CN106866475B - 一种阿普斯特中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种阿普斯特中间体及其制备方法。所述阿普斯特中间体为(1S)‑1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑(甲基亚磺酰基)乙氨(式IV)，其制备方法是：以二甲亚砜和3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯甲腈为原料，利用有机锡在合成过程中与Lewis碱原料形成配位键，从而达到空间诱导、手性合成的目的，制得(1S)‑1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑(甲基亚磺酰基)乙氨(式IV)。本发明收率较理想，所用试剂便宜易得，环境污染较小，能进一步实现工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，涉及一种用于制备阿普斯特的中间体化合物，以及该中间体化合物的制备方法。
背景技术
阿普斯特(apremilast)是Celgene研发的PDE4抑制剂，临床应用于类风湿性关节炎、银屑病关节炎、Crohn病、溃疡性结肠炎等多个适应症。结节病是一种病因未明的疾病，其特点是在一个或多个器官中存在肉芽肿，可能是急性的也可能是慢性的。大量资料表明，免疫机制在疾病的发病机制中很重要，经临床试验证明阿普斯特在治疗成人活动性银屑病关节炎(PsA)时具有较好的安全性和有效性，被FDA批准为治疗PsA的药物。EvaluatePharma预测2018年阿普斯特销售额将超过12亿美元。
阿普斯特化学结构式如下式I所示：
其化学名称为(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮。
现有技术中已经公开的阿普斯特合成方法如下：
美国专利US20100324108A1和中国专利CN102781443A所用的阿普斯特合成路线如下所示：
此方法需要利用N-乙酰基-L-亮氨酸对外消旋中间体1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙氨进行成盐拆分，工艺过程收率低，成本较高。
发明内容
为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供一种用于制备阿普斯特的中间体化合物，以及该中间体化合物的制备方法。
本发明的第一方面，提供了一种新的制备阿普斯特药物的中间体，为式IV所示化合物，其化学名为(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亚磺酰基)乙氨(式IV)：
本发明的第二方面，提供了式IV所示阿普斯特中间体的制备方法，具体是：以二甲亚砜(式II)和3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)为原料，在烷基锂存在下，利用有机锡催化剂在合成过程中与Lewis碱原料形成配位键，从而达到空间诱导、手性合成的目的，制得(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亚磺酰基)乙氨(式IV)。如下式所示：
所用有机锡催化剂优选为R3SnCl，其中R表示烷基或芳基，优选为C1～C12的烷基或芳基，更优选为C1～C6的直链或支链烷基。这样的有机锡催化剂例如三丁基氯化锡、三丙基氯化锡，更优选为三丁基氯化锡。
所述烷基锂表示为R'Li，其中R'表示直链或支链烷基、环烷基，优选为C1～C12的直链或支链烷基，更优选为C1～C6的直链或支链烷基。所述烷基锂最优选为正丁基锂。
上述制备方法中，反应溶剂为非质子性有机溶剂，例如四氢呋喃、二氧六环；优选为四氢呋喃。
上述制备方法中，反应中所用二甲亚砜(式II)和3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)的摩尔比为1.0～3.0∶1；优选为1.5～2.5∶1。
上述制备方法中，反应中所用二甲亚砜(式II)和烷基锂的摩尔比为1∶0.8～1.2；优选为1∶0.9～1.1。
上述制备方法中，反应中所用有机锡崔宏伟和3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)的摩尔比为1.0～2.0∶1；优选为1.1～1.3∶1。
上述制备方法具体操作是，先将二甲亚砜和烷基锂单独反应一段时间，然后加入3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)和有机锡催化剂继续反应，得到所述阿普斯特中间体。
上述制备方法中，反应温度为-10℃至60℃；优选为0℃至20℃。其中，二甲亚砜与烷基锂单独反应时反应温度最优选为0～5℃，加入3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)和有机锡催化剂后自然升温到15～20℃进行反应。二甲亚砜与烷基锂的单独反应时间优选为0.5-3小时，更优选为1-1.5小时。加入3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)和有机锡催化剂反应一段时间(通常1～3小时)后，加水继续保温反应8-16小时(优选为10-12小时)。
本发明提供的全新的阿普斯特中间体IV可用于制备阿普斯特。制备阿普斯特的方法如下：
1)式IV所示中间体(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亚磺酰基)乙氨经氧化反应制得式V所示化合物(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙氨：
其中，氧化剂可采用高锰酸钾、高锰酸钠等；氧化反应温度为-10℃至40℃；反应时间为1-5小时；反应溶剂可采用丙酮或丁酮。
2)(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙氨(式V)与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐反应制备阿普斯特(式I)：
本发明与现有技术相比具有以下优势：
1.本发明提供的中间体IV是一种可用于制备阿普斯特的全新化合物，在现有技术中未被制备过。
2.本发明所提供中间体化合物IV的制备方法操作简单，所得中间体IV化学纯度较高，能直接进行后续反应制备阿普斯特。
3.本发明所提供中间体化合物IV的制备方法收率较高，通过一步合成引入手性中心，避免了现有技术中的成盐拆分步骤。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
实施例1：(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亚磺酰基)乙氨(式IV)的制备
反应瓶中加入400mL四氢呋喃和62.5g(0.8mol)二甲亚砜，搅拌下降温至0℃到5℃，加入温度同样为0℃到5℃的1.6M正丁基锂正已烷溶液500mL(0.8mol)，搅拌反应1.5小时，再加入置于450ml四氢呋喃里的211.6g(0.65mol)三丁基氯化锡和88.6g(0.5mol)3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)，搅拌0.5小时，自然升温至15℃到20℃反应2小时，加入1000mL纯化水，继续保温在15℃到20℃反应12小时。停止反应，将反应液中所得的固体过滤，依次用纯化水、正已烷、四氢呋喃各100mL洗涤滤饼。经干燥得类白色固体110.5g，按化合物III计算摩尔收率85.9％，HPLC纯度为97.3％，ee值97.9％。
核磁H谱数据如下：1H NMR(DMSO-d6)：δ＝6.97(s，1H)，6.83(d，1H)，6.73(d，1H)，5.11(s，2H)，4.09(m，2H)，3.90(m，1H)，3.83(s，3H)，3.15(m，2H)，2.51(s，3H)，1.32(t，3H)。
质谱数据如下：C12H19NO3S，分子量：257.4，[M+H]+测量值：258.7。
实施例2：(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亚磺酰基)乙氨(式IV)的制备
反应瓶中加入400mL四氢呋喃和62.5g(0.8mol)二甲亚砜，搅拌下降温至0℃到5℃，加入温度同样为0℃到5℃的1.6M正丁基锂正已烷溶液500mL(0.8mol)，搅拌反应1.5小时，再加入置于450mL四氢呋喃里的211.6g(0.65mol)三丁基氯化锡和88.6g(0.5mol)3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)，搅拌0.5小时，自然升温至15℃到20℃反应2小时，加入1000mL纯化水，继续保温在15℃到20℃反应10小时。停止反应，将反应液中所得的固体过滤，依次用纯化水、正已烷、四氢呋喃各100mL洗涤滤饼。经干燥得类白色固体108.7g，按化合物III计算摩尔收率84.5％，HPLC纯度为97.5％，ee值98.1％。
核磁H谱数据如下：1H NMR(DMSO-d6)：δ＝6.96(s，1H)，6.83(d，1H)，6.74(d，1H)，5.12(s，2H)，4.10(m，2H)，3.92(m，1H)，3.83(s，3H)，3.15(m，2H)，2.52(s，3H)，1.33(t，3H)。
质谱数据如下：C12H19NO3S，分子量：257.4，[M+H]+测量值：258.6。
实施例3：(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亚磺酰基)乙氨(式IV)的制备
反应瓶中加入400mL四氢呋喃和62.5g(0.8mol)二甲亚砜，搅拌下降温至0℃到5℃，加入温度同样为0℃到5℃的1.6M正丁基锂正已烷溶液500mL(0.8mol)，搅拌反应1.5小时，再加入置于450mL四氢呋喃里的179.0g(0.55mol)三丁基氯化锡和88.6g(0.5mol)3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)，搅拌0.5小时，自然升温至15℃到20℃反应2小时，加入1000mL纯化水，继续保温在15℃到20℃反应12小时。停止反应，将反应液中所得的固体过滤，依次用纯化水、正已烷、四氢呋喃各100mL洗涤滤饼。经干燥得类白色固体109.6g，按化合物III计算摩尔收率85.2％，HPLC纯度为98.1％，ee值97.3％。
实施例4：(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亚磺酰基)乙氨(式IV)的制备
反应瓶中加入400mL四氢呋喃和62.5g(0.8mol)二甲亚砜，搅拌下降温至0℃到5℃，加入温度同样为0℃到5℃的1.6M正丁基锂正已烷溶液500mL(0.8mol)，搅拌反应1.5小时，再加入置于450mL四氢呋喃里的179.0g(0.55mol)三丁基氯化锡和88.6g(0.5mol)3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)，搅拌0.5小时，自然升温至15℃到20℃反应2小时，加入1000mL纯化水，继续保温在15℃到20℃反应10小时。停止反应，将反应液中所得的固体过滤，依次用纯化水、正已烷、四氢呋喃各100mL洗涤滤饼。经干燥得类白色固体107.9g，按化合物III计算摩尔收率83.9％，HPLC纯度为97.9％，ee值97.1％。
实施例5：(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙氨(式V)的制备
反应瓶中加入600mL丙酮、77.2g(0.3mol)(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亚磺酰基)乙氨(式IV)搅拌溶解，降温至10℃到20℃；加入50g无水硫酸镁，搅拌均匀后加入高锰酸钾(将47.4g(0.3mol)高锰酸钾分三次加入到反应瓶中，每次间隔0.5小时)。最后一次高锰酸钾加完后反应0.5小时，停止反应，反应液经硅藻土过滤，除去反应液中的固渣。将滤液浓缩至干，得淡黄色油状物72.3g，HPLC纯度为97.1％，ee值97.7％。
实施例6：(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙氨(式V)的制备
反应瓶中加入600mL丙酮、77.2g(0.3mol)(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亚磺酰基)乙氨(式IV)搅拌溶解，降温至10℃到20℃；加入50g无水硫酸镁，搅拌均匀后加入高锰酸钾(将71.1g(0.45mol)高锰酸钾分三次加入到反应瓶中，每次间隔0.5小时)。最后一次高锰酸钾加完后反应0.5小时，停止反应，反应液经硅藻土过滤，除去反应液中的固渣。将滤液浓缩至干，得淡黄色油状物73.6g，HPLC纯度为96.8％，ee值98.1％。
实施例7：阿普斯特(式I)的制备：
反应瓶中加入350mL冰乙酸、60.1g(0.22mol)(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙氨(式V)、51.3g(0.25mol)3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐，搅拌均匀，回流反应6小时，停止反应，脱溶后残留物用400mL乙酸乙酯溶解，用饱和碳酸钠水溶液洗涤(300mL×2次)，再用盐水洗涤(150mL×1次)。再次脱溶后加入400mL无水乙醇和150mL丙酮的混合溶剂搅拌析晶5小时，抽滤，滤饼用100mL无水乙醇洗涤，烘干后得81.3g产品，摩尔收率80.2％，HPLC纯度为98.1％，ee值98.2％。
质谱数据如下：C22H24N2O7S，分子量：460.5，[M+H]+测量值：461.3。
实施例8：阿普斯特(式I)的制备：
反应瓶中加入350mL冰乙酸、60.1g(0.22mol)(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙氨(式V)、57.4g(0.28mol)3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐，搅拌均匀，回流反应6小时，停止反应，脱溶后残留物用400ml乙酸乙酯溶解，用饱和碳酸钠水溶液洗涤(300mL×2次)，再用盐水洗涤(150mL×1次)。再次脱溶后加入400mL无水乙醇和150mL丙酮的混合溶剂搅拌析晶5小时，抽滤，滤饼用100mL无水乙醇洗涤，烘干后得82.6g产品，摩尔收率81.5％，HPLC纯度为98.3％，ee值97.9％。
质谱数据如下：C22H24N2O7S，分子量：460.5，[M+H]+测量值：461.5。
Claims (18)
1.式IV化合物的制备方法，以二甲亚砜和3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈为原料，在烷基锂存在下，利用有机锡催化剂R3SnCl在合成过程中与原料形成配位键，制得式IV所示的(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亚磺酰基)乙氨，反应式如下：
其中，R代表烷基或芳基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机锡催化剂R3SnCl的R为C1～C12的烷基或芳基。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机锡催化剂R3SnCl的R为C1～C6的直链或支链烷基。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述有机锡催化剂R3SnCl为三丁基氯化锡或三丙基氯化锡。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述烷基锂为R'Li，其中R'表示烷基或环烷基。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述烷基锂为正丁基锂。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应温度为-10℃至60℃。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，反应温度为0℃至20℃。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应溶剂为非质子性有机溶剂。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，反应溶剂为四氢呋喃或二氧六环。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所用二甲亚砜和3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈的摩尔比为1.0～3.0∶1。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所用二甲亚砜和3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈的摩尔比为1.5～2.5∶1。
13.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所用二甲亚砜和烷基锂的摩尔比为1∶0.8～1.2。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所用二甲亚砜和烷基锂的摩尔比为1∶0.9～1.1。
15.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所用有机锡催化剂和3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈的摩尔比为1.0～2.0∶1。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所用有机锡催化剂和3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈的摩尔比为1.1～1.3∶1。
17.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，先将二甲亚砜和烷基锂单独反应一段时间，然后加入3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)和有机锡催化剂继续反应，得到式IV化合物。
18.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，二甲亚砜和烷基锂在0～5℃单独反应0.5-3小时，加入3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈和有机锡催化剂后自然升温到15～20℃，反应一段时间后加水，继续保温反应8-16小时。
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