.1(d, 1H, J=9Hz,), 4.07(q, 2H, J=6 Hz), 3.9(s, 3H), 1.4(t, J=6 Hz), 1.2(s, 9H).

(E)-N-(3-에톡시-4-메톡시벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드((E)-N-(3-ethoxy-4-methoxybenzylidene)-2-methylpropane-2-sulfinamide)(화합물 F)에 대한 데이터

LC/MS ES⁺ (M + 1) 378; HPLC 파라미터: Aquity UPLC C18, 2.1 x 150 mm, 1.7 ㎛, 10:90 내지 90:10, CH₃CN: 0.1% H₃PO₄ 물, 35 ℃, 0.85 mL/분, 240 nm, >98%의 영역(area).

(S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메탄설포닐에틸아민(화합물 B)에 대한 데이터

HPLC 파라미터: Aquity UPLC C18, 2.1 x 150 mm, 1.7 ㎛, 10:90 내지 90:10, CH₃CN: 0.1% H₃PO₄ 물, 35 ℃, 0.85 mL/분, 240 nm, >89 %의 영역(area).

카이랄 HPLC 파라미터: ChiralPak AD, 250 x 4.6 mm, 10 ㎛, 55/45/0.1 v/v, 헵탄/IPA/디에틸아민, 25 ℃, 1 mL/분, 240 nm, R(10 %), S(90 %), 80 % ee.

¹H NMR DMSO-d₆: δ7.0(s, 1H), 6.99-6.8(d, 2H), 4.3-4.0(m, 1H), 4.0(q, 2H, J=6 Hz), 3.96(s, 3H), 3.5-3.1(m, 4H), 2.9(s, 3H), 1.4(t, 3H, J=6 Hz).

본원에 기술된 공정은 카이랄 아미노설폰의 제조를 위한 효율적이고, 비용 효과적이며, 상업적으로 실행가능하고, 친환경적이고, 및 안전한 합성 경로를 제공하고, 전통의 공정에서 필요한, 라세미 혼합물로부터 원치 않는 거울상이성질체를 분리(separation)하기 위한 고전적인 분할을 회피한다. 특히, 본원에서 제공되는 특정의 공정은 카이랄 분할을 위한 카이랄 N-아세틸-L-류신(N-acetyl-L-leucine)을 사용할 필요를 제거하여, 카이랄 아미노설폰 화합물 B를 합성하기 위한 임의의 카이랄 분리를 필요로 하지 않는다. 카이랄적으로(chirally) 순수한 표적 단일 거울상이성질체 아미노설폰을 분리하고 화합물 아프레밀라스트(Apremilast)를 향한 다운스트림(downstream)화학에서 류신염을 형성하는 것을 회피하는 능력(즉, 추가 중량의 원치 않는 N-아세틸-L-류신 및 (R)-이성질체를 제거)은 기존의 제조 시설 내에 더 큰 배치 크기를 허락하는 이점을 추가한다.

본원에서 제공되는 공정들은 불필요한 거울상이성질체(예를 들어, 표적 (S)-아미노설폰 화합물 B의 분리 후의 (R)-아미노설폰 이성질체)의 제거를 회피한다. 본원에서 제공되는 공정들은 원치 않는 거울상이성질체가 형성되지 않아 더욱 효율적이고 친환경적이고, 따라서 원치 않는 이성질체를 처리하거나 소각할 필요가 없다; 따라서, 표적 이성질체의 수율 및 질은 향상되고, 그것은 녹색화학 개발(green chemistry development)이다. 수율의 향상때문에, 작업에 필요한 더 적은 시간과 함께 생산성은 증가된다.

Claims

화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 제조하기 위한 공정:

여기서,
R은 -CH(C₁-C₆알킬)Ar 또는 수소이고;
R¹은 C₁-C₆알킬이고;
R², R³, R⁴, R⁵, 및 R⁶ 각각은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, -CF₃, -CN 또는 -NO₂이고; 및
Ar은 아릴이고,
상기 공정은:
(a) 디알킬설폰(dialkylsulfone)과 선택적으로 치환된 벤조니트릴(benzonitrile)을 커플링시키는 단계;
(b) 상기 커플링된 생성물을 가수분해시켜 베타-케토설폰(beta-ketosulfone)을 제공하는 단계;
(c) 상기 베타-케토설폰을 카이랄 보조제(chiral auxiliary)와 반응시켜 카이랄 엔아민(chiral enamine)을 형성하는 단계;
(d) 상기 카이랄 엔아민을 환원시켜 N-보호된 아미노설폰(N-protected aminosulfone)을 제공하는 단계; 및
(e) 상기 N-보호된 아미노설폰(N-protected aminosulfone)을 선택적으로 탈보호시키는 단계를 포함한다.
제1항에 있어서, R은 H이고; R¹은 -CH₃이고; R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 -OCH₃이고; R⁵는 -OCH₂CH₃이고; 및 R⁶은 H인 공정.
제1항에 있어서, R은 -CH(CH₃)페닐이고; R¹은 -CH₃이고; R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 -OCH₃이고; R⁵는 -OCH₂CH₃이고; 및 R⁶은 H인 공정.
제1항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 (+)- 또는 (-)-거울상이성질체인 공정.
제1항에 있어서, 상기 커플링은 염기성 조건 하에서 일어나는 공정.
제5항에 있어서, 상기 디알킬설폰은 부틸리튬(butyllithium)으로 탈양성자화(deprotonated)하는 공정.
제1항에 있어서, 상기 가수분해는 산성 조건 하에서 일어나는 공정.
제1항에 있어서, 상기 환원은 수소화붕소 나트륨(sodium borohydride)을 사용하여 일어나는 공정.
제1항에 있어서, 상기 벤조니트릴은 3-에톡시-4-메톡시벤조니트릴(3-ethoxy-4-methoxybenzonitrile)인 공정.
제1항에 있어서, 상기 디알킬설폰은 디메틸설폰(dimethylsulfone)인 공정.
제1항에 있어서, 상기 카이랄 보조제는 설폰아미드(sulfonamide)인 공정.
제1항에 있어서, 상기 카이랄 보조제는 (S)-α-메틸벤질아민((S)-α-methylbenzylamine) 또는 (R)-터트-부틸설핀아미드((R)-tert-butylsulfinamide)인 공정.
제1항에 있어서, 상기 카이랄 보조제는 (S)-α-메틸벤질아민((S)-α-methylbenzylamine)인 공정.
제1항에 있어서, 상기 카이랄 보조제는 (R)-터트-부틸설핀아미드((R)-tert-butylsulfinamide)인 공정.
제1항에 있어서, 카이랄 보조제와의 상기 반응은 산의 존재 하에서 일어나는 공정.
제15항에 있어서, 상기 산은 티타늄 테트라에톡사이드(titanium tetraethoxide) 또는 파라-톨루엔설폰산(para-toluenesulfonic acid)인 공정.
제1항에 있어서, 상기 N-보호된 아미노설폰을 탈보호시키는 것은 탈벤질화(debenzylation)를 통한 것인 공정.
제17항에 있어서, 상기 탈벤질화는 촉매 수소화(catalytic hydrogenation)를 통한 것인 공정.
제1항에 있어서, 상기 벤조니트릴은 3-에톡시-4-메톡시벤조니트릴(3-ethoxy-4-methoxybenzonitrile)이고, 상기 디알킬설폰은 디메틸설폰(dimethylsulfone)이고, 상기 카이랄 보조제는 (S)-α-메틸벤질아민((S)-α-methylbenzylamine)이고, 카이랄 보조제와의 상기 반응은 티타늄 테트라에톡사이드(titanium tetraethoxide) 또는 파라-톨루엔설폰산(para-toluenesulfonic acid)의 존재 하에서 일어나고, 및 상기 N-보호된 아미노설폰을 탈보호시키는 것은 촉매 수소화(catalytic hydrogenation)를 통한 것인 공정.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 제조하기 위한 공정:

여기서,
R¹은 C₁-C₆알킬이고; 및
R², R³, R⁴, R⁵, 및 R⁶ 각각은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, -CF₃, -CN 또는 -NO₂이고,
상기 공정은:
(a) 카이랄 보조제를 알데하이드 또는 케톤과 축합시키는 단계;
(b) 상기 축합된 생성물에 친핵체를 첨가하는 단계; 및
(c) 상기 첨가 생성물을 탈보호시키는 단계를 포함한다.
제20항에 있어서, R¹은 -CH₃이고; R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 -OCH₃이고; R⁵는 -OCH₂CH₃이고; 및 R⁶은 H인 공정.
제20항에 있어서, 상기 친핵체를 첨가하는 것은 염기성 조건 하에서 일어나는 공정.
제20항에 있어서, 상기 첨가 생성물을 탈보호시키는 것은 산성 조건 하에서 일어나는 공정.
제20항에 있어서, 상기 알데하이드는 3-에톡시-4-메톡시벤즈알데하이드(3-ethoxy-4-methoxybenzaldehyde)인 공정.
제20항에 있어서, 상기 카이랄 보조제는 (R)-(+)-터셔리부틸설핀아미드((R)-(+)-tertiarybutylsulfinamide) 또는 (S)-α-메틸벤질아민((S)-α-methylbenzylamine)인 공정.
제20항에 있어서, 상기 카이랄 보조제는 (R)-(+)-터셔리부틸설핀아미드((R)-(+)-tertiarybutylsulfinamide)인 공정.
제20항에 있어서, 상기 카이랄 보조제는 (S)-α-메틸벤질아민((S)-α-methylbenzylamine)인 공정.
제20항에 있어서, 상기 친핵체는 디메틸설폰의 리튬 음이온인 공정.
제20항에 있어서, 상기 알데하이드는 3-에톡시-4-메톡시벤즈알데하이드(3-ethoxy-4-methoxybenzaldehyde)이고, 상기 카이랄 보조제는 (R)-(+)-터셔리부틸설핀아미드((R)-(+)-tertiarybutylsulfinamide) 또는 (S)-α-메틸벤질아민((S)-α-methylbenzylamine)이고, 및 상기 친핵체는 디메틸설폰의 리튬 음이온인 공정.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 제조하기 위한 공정:

여기서,
R¹은 C_1-C₆알킬이고; 및
R², R³, R⁴, R⁵, 및 R⁶ 각각은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, -CF₃, -CN 또는 -NO₂이고,
상기 공정은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 합성 변환(synthetic transformation)을 포함한다:
스티릴 설폰에 카이랄 보조제의 첨가, 효소적 아미노기 전이, 엘만 부가물(Ellman adduct)의 부분입체선택적 수소화붕소(borohydride) 환원, 카이랄 보조제로 알디민(aldimine)에 아릴 음이온의 입체선택적 첨가, 비대칭 에폭시화 및 황 친핵체로 고리-열림, 및 이의 조합.
제30항에 있어서, R¹은 -CH₃이고; R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 -OCH₃이고; R⁵는 -OCH₂CH₃이고; 및 R⁶은 H인 공정.
화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체:

여기서,
R¹은 C_1-C₆알킬이고; 및
R², R³, R⁴, R⁵, 및 R⁶ 각각은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, -CF₃, -CN 또는 -NO₂이다.
제32항에 있어서, R¹은 -CH₃이고; R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 -OCH₃이고; R⁵는 -OCH₂CH₃이고; 및 R⁶은 H인 화합물.
화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체:

여기서,
R은 C₁-C₆알킬이고;
R¹은 C_1-C₆알킬이고; 및
R², R³, R⁴, R⁵, 및 R⁶ 각각은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, -CF₃, -CN 또는 -NO₂이고; 및
Ar는 아릴이다.
제34항에 있어서, 상기 화학식 (IV)의 화합물은 라세미체인 화합물.
제34항에 있어서, 상기 화학식 (IV)의 화합물은 (+)- 또는 (-)-거울상이성질체인 화합물.
제34항에 있어서, R은 -CH₃이고; R¹은 -CH₃이고; R²는 H이고; R³은 H이고; R⁴는 -OCH₃이고; R⁵는 -OCH₂CH₃이고; R⁶은 H이고; 및 Ar은 페닐인 화합물.
제33항에 있어서, 상기 화합물은:

인 화합물.
제37항 또는 제38항에 있어서, 상기 화합물은 염산염(hydrochloride salt)인 화합물.
제37항 또는 제38항에 있어서, 상기 화합물은 이소프로판올(isopropanol) 용매화물 염산염(hydrochloride salt)인 화합물.