MX2014010002A - Procesos para la preparacion de (s) - 1 - (3 - etoxi - 4 - metoxifenil) - 2 - metansulfoniletilamina. - Google Patents

Procesos para la preparacion de (s) - 1 - (3 - etoxi - 4 - metoxifenil) - 2 - metansulfoniletilamina.

Info

Publication number
MX2014010002A
MX2014010002A MX2014010002A MX2014010002A MX2014010002A MX 2014010002 A MX2014010002 A MX 2014010002A MX 2014010002 A MX2014010002 A MX 2014010002A MX 2014010002 A MX2014010002 A MX 2014010002A MX 2014010002 A MX2014010002 A MX 2014010002A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
compound
process according
alkyl
formula
chiral auxiliary
Prior art date
Application number
MX2014010002A
Other languages
English (en)
Other versions
MX344190B (es
Inventor
Chinnapillai Rajendiran
Alexander L Ruchelman
Terrence Joseph Connolly
Jasti Venkateswaralu
Nallamaddi Ravikumar Reddy
Jeffrey Eckert
Anthony Joseph Frank
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47755073&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2014010002(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of MX2014010002A publication Critical patent/MX2014010002A/es
Publication of MX344190B publication Critical patent/MX344190B/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C313/02—Sulfinic acids; Derivatives thereof
    • C07C313/06—Sulfinamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

En el presente documento se proveen nuevos procesos para la preparación de intermediarios de aminosulfona para la síntesis de 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfonil-etil]-4-acetilaminoi soindolino-1,3-diona, que es útil para prevenir o tratar enfermedades o condiciones relacionadas con un nivel o actividad anormalmente alto de TNF-a. Además, en el presente documento se proveen procesos para la producción comercial de (S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metansulfonil-etilamina.

Description

PROCESOS PARA LA PREPARACIÓN DE (S) -1- (3-ETOXI-4- METOXIFENIL) -2-METANSULFONILETILAMINA Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad para la solicitud provisional de E.U.A. con número de serie 61/601,226, presentada el 21 de febrero de 2012, que es incorporada aqui por referencia en su totalidad y para todos los propósitos. 1. Campo de la invención En el presente documento se proveen nuevos procesos para la preparación de intermediarios de aminosulfona para la síntesis de 2- [ 1- ( 3-etoxi-4-metoxifenil ) -2-metilsulfonil-etil] -4-acetilaminoisoindolino-l , 3-diona, que es útil para prevenir o tratar enfermedades o condiciones relacionadas con un nivel o actividad anormalmente alto de TÑF-a. Además, en el presente documento se proveen procesos para la producción comercial de (S) -1- ( 3-etoxi-4-metoxifenil ) -2-metansulfonil-etilamina . 2. Antecedentes de la invención Enfermedades inflamatorias como artritis, condiciones artríticas relacionadas (por ejemplo, osteoartritis , artritis reumatoide y artritis psoriásica) , enfermedad inflamatoria del intestino (por ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) , sepsis, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar inflamatoria crónica son enfermedades prevalentes y problemáticas. La producción de TNF- mejorada o no regulada desempeña un papel central en la respuesta inflamatoria y la administración de sus antagonistas bloquea las respuestas crónicas y agudas en modelos animales de enfermedad inflamatoria. Muchos inhibidores de molécula pequeña han demostrado una capacidad para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias implicadas por TNF-a (para una revisión, véase Lo e, 1998 Exp. Opín . Ther. Patents 8: 1309-1332). Una clase de moléculas de este tipo es fenetilsulfonas substituidas como se describe en las patentes de E.U.A. Nos. 6,020,358; 6,962,940; 7,208,526; y 7,659,302 y en la publicación de patentes de E.U.A. No. 2008/0234359, todas las cuales son incorporadas aqui por referencia en su totalidad. Por ejemplo, el enantiómero (+) de 2- [ 1- ( 3-etoxi-4-metoxifenil ) -2-metilsulfoniletil] -4-acetilaminoisoindolino-l , 3-diona, también conocido como Apremilast, o un profármaco, metabolito, polimorfo, sal, solvato o clatrato farmacéuticamente aceptable del mismo, es un inmunomodulador pluripotencial oral novedoso que específicamente inhibe la PDE4, e inhibe la producción espontánea de TNF-a de células sinoviales reumatoides humanas y mejora la artritis experimental. (McCann et al., Arthritis Res. Ther. 2010, 12(3):R107). Este compuesto es un programa acelerado del tratamiento de la psoriasis.
Sin estar limitado por la teoría, el enantiómero (+) de .2- [1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil ] -4-acetilaminoisoindolino-1, 3-diona se cree que es (S)-N-(2-(l-( 3-etoxi-4-metoxifenil ) -2- (metilsulfonil )etil)-l,3-dioxoisoindolin-4-il ) acetamida, que tiene la siguiente estructura (compuesto A) : Métodos existentes para sintetizar el compuesto A se describen en la patente de E.U.A. No. 6,962,940, titulada " (+) -2- [1- (3-Ethoxy-4-methoxyphenyl) -2-methylsulfonylethyl ] -4-acetylaminoisoindoline-l , 3-dione : Methods Of Using And Compositions Thereof, " o publicación de patente de E.U.A. No. 2010/0168475, cada uno de los cuales es incorporado aquí por referencia en su totalidad. En general, 2- [ 1- ( 3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil ] -4-acetilaminoisoindolino-1, 3-diona racémica puede prepararse fácilmente usando los métodos descritos en la patente de E.U.A. No. 6,020,358, que es incorporada aquí por referencia en su totalidad. El enantiómero (+) correspondiente puede aislarse del compuesto racémico por técnicas conocidas en la materia. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, la formación de sales quirales y el uso de cromatografía de líquidos de alto rendimiento "HPLC" o quiral y la formación y cristalización de sales quirales. Véase, por ejemplo, Jacques, J. , et al., Enantiomers , Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al, Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L. , Stereoc emistry of Carbón Compounds (McGraw Hill, NY, 1962'); y Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
En un método específico, el enantiómero ( + ) de 2-[1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil ] -4-acetilaminoisoindolino-1, 3-diona se sintetiza a partir de anhídrido 3-acetamidoftálico y una sal de aminoácido quiral de (S) -1- ( 3-etoxi-4-metoxifenil ) -2-metansulfoniletilamina (compuesto B) .
Las sales de aminoácidos quirales de (S)-l-(3-etoxi-4-metoxifenil ) -2-metansulfoniletilamina incluyen, pero no se limitan a las sales formadas con los isómeros L de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina , prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, valina, ornitina, ácido 4-aminobutirico, ácido 2-aminoisobutírico, ácido 3-aminopropiónico , ornitina, norleucina, norvalina, hidroxiprolina, sarcosina, citrulina, ácido cisteico, t-butilglicina, t-butilalanina, fenilglicina, ciclohexilalanina y N-acetil-l-leucina . Una sal de aminoácido quiral especifico es la sal de (S) -1- ( 3-etoxi- -metoxifenil ) -2-metansulfonil-etilamina N-acetil-l-leucina, que se resuelve a partir de 1-(3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metansulfoniletilamina y N-acetil-l-leucina en metanol .
Aunque estos métodos son útiles para preparar compuesto A, hay posibilidades de alteraciones que pueden dar como resultado una síntesis más eficiente, rentable, comercialmente viable y segura.
La citación de cualquier referencia en la sección 2 de esta solicitud no ha de ser considerada como una admisión de que dicha referencia es técnica anterior a la solicitud real . 3. Breve descripción de la invención En este documento se proveen los procesos para la producción del compuesto intermediario clave en la preparación de Apremilast, a saber: la aminosulfona (S)-l-(3-etoxi-4-metoxifenil ) -2-metansulfoniletilamina (compuesto B) , que son rentables y fácilmente escalable con reactivos comerciales y no implican ninguna separación quiral clásica. En una modalidad, en este documento se proveen procesos para preparar aminosulfonas que comprende los pasos de: (a) acoplar un benzonitrilo opcionalmente sustituido con un dialquilsulfona; (b) hidrolizar el producto acoplado para dar un beta-cetosulfona; (c) hacer reaccionar la beta-cetosulfona con un auxiliar quiral para formar una enamina quiral; (d) reducir la enamina quiral para dar una aminosulfona N-protegida; y (e) opcionalmente desproteger la aminosulfona N-protegida .
En otra modalidad, en este documento se proveen procesos para preparar aminosulfonas que comprende los pasos de: (a) condensar un auxiliar quiral con un aldehido o cetona; (b) añadir un nucleófilo al producto condensado; y (c) desproteger el producto de adición.
En otras modalidades adicionales, en este documento se proveen procesos para preparar aminosulfonas como se expone en el esquema 1, en donde R y R1-R6 son como se describe más adelante.
En otras modalidades adicionales, en este documento se proveen procesos para preparar aminosulfonas como se expone en . los esquemas 2 y 3, en donde Rx-R6 son como se describe más adelante.
En otra modalidad adicional, en este documento se proveen procesos para preparar aminosulfonas o sales, hidratos, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad adicional, los procesos provistos en este documento son útiles para preparar compuestos útiles para prevenir o tratar enfermedades o afecciones relacionadas con un nivel o actividad anormalmente alto de TNF-a. En otra modalidad adicional, los procesos provistos en este documento son útiles para preparar compuestos útiles para el tratamiento o prevención de condiciones inflamatorias. 4. Descripción detallada de la invención 4.1 Terminología Como se usa en este documento y a menos que se indique lo contrario, el término "halo", "halógeno" o similares significa -F, -Cl, -Br o -I.
Como se usa en este documento y a menos que se indique lo contrario, el término "halo de peso molecular inferior" significa -F o -Cl.
Como se usa en este documento y a menos que se indique lo contrario, el término "halo de peso molecular superior" significa -Br o -I.
Como se usa en este documento y a menos que se indique lo contrario, el término "alquilo" significa una cadena de hidrocarburo saturado, monovalente, no ramificado o ramificado. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo (Ci-C6) , tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metil-l-propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-l-butilo, 3-metil-l-butilo, 2-metil-3-butilo, 2,2-dimetil-l-propilo, 2-metil-l-pentilo, 3-metil-l-pentilo, 4-metil-l-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pent ilo, 4-metil-2-pentilo, 2 , 2-dimetil-l-butilo, 3, 3-dimetil-l-butilo, 2-etil-l-butilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilol y hexilo. Grupos alquilo más largos incluyen grupos heptilo, octilo, nonilo y decilo. Un grupo alquilo puede ser no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes adecuados.
Como se usa en este documento y a menos que se indique lo contrario, el término "alcoxi" significa un grupo alquilo que está ligado a otro grupo, a través de un átomo de oxigeno (es decir, -O-alquilo) . Un grupo alcoxi puede ser no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes adecuados. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, grupos alcoxi {Ci-Ce) , tales como -0-metilo, -0-etilo, -0-propilo, -O-isopropilo , -?-2-metil-l-propilo, -0-2-metil-2-propilo, -0-2-metil-l-butilo, -0-3-metil-l-butilo, 0-2-metil-3-butilo, -0-2 , 2-dimetil-l-propilo, -0-2-metil-l-pentilo, 3-0-metil-l-pentilo, -0-4-metil-l-pentilo, -0-2-metil-2-pentilo, -0-3-metil-2-pentilo, -0-4-metil-2-pentilo, -0-2, 2-dimetil-l-butilo, -0-3, 3-dimetil-l-butilo, -0-2-etil- 1-butilo, -O-butilo, -O-isobutilo, -O-t-butilo, -O-pentilo, -O-isopentilo, -O-neopentilo y - O-hexilo.
Como se usa en este documento y a menos que se indique lo contrario, el término "alquilo inferior" significa alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilico, isobutilo y butilo terciario (1Bu o t-butilo) .
Como se usa en este documento y a menos que se indique lo contrario, el término "alcoxi inferior" significa un grupo alquilo inferior que está ligado a otro grupo, a través de un átomo de oxigeno (es decir, -0-alquilo inferior). Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, isobutoxi y butoxi terciario ^OBu, o t-butoxi) .
Como se usa en este documento y a menos que se indique lo contrario, el término "alcohol" significa cualquier compuesto sustituido con un .grupo -OH.
A menos que se indique lo contrario, los compuestos provistos aqui, incluyendo intermediarios útiles para preparar los compuestos provistos aqui, que contienen grupos funcionales reactivos (tales como, sin limitación, porciones carboxi, hidroxi y amino) también incluyen sus derivados protegidos. "Dex-ivados protegidos" son aquellos compuestos en los cuales un sitio o sitios reactivos son bloqueados con uno o más grupos de protección (también conocidos como grupos de bloqueo) . Los grupos de protección adecuados para porciones carboxilo incluyen bencilo, t-butilo y similares. Los grupos de protección adecuados para grupos amino y amido incluyen acetilo, t-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo y similares. Los grupos de protección adecuados para hidroxi incluyen bencilo y similares. Otros grupos de protección adecuados son bien conocidos para los expertos en la técnica. La elección y uso de los grupos de protección y las condiciones de reacción para instalar y quitar grupos de protección se describen en T. W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", tercera ed., Wiley, New York, 1999, que se incorpora aquí por referencia en su totalidad.
Como se usa en este documento y a menos que se indique lo contrario, el término "sustituido", como se usa para describir un compuesto o porción química significa que por lo menos un átomo de hidrógeno de ese grupo compuesto o porción química es sustituido por una segunda porción química. En una modalidad, la segunda porción química puede ser cualquier sustituyente deseado que no afecte negativamente la actividad deseada del compuesto. Ejemplos de sustituyentes son los que se encuentran en los compuestos ilustrativos y modalidades descritas aquí, así como halógeno; alquilo de Ci_8; alquenilo de C2-8 alquinilo de C2-8 hidroxilo; alcoxilo de C1-6; amino; nitro; tiol; tioéter; imina; ciano; amido; fosfonato; fosfina; carboxilo; tiocarbonilo; sulfonilo; sulfonamida; cetona; aldehido; éster; oxígeno (=0); haloalquilo (v.gr., trifluorometilo) ; cicloalquilo carbociclico, que puede ser monociclico o policiclico fusionado o no fusionado (v.gr. , ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo ) , o un heterocicloalquilo, que puede ser monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado (v.gr. , pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiazinilo) ; arilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico fusionado o no fusionado (v.gr., fenilo, naftilo, pirrolilo, indolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, acridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo o benzofuranilo) ; amino (primario, secundario, o terciario) ; o-alquilo inferior; o-arilo, arilo; arilo-alquilo inferior; C02CH3; C0NH2; OCH2CONH2; NH2; S02NH2; 0CHF2; CF3; 0CF3; -H ( alquilo ( Ci-C8 )) ; -N ( (alquilo (Ci-C8) 2; -NH (arilo (C6) ) ; -N ( (arilo (C6) ) 2; -CHO; -C0 ( (alquilo (Ci-C8) ; -C0 ( (arilo (C6) ; -C02 ( (alquilo (Ci-C8) ; y -C02 ( (arilo (C6) ; y dichas porciones también pueden ser opcionalmente sustituidas por una estructura de anillo fusionado o puente, por ejemplo -0CH20. Estos sustituyentes opcionalmente pueden ser sustituidos además con un sustituyente seleccionado de dichos grupos.
Como se usa en este documento y a menos que se indique lo contrario, una composición que es "sustancialmente libre" de un compuesto significa que la composición contiene menos de 20% en peso, muy preferiblemente menos de aproximadamente 10% en peso, incluso muy preferiblemente menos de 5% en peso y muy preferentemente todavía menos de 3% en peso del compuesto.
Como se usa en este documento y a menos que se indique lo contrario, el término "estereoquímicamente puro" significa una composición que comprende un estereoisómero de un compuesto y es sustancialmente libre de otros estereoisómeros de ese compuesto. En ciertas modalidades como se usa aquí, una composición con un exceso enantiomérico ("ee") de aproximadamente 99%, 95%, 90%, 85% u 80% es estereoquímicamente puro.
Como se usa en este documento y a menos que se indique lo contrario, el término "enantioméricamente puro" significa una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral.
Como se usa en este documento y a menos que se indique lo contrario, el término "racémico" o "racemato" significa aproximadamente 50% de un enantiómero y aproximadamente 50% del enantiómero correspondiente en relación con todos los centros quirales en la molécula. La descripción abarca todo enantioméricamente puros, enantioméricamente enriquecidos, diastereoméricamente puros, diastereoméricamente enriquecidos, y mezclas racémicas de los compuestos que aquí se proveen.
Como se usa en este documento y a menos que se indique lo contrario, el término "proceso (s) provistos aquí" se refiere a los métodos descritos aquí que son útiles para preparar un compuesto provisto aquí. Modificaciones a los métodos descritos aquí (por ejemplo, materias primas, reactivos, grupos de protección, solventes, temperaturas, tiempos de reacción, purificación) también son abarcados por las presentes modalidades.
Como se usa en este documento y a menos que se indique lo contrario, el término "añadir" o similar significa entrar en contacto con un reactante, reactivo, solvente, catalizador o similares con otro reactante, reactivo, solvente, catalizador o similares. Los reactantes, reactivos, solventes, catalizadores o similares pueden añadirse individualmente, simultáneamente o por separado y pueden añadirse en cualquier¦ orden . Se pueden añadir en presencia o ausencia de calor y pueden añadirse opcionalmente bajo atmósfera inerte.
Como se usa en este documento y a menos que se indique lo contrario, el término "acoplar" o similar significa enlazar covalentemente dos o más reactivos a través de reacción (es) química (s). El enlace puede facilitarse mediante ácido (s), base(s), agente (s) activante (s) , catalizador (es) y asi sucesivamente. El enlace puede ocurrir en presencia o ausencia de calor, luz, sonido (sonicación) , radiación de microondas y asi sucesivamente y opcionalmente puede ocurrir bajo atmósfera inerte.
Como se usa en este documento y a menos que se indique lo contrario, una reacción que es "sustancialmente completa" o es conducida a "terminación sustancial" significa que la reacción contiene más de aproximadamente 80% en peso de rendimiento, muy preferiblemente más de aproximadamente 90% en peso rendimiento, muy preferiblemente aún más de aproximadamente 95% en peso rendimiento, y muy preferiblemente todavía más de aproximadamente 97% en peso rendimiento del producto deseado.
Como se usa en este documento y a menos que se indique lo contrario, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal preparada a partir de un ácido orgánico o inorgánico no tóxico farmacéuticamente aceptable. Los ácidos tóxicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácidos acético, bencensulfónico, ' benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etensulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, maleico, láctico, málico, mandélico, pantoténico, metansulfónico, pamoico, múcico, nítrico, fosfórico, ¦ succínico, sulfúrico, tartárico, y p-toluensulfónico . Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables especificas son las sales de clorhidrato, ácido maleico y ácido tartárico .
Como se usa en este documento y a menos que se indique lo contrario, el término "hidrato" significa un compuesto provisto aquí o una sal del mismo, que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida por fuerzas intermoleculares no-covalentes .
Como se usa en este documento y a menos que se indique lo contrario, el término "solvato" significa un solvato formado a partir de la asociación de una o más moléculas solventes a un compuesto provisto aquí. El término "solvato" incluye hidratos (por ejemplo, mono-hidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares).
Como se usa en este documento y a menos que se indique lo contrario, el término "polimorfo" significa formas cristalinas sólidas de un compuesto provisto aquí o complejo del mismo. Diferentes polimorfos del mismo compuesto pueden presentar diferentes propiedades físicas, químicas y/o espectroscópicas .
Como se usa en este documento y a menos que se indique lo contrario, el término "tautómero" se refiere a las formas isoméricas de un compuesto que pueden estar en equilibrio unas con otras. Las concentraciones de las formas isoméricas dependerán del ambiente en el que el compuesto se encuentra y pueden ser diferentes dependiendo, por ejemplo, de si el compuesto es un sólido o está en una solución orgánica o acuosa. Por ejemplo, las enaminas e iminas pueden presentar las siguientes formas isoméricas, que se denominan tautómeros unas de otras: enamina imina Como se usa en este documento y a menos que se indique lo contrario, la frase "enfermedades o condiciones relacionadas con un nivel o actividad anormalmente elevado de TNF-a" significa enfermedades o condiciones que no surgen, soportar o causan síntomas si el nivel o actividad del TNF-OÍ fueran inferiores, o enfermedades o afecciones que pueden ser prevenidas o tratadas al reducir el nivel o actividad de TNF- .
Como se usa en este documento y a menos que se indique lo contrario, el término "tratar", "tratamiento", "que trata" o similares se refieren a la reducción o el mejoramiento de la progresión, gravedad y/o duración de una enfermedad o condición, o el mejoramiento de uno o más síntomas (preferentemente, uno o más síntomas discernibles ) de una enfermedad o condición que resulta de la administración de uno o más tratamientos (v.gr., uno o más agentes terapéuticos tales como un compuesto provisto) .
Como se usa en este documento y a menos que se indique lo contrario, el término "prevenir", "prevención", "previniendo" o similares se refiere a la reducción en el riesgo de adquirir o desarrollar una determinada enfermedad o condición, o la reducción o inhibición de la recurrencia, aparición o desarrollo de uno o más síntomas de una determinada enfermedad o condición.
Las siglas o símbolos para grupos o reactivos tienen la siguiente definición: ProtG = grupo de protección; Cbz = benciloxicarbonilo; Boc = t-butiloxicarbonilo; Fmoc = 9-fluorenilmetoxicarbonilo; . p-TsOH = ácido para-toluensulfónico; TFA = ácido trifluoroacético; TMSC1 = cloruro de trimetilsililo; DMAP = N, N-dimetilaminopiridina ; DBU = 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno; CDI = 1,1'-carbonildiimidazol ; NBS = N-bromosuccinimida ; VAZO® = 1,1'-azobis- (ciclohexancarbonitrilo) ; DMF = N, N-dimetilformamida ; THF = tetrahidrofurano; DCM = diclorometano; MTBE = éter metil ter-butílico .
Si hay una discrepancia entre una estructura representada y un nombre dado esa estructura, la estructura representada ha de tener más peso. Además, si la estereoquímica de una estructura o una porción de la misma no se indica, por ejemplo, con líneas en negrillas o discontinuas, la estructura o parte de la misma debe ser interpretada como que abarca todos los estereoisómeros de la misma.
Las modalidades aquí provistas se pueden entender más plenamente por referencia a la siguiente descripción detallada y ejemplos ilustrativos, que pretenden ejemplificar modalidades no limitantes de la invención. 4.2 Procesos En el presente documento se proveen procesos rentables y eficientes para la producción comercial de aminosulfonas quirales, que pueden ser intermediarios para la síntesis de 2- [ 1- ( 3-etoxi-4-metoxifenil ) -2-metilsulfonil-etil] -4-acetilaminoisoindolino-l , 3-diona (Apremilast ) , que es útil para prevenir o tratar enfermedades o afecciones relacionadas con un nivel o actividad anormalmente elevado de TNF-OÍ. En particular, en este documento se proveen procesos para la producción comercial de ( S ) -1- ( 3-etoxi-4-metoxifenil ) -2-metansulfoniletilamina (compuesto B) .
En algunas modalidades, los procesos provistos aquí utilizan un auxiliar quiral para inducir quiralidad y eliminar la necesidad de resolución clásica. En otras modalidades, los procesos provistos aquí utilizan transaminación enzimática. En otras modalidades, los procesos provistos aquí utilizan epoxidación asimétrica y apertura.
En una modalidad, en este documento se proveen procesos para preparar un compuesto de fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o polimorfo del mismo, en donde: R es -CH (alquilo de Ci-6) Ar o hidrógeno; R1 es alquilo de Ci_6; cada uno de R2, R3, R4, R5 y R6 es en cada ocurrencia independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de 0?-6, alcoxi de Ci_6, -CF3, -CN o -N02; y Ar es arilo, que comprende las secuencias alternativas de los pasos de: (a) acoplar un benzonitrilo opcionalmente sustituido con una dialquilosulfona; (b) hidrolizar el producto acoplado para dar un beta-cetosulfona; (c) hacer reaccionar la beta-cetosulfona con un auxiliar quiral para formar una enamina quiral; (d) reducir la enamina quiral para dar una aminosulfona N-protegida; y (e) opcionalmente desproteger la aminosulfona N-protegida.
En una modalidad, en este documento se proveen los procesos descritos anteriormente para preparar un compuesto de la fórmula I, en donde R es -CH (CH3) fenilo.
En una modalidad, en este documento se proveen los procesos descritos anteriormente para preparar un compuesto de la fórmula I, en donde R es hidrógeno.
En una modalidad, en este documento se proveen los procesos descritos anteriormente para preparar un compuesto de la fórmula I, en donde R1 -CH3.
En una modalidad, en este documento se proveen los procesos descritos anteriormente para preparar un compuesto de la fórmula I, en donde R2, R3 y R6 son cada uno H y R4 y R5 son cada alcoxi de Ci-6.
En una modalidad, en este documento se proveen los procesos descritos anteriormente para preparar un compuesto de la fórmula I, en donde R es -CH (alquilo de Ci-6)arilof R2, R3 y R6 son cada uno H, R1 es alquilo de Ci-6, R4 es alcoxi de Gi-6 y R5 es alcoxi de Ci-6.
En una modalidad, en este documento se proveen los procesos descritos anteriormente para preparar un compuesto de la fórmula I, en donde R es -CH (CH3) fenilo, R2, R3 y R6 son cada uno H, R1 es -CH3, R4 es -OCH3, y R5-OCH2CH3.
En una modalidad, en este documento se proveen los procesos descritos anteriormente para preparar un compuesto de la fórmula I, en donde R, R2, R3 y R6 son cada uno H, R1 es alquilo de Ci_6, R4 es alcoxi de Ci_6 y R5 es alcoxi de Ci-6.
En una modalidad, en este documento se proveen los procesos descritos anteriormente para preparar un compuesto de la fórmula I, en donde R, R2, R3 y R6 son cada uno H, R1 es -CH3, R4 es -OCH3 y R5 es -OCH2CH3.
En algunas modalidades, el paso de acoplamiento en el proceso descrito anteriormente se produce bajo condición básica. En algunas modalidades, el paso de hidrólisis en el proceso descrito anteriormente se produce bajo condiciones ácidas. En algunas modalidades, la reacción con un paso auxiliar quiral descrito en el proceso anterior se produce en presencia de un ácido. En algunas modalidades, la enamina quiral se reduce en condiciones aquirales para dar una aminosulfona N-protegida.
En una modalidad, el benzonitrilo es 3-etoxi-4-metoxibenzonitrilo . En una modalidad, la dialquilosulfona es dimetilsulfona . En una modalidad, el auxiliar quiral es (S)-a-metilbencilamina, que también se conoce como (S)-feniletilamina . En una modalidad, el auxiliar quiral es (R)-ter-butilsulfinamida . En una modalidad, el ácido usado cuando reacciona con un auxiliar quiral es un ácido de Lewis. En una modalidad, el ácido usado cuando reacciona con un auxiliar quiral es el tetraetóxido de titanio del ácido de Lewis (Ti(0Et)4). En una modalidad, el ácido usado cuando reacciona con un auxiliar quiral es el ácido para-toluensulfónico del ácido de Bronsted (p-TsOH) . En una modalidad, la desprotección de la aminosulfona N-protegida es a través de desbencilación . En una modalidad, la desbencilación es a través de hidrogenación catalítica. En una modalidad, el agente reductor es borhidruro de sodio (NaBH4) .
En algunas modalidades, en este documento se proveen los procesos para preparar aminosulfonas que comprenden la reducción diastereoselectiva de una enamina derivada de un auxiliar quiral como se muestra en el siguiente esquema 1.
Esquema 1 En estas modalidades, cada uno de R, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 es como se definió anteriormente. En una modalidad del esquema 1, el paso 1 se caracteriza como acoplamiento, el paso 2 es hidrólisis de enamina, el paso 3 es la formación de la enamina con el auxiliar quiral, el paso 4 es reducción de enamina diastereoselectiva y el paso 5 es desprotección opcional de la aminosulfona N-protegida.
En una modalidad del esquema 1, en el paso 1, dimetilsulfona (R1 = -CH3) es desprotonada con butilo-litio, y el anión resultante se añade 3-etoxi-4-metoxibenzonitrilo 1 (en donde R2 = R3 = R6 = H; R4 = -OCH3, R5 = -OCH2CH3) . La enamina resultante 2 (en donde R1 = -CH3) entonces es hidrolizada en el paso 2 con HC1 acuoso para proveer la ß-cetosulfona 3. Este intermediario entonces se hace reaccionar en el paso 3 con el auxiliar quiral ( S ) - -metilbencilamina en presencia de 2.0 equivalentes de tetraetóxido de titanio o una cantidad catalítica (0.2 equivalentes) de ácido paratoluensulfónico para formar la enamina quiral 4 (en donde R = (S) -oí-metilbencilo) , que no es aislado, pero en cambio se reduce in situ en el paso 4 mediante la adición de borhidruro de sodio y ácido acético, para proveer una aminosulfona 5 protegida con bencílico. En una modalidad, el compuesto 5 opcionalmente puede ser purificado por la conversión a una sal (por ejemplo, una sal de clorhidrato) , después aislado (por ejemplo, como la sal de HC1 de solvato de isopropanol) . En el último paso 5, la desbencilación por hidrogenación catalítica sobre catalizador de 10% de Pd-C o 5% de Pd-C en metanol selectivamente remueve el grupo a-metilbencilo "R" y provee la aminosulfona 6, que es el compuesto B (en donde R = R2 = R3 = R6 = H; R1 = -CH3, R4 = -OCH3, R5 = -OCH2CH3) .
En una modalidad, en este documento se proveen los procesos descritos anteriormente para preparar un compuesto de la fórmula I, en donde R es -CH (CH3 ) fenilo .
En una modalidad, en este documento se proveen los procesos descritos anteriormente para preparar un compuesto de la fórmula I, en donde R es hidrógeno.
En una modalidad del esquema 1, en este documento se proveen los procesos descritos anteriormente para preparar un compuesto de la fórmula I, en donde R1 es -CH3.
En una modalidad del esquema 1, en este documento se proveen los procesos descritos anteriormente para preparar un compuesto de la fórmula I, en donde R2, R3 y R6 son cada uno H y R4 y R5 son cada uno alcoxi de Ci_6.
En una modalidad del esquema 1, en este documento se proveen los procesos descritos anteriormente para preparar un compuesto de la fórmula I en donde R es -CH (alquilo de Ci_ 6)arilo, R2, R3 y R6 son cada uno H, R1 es alquilo de Ci-6, R4 es alcoxi de Ci_6 y R5 es alcoxi de Ci_6.
En una modalidad del esquema 1, en este documento se proveen los procesos descritos anteriormente para preparar un compuesto de la fórmula I, en donde R es -CH (CH3) fenilo, R2, R3 y R6 son cada uno H, R1 es -CH3, R4 es -OCH3, y R5-OCH2CH3.
En una modalidad del esquema 1, en este documento se proveen los procesos descritos anteriormente para preparar un compuesto de la fórmula I, en donde R, R2, R3 y R6 son cada uno H, R1 es alquilo de Ci_6, R4 es alcoxi de Ci_6 y R5 es alcoxi de C 1-6.
En una modalidad del esquema 1, en este documento se proveen los procesos descritos anteriormente para preparar un compuesto de la fórmula I, en donde R, R2, R3 y R6 son cada uno H, R1 es -CH3, R4 es -OCH3 y R5 es -OCH2CH3.
En otra modalidad, en este documento se proveen los procesos descritos anteriormente para preparar un compuesto de la fórmula II: o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o polimorfo del mismo, en donde: R1 es alquilo de C1-6; y cada uno de R2, R3, R4, R5 y R6 son en cada ocurrencia independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, -CF3, -CN o -N02; que comprende las secuencias alternativas de los pasos de: (a) condensar un auxiliar quiral con un aldehido o cetona; (b) añadir un nucleófilo al producto condensado; y (c) desproteger el producto de adición.
En una modalidad, en este documento se proveen los procesos descritos anteriormente para preparar un compuesto de la fórmula II, en donde Rl es -CH3.
En una modalidad, en este documento se proveen los procesos descritos anteriormente para preparar un compuesto de la fórmula II, en donde R2, R3 y R6 son cada uno H y R4 y R5 son cada alcoxi de Ci- 6 - En una modalidad, en este documento se proveen los procesos descritos anteriormente para -preparar un compuesto de la fórmula II, en donde R2, R3 y R6 son cada uno H, R1 es alquilo de Ci- 6 , R4 es alcoxi de Ci_ 6 y R5 es alcoxi de Ci_ 6 .
En una modalidad, en este documento se proveen los procesos descritos anteriormente para preparar un compuesto de la fórmula II, en donde R2, R3 y R6 son cada uno H, R1 es -CH3, R4 es -OCH3, y R5-OCH2CH3.
En algunas modalidades, el paso de adición en el proceso descrito anteriormente se produce bajo condición básica. En algunas modalidades, la desprotección del producto de adición ocurre bajo condiciones ácidas.
¦En una modalidad de este proceso, el aldehido es 3-etoxi-4 -metoxibenzaldehido . En una modalidad de este proceso, el auxiliar quiral es (R) - ( + ) -ter-butilsulfinamida o (R)-ter-butilsulfinamida (llamado auxiliar de Ellman) . Véase Liu et al., JACS, (1997) 119:9913. En otra modalidad de este proceso, el auxiliar quiral es ( S ) -a-metilbencilamina . En una modalidad de este proceso, el nucleófilo es el anión de litio de dimetilsulfona, que opcionalmente puede ser preparado por desprotonacion con butilo-litio.
La condensación de ter-butansulfinamida comercialmente disponible con aldehidos y cetonas procede bajo condiciones suaves y provee ter-butansulfiniliminas en altos rendimientos. El grupo ter-butansulfinilo activa estas iminas para la adición de muchas diferentes clases de nucleófilos. La remoción subsiguiente del grupo ter-butansulfinilo bajo condiciones suaves provee limpiamente los productos de amina. Las ter-butansulfiniliminas se han usado como intermediarios en la síntesis asimétrica de muchos bloques versátiles (Ellman et al., Acc. Chem. Res., (2002) 35 : 984 ) incluyendo beta-aminoácidos y ésteres (véase, por ejemplo, Jacobsen y Skrydstrup, J. Org . Chem., (2003) 68:7122; Tang y Ellman, J. Org. Chem., (2002) 67:7819; Tang y Ellman, J. Org. Chem., (1999) 64: 12).
En algunas modalidades, en este documento se proveen los procesos para preparar aminosulfonas que comprenden la adición de diastereoselectiva a un derivado de imina de un auxiliar quiral como se ilustra en el esquema 2 siguiente .
Esquema 2 En esas modalidades, cada uno de R1, R2, R3, R4, R5 y R6 es en cada ocurrencia como se definió anteriormente. En una modalidad del esquema 2, el paso 1 se caracteriza por la formación de imina, el paso 2 es la adición diastereoselectiva, el paso 3 es la desprotección de la aminosulfona N-protegida.
En una modalidad del esquema 2, en el paso 1, 3-etoxi-4-metoxibenzaldehido 7 (en donde R2 = R3 = R6 = H; R4 = -OCH3, R5 = -OCH2CH3) se condensa con (R)-( + )-ter-butilsulfinamida (llamado de auxiliar de Ellman) 8 para dar imina 9. En el paso 2, la dimetilsulfona (R1 = -CH3) es desprotonada con butilo-litio, después se añade a imina 9. En el último paso 3, el intermediario del producto de adición resultante 10 es entonces desprotegido bajo condiciones suaves (por ejemplo, HC1 en metanol) para dar la aminosulfona 6, que es el compuesto B (en donde R2 = R3 = R6 = H; R1 = -CH3, R4 = - OCH3, R5 = - OCH2CH3) .
En una modalidad del esquema 2, en este documento se proveen los procesos anteriormente descritos para preparar un compuesto de la fórmula II, en donde R1 es -CH3.
En una modalidad del esquema 2, en este documento se proveen los procesos anteriormente descritos para preparar un compuesto de la fórmula II, en donde R2, R3 y R6 son cada uno H y R4 y R5 son cada uno alcoxi de Ci-6.
En una modalidad del esquema 2, en este documento se proveen los procesos anteriormente descritos para preparar un compuesto de la fórmula II, en donde R2, R3 y R6 son cada uno H, R1 es alquilo de Ci_6, R4 es alcoxi de Ci_6 y R5 es alcoxi de Ci_6.
En una modalidad del esquema 2, en este documento se proveen los procesos anteriormente descritos para preparar un compuesto de la fórmula II, en donde R2, R3 y R6 son cada uno H, R1 es -CH3, R4 es -OCH3 y R5 es -OCH2CH3.
En algunas modalidades, en este documento se proveen los procesos anteriormente descritos para preparar aminosulfonas que comprenden la adición diastereoselectiva a una imina derivada de un auxiliar quiral como se ilustra en el esquema 3 siguiente.
Esquema 3 En esas modalidades, cada uno de R1, R2, R3, R4, R5 y R6 es en cada ocurrencia como se definió anteriormente. En una modalidad del esquema 3, el paso 1 se caracteriza por la formación de imina, el paso. 2 es adición diastereoselectiva, el paso 3 es desprotección de la aminosulfona N-protegida.
En una modalidad del esquema 3, en el paso 1, 3-etoxi-4-metoxibenzaldehído 7 (en donde R2 = R3 = R6 = H; R4 = -OCH3, R5 = -OCH2CH3) se condensa con ( S ) -a-metilbencilamina 11 para dar imina 12. En el paso 2, la dimetilsulfona (R1 = -CH3) es desprotonada con butilo-litio, después se añade a imina 12 (por ejemplo de adición diastereoselectiva a imina, véase por ejemplo, patente de E.U.A. No. 5,932,749, en donde Grignard alilico ha sido añadido a la ( S ) -a-metilbencilamina de 3, 4-metilenodioxibenzaldehido en 82% de rendimiento y 99% d.e.). En el paso final 3, el intermediario del producto de adición resultante 13 (note que este es el mismo producto que puede ser derivado como compuesto 5 en ciertas modalidades del esquema 1 anterior) entonces es desprotegido {por ejemplo, hidrogenación catalítica) para dar la aminosulfona 6, que es el compuesto B (donde R2 = R3 = R6 = H; R1 = -CH3, R4 = - OCH3, R5 = - OCH2CH3) .
En una modalidad del esquema 3, en este documento se proveen los procesos anteriormente descritos para preparar un compuesto de la fórmula II, en donde R1 es -CH3.
En una modalidad del esquema 3, en este documento se proveen los procesos anteriormente descritos para preparar un compuesto de la fórmula II, en donde R2, R3 y R6 son cada uno H y R4 y R5 son cada uno alcoxi de Ci-6.
En una modalidad del esquema 3, en este documento se proveen los procesos anteriormente descritos para preparar un compuesto de la fórmula II, en donde R2, R3 y R6 son cada uno H, R1 es alquilo de Ci_ 6 , R4 es alcoxi de Ci_6 y R5 es alcoxi de Ci_6.
En una modalidad del esquema 3, en este documento se proveen los procesos anteriormente descritos para preparar un compuesto de la fórmula II, en donde R2, R3 y R6 son cada uno H, R1 es -CH3, R4 es -OCH3, y R5-OCH2CH3.
En otra modalidad, en este documento se proveen los procesos anteriormente descritos para preparar aminosulfonas que comprende la adición diastereoselectiva de un quirales auxiliar a una sulfona aquiral como se ilustra en esquema 4 siguiente .
Esquema 4 En esas modalidades, cada uno de R1, R2, R3, R4, R5 y R es en cada ocurrencia como se definió anteriormente. En una modalidad del esquema 4, el paso 1 es caracterizado como adición nucleófila, el paso 2 es deshidratación, el paso 3 es adición diastereoselectiva y el paso 4 es desprotección de la aminosulfona N-protegida.
En una modalidad del esquema 4, en los pasos 1 y 2, 3-etoxi-4-metoxibenzaldehido 7 (en donde R2 = R3 = R6 = H; R4 = -OCH3, R5 = -OCH2CH3) se condensa con una dialquilosulfona (por ejemplo, dimetilsulfona desprotonada con butilo-litio, en donde R1 = -CH3) , para dar estirilsulfona OÍ, ß-insaturada 14. En el paso 3, el auxiliar quiral ( S ) - -metilbencilamina 11, que puede ser desprotonada (por ejemplo, con base de butilo-litio) o en forma neutra, se añade a producto de adición 14 para dar producto intermedio 13 (cabe notar que este es el mismo producto que puede ser derivado como compuesto 5 en ciertas modalidades del esquema 1 anterior) . En el paso final 4, el producto 13 es entonces desprotegido (por ejemplo, hidrogenación catalítica) para dar la aminosulfona 6, que es el compuesto B (en donde R2 = R3 = R6 = H; R1 = -CH3, R4 = - OCH3, R5 = - OCH2CH3) .
En una modalidad del esquema 4, en este documento se proveen los procesos anteriormente descritos para preparar un compuesto de la fórmula II, en donde R1 es -CH3.
En una modalidad del esquema 4, en este documento se proveen los procesos anteriormente descritos para preparar un compuesto de la fórmula II, en donde R2, R3 y R6 son cada uno H y R4 y R5 son cada alcoxi de Ci_6.
En una modalidad del esquema 4, en este documento se proveen los procesos anteriormente descritos para preparar un compuesto de la fórmula II, en donde R2, R3 y R6 son cada uno H, R1 es alquilo de Ci-6, R4 es alcoxi de Ci_6 y R5 es alcoxi de Ci-6.
En una modalidad del esquema 4, en este documento se proveen los procesos anteriormente descritos para preparar un compuesto de la fórmula II, en donde R2, R3 y R6 son cada uno H, R1 es -CH3, R4 es -OCH3/ y R5-OCH2CH3.
En otras modalidades, en este documento se proveen los procesos anteriormente descritos para preparar aminosulfonas que comprenden transaminación enzimática como se ilustra en el esquema 5 siguiente.
Esquema 5 En esas modalidades, cada uno de R1, R2, R3, R4, R5 y R6 es en cada ocurrencia como se definió anteriormente. La producción biocatalitica de aminas usa enzimas de la clase transaminasa, que transfieren el grupo amino de un compuesto orgánico donante tal como isopropilamina a un aceptor de cetona o aldehido (Curr. Org Chem, (2010), 14: 1914-1927; para un ejemplo de uso de transaminación enzimática en un paso de formación por API, véase Angew. Chem Int. Ed. , (2011), 50: 1974-1976). En ciertas modalidades provistas aqui, el sustrato seria la ß-cetosulfona 3, que también es un intermediario en los esquemas descritos.
En una modalidad del esquema 5, en este documento se proveen los procesos anteriormente descritos para preparar un compuesto de la fórmula II, en donde R1 es -CH3.
En una modalidad del esquema 5, en este documento se proveen los procesos anteriormente descritos para preparar un compuesto de la fórmula II, en donde R2, R3 y R6 son cada uno H y R4 y R5 son cada uno alcoxi de Ci-6.
En una modalidad del esquema 5, en este documento se proveen los procesos anteriormente descritos para preparar un compuesto de la fórmula II, en donde R2, R3 y R6 son cada uno H, R1 es alquilo de Ci_6, R4 es alcoxi de Ci_6 y R5 es alcoxi de Ci-6.
En una modalidad del esquema 5, en este documento se proveen los procesos anteriormente descritos para preparar un compuesto de la fórmula II, en donde R2, R3 y R6 son cada uno H, R1 es -CH3, R4 es -OCH3/ y R5-OCH2CH3.
En otras modalidades, en este documento se proveen los procesos anteriormente descritos para preparar aminosulfonas que comprende reducción diastereoselectiva con borhidruro de un aducto de auxiliar quiral como se muestra en el esquema 6 siguiente.
Esquema 6 En estas modalidades, cada uno de R1, R2, R3, R4, R5 y R6 es en cada ocurrencia como se definió anteriormente. R1' -R4' son en cada ocurrencia independientemente hidrógeno o alquilo i-Ce. En ciertas modalidades del esquema 6a, la ß-cetosulfona 3 se condensa con una sulfinamida quiral 8. La sulfnilimida quiral resultante 17 entonces es diastereoselectivamente reducida usando borhidruro de sodio para dar aminosulfona 6, que es similar a la ruta descrita en el esquema 1, en donde el auxiliar quiral es una sulfinamida en lugar de a-metilbencilamina . En una modalidad del esquema 6a, la sulfinamida quiral 8 es el auxiliar de Ellman, ter-butilsulfinamida . En otra modalidad, como se ilustra en el esquema 6b, la enamida de litio 18 derivada de acoplamiento de benzonitrilo 1 con una dialquilosulfona que fue desprotonada con butilo-litio entonces se hace reaccionar con un derivado de 2-óxido de oxatiazolidina quiral 15 para formar un cetimina de sulfinato 19, que luego se somete a reducción diastereoselectiva bajo el tratamiento con borhidruro de sodio para dar aminosulfona 6 (véase, por ejemplo, Org. Proc. Res. Dev. , (2006), 10:327-333).
En una modalidad del esquema 6, en este documento se proveen los procesos anteriormente descritos para preparar un compuesto de la fórmula II, en donde R1 es -CH3.
En una modalidad del esquema 6, en este documento se proveen los procesos anteriormente descritos para preparar un compuesto de la fórmula II, en donde R2, R3 y R6 son cada uno H y R4 y R5 son cada uno alcoxi de Ci-6.
En ciertas modalidades del esquema 6, en este documento se proveen los procesos anteriormente descritos para preparar un compuesto de la fórmula II, en donde R2, R3 y R6 son cada uno H, R1 es alquilo de Ci-6, R es alcoxi de Ci-6 y R5 es alcoxi de Ci-6.
En ciertas modalidades del esquema 6, en este documento se proveen los procesos anteriormente descritos para preparar un compuesto de la fórmula II, en donde R2, R3 y R6 son cada uno H, R1 es -CH3, R4 es -OCH3, y R5-OCH2CH3.
En otras modalidades adicionales, en este documento se proveen los procesos para preparar aminosulfonas que comprenden la adición estereoselectiva de un anión de arilo a aldimina con auxiliar quiral como se ilustra en esquema 7 siguiente .
Esquema 7 En esas modalidades, cada uno de R1, R2, R3, R4, R5 y R6 es en cada ocurrencia como se definió anteriormente. En ciertas modalidades del esquema 7, un areno metalado 21 hecho de bromobenceno 20 se hace reaccionar con un derivado de sulfinilimina quiral 22 de 2- (metilsulfonil ) acetaldehído (v.gr., ter-butil sulfinilimina quiral). En algunas modalidades del esquema 7, es necesario activar la sulfinil imina, por ejemplo con un ácido de Lewis tal como el trifluoruro de boro. Las adiciones diastereoselectivas dan la sulfinamida, y la hidrólisis posterior luego provee la aminosulfona quiral 6. Transformaciones similares se han reportado en la literatura {JACS, (1997), 119:9913-9914; Tet . Lett., (2001), 42:2051-2054).
En una modalidad del esquema 7, en este documento se proveen los procesos anteriormente descritos para preparar un compuesto de la fórmula II, en donde R1 es -CH3.
En una modalidad del esquema 7, en este documento se proveen los procesos anteriormente descritos para preparar un compuesto de la fórmula II, en donde R2, R3 y R6 son cada uno H y R4 y R5 son cada uno alcoxi de Ci-6.
En una modalidad del esquema 7, en este documento se proveen los procesos anteriormente descritos p R2, R3 y R6 son cada uno H, R1 es alquilo de Ci_6, R4 es alcoxi de Ci_6 y R5 es alcoxi de Ci_6.
En una modalidad del esquema 7, en este documento se proveen los procesos anteriormente descritos para preparar un compuesto de la fórmula II, en donde R2, R3 y R6 son cada uno H, R1 es -CH3, R4 es -OCH3, y R5-OCH2CH3.
En otra modalidad, en este documento se proveen los procesos para preparar aminosulfonas que comprenden la epoxidación asimétrica y apertura de anillo con un nucleófilo de azufre como se ilustra en el esquema 8 siguiente.
Esquema 8' En esas modalidades, cada uno de R1, R2, R3, R4, R5 y R6 es en cada ocurrencia como se definió anteriormente. En ciertas modalidades del esquema 8, la conversión de benzaldehido 7 a estireno 23 correspondiente puede lograrse mediante varias reacciones de metilenación, por ejemplo la reacción de Wittig. La epoxidación asimétrica posterior luego provee un epóxido quiral 24; varios métodos para la epoxidación asimétrica de estírenos para proveer óxidos de estireno enantioméricamente enriquecido son conocidos en la literatura (Tet., (2010), 66:6309-6320; J. Inorg. Organomet . Polym, (2010), 20:675-683). Este epóxido puede abrirse con un nucleófilo de azufre tal como tiometóxido (R1 = -CH3) para dar un derivado de 2- (alquilotio) etanol 25. La interconversión de grupo funcional de rutina, tal como con la reacción de Mitsunobu reacción, entonces se usa para convertir el alcohol a una amina 26 (libre o protegida), con retención o inversión de la configuración según sea necesario. La oxidación del sulfuro a una sulfona, seguido de desprotección de nitrógeno opcional provee la aminosulfona quiral 6.
En una modalidad del esquema 8, en este documento se proveen los procesos anteriormente descritos para preparar un compuesto de la fórmula II, en donde R1 es -CH3.
En una modalidad del esquema 8, en este documento se proveen los procesos anteriormente descritos para preparar un compuesto de la fórmula II, en donde R2, R3 y R6 son cada uno H y R4 y R5 son cada uno alcoxi de C 1- 6 .
En ciertas modalidades del esquema 8, en este documento se proveen los procesos anteriormente descritos para preparar un compuesto de la fórmula II, en donde R2, R3 y R6 son cada uno H, R1 es alquilo de Ci-6, R4 es alcoxi de Ci-6 y R5 es alcoxi de Ci-6- En ciertas modalidades del esquema 8, en este documento se proveen los procesos anteriormente descritos para preparar un compuesto de la fórmula II, en donde R2, R3 y R6 son cada uno H, R1 es -CH3, R4 es -OCH3, y R5-OCH2CH3. .3 Compuestos En ciertas modalidades, en este documento se proveen compuestos de la fórmula (III): y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, y polimorfos de los mismos, en donde: R1 es alquilo de Ci-Cg; y cada uno de R2, R3, R4, R5 y R6 es en cada ocurrencia independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, -CF3, -CN o -N02.
En una modalidad, en este documento se proveen compuestos de la fórmula (III), en donde R1 es -CH3.
En una modalidad, en este documento se proveen compuestos de la fórmula (III), en donde R2, R3 y cada R6 son cada una H y R4 y R5 son cada una alcoxi de C1-C6.
En una modalidad, en este documento se proveen compuestos de la fórmula (III), en donde R1 es alquilo; R2 es H; R3 es H; R4 es alcoxi de Ci-C6; R5 es alcoxi de Ci-C6; y R6 es H.
En una modalidad, en este documento se proveen compuestos de la fórmula (III), en donde R1 es -CH3; R2 es H; R3 es H; R4 es -OCH3; R5 es -OCH2CH3; y R6 es H.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula (III) es : En ciertas modalidades, en este documento proveen compuestos de la fórmula (IV) : y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, y polimorfos de los mismos, en donde: .R es alquilo de Ci-C6; R1 es alquilo de Ci-Cg; cada uno de R2, R3, R4, R5, y R5 es en cada ocurrencia independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de C!-C6, alcoxi de Ci-C6, -CF3, -CN o -N02; y Ar es arilo.
En ciertas modalidades, el compuesto de la fórmula (IV) es racémico. En ciertas modalidades, el compuesto de la fórmula (IV) es el (+)- o (-) -enantiómero .
En ciertas modalidades, en este documento se proveen compuestos de la fórmula (IV), en donde R1 es -CH3.
En ciertas modalidades, en este documento se proveen compuestos de la fórmula (IV), en donde R2, R3 y R6 son cada uno H y R4 y R5 son cada uno alcoxi de Ci-C6.
En una modalidad, en este documento se proveen compuestos de la fórmula (IV), en donde R es -CH3 y Ar es fenilo .
En ciertas modalidades, en este documento se proveen compuestos de la fórmula (IV), en donde R es alquilo de Ci-C6; R1 es alquilo de Ci-C6; R2 es H; R3 es H; R4 es alcoxi de Ci-C6; R5 es alcoxi de Ci-C6; y R6 es H.
En ciertas modalidades, en este documento se proveen compuestos de la fórmula (IV) , en donde R es -CH3; R1 es -CH3; R2 es H; R3 es H; R4 es -OCH3; R5 es -OCH2CH3;.R6 es H; a y Ar es fenilo. En una modalidad, dicho compuesto es la sal de clorhidrato. En una modalidad, dicha sal de clorhidrato es el solvato de isopropanol.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula (IV) es : Las modalidades particulares provistas aquí son ilustradas por la síntesis del compuesto de aminosulfona B en los esquemas anteriores. Modificaciones de las variables incluyendo, pero sin limitarse a, solventes de reacción, tiempos de reacción, temperaturas de reacción, reactivos, materiales de partida y grupos funcionales en las modalidades particulares de la síntesis del compuesto, serán evidentes para los experto en la técnica.
Ej emplo Ejemplo 1 Síntesis de ( S ) -1- ( 3-etoxi-4 -metoxifenil ) -2-metanosulfoniletilamina (Compuesto B) a través del Esquema 1 En el primer paso, 3-etoxi-4-metoxi benzonitrilo (100 g, 0.564 mol) se trató con el anión de dimetilsulfona (106.2 g, 1.128 mol, 2.0 eq) , con n-BuLi (640 mi, 1.019 mol, 1.8 eq, 15% en solución de n-Hexano) y en tetrahidrofurano (900 mi) como solvente para dar una enamina que, bajo hidrólisis in situ con ácido clorhídrico 2N acuoso (800 mi), dio 1- (3-etoxi-4-metoxifenilo) -2-metanosulfonil etanona (135-143 g) (Compuesto C) , en un rendimiento de 88-93% y con >98% de pureza química por HPLC.
En el segundo paso, bajo tratamiento del derivado de ceto (100 g, 0.367 mol) Compuesto C con (S)-(-)-l-feniletilamina (150 mi, 1.165 mol, 3.17 eq) en tolueno (500 mi) como solvente con ácido para-toluensulfónico catalítico (14.0 g, 0.073 mol, 0.2 eq) y remoción de agua por destilación Dean-Stark, se formó un intermediario de imina, que se trató, sin aislamiento, con borhidruro de sodio (20.8 g, 0.551 mol, 1.5 eq) en medio ácido seguido por hidrólisis del borato resultante con hidróxido de sodio acuoso o ácido clorhídrico, para dar el derivado N-bencilado quiral de aminosulfona, [1- ( 3-Etoxi-4-metoxifenil ) -2-metanosulfonil etil ]-( 1-feniletil ) amina (Compuesto D) . Este producto se aisló como el solvato de isopropanol de su sal de clorhidrato para dar producto puro (137-141 g) en 79-81% de rendimiento en dos pasos, con >99% de pureza química y >99% de pureza quiral. La formación de enamina también se puede lograr usando el ácido de Lewis fuerte Ti(OEt)4 en tetrahidrofurano como solvente.
Finalmente, el derivado de aminosulfona N-bencilado Compuesto D (100 g, 0.211 mol) se hidrogenó con 5% de Pd/C (5.0 g) , en solvente de metanol (1000 mi) y a temperatura ambiente, para dar la S-aminosulfona pura Compuesto B (49-54 g) con 86-94% de rendimiento y 99% de pureza quiral y química.
(S)-Feniletilamina (1 ) p-TsOH en tolueno, o (2) Ti(OEt)4 en THF Temp. 25-30X Formación de enamina namina Compuesto D Pd/C, Metanol Desbencilación Compuesto B 86-94% de rendimiento Base de aminosulfona >99.5% de HPLC >99% de pureza quiral Datos para 1- ( 3-etoxi-4-metoxifenil ) -2-metan-sulfoniletanona (Compuesto C) El compuesto es un sólido blanco; M R (°C) 140.1-142.0; ESI MS : 271.3 [M-l] .
IR (cm-1) 3448.8, 3325.7, 2977.1, 2929.3, 1671.9, 1594.0, 1580.0, 1522.7, 1405.1, 1343.2, 1270.1, 1248.2, 1207.2, 1179.8, 1162.1, 1124.5, 1041.0, 1015.0, 961.1, 949.1, 825.1, 804.7, 777.7.
XH RMN (CDC13, 400 MHz) d 1.48 (t, J = 7.0Hz, 3H) , 3.13 (s, 3H), 3.95 (s, 3H) , 4.15 (q, J = 7.0Hz, 2H) , 4.55 (s, 2H) , 6.93 (d, J = 8.4Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 1.8Hz, 1H) , 7.60 (dd, J = 1.9Hz, J 8.4Hz, 1H) . 13C RMN (CDCI3, 100 MHz ) d 14.6, 41.7, 56.2, 61.0, 64.4, 110.3, 111.6, 124.8, 128.7, 148.6, 154.9, 187.5.
Datos para (1S, 1' S) - [1- ( 3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metansulfonil] etil-N- (1' -feniletil) amina (Compuesto D) El compuesto es un sólido blanco; M R (°C) 143.8-147.3; ESI MS : 378.2 [M+l].
IR (crn-1) 3297.2., 2981.3, 2941.0, 2629.5, 2463.6, 1595.7, 1520.0, 1456.7, 1442.5, 1304.6, 1266.5, 1147.1, 1133.0, 1028.9, 945.9, 873.1, 762.6, 702.9. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1.14 (d, J=6.0Hz, 6H) , 1.43 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.60 (d, J=6.8Hz, 3H) , 2.20 (bs, 1H) , 2.27 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H) , 3.93-3.96 (m, 1H) , 4.01-4.02 (m, 1H) , 4.06-4.13 (m, 3H) , 4.47 (m, 1H) , 4.65 (m, 1H) , 6.82 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.0Hz, 1H) , 7.22-7.27 (m, 3H) , 7.33-7.35 (m, 3H), 9.86 (bs, 1H) , 10.50 (bs, 1H) . 13C RMN (CDCI3, 400 MHz) d 14.6, 18.3, 25.2 (2C) , 42.2, 55.8, 57.1, 57.4, 57.6, 64.2, 64.7, 111.3, 112.0, 122.2, 123.7, 128.1 (2C), 128.8 (2C) , 129.1, 135.7, 149.2, 150.4.
Datos para (S) -1- ( 3-Etoxi-4-metoxifenil ) -2-metansulfoniletilamina (Compuesto B) El compuesto es un sólido blanco; M R (°C) 107.6-108.7; ESI MS : 274.3 [M+l].
IR (cm_1) 3390.8, 3321.0, 2973.0, 2933.6, 1590.9, 1523.9, 1478.3, 1448.5, 1435.4, 1396.1, 1328.8, 1267.3, 1247.5, 1137.2, 1048.9, 1024.7, 963.4, 777.7.
XH RMN (CDC13, 400 MHz) d 1.44 (t, J = 7.0Hz, 3H) , 1.87 (bs, 2H), 2.88 (s, 3H) , 3.20 (dd, Ji,2 = 3.0Hz, J1#3 = 14.0Hz, 1H) , 3.30 (dd, Jl l 2 = 9.5Hz, Jlf3 = 14.0Hz, 1H) , 3.83 (s, 3H), 4.08 (q, J = 7.0Hz, 2H) , 4.55 (dd, Ji 2 = 3.0Hz, J1(3 = 9.5Hz, 1H) , 6.81-6.90 (m, 3H) . 13C RMN (CDC13, 100 Hz) d 14.7, 42.3, 50.9, 55.9, 63.0, 64.3, 110.6, 111.5, 118.1, 135.5, 148.6, . 148. .
Esta ruta ha sido demostrada a una escala de 100 kg. Compuesto C y Compuesto D eran descocidos previamente en la literatura, y son intermediarios novedosos usados para la síntesis de ( S ) -Aminosulfona .
Hay un rendimiento de 15% global, que fue mejorado a 45%, que es mejor que el rendimiento del 30% global típicamente observado en el procedimiento tradicional.
Ejemplo 2 Síntesis de (S) -1- ( 3-etoxi-4-metoxifenil ) -2-metansulfoniletilamina (Compuesto B) a través del Esquema 2 En el primer paso, un matraz de reacción se cargó con 3-etoxi-4-metoxibenzaldehído (2.0 g, 11 mmol), (R)-ter-butilsulfinamida (auxiliar de Ellman) (1.5 g, 12.2 mmol, 1.1 equiv) y THF (20 vol), después se trató con Ti(OEt)4 (4.6 mL, 22 mmol, 2.0 equiv, ~20% de Ti). La reacción se calentó durante ~6 hr a 65-67°C, después se enfrió a 20-25°C y se añadió a NaCl acuosa al 2% (20 vol) . La suspensión se filtró y el precipitado blanco (sales de titanio) se lavó con EtOAc. La porción orgánica se secó con MgS04 y se concentró para dar (E) -N- ( 3-etoxi-4-metoxibenciliden) -2-metilpropan-2-sulfinamida (Compuesto E) .
En el segundo paso, un matraz de reacción se cargó con Compuesto E (1.0 g, 3.5 mmol), AlMe3 (1.9 mL, 3.9 mmol, 1.1 equiv) en THF (7 vol), después se enfió a -78°C. Una solución de Me2SC>2 (0.4 g, 4.2 mmol, 1.2 equiv), n-BuLi (1.4 mL, 3.5 mmol, 1.0 equiv) en THF (3 vol) se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min, después se calentó a 20-25°C y se agitó durante 3-4 hr. HC1 6N en i-PrOH (1.0 mi, 1.2 equiv) se añadió seguido por MTBE (10-15 mL) y después se agitó durante 12 hr. El sólido se recogió por filtración y se lavó con MTBE para dar N- (1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2- (metilsulfonil ) etil) -2-metilpropan-2- sulfimamida (Compuesto F) .
Finalmente, un matraz de reacción se cargó con Compuesto F en eOH (10 vol) a 20-25°C, después se trató con HC1 2N/Et20 (-2 mL, 2.0 equiv) y se agitó durante 12 hr. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el sólido resultante se disolvió en agua/EtO/Ac. La porción acuosa se neutralizó, después se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgS04, después se concentraron para proveer (S) -1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metansulfoniletil-amina (Compuesto B) .
Compuesto F Datos para (E) -N- ( 3-etoxi-4-metoxibenciliden) -2-metilpropan-2-sulfinamida (Compuesto E) Parámetros de HPLC: Aquity UPLC C18, 2.1 x 150 mm, 1.7 µp?, 10:90 a 90:10, CH3CN: 0.1% de H3P04 agua, 35°C, 0.85 mL/min, 240 nm, 98% de área. XH RMN DMSO-d6: d 8.4 (s, 1H) , 7.5 (m, 2H) , 7.1 (d, 1H, J=9Hz,), 4.07 (q, 2H, J=6 Hz), 3.9 (s, 3H) , 1.4 (t, J=6 Hz), 1.2 (s, 9H) .
Datos para (E) -N- ( 3-etoxi-4-metoxibenciliden) -2-metilpropan-2-sulfinamida (Compuesto F) LC/MS ES+ (M + 1) 378; Parámetros de HPLC: Aquity UPLC C18, 2.1 x 150 mm, 1.7 µp?, 10:90 a 90:10, CH3CN: 0.1% de H3PO4, 35°C, 0.85 mL/min, 240 nm, >98% de área.
Datos para (S) -1- ( 3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metansulfoniletilamina (Compuesto B) Parámetros de HPLC: Aquity UPLC C18, 2.1 x 150 mm, 1.7 um, 10:90 a 90:10, CH3C : 0.1% de H3P04 agua, 35°C, 0.85 mL/min, 240 nm, >89% de área.
Parámetros de HPLC quiral: ChiralPak AD, 250 x 4.6 mm, 10 µp?, 55/45/0.1 v/v, heptanos/IPA/dietilamina, 25°C, 1 mL/min, 240 nm, R(10%), S (90%), 80% ee.
H RMN DMS0-d6: d 7.0 (s, 1H) , 6.99-6.8 (d, 2H) , 4.3-4.0 (m, 1H) , 4.0 (q, 2H, J=6 Hz), 3.96 (s, 3H) , 3.5-3.1 (m, 4H), 2.9 (s, 3H) , 1.4 (t, 3H, J=6 Hz).
Los procesos descritos en este documento proveen rutas sintéticas eficientes, rentables, comercialmente viables, ambientalmente inocuas y seguras para preparar las aminosulfonas quirales y evitar la resolución clásica para separar enantiómeros no deseados de la mezcla racémica, como es necesario en el proceso tradicional. En particular, ciertos procesos provistos en este documento no requieren ninguna separación quiral para sintetizar la aminosulfona quiral, compuesto B, eliminando la necesidad de usar N-acetil-l-leucina quiral para resolución quiral. La capacidad para aislar el enantiómero único objetivo quiralmente puro aminosulfona y para evitar la formación de la sal de leucina en la química corriente abajo hacia el compuesto Apremilast (es decir, eliminando el peso adicional de N-acetil-l-leucina y (R) -isómero no deseados) es una ventaja añadida que permite tamaños de lote más grandes dentro de las instalaciones de fabricación existentes.
Los procesos provistos en este documento evitan la remoción del enantiómero redundante (por ejemplo, el isómero (R) -aminosulfona después de la separación de la (S)-aminosulfona objetivo compuesto B) . Los procesos provistos en este documento son más eficientes y ambientalmente inocuos porque no hay ninguna formación del enantiómero no deseado, por lo tanto no hay necesidad de tratar o incinerar el isómero no deseado; por consiguiente, se mejoran el rendimiento y la calidad del isómero único, el cual es un desarrollo de la química verde. Debido a la mejora en el rendimiento, la productividad aumenta con el menor tiempo necesario para la operación

Claims (40)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula ( I ) : o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o polimorfo del mismo, en donde: R es -CH (alquilo de Ci_6) Ar o hidrógeno; R1 es alquilo de Ci-6; cada uno de R2, R3, R4, R5 y R6 es en cada ocurrencia independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, -CF3, -CN o -N02; y Ar es arilo, que comprende (a) acoplar un benzonitrilo opcionalmente sustituido con una dialquilosulfona; (b) hidrolizar el producto acoplado para dar un beta-cetosulfona ; (c) hacer reaccionar la beta-cetosulfona con un auxiliar quiral para formar una enamina quiral; (d) reducir la enamina quiral para dar una aminosulfona N-protegida; y (e) opcionalmente desproteger la aminosulfona N-protegida .
2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en donde R es H; R1 es -CH3; R2 es H; R3 es H; R4 es -OCH3; R5 es -OCH2CH3; y R6 es H.
3. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en donde R es -CH (CH3) fenilo; R1 es -CH3; R2 es H; R3 es H; R4 es -OCH3; R5 es -OCH2CH3; y R6 es H.
4. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula (I) es el (+)- o (-)-enantiómero .
5. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el acoplamiento ocurre bajo condición básica.
6. El proceso de conformidad con la reivindicación 5, en donde la dialquilosulfona es desprotonada con butilo-litio .
7. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en donde se la hidrólisis ocurre bajo condición ácida.
8. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la reducción ocurre usando borhidruro de sodio.
9. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el benzonitrilo es 3-etoxi-4 -metoxibenzonitrilo .
10. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la dialquilosulfona es dimetilsulfona .
11. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el auxiliar quiral es una sulfonamida.
12. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el auxiliar quiral es ( S ) -a-metilbencilamina o 5 (R) -ter-butilsulfinamida .
13. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el auxiliar quiral es ( S ) -a-metilbencilamina .
14. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el auxiliar quiral es (R) -ter-butilsulfinamida . 10
15. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la reacción con un auxiliar quiral ocurre en presencia de un ácido.
16. El proceso de conformidad con la reivindicación 15, en donde el ácido es tetraetóxido de titanio o para-Ib toluensulfónico .
17. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la desprotección de la aminosulfona N-proteqida es a través de desbencilación .
18. El proceso de conformidad con la reivindicación 20 17, en donde el desbencilación es a través de hidrogenación catalítica .
19. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el benzonitrilo es 3-etoxi-4-metoxibenzonitrilo, la dialquilosulfona es dimetilsulfona, el auxiliar quiral es 25 (S) - -metilbencilamina, la reaccionar con un auxiliar quiral ocurre en presencia de tetraetóxido de titanio o ácido para- toluensulfónico y la desprotección de la aminosulfona N-' protegida es mediante hidrogenación catalítica.
20. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula ( II ) : o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o polimorfo del mismo, donde: R1 es alquilo de Ci_6; y cada uno de R2, R3, R4, R5 y R6 son en cada ocurrencia independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci_6, -CF3, -CN o -N02; que comprende (a) condensar un auxiliar quiral con un aldehido o cetona; (b) añadir un nucleófilo al producto condensado; y (c) desproteger el producto de adición.
21. El proceso de conformidad con la reivindicación 20, en donde R1 es -CH3; R2 es H; R3 es H; R4 es -0CH3; R5 es -OCH2CH3; y R6 es H.
22. El proceso de conformidad con la reivindicación 20, en donde la adición de un nucleófilo ocurre bajo condición básica.
23. El proceso de conformidad con la reivindicación 20, en donde la desprotección del producto de adición ocurre bajo condición ácida.
24. El proceso de conformidad con la reivindicación 20, en donde el aldehido es 3-etoxi-4-metoxibenzaldehido .
25. El proceso de conformidad con la reivindicación 20, en donde el auxiliar quiral es (R)-(+)-ter-butilsulfinamida o ( S ) -a-metilbencilamina .
26. El proceso de conformidad con la reivindicación 20, en donde ; el auxiliar quiral es (R)-(+)-ter-butilsulfmamida .
27. El proceso de conformidad con la reivindicación 20, en donde el auxiliar quiral es (S) -a-metilbencilamina .
28. El proceso de conformidad con la reivindicación 20, en donde el nucleófilo es el anión de litio de dimetilsulfona .
29. El proceso de conformidad con la reivindicación 20, en donde el aldehido es 3-etoxi-4-metoxibenzaldehído, el auxiliar quiral es (R)-( + )- ter-butilsulfinamida o (S)-OÍ-metilbencilamina y el nucleófilo es el anión de litio de dimetilsulfona .
30. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (II) : o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o polimorfo del mismo, donde: R1 es alquilo de Ci-e; y cada uno de R2, R3, R4, R5 y R6 son en cada ocurrencia independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci_6, -CF3, -CN o -N02; que comprende transformaciones sintéticas seleccionadas del grupo que consiste de: adición de un auxiliar quiral a una estiril sulfona, transaminación enzimática, reducción por borhidruro diastereoselectiva de un aducto de Ellman, adición estereoselectiva de anión de arilo a aldimina con auxiliar quiral, epoxidacrón asimétrica, y apertura de anillo con un nucleófilo de azufre y combinaciones de los mismos.
31. El proceso de conformidad con la reivindicación 30, en donde R1 es -CH3; R2 es H; R3 es H; R4 es -OCH3; R5 es -OCH2CH3; y R6 es H.
32. Un compuesto de la fórmula (III) : o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o polimorfo del mismo, donde: R1 es alquilo de Ci-6; y cada uno de R2, R3, R4, R5 y R6 son en cada ocurrencia independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci_6, -CF3, -CN o -N02;
33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, en donde R1 es -CH3; R2 es H; R3 es H; R4 es -OCH3; R5 es -OCH2CH3; y R6 es H.
34. Un compuesto de la fórmula (IV): o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o polimorfo del mismo, donde: R es alquilo de Ci_6; R1 es alquilo de Ci-6; cada uno de R2, R3, R4, R5 y R6 son en cada ocurrencia independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, -CF3, -CN o -N02; Ar es arilo.
35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, en donde el compuesto de la fórmula (IV) es racémico.
36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, en donde el compuesto de la fórmula (IV) es el (+)- o (-) -enantiómero .
37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, en donde R es -CH3; R1 es -CH3; R2 es H; R3 es H; R4 es -OCH3; R5 es -OCH2CH3; R6 es H; y Ar es fenilo.
38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, en donde el compuesto es:
39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37 o 38, en donde el compuesto es la sal de clorhidrato .
40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37 o 38, en donde el compuesto es la sal de clorhidrato de solvato de isopropanol.
MX2014010002A 2012-02-21 2013-02-20 Procesos para la preparacion de (s) - 1 - (3 - etoxi - 4 - metoxifenil) - 2 - metansulfoniletilamina. MX344190B (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261601226P 2012-02-21 2012-02-21
PCT/US2013/026780 WO2013126360A2 (en) 2012-02-21 2013-02-20 Processes for the preparation of (s)-1-(3-ethoxy-4methoxyphenyl)-2-methanesulfonylethylamine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
MX2014010002A true MX2014010002A (es) 2014-09-08
MX344190B MX344190B (es) 2016-12-08

Family

ID=47755073

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2014010002A MX344190B (es) 2012-02-21 2013-02-20 Procesos para la preparacion de (s) - 1 - (3 - etoxi - 4 - metoxifenil) - 2 - metansulfoniletilamina.
MX2016016157A MX350731B (es) 2012-02-21 2013-02-20 Procesos para la preparacion de (s)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-me tansulfoniletilamina.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2016016157A MX350731B (es) 2012-02-21 2013-02-20 Procesos para la preparacion de (s)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-me tansulfoniletilamina.

Country Status (36)

Country Link
US (3) US9187417B2 (es)
EP (4) EP2817288B1 (es)
JP (1) JP2015509496A (es)
KR (1) KR101993248B1 (es)
CN (3) CN107033042A (es)
AR (2) AR090100A1 (es)
AU (1) AU2013203283B2 (es)
BR (3) BR122021020046B1 (es)
CA (1) CA2864517A1 (es)
CO (1) CO7061071A2 (es)
CR (1) CR20140395A (es)
CY (2) CY1121833T1 (es)
DK (2) DK3312156T3 (es)
ES (4) ES2773686T3 (es)
HK (1) HK1205501A1 (es)
HR (2) HRP20191249T1 (es)
HU (2) HUE048412T2 (es)
IL (3) IL234135A (es)
IN (1) IN2014DN06740A (es)
LT (2) LT3312156T (es)
MX (2) MX344190B (es)
MY (1) MY168296A (es)
NI (1) NI201400093A (es)
NZ (1) NZ628028A (es)
PH (1) PH12014501865A1 (es)
PL (2) PL3312156T3 (es)
PT (2) PT3378850T (es)
RS (2) RS59071B1 (es)
RU (1) RU2632875C2 (es)
SG (1) SG11201405035XA (es)
SI (2) SI3378850T1 (es)
TR (1) TR201910430T4 (es)
TW (1) TW201336815A (es)
UA (1) UA116773C2 (es)
WO (1) WO2013126360A2 (es)
ZA (1) ZA201405892B (es)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9126906B2 (en) * 2012-02-21 2015-09-08 Celgene Corporation Asymmetric synthetic processes for the preparation of aminosulfone compounds
AR090100A1 (es) 2012-02-21 2014-10-22 Celgene Corp Procesos para la preparacion de la (s)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanosulfoniletilamina
NZ628329A (en) 2013-06-17 2017-12-22 Celgene Corp Formulations of (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
IN2014MU01283A (es) 2014-04-04 2015-10-09 Cadila Healthcare Ltd
US9994522B2 (en) 2014-05-11 2018-06-12 Mapi Pharma Ltd. Amorphous form of apremilast
EP2949645A1 (en) 2014-05-28 2015-12-02 LEK Pharmaceuticals d.d. Processes for the preparation of ß-aminosulfone compounds
CN105622380B (zh) * 2014-10-29 2020-06-30 南京安源生物医药科技有限公司 一种阿普斯特的制备方法及其中间体
CN104447445B (zh) * 2014-12-05 2016-07-06 新发药业有限公司 一种合成阿普斯特中间体的制备方法
CN104744323B (zh) * 2015-03-11 2016-08-31 中山奕安泰医药科技有限公司 一种阿普斯特手性胺中间体的合成工艺
CN104761474B (zh) * 2015-03-11 2016-11-30 中山奕安泰医药科技有限公司 一种阿普斯特手性胺中间体的合成方法
CN104803897A (zh) * 2015-04-23 2015-07-29 中山奕安泰医药科技有限公司 一种阿普斯特中间体的合成工艺
US10370329B2 (en) * 2015-04-27 2019-08-06 Mylan Laboratories Limited Process for the enantiomeric resolution of apremilast intermediates
CN107922326A (zh) * 2015-06-09 2018-04-17 雷迪博士实验室有限公司 阿普斯特的制备方法及其中间体
EP3106457A1 (en) 2015-06-15 2016-12-21 LEK Pharmaceuticals d.d. A novel synthetic pathway towards apremilast
EP3144393A1 (en) * 2015-09-18 2017-03-22 LEK Pharmaceuticals d.d. A synthetic pathway towards apremilast
EP3356327A1 (en) 2015-09-29 2018-08-08 Pliva Hrvatska D.O.O. Processes for the preparation of apremilast and intermediates thereof
WO2017085568A1 (en) * 2015-11-19 2017-05-26 Alembic Pharmaceuticals Limited An improved process and novel polymorphic form of apremilast
CN105461602B (zh) * 2015-11-27 2018-01-02 东华大学 手性S或R‑3‑乙氧基‑4‑甲氧基‑α‑[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇的制备方法
CN105330586B (zh) * 2015-11-27 2017-12-22 东华大学 一种阿普斯特的制备方法
WO2017094031A2 (en) * 2015-12-04 2017-06-08 Sun Pharmaceutical Industries Limited Novel process for preparation of apremilast
CN106866475B (zh) * 2015-12-11 2018-03-30 北大方正集团有限公司 一种阿普斯特中间体及其制备方法
US10774041B2 (en) 2016-04-15 2020-09-15 Davuluri Ramamohan Rao Process for the preparation of apremilast
US10196355B2 (en) 2016-06-20 2019-02-05 Johnson Matthey Public Limited Company Forms of apremilast
CN106543050B (zh) * 2016-09-28 2018-04-10 中南大学湘雅医院 一种阿普斯特中间体的合成工艺
WO2018061034A1 (en) * 2016-09-30 2018-04-05 Sun Pharmaceutical Industries Limited Novel process for the preparation of 1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methylsulfonyl-ethanamine
CN109890524B (zh) 2016-11-10 2020-08-28 Sms集团有限公司 用于在铸轧设备中制造金属的带材的方法
CN107445875A (zh) * 2017-03-22 2017-12-08 陕西科技大学 一种用于制备阿普斯特的高纯度中间体的手性拆分方法
ES2866476T3 (es) 2017-04-04 2021-10-19 Quim Sintetica S A Compuestos de beta-aminosulfona racémicos
HUE051684T2 (hu) 2017-04-04 2021-03-29 Quim Sintetica S A Racém béta-aminoszulfon vegyületek rezolválása
CN107976501B (zh) * 2017-11-23 2020-08-25 中山奕安泰医药科技有限公司 一种1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺的检测方法
CN107966509B (zh) * 2017-11-23 2020-06-23 中山奕安泰医药科技有限公司 一种(s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺的检测方法
CN107941945B (zh) * 2017-11-23 2020-12-22 中山奕安泰医药科技有限公司 一种3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈的检测方法
CN107827722B (zh) * 2017-11-23 2021-02-19 中山奕安泰医药科技有限公司 一种3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛的合成方法
CN108008035B (zh) * 2017-11-23 2020-07-07 中山奕安泰医药科技有限公司 3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛纯度的检测方法
CN108084066A (zh) * 2017-12-12 2018-05-29 中山大学 一种阿普斯特及对映异构体的合成方法
JP6673614B1 (ja) * 2018-10-16 2020-03-25 東芝エレベータ株式会社 防音装置
CN113896674B (zh) * 2021-09-01 2023-10-27 深圳华中科技大学研究院 一种阿普斯特的合成方法
CN115850129B (zh) * 2023-02-28 2023-05-16 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司 （s）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺的制备方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1261455A (en) * 1969-03-06 1972-01-26 Burroughs Wellcome Co Improvements in or relating to substituted acrylonitriles
US3878252A (en) * 1970-09-24 1975-04-15 Burroughs Wellcome Co Ring substituted beta-hydroxy-phenyethylmethyl sulphone or sulphoxide
DE2051871A1 (en) * 1969-05-16 1971-11-18 The Wellcome Foundation Ltd., London Beta-amino-alpha-aryloxymethylacrylonitrile - and 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine derivs. useful as antibacterial agents
KR20000064735A (ko) 1996-03-22 2000-11-06 미리암 디. 메코너헤이, 블레어큐. 퍼거슨 R-α-프로필-피페로닐 아민 및 그의 유사체의 신규 비대칭 합성 방법
US6020358A (en) * 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
CA2511843C (en) 2002-12-30 2012-04-24 Celgene Corporation Fluoroalkoxy-substituted 1,3-dihydro-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses
US7208526B2 (en) 2005-05-20 2007-04-24 Hoffmann-La Roche Inc. Styrylsulfonamides
EA018462B1 (ru) * 2008-01-25 2013-08-30 ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК МОДУЛЯТОРЫ СИНТЕЗА TNF-α И КАК ИНГИБИТОРЫ PDE4
EP2334639B1 (en) * 2008-09-10 2013-01-23 Celgene Corporation Processes for the preparation of aminosulfone compounds
EP2443089B1 (en) * 2009-06-18 2014-03-05 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated isoindoline-1,3-dione derivatives as pde4 and tnf-alpha inhibitors
RU2557236C2 (ru) 2009-10-09 2015-07-20 Селджин Корпорейшн Способ получения соединений 2-(1-фенилэтил)изоиндолин-1-она
US9045417B2 (en) 2011-01-14 2015-06-02 Celgene Corporation Isotopologues of isoindole derivatives
AR090100A1 (es) * 2012-02-21 2014-10-22 Celgene Corp Procesos para la preparacion de la (s)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanosulfoniletilamina
US9126906B2 (en) * 2012-02-21 2015-09-08 Celgene Corporation Asymmetric synthetic processes for the preparation of aminosulfone compounds

Also Published As

Publication number Publication date
BR112014020444A2 (pt) 2020-10-27
AR117963A2 (es) 2021-09-08
ES2675168T3 (es) 2018-07-09
BR112014020444B1 (pt) 2021-12-07
SI3312156T1 (sl) 2019-09-30
CA2864517A1 (en) 2013-08-29
RU2014138037A (ru) 2016-04-10
SI3378850T1 (sl) 2020-07-31
EP3312156B1 (en) 2019-06-05
EP3702347B1 (en) 2023-11-08
AU2013203283A1 (en) 2013-09-05
IL252459B (en) 2020-03-31
AR090100A1 (es) 2014-10-22
CN104245668B (zh) 2017-05-17
DK3312156T3 (da) 2019-07-22
HUE044192T2 (hu) 2019-10-28
EP2817288A2 (en) 2014-12-31
HK1205501A1 (en) 2015-12-18
US20130217918A1 (en) 2013-08-22
HUE048412T2 (hu) 2020-07-28
KR101993248B1 (ko) 2019-06-26
LT3378850T (lt) 2020-04-10
NZ628028A (en) 2016-03-31
KR20140126389A (ko) 2014-10-30
MY168296A (en) 2018-10-23
PL3312156T3 (pl) 2019-10-31
PH12014501865B1 (en) 2014-11-17
IN2014DN06740A (es) 2015-05-22
CY1121833T1 (el) 2020-10-14
HRP20200245T1 (hr) 2020-05-15
ES2971710T3 (es) 2024-06-06
CN112812044B (zh) 2023-05-30
MX344190B (es) 2016-12-08
EP3378850B1 (en) 2020-01-08
WO2013126360A2 (en) 2013-08-29
MX350731B (es) 2017-09-15
NI201400093A (es) 2016-11-30
US9586897B2 (en) 2017-03-07
LT3312156T (lt) 2019-08-12
RS59071B1 (sr) 2019-09-30
UA116773C2 (uk) 2018-05-10
TR201910430T4 (tr) 2019-08-21
RS60036B1 (sr) 2020-04-30
EP2817288B1 (en) 2018-05-30
BR122021020040B1 (pt) 2022-05-31
EP3312156A1 (en) 2018-04-25
IL234135A (en) 2017-06-29
US20170129852A1 (en) 2017-05-11
US9688623B2 (en) 2017-06-27
BR122021020046B1 (pt) 2022-05-31
HRP20191249T1 (hr) 2019-10-18
IL273050A (en) 2020-04-30
EP3378850B8 (en) 2020-03-04
AU2013203283B2 (en) 2015-11-26
SG11201405035XA (en) 2014-09-26
DK3378850T3 (da) 2020-03-16
CN107033042A (zh) 2017-08-11
CR20140395A (es) 2014-11-17
CO7061071A2 (es) 2014-09-19
PT3378850T (pt) 2020-03-06
JP2015509496A (ja) 2015-03-30
ES2773686T3 (es) 2020-07-14
ES2735801T3 (es) 2019-12-20
US9187417B2 (en) 2015-11-17
IL252459A0 (en) 2017-07-31
CY1122799T1 (el) 2021-05-05
PH12014501865A1 (en) 2014-11-17
RU2632875C2 (ru) 2017-10-11
CN112812044A (zh) 2021-05-18
EP3702347A1 (en) 2020-09-02
CN104245668A (zh) 2014-12-24
US20160031808A1 (en) 2016-02-04
PT3312156T (pt) 2019-07-19
PL3378850T3 (pl) 2020-07-27
EP3378850A1 (en) 2018-09-26
WO2013126360A3 (en) 2013-10-31
ZA201405892B (en) 2015-11-25
TW201336815A (zh) 2013-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9688623B2 (en) Processes for the preparation of (S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methanesulfonylethylamine
EP3148968B1 (en) Processes for the preparation of beta-aminosulfone compounds
PT2077996E (pt) Processo de purificação de montelucaste e seus sais de amina
JP5305593B2 (ja) 高化学的ｒ−５−（２−（２−エトキシフェノキシエチルアミノ）プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩の調製
JP2011057665A (ja) 光学活性な１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造方法
JPWO2004065368A1 (ja) トランドラプリル合成中間体の製造方法
TW202114992A (zh) 用於製備2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1s,3r)-3-(羥甲基)-5-(3-羥基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1h)-基]乙烯酮之方法及中間物
JP2009508961A (ja) アミノ酸誘導体の製法

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration