JPH04230279A - 認識力および記憶力増強活性を有する化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は薬理作用を有する複素環
式化合物およびその製造法、用途に関する。特に本発明
は、１−〔〔１−〔２−（トリフルオロメチル）−４−
ピリミジニル〕−４−ピペリジニル〕メチル〕−２−ピ
ロリジノン、またはＢＭＹ−２１５０２としてより知ら
れているが、その酸素化誘導体に関する。本発明の化合
物は、変性過程による種々の痴呆の治療と同様、記憶や
学習の増強に有用な、大脳の機能増強剤である。

【０００２】

【従来の技術】種々の変性性痴呆の臨床局面と同様、痴
呆が引き起こす社会経済問題は、その未知の熟練者には
よく知られている。またこれらの障害の種々の薬物治療
が現在研究中であることも認められるだろう。そのよう
な薬物の中に、抗痴呆剤としてまたは普通認識力増強剤
として知られる薬物があり、そのいくつかは現在、初老
の、重大でありふれたＣＮＳ障害であるアルツハイマー
病と診断された患者に、臨床評価されている。化学的に
、臨床研究中のこれらの薬物は、構造式１のＮ−置換２
−ピロリジノン誘導体の種類のいくつかである。

【化１１】

【０００３】これらのテストと特性を記述した代表的文
献として、Ｂｕｔｌｅｒ他，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，
２７，６８４−６９１（１９８４）を参照されたい。こ
の種の試薬の予備臨床結果は、その薬物が初老の老年痴
呆の治療に有効な効果があるかもしれないことを示して
いる。

【０００４】一連の特許が、式２に相当する構造をもつ
いくつかの化合物を示している。

【化１２】 （式中、Ｘは一般にＣ２−４置換または未置換のアルキ
レン、Ｙはカルボニルまたはメチレン、Ａはアルキレン
、アルカノイル、アルキレンアミドアルキレンなどのよ
うな架橋部分、Ｗは窒素、Ｂはピリミジニル、ピリジニ
ル、ベンゾイソチアゾリル環系である。）これらは、何
精神、抗不安、鎮吐、精神安定、認識力増強と同様、他
の抗痴呆活性を持つと報じられている。もっと詳しいこ
とは、ＹｅＶｉｃｈとＭａｔｔｓｏｎ，米国特許Ｎｏ．
４，６６８，６８７（１９８７年５月２６日）；Ｗｗ他
，米国特許Ｎｏ．３，７１７，６３４（１９７３年２月
２０日）；Ｔｅｍｐｌｅ，米国特許Ｎｏ．４，４２３，
０４９（１９８３年１２月２７日）；ＮｅｗとＹｅｖｉ
ｃｈ，米国特許Ｎｏ．４，５２４，２０６（１９８５年
６月１８日）を参照されたい。

【０００５】式２の化合物に関する他の事実が、Ｍａｌ
ａｗｓｋａ他の“２−ピロリジノンマンニッヒ塩基の合
成と薬理特性”，Ｐｏｌｉｓｈ　　Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ
　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３４，３７３−３８２
（１９８２）に示された。構造式３で表される。その一
サブクラスである化合物は、鎮痛特性と同時に弱い抗炎
症作用を示すと述べている。

【化１３】 （式中、Ｘは水素または塩素である。）

【０００６】最
も重要な技術は、Ｍａｔｔｓｏｎ他，米国特許Ｎｏ．４
，８２６，８４３（１９８９年３月２日）にあると信じ
られ、その中に一般式４の化合物が認識力および記憶増
強活性をもっと示されている。

【化１４】 （式中、Ｘはエチレン鎖または１，２−ベンゾ環、Ｙは
カルボニル（Ｘが１，２−ベンゾ環の時のみ）またはメ
チレン、Ｒ１は水素または低級アルキル、Ｚはピリダジ
ン、ピリミジン、ピラジン環系から選ばれるＲ２，Ｒ３
−二置換ジアジニル環である。）この系列の好ましい化
合物は、１−〔〔１−〔２−（トリフルオロメチル）−
４−ピリミジニル）−４−ピペリジニル〕メチル〕−２
−ピロリジノン（４ａ）で、以下ＢＭＹ−２１５０２と
する。

【化１５】

【０００７】ＢＭＹ−２１５０２は現在、記憶および認
識力障害の治療で臨床評価されている。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】優れた認識力および記
憶増強活性を有する化合物を提供すること。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明は式Ｉの化合物お
よびその製薬上許容し得る塩に関する。

【化１６】 （式中、Ｒ１およびＲ２は各々水素、ヒドロキシから選
ばれ、Ｒ３は水素、ヒドロキシ、オキソから選ばれ、Ｒ
１およびＲ２が水素である時にだけＲ３はオキソであり
得、またＲ１，Ｒ２，Ｒ３がすべて同時に水素またはヒ
ドロキシであり得ず、実線および点線は、二重共有結合
かまたは、炭素末端に共有結合したもう一つの水素原子
を伴う単共有結合を示す。）

【００１０】本発明のもう一つの局面は、式ＩＩの化合
物およびその製薬上許容し得る塩に関する。

【化１７】

【００１１】本発明のさらなる局面は、式ＩＩＩの化合
物およびその製薬上許容し得る塩に関する。

【化１８】

【００１２】本発明の代表的化合物を選びテストして、
認識力増強作用を示した。さらに本発明の他の局面とし
て、この系列の化合物は、老年痴呆に苦しむ患者に用い
られるために、製薬製剤に組み入れられる。

【００１３】ＢＭＹ−２１５０２は、老年痴呆やアルツ
ハイマー病を含む記憶および認識力障害の治療のための
、経口的活性試薬である。作用のメカニズムは、完全に
はわかっていないが、ＢＭＹ−２１５０２の有効性は、
作用例、放射性物質の研究、細胞培養研究、ラットの脳
切片中の海馬神経細胞の電気生理学実験で報じられてい
る。

【００１４】薬物分子の中間代謝物は酸化の道をたどる
のが普通である。一般的背景については、Ｐｅｔｅｒ　
　Ｇ．Ｗｅｌｌｉｎｇ，“薬動力学”、ＡＣＳモノグラ
フ１８５，アメリカ化学会，ワシントン，ＤＣ，１９８
６を参照されたい。抗痴呆剤の中間代謝物は、本来の権
利として生物学的に活性であろう。例えば、オキシラセ
タムは、ピラセタムの主な代謝物であることが示されて
いる。

【００１５】広義では、今回の発明は、ＢＭＹ−２１５
０２の酵素化誘導体に関し、これら誘導体のいくつかを
中間代謝物として同定することに関する。これら中間代
謝物の分子構造の決定は、合成された推定の代謝物との
、スペクトルやクロマトグラフィーのデーターの比較に
よって確かめられた。ＢＭＹ−２１５０２の誘導体の製
造方法もまた記述している。さらに、この発明はこれら
ＢＭＹ−２１５０２誘導体が抗痴呆活性を有することの
発見に関する。

【００１６】本発明の化合物は、次のいずれかで得られ
る。 １）化学合成 ２）ＢＭＹ−２１５０２を与えられた哺乳動物の血ょう
または尿からの中間代謝物の単離

【００１７】中間代謝物の単離は、後で述べる高圧液体
クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）のような、普通に用い
られるクロマトグラフィーの方法によってなされる。一
般的なクロマトグラフィー技術にいては、“最新液体ク
ロマトグラフィー入門”，Ｌ．Ｒ．ＳｎｙｄｅｒとＪ．
Ｊ．Ｋｉｒｋｌａｎｄ，Ｊｏｈｎ　　Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏ
ｎｓ，Ｉｎｃ．，１９７９を参照。

【００１８】合成種々の式Ｉ化合物は次のルートまたは
その適当な変形を用いて合成できる。

【００１９】ルート１．　　Ｒ１とＲ３が水素でＲ２が
ヒドロキシである本発明の式Ｉの化合物（Ｉａ）は、次
の連続工程から成る方法で製造できる。

【化１９】

【００２０】ａ）４−クロロ−２−（トリフルオロメチ
ル）ピリミジン（ＩＶ）をイソニペコタアミド（Ｖ）と
反応させて化合物ＶＩとする。

【化２０】

【００２１】ｂ）オキシ塩化リンのような適当な脱水剤
を用いて、化合物ＶＩから水を除去して、ニトリルＶＩ
Ｉとする。

【化２１】

【００２２】ｃ）化合物ＶＩＩ中のニトリル基を触媒水
素化して、アミンＶＩＩＩとする。

【化２２】

【００２３】ｄ）化合物ＶＩＩＩをアセテートＩＸと反
応させて、式Ｘの化合物とする。

【化２３】 （式中、Ｚは塩素、臭素、ヨウ素または、トシレート、
メシレートなどのような他の脱離基、Ｒは第一級Ｃ１−
４アルキル基である。）

【００２４】ｅ）式Ｘの化合物を式ＸＩのマロン酸誘導
体（式中、Ｙは塩素または臭素、Ｒは第一級Ｃ１−４ア
ルキル基である）と反応させて、式ＸＩＩのアミド化合
物とする。

【化２４】

【００２５】ｆ）カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウム
　　エトキシド、ナトリウムメトキシド、リチウムエト
キシドなどのような金属塩基を用いて、式ＸＩＩの化合
物を環化して式ＸＩＩＩの化合物とする。

【化２５】 （式中、Ｍ＋はナトリウム、カリウム、リチウムなどの
ような金属からの金属陽イオンである。）

【００２６】
ｇ）式ＸＩＩＩの化合物をけん化し、続いて脱カルボキ
シ化し、カルボニル基を還元して、生成物Ｉａを得る。

【００２７】ルート２．　　Ｒ２とＲ３が水素でＲ１が
ヒドロキシである本発明の式Ｉの化合物（Ｉｂ）は、次
の工程から成る方法で製造できる。

【化２６】

【００２８】ａ）ＢＭＹ−２１５０２を、リチウムジイ
ソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシリジド
、カリウムヘキサメチルジシリジドなどのような強金属
塩基と反応させて、アニオン金属塩ＸＩＶとする。

【化２７】 （式中、Ｍ＋は先に定義した通りの金属陽イオンである
。）

【００２９】ｂ）上記塩をヒドロキシル化剤と反応させ
る。用いられる代謝的なヒドロキシル化剤は、“有機合
成のための試薬”，Ｖｏｌ．１１，Ｍａｒｙ　　Ｆｉｅ
ｓｅｒ編，Ｊｏｈｎ　　Ｗｉｌｅｙ　　＆　　Ｓｏｎｓ
，Ｉｎｃ．，Ｎ．Ｙ．，１０８（１９８４）に書いてあ
るようなＤａｕｉｓ試薬である。

【００３０】ルート３．　　Ｒ１とＲ２が水素、Ｒ３が
ヒドロキシである本発明の式Ｉの化合物（Ｉｃ）と、Ｒ
１とＲ２が水素、Ｒ３がオキソである本発明の式Ｉの化
合物（Ｉｂ）は、次の連続工程から成る方法で製造でき
る。

【化２８】

【００３１】ａ）スクシンイミド（ＸＶ）を４−クロロ
メチル−ピリジン（ＸＶＩ）と、水素化ナトリウムなど
のような塩基の存在で反応させて、化合物ＸＶＩＩとす
る。

【化２９】

【００３２】ｂ）化合物ＸＶＩＩ中のピリジニル基を触
媒水素化して、化合物ＸＶＩＩＩとする。

【化３０】

【００３３】ｃ）化合物ＸＶＩＩＩを４−クロロ−２−
（トリフルオロメチル）ピリミジン（ＩＶ）と、炭酸ナ
トリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのよ
うな塩基の存在で反応させてＩｄとする。

【００３４】ｄ）好ましくは水素化ホウ素リチウムを用
いて、化合物Ｉｄ中の一カルボニル基を選択的に還元し
て、Ｉｃを得る。

【００３５】ルート４．　　本発明の化合物ＩＩＩは、
次の連続工程から成る方法で製造できる。

【化３１】

【００３６】ａ）式ＸＸのギ酸アルキルと式ＸＩＸのベ
ンジロキシ酢酸アルキルとを、水素化ナトリウム、水素
化カリウム、水素化リチウムなどのような金属塩基で縮
合させて、式ＸＸＩの塩とする。

【化３２】 （式中、ＲとＭ＋は先に定義した通りであり、Ｂｚは置
換または未置換のフェニル環を伴うベンジル基を示す。 ）

【００３７】ｂ）式ＸＸＩの塩をトリフルオロアセトア
ミジン（ＸＸＩＩ）と反応させて、ヒドロキシピリミジ
ンＸＸＩＩＩとする。

【化３３】

【００３８】ｃ）オキシ塩化リンのようなクロル化剤を
用いて、化合物ＸＸＩＩＩをクロル化して、化合物ＸＸ
ＩＶとする。

【化３４】

【００３９】ｄ）化合物ＸＸＩＶを１−〔（４−ピペリ
ジニル）−メチル〕−２−ピロリジノン（ＸＸＶ）と、
炭酸ナトリウムなどのような塩基の存在で反応させて、
化合物ＸＸＶＩとする。

【化３５】

【００４０】ｅ）化合物ＸＸＶＩ中のベンジル保護基を
水素化分解で除去して、生成物ＩＩＩを得る。

【００４１】ルート５．　　本発明の化合物ＩＩは、次
の連続工程から成る方法で製造できる。

【化３６】

【００４２】ａ）４−ピペリドン（ＸＸＶＩＩ）を４−
クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ＩＶ
）と、炭酸ナトリウムなどのような存在で反応させて、
化合物ＸＸＶＩＩＩとする。

【化３７】

【００４３】ｂ）化合物ＸＸＶＩＩＩをエポキシドＸＸ
ＩＸに変える。水素化ナトリウムのような塩基とトリメ
チルオキソスルホニルクロリドのようなエポキシ化剤を
用いてなされる。

【化３８】

【００４４】ｃ）エポキシドＸＸＩＸを式ＸＸＸの２−
ピロリジノンの金属塩と反応させて、生成物ＩＩを得る
。

【化３９】 （式中、Ｍ＋は先に定義した通りである。）

【００４５
】中間代謝物の単離と構造決定五つの尿と二つの血しょ
う中間代謝物は、後で述べるようなＨＰＬＣ条件を用い
て単離された。その構造は以下の通りである。構造決定
は、基準試料とのＨＰＬＣ保持時間の比較、および／ま
たはスペクトル分析によってなされた。

【化４０】

【化４１】

【００４６】本発明は種々の立体異性体を含むものと考
えられ、例えば、各々のエナンチオマー、エナンチオマ
ーの混合、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合
を含む光学異性体であり、今回の化合物中の一つまたは
二つの不斉炭素原子の存在のために、立体的非対称を生
ずる結果起こるものと理解すべきである。各々の異性体
の分離は、その道の専門家によく知られた種々の方法を
適用してなされる。薬用途のため、製薬上許容し得る酸
付加塩、陰イオンが毒性または有機陽イオンの薬理活性
に意味ある影響を与えないような塩が場合により望まれ
る。酸付加塩は、構造式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩの有機塩基と
、有機または無機酸との反応によって、好ましくは溶液
中での接触によって得られるかまたは、その道の専門家
に利用される文献に詳説される標準的方法のいずれかに
よって得られる。有用な有機酸の例は、マレイン酸、酢
酸、酒石酸、プロピオン酸、フマル酸、イセチオン酸、
コハク酸、パモ酸、シクラミン酸、ピバル酸などのよう
なカルボン酸であり、有用な無機酸は、ＨＣｌ，ＨＢｒ
，ＨＩのようなハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸などで
ある。さらに、本発明は、水和物のような溶媒和の形で
存在する、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩのいずれも含む。

【００４７】今回の発明の化合物は、大脳の機能増強活
性に関し、最初のスクリーニングとして、減る受け身の
逃避反応について、健忘を引き起こす電気ショック（Ｅ
ＣＳ）の逆転を用いて評価された。〔Ｂａｎｆｉｓ他，
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｍｅｔｈ．，８，２５５（１
９８２）；Ｊａｎｒｉｃｋ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｓｙｃ
ｈｏｌ．，２３，４５７（１９７２）；ＭｅＧａｕｇｈ
とＰｅｔｒｉｎｏｖｉｃｈ，Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒ
ｏｂｉｏｌｏｇｙ，８，１３９（１９６５）参照〕プラ
ミラセタム、ピラセタム、アニラセタムなどのような標
準化合物は、この例で活性をもち、記憶の過程に影響を
与えるといわれ、変性過程またはアルツハイマー病のよ
うな疾患による種々の痴呆の治療に有用であろう。次に
テスト方法を述べる。

【００４８】生物学的手順 テストで、ラットを、電気的足のョックを避けるため動
かないよう訓練した。二つのコントロールグループを用
意し、ＥＣＳコントロールと偽ＥＣＳ（ＥＣＳなし）コ
ントロールである。ＥＣＳコントロール動物を各々、活
性なショック格子上の壇上に、賦形剤または試験薬物を
投与３０分間後に置いた。動物はたやすく壇から降りて
、既時に足のショックを経験して、壇の上に逃げること
をすぐに学んだ。もし足のショック攻撃に続いて降りる
ことなしに２分間壇の上に止まったならば、動物が受け
受け身の逃避反応を習得したと考えた。習得後直ちに、
ＥＣＳコントロール動物は、７５ｍＡの強さで８００ｍ
ｓｅｃ間電極を介してＥＣＳを受けた。偽ＥＣＳコント
ロール動物は、電極を通じて電流を通さない点を除き、
ＥＣＳコントロールで述べたのと同じようにした。 両グループを２１時間後保持テスト処理した。動物を各
々壇上に置き、壇から不活性のショック格子上に降りる
のを記録し、もし降りずに１２０秒間壇上に止まったな
らば、課題動物が受け身の逃避反応を留めていると考え
た。一般に、ＥＣＳを受けない賦形剤処理動物は、明確
な反応の保持（８３．５％）を示す一方、ＥＣＳを受け
た賦形剤処理動物は、壇を降りると足のショックになる
ことを覚えている能力に関して、健忘性（１７．５％）
を示した。活性なテスト化合物はＥＣＳの健忘効果を逆
転できた。

【００４９】量的な結果を分数とパーセンテージの両方
で表わし、次の比を出した。 パーセンテージは次の式を用い、便宜上１００とした偽
ＥＣＳコントロールの場合の百分率として表した。 統計の比較は、一自由度について補正した２×２カイ２
乗式を用いてなされた。

【００５０】表１はＥＣＳテストの結果を示す。

【表１】

【００５１】前述の結果は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの化合
物が電撃ショックで起こる健忘を妨げるのに有用である
ことを示す。そのような活性は通常の加令や老化過程の
記憶保持に関するだけでなく、臨床的に用いられる電撃
ショックの健忘発生効果からの保護にも有用であろう。 電撃ショックは、ある種の精神病患者、特に伝統的薬理
療法で難治のうつ症の患者の治療に用いられる。この電
撃ショック治療が、受けた患者に健忘という望ましくな
い副作用を引き起こすことはよく書かれている。薬理テ
ストで電撃ショックの健忘を起こす効果に対して保護す
る活性を示す今回の化合物は、精神病治療での電撃ショ
ックの臨床使用の有用な付加物であろう。

【００５２】さらに本発明の化合物で得られたテスト結
果を考えると、大脳機能への精神認識力増強化または正
常化効果が大いに望まれるような、いくつかの特定の適
用で有用であろう。課題化合物は変性過程、病気などに
よる痴呆の治療で有用と思われ、年令に関係する記憶機
能障害、ＡＩＤＳに関係する痴呆、多用な梗塞痴呆、ア
ルツハイマー病、パーキンソンに関係する痴呆などがそ
の特定の例である。同様に化合物は記憶や学習過程の増
強で有用であり、新しい知識の習得に対すると同様に、
良性の老いた健忘性、学習無能やある知恵遅れの状態、
例えば最小限度の能の機能障害で見られるような欠損の
治療に対しても有用である。化合物はまた抗健忘薬とし
ても有用で、ＥＣＳ（標準の抗うつ治療）、ベンゾジア
ゼピンのような薬物やアルコールなど、頭部外傷や神経
外科手術後のような外傷などにより起こる健忘に対して
適用されるだろう。本発明の化合物に対して考えられる
他の用途は、失読症、失語症、トゥレットシンドローム
のような多用な障害の治療であろう。

【００５３】以上をまとめてみると、今回の化合物は、
特に痴呆の治療で用いるのに適した大脳の機能増強特性
、認識力および記憶増強、健忘の逆転および／または妨
げ、確かな多様な適用を持つ。さらに本発明のもう一つ
の局面は、治療の必要に哺乳動物の大脳の機能を増強す
るための方法に関し、その治療は、そんな哺乳動物に、
式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩの化合物のまたは製薬上許容し得る
その酸付加塩の有効量を全身に投与することから成る。 式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩの化合物の投与や投薬摂取は、標準
化合物ピラセタム、Ｒｅｉｓｂｅｒｇ他，Ｄｒｕｇ　　
Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２４７
５−４８０（１９８２）；Ｗｅｎｇ他，Ｒａｔｉｏｎａ
ｌ　　Ｄｒｕｇ　　Ｔｈｅｒａｐｙ，１７（５），１−
４（１９８３）；Ｒｅｉｓｂｅｒｇ他，“Ｐｓｙｃｈｏ
ｐａｔｈｏｌｏｇｙ　　ｉｎ　　ｔｈｅ　　Ａｇｅｄ”
，ＣｏｌｅとＢａｒｒｅｔｔ編、Ｒａｖｅｎ　　Ｐｒｅ
ｓｓ，Ｎｅｗ　　Ｙｏｒｋ，２４３−２４５（１９８０
）参照、プラミラセタム、Ｂｕｔｌｅｒ他、Ｊ．Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ．，２７，６８４−６９１（１９８４）参照
に対するのと同じようにしてよいと考えられ。

【００５４】全身投与、投薬、投薬摂取の様式は個々の
ケースで確実な専門家の判断を利用し、受ける人の年令
、体重、コンディションを考慮して、注意深く調節され
るべきである。一般に、経口的に与えられる時、一日の
投与量は約０．１ｇから約１０ｇ、好ましくは０．５ｇ
〜５ｇであろう。十分な治療効果がもっと少ない量で得
られる時もあり、もっと多く必要な時もあろう。臨床薬
学に熟練した人には明白なように、一日の投与量から成
る、式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ化合物の総量は、熟練した医師
によって理解された原則と実行にあたっての必要性を考
慮に入れて、一回でまたは分けて与えられる。

【００５５】全身投与という語は、経口、舌下、口腔内
、鼻腔内、真皮内、直腸内、筋肉内、静脈内、皮下ルー
トを示す。一般に本発明の化合物が好ましいルートであ
る経口投与される場合、非経口的に与えられる場合より
、同じ効果を生じるのに、活性薬物の少し多くの量が必
要だろう。良い臨床の慣行に従って、有害なまたは困っ
た副作用を起こさずに、有効な有利な効果を生じる濃度
で、今回の化合物を投与するのが好ましい。

【００５６】治療上、今回の化合物は一般に、式Ｉ，Ｉ
Ｉ，ＩＩＩの化合物または製薬上許容し得るその酸付加
塩の有効な大脳機能増強量と、製薬上許容し得る担体と
から成る製薬製剤として与えられる。そのような治療を
行う製薬製剤は、担体との組み合わせで、本発明の化合
物少なくとも一つが多い方または少ない方の量（例えば
、９５％〜０．５％）含まれ、担体は、固体、半固体、
または液体、希釈剤、充填剤、非毒性で不活性で製薬上
許容し得る製剤補助剤の一またはそれ以上から成る。そ
のような製薬製剤は、好ましくは服量単位形であり、す
なわち望む治療反応を生じるよう計算された投与量の分
数または倍数に相当する。予め決った量の薬物を含む物
理的に個別の単位である。普通、服量単位は、１回の投
与量の１，１／２，１／３、またはそれ以下を含む。１
回の投与量は好ましくは、予め決めた投薬摂取により一
またはそれ以上の服量単位を１回適用投与して、望む治
療、効果を生ずるに十分な量を含み、普通１日の服量の
全部、半分、１／３またはそれ以下を１日に１回、２回
、３回またはそれ以上投与する。他の治療剤もそんな製
剤中に存在できると考えられる。単位投与量毎に活性成
分０．１〜１ｇを供給する製薬製剤が好ましく、錠剤、
ロゼンジ、カプセル、粉剤、水性または油性懸濁液、シ
ロップ、エリキシル剤、水溶液として通常の方法に従が
い製造される。好ましくは経口製剤は錠剤、カプセルの
形であり、結合剤（例えばシロップ、アカシア、ゼラチ
ン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリド
ン）、充填剤（例えばラクトール、砂糖、コーンスター
チ、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシン）、潤
滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリ
エチレングリコール、シリカ）、崩壊剤（例えばスター
チ）、湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）のよう
な慣習的賦形剤を含む。式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ化合物の溶
液または懸濁液は、慣習的製薬賦形剤と共に、静脈注射
用の水性溶液または筋肉注射用の油性懸濁液のような非
経口製剤として用いられる。望む透明度、安定性、非経
口用途のための適応性をもった製剤は、活性化合物の重
量で約０．１〜１０％を水または賦形剤に溶かしてつく
られ、その賦形剤は、グリセリン、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコールまたはその混合物のような
、多価の脂肪族アルコールから成る。ポリエチレングリ
コールは、水と有機液体の両方に溶け、２００〜１５０
０の分子量をもつ、不揮発性の通常液体のポリエチレン
グリコールの混合物から成る。

【００５７】

【実施例】尿試料の採集 ４匹の犬にＢＭＹ−２１５０２を５０ｍｇ／ｋｇ経口的
に与え、尿試料を０−６時間と６−２４時間から採集し
た。試料は直ちに凍結させ分析まで置いた。単離作業を
始める前に、０−６時間と６−１２時間の試料を同量ず
つ合わせた。

【００５８】尿試料分析のＨＰＬＣ条件三つの異なるＨ
ＰＬＣシステムが、中間代謝物を単離、特徴づけするた
めに用いられた。逆相、分配、順相である。

【００５９】ａ．客相システム　　このシステムは分析
用μＢｏｎｄａｐａｋフェニルカラム（Ｗａｔｅｒｓ，
３．９×３００ｍｍ）から成り、移動相は、メタノール
／水（５０：５０）から成り、流速は１．０ｍｌ／ｍｉ
ｎである。これと同様以下のシステムで、インジェクタ
ーはＷａｔｅｒｓ　　Ｕ６Ｋで、検出は２５４ｎｍのＵ
．Ｖ吸収によった。

【００６０】ｂ．分配システム　　このシステムは、Ｚ
ｏｒｂａｘシリカ（Ｄｕｐｏｎｔ，３．９×３００ｍｍ
）をつめた分析用カラムから成り、移動相はアセトニト
リル／０．０１Ｍ酢酸アンモニウム、ｐＨ５．０（９８
：２）から成り、流速は１．０ｍｌ／ｍｉｎである。こ
れは、標準および中間代謝物の保持時間を設定するのに
用いられた。移動相をアセトニトリル／水（９９：１）
に変え、半分取用シリカカラム（９．４×２５０ｍｍ）
を用いて、逆相システムからのピーク２を２つのピーク
に分取分離した。（下を見よ）

【００６１】ｃ．順相システム　　このシステムは、分
析用Ｚｏｒｂａｘカラム（Ｄｕｐｏｎｔ，４．６×２５
０ｍｍ）から成り、移動相は、ポンプＡでアセトニトリ
ル、ポンプＢでエタノール／水／メタンスルホン酸（１
００：１：０．１）から成った。移動相は７０％Ａで、
流速は１．０ｍｌ／ｍｉｎである。

【００６２】尿中間代謝物の単離 上で述べたように犬から得た尿試料は、試料と同量のメ
タノールを加え、続いて遠心分離で不溶物を除いて、ク
ロマトグラフィー用に用意した。試料を５μフィルター
を通してろ過してから、注入した。逆相ＨＰＬＣシステ
ムにくりかえし注入すると、保持時間が約５．６，６．
３，７．５，８．２分の４つのピークとなった。各注入
のピークをそれぞれ集めプールした。その結果、ピーク
１約１３０μｇ、ピーク２　　３４０μｇ、ピーク３　
　３５μｇ、ピーク４　　３５０μｇを尿約２ｍｌから
得られた。その後更にＨＰＬＣ分析して、ピーク２は二
つのほぼ等しい成分から成ることがわかり、半分取用分
配システムのＨＰＬＣで、９．７分、１１．１分に溶出
するピーク２ａと２ｂとに分けられた。図１−３はピー
ク１、２ａ，２ｂからの中間代謝物の質量スペクトルで
ある。

【００６３】ピーク１，２ａ，２ｂからの中間代謝物は
、ジヒドロキシ−１−〔〔１−〔２−（トリフルオロメ
チル）−４−ピリミジニル〕−４−ピペリジニル〕メチ
ル〕−２−ピロリジノンの三つの可能な異性体のすべて
（Ｉｅ−Ｉｇ）として同定された。一方、ピーク３，４
からの中間代謝物は、４−ヒドロキシ−１−〔〔１−〔
２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル〕−４
−ピペリジニル〕メチル〕−２−ピロリジノン（Ｉａ）
および５−ヒドロキシ−１−〔〔１−〔２−（トリフル
オロメチル）−４−ピリミジニル〕−５−ピペリジニル
〕メチル〕−２−ピロリジノン（Ｉｃ）と各々わかった
。

【００６４】血しょう中間代謝物の単離２００ｍｇ／ｋ
ｇレベル投与された犬から採った血しょうのメチルｔ−
ブチルエーテル抽出物のＨＰＬＣは、保持時間が４．４
−５．８分と７．０−８．０分の二つの中間代謝物を与
えた。ＨＰＬＣ条件は次の通りである。ＨＰＬＣカラム
：Ｐｈｅｎｙｌ−ＲＰ，４．５ｍｍ×１５０ｍｍ，５μ
ｍ粒子サイズ Ｕｐｃｈｕｒｃｈで適合したＪｏｎｅｓ　　Ｃｈｒｏｍ
ａｔｏｇｒａｐｌｙからのカラム Ｗｈａｔｍａｎ　　Ｃｏ−Ｐｅｌｌ　　ＯＤＳをつめた
Ｃ１３０プレカラム 移動相：０．０５Ｍ酢酸アンモニウムｐＨ５．３に２５
％アセトニトリル、５％メタノール 流　　速：１．５ｍｌ／ｍｉｎ 検　　出：ＵＶ２６０ｎｍこうして得た二つの中間代謝
物は化合物ＩｃおよびＩｄとして同定された。

【００６５】この発明を構成する化合物やその製造方法
は、次の例の考察からさらにはっきりするだろうが、そ
の例は例示するだけの目的であって、発明の範囲を限定
するものではない。全温度は、特定しなければ、度Ｃで
ある。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル特性は、標準品
としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する、１００
万分の１（ｐｐｍ）で表わされた化学シフト（δ）によ
る。プロトンＮＭＲスペクトルデータ中種々のシフトに
ついて報じられた相対面積は、分子中の特定の官能タイ
プの水素原子数に相当する。多重度に関するシフトの性
質は、広いシングレット（ｂｓ）、シングレット（ｓ）
、マルチプレット（ｍ）、ダブレット（ｄ）として報じ
、ＤＭＳＯ−ｄ６（パージュウテロジメチルスルホキシ
ド）、ＣＤＣｌ３（ジュウテロクロロホルム）が用いら
れ、その他は慣習通りである。赤外（ＩＲ）スペクトル
は、官能基同定値をもつ吸収波数（ｃｍ−１）のみで表
わされる。ＩＲ測定は、希釈剤として臭化カリウム（Ｋ
Ｂｒ）を用いてなされた。すべての化合物の元素分析を
行なった。

【００６６】実施例１　　１−〔２−（トリフルオロメ
チル）−４−ピリミジニル〕−４−ピペリジンカルボキ
サミド（ＶＩ） アセトニトリル（２５０ｍｌ）中、４−クロロ−２−（
トリフルオロメチル）ピリミジン（ＩＶ，２３．６６ｇ
、０．１３０ｍｏｌ）、イソニペコタミド（Ｖ．１６．
６６ｇ，０．１３０ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２７．
５６ｇ、０．２６０ｍｏｌ）の混合物を４時間還流した
。冷やすと固体の塊を生じた。この塊をＤＭＦ（３００
ｍｌ）に溶かし、濾過して無機物を除いた。溶媒を減圧
除去し、粗生成物をイソプロパノールから、次いで９０
％エタノールから再結晶して、無色の針状物を得た（２
４．８ｇ、７０％）。

【００６７】実施例２　　１−〔２−（トリフルオロメ
チル）−４−ピリミジニル〕−４−ピペリジンカルボニ
トリル（ＶＩＩ） オキシ塩化リン（２２ｍｌ）を攪拌しながらＤＭＦ（２
２０ｍｌ）に加えた。発熱反応混合液が深紅に変ってか
ら、化合物ＶＩ（２３．２０ｇ、８５ｍｍｏｌ）を加え
た。水浴で冷やし、２０分間攪拌した。ＤＭＦを減圧除
去し、残渣を塩化メチレン（３００ｍｌ）に溶かした。 炭酸ナトリウムの飽和水溶液（約２００ｍｌ）を、氷浴
で冷やしながら、泡が見られなくなるまで加えた。塩化
メチレン層を分離し、減圧濃縮した。ヘキサン−酢酸エ
チルから再結晶して、結晶性生成物を得た（１９．０ｇ
、８７％）。

【００６８】実施例３　　１−〔２−（トリフルオロメ
チル）−４−ピリミジニル〕−４−ピペリジニル〕メチ
ル〕アミン（ＶＩＩＩ） メタノール（１５０ｍｌ）および水酸化アンモニウム（
３０％溶液　　５０ｍｌ）中、ＶＩＩ（１９．０ｇ、７
４．２ｍｍｏｌ）の溶液をＲａｎｅｙニッケル触媒（約
５ｇ）で６０ｐｓｉ３０分間水素化した。混合液を濾過
し、減圧濃縮して、明緑色油状の生成物を得た（１９．
４０ｇ、１００％）。

【００６９】実施例４　　エチル〔〔１−〔２−（トリ
フルオロメチル）−４−ピリミジニル〕−４−ピペリジ
ニル〕メチル〕アミノアセテート（Ｘａ）アセトニトリ
ル（６５ｍｌ）中、ＶＩＩＩ（５．０ｇ、１９．２ｍｍ
ｏｌ）および炭酸カリウム（５．３２ｇ、３８．５ｍｍ
ｏｌ）の混合物にブロモ酢酸エチル（２．８５ｍｌ、２
１．２ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間攪拌後、濾過し減
圧濃縮した。シリカゲルで、溶離液として５％メタノー
ル−酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーして生成物
を得た（４．０３ｇ、６１％）。

【００７０】実施例５　　エチル　　３−〔〔Ｎ−（エ
トキシ−２−オキソエチル）−Ｎ−〔１−〔２−（トリ
フルオロメチル）−４−ピリミジニル〕−４−ピペリジ
ニル〕メチル〕アミノ〕−３−オキソプロパノエート（
ＸＩＩａ） アセトニトリル（７５ｍｌ）中、Ｘａ（４．０３ｇ、１
１．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．５ｇ、２５
ｍｍｏｌ）の混合物に、エチルマロニルクロリド（３．
０ｍｌ、２３．２ｍｍｏｌ）を滴下した。２０時間攪拌
後、濾過し減圧濃縮した。シリカゲルで酢酸エチルを用
いてクロマトグラフィーして、表題の生成物を得た（５
．０５ｇ、９４％）。

【００７１】実施例６　　エチル　　２，５−ジヒドロ
−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−〔〔１−〔２−（
トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル〕−４−ピペ
リジニル〕メチル〕−３−ピロールカルボキシレート，
カリウム塩（（ＸＩＩＩａ） ＸＩＩａ（５．０５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の無水エタ
ノール（７０ｍｌ）溶液にカリウムｔ−ブトキシド（１
．４７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液は最初澄
んでいたが、１０分後に濁ってきた。２時間還流しさら
に１６時間室温で撹拌した。氷浴で冷やし、白色沈澱の
生成物を集めた（３．３６ｇ、６８％）。

【００７２】実施例７　　４−ヒドロキシ−１−〔〔１
−〔２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル〕
−４−ピペリジニル〕メチル〕−２−ピロリジノン（Ｉ
ａ） アセトニトリル（１０ｍｌ）および水（０．０５８ｍｌ
）中、ＸＩＩＩａ（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液
を、予め温めたオイルバスに置き、２０分間還流し、次
いでアイスバスで冷やした。エタノール（１５ｍｌ）と
水素化ホウ素ナトリウム（０．１０ｇ、２．５ｍｍｏｌ
）を加え、１８時間室温で攪拌した。溶媒を減圧除去し
、酢酸エチルに溶かし、濾過した。濾液を減圧濃縮し、
シリカゲルで溶離剤として１０％メタノール−酢酸エチ
ルを用いてクロマトグラフィーして、白色粉末の生成物
を得た（０．６８ｇ、７９％）。

【数１】

【００７３】実施例８　　３−ヒドロキシ−１−〔〔１
−〔２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル〕
−４−ピペリジニル〕メチル〕−２−ピロリジノン（Ｉ
ｂ） ヘキサメチルジシラザン（１．４ｍｌ、６．６４ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に−４０℃で攪拌しなが
ら、ｎ−ブチルリチウム（２．１４Ｍを３．１ｍｌ、６
．６３ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃に冷やし、−７８
℃のＢＭＹ−２１５０２（２．０ｇ、６．１０ｍｍｏｌ
）のＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液を加え、−７８℃で１．５
時間攪拌した。３−フェニル−２−ベンゼンスルホニル
オキサ−ジリジン（２．４１ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を加え、攪拌しながら１８時間
かけて室温まで温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍｌ）で
反応を止め、エーテルで３回抽出した。エーテル抽出液
をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し減圧濃縮した。シリカ
ゲルで溶離剤として３−４％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２
傾斜を用いてクロマトグラフィーし、黄色泡状の生成物
を得た（収量３７０ｍｇ、１８％）。

【数２】

【００７４】実施例９　　１−（４−ピリジニルメチル
）−２，５−ピロリジンジオン（ＸＸＩＩ）水素化ナト
リウム（１７．６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５
００ｍｌ）の懸濁液をアイスバスで冷やしながら攪拌し
、スクシンイミド（２９．７３ｇ、０．３ｍｏｌ）を注
意深く加えた。次に４−ピコリルクロリド塩酸塩（３２
．８１ｇ、０．２ｍｏｌ）を力強く攪拌しながら注意深
く加えた。室温で１日、次いで１００℃で２日間攪拌し
た。冷まし濾過した。減圧濃縮して黒色オイルを得た。 この暗粗生成物を４回沸騰しているシクロヘキサン（１
５０ｍｌ）で攪拌し、各回暗残渣から、沸騰シクロヘキ
サンをデカントした。シクロヘキサン抽出液をさまして
、望む生成物を無色針状物として結晶化させ（２３．０
５ｇ、６０．９％）、濾過し空気乾燥した。

【００７５】実施例１０　　１−〔（４−ピペリジニル
）メチル〕−２，５−ピロリジンジオン塩酸塩（ＸＶＩ
ＩＩ） エタノール（１００ｍｌ）および濃ＨＣｌ（１７．６ｇ
、１７６ｍｍｏｌ）中、ＸＶＩＩ（１６．７１ｇ、８８
ｍｍｏｌ）の溶液に酸化プラチナ（０．３ｇ）を加えた
懸濁液を、５００ｍｌ　　Ｐａｒｒボトルで６０ｐｓｉ
、室温で２４時間水素化した。その後濾過した。濾液を
減圧濃縮して白色粉末の生成物を得、精製せずに次の工
程で用いた。

【００７６】実施例１１　　１−〔〔１−〔２−（トリ
フルオロメチル）−４−ピリミジニル〕４−ピペリジニ
ル〕メチル〕−２，５−ピロリジンジオン水和物（Ｉｄ
） ＸＶＩＩＩの水（２５０ｍｌ）溶液に炭酸ナトリウム（
３０ｇ、０．２８ｍｏｌ）を加えた。次にアイスバスで
冷やしながら力強く攪拌して、４−クロロ−２−（トリ
フルオロメチル）−ピリミジン（ＩＶ，１６．０６ｇ，
８８ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間かけて室温まで温め
ると、望む生成物が白色沈澱として生じ（２１．７６ｇ
，７３．３％，ｍｐ：１４４−１４５度）、これを集め
、水で洗い、乾燥させた。

【数３】

【００７７】実施例１２　　５−ヒドロキシ−１−〔〔
１−〔２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル
〕−４−ピペリジニル〕メチル〕−２−ピロリジノン水
和物（Ｉｃ） Ｉｄ（７．５２ｇ、２２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０
０ｍｌ）溶液をアイスバスで冷やしながら攪拌して、水
素化ホウ素リチウム（２．３９ｇ、０．１１０ｍｏｌ）
を加えた。アイスバスで１時間、その後室温で７時間攪
拌した。それからアイスバスで冷やして、過剰の水素化
ホウ素リチウムをアセトン（７５ｍｌ）で注意深く処理
した。減圧濃縮し、シリカゲルで溶離剤として酢酸エチ
ル中にエタノール（０−２０％）の傾斜を用いてクロマ
トグラフィーした。白色粉末の生成物を得た（６．４６
ｇ，８５．４％，ｍｐ：１０５−１０８℃）。

【数４】

【００７８】実施例１３　　１−〔２−（トリフルオロ
メチル）−４−ピリミジニル〕−４−ピペリドン（ＸＸ
ＶＩＩＩ） 塩化メチレン（５０ｍｌ）と炭酸ナトリウム飽和水溶液
（８ｍｌ）の混合液に攪拌しながら、４−ピペリドン−
水和物塩酸塩（ＸＸＶＩＩ，３．３７ｇ，２．１９ｍｍ
ｏｌ）を加えた。次に４−クロロ−２−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン（ＩＶ，４．０ｇ，２１．９ｍｍｏ
ｌ）を加え、２時間攪拌した。有機層を分け、硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して、白色固体の生成物
を得（４．９ｇ、９２％）、精製せずに次の工程で用い
た。

【００７９】実施例１４　　６−〔２−（トリフルオロ
メチル）−４−ピリミジニル〕−１−オキサ−６−アザ
スピロ〔２，５〕オクタン（ＸＸＩＸ） 丸底フラスコに入れた水素化ナトリウム（６０％鉱油分
散を０．４８ｇ、１２ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗い鉱油
をなくしてから、ＤＭＳＯ（２０ｍｌ，水素化カルシウ
ムから蒸留）を加えた。トリメチルオキソスルホニウム
クロリド（１．５４ｇ，１２ｍｍｏｌ）を加え、乾燥窒
素下２０分間室温で攪拌した。次にＸＸＶＩＩＩ（２．
４５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍｌ）溶液をこ
の乳白色の懸濁液に加えた。室温で３０分間攪拌してか
ら、５０℃のオイルバスで１時間加熱した。水（３０ｍ
ｌ）で反応を止め、エーテルで抽出した（３×６０ｍｌ
）。エーテル抽出液を水で洗い（３×１５ｍｌ）、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、白色固体の生成
物を得た（２．１ｇ、８１％）。

【００８０】実施例１５　　１−〔〔４−ヒドロキシ−
１−〔２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル
〕−４−ピペリジニル〕メチル〕−２−ピロリジノン（
ＩＩ） ２−ピロリジノン（０．７ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の無水
ＤＭＦ（２５ｍｌ）溶液にカリウムｔ−ブトキシド（１
．０３ｇ、９ｍｍｏｌ）を加えた。４５分間室温で攪拌
すると、乳白色の沈澱を生じた。ＸＸＩＸ（２．０ｇ、
７．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（６ｍｌ）溶液を加える
と、徐々に澄み、１８時間攪拌した。減圧濃縮し、中性
アルミナで溶離剤として酢酸エチルを用いてクロマトグ
ラフィーして、白色固体の生成物を得た（０．４０ｇ，
３５％，ｍｐ：１７０−１７２℃）。

【数５】

【００８１】実施例１６　　エチル　　２−ベンジロキ
シ−ホルミルアセテート、ナトリウム塩（ＸＸＩａ）水
素化ナトリウム（６０％鉱油分散を２．９２ｇ、７３ｍ
ｍｏｌ）をヘキサンで洗い鉱油をなくして、トルエン（
１００ｍｌ）に再懸濁させた。ギ酸エチル（２．９２ｇ
、７３ｍｍｏｌ）を加え、次に２−ベンジロキシ酢酸エ
チル（１４．２ｇ、７３ｍｍｏｌ）を加えた。窒素下３
日間攪拌してから、沈澱を集めて減圧で乾燥させた（６
．８ｇ、３８％）。

【００８２】実施例１７　　５−ベンジロキシ−４−ヒ
ドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｘ
ＸＩＩＩ） トリフルオロアセトアミジン（ＸＸＩＩ，３．１４ｇ，
２７．８ｍｍｏｌ）およびＸＸＩａ（６．８ｇ、２７．
８ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍｌ）溶液を１８時間
還流した。冷まして減圧濃縮した。少量の水に溶かし、
濃ＨＣｌで酸性にした。白色沈澱の生成物を得た（３．
３ｇ、４４％）。

【００８３】実施例１８　　５−ベンジロキシ−４−ク
ロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ＸＸＩ
Ｖ） ＸＸＩＩＩ（３．３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、ジエチル
アニリン（１．９４ｍｌ、１２．２ｍｍｏｌ）、オキシ
塩化リン（０．７５８ｍｌ、８．１３ｍｍｏｌ）の混合
物を１００℃のオイルバスで３時間加熱した。暗反応混
合液を減圧蒸留して、透明油状の生成物を得た（１．０
ｇ、２８．４％）。

【００８４】実施例１９　　１−〔〔１−〔５−（フェ
ニルメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）−４−ピ
リミジニル〕−４−ピペリジニル〕メチル〕−２−ピロ
リジノン（ＸＸＶＩ）アセトニトリル（２０ｍｌ）中、
１−〔（４−ピペリジニル）メチル〕−２−ピロリジノ
ン水和物（ＸＸＶ，０．６３ｇ，３．４６ｍｍｏｌ）、
化合物ＸＸＩＶ（１．０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、炭酸
ナトリウム（０．８ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）の混合物を
１８時間還流した。さまし、濾過し、減圧濃縮した。シ
リカゲルで溶離剤として酢酸エチルを用いてクロマトグ
ラフィーして、望む生成物を得た（１．２ｇ，７９．８
％，ｍｐ：１５５−１５７℃）。

【数６】

【００８５】実施例２０　　１−〔〔１−〔５−ヒドロ
キシ−２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル
〕−４−ピペリジニル〕メチル〕−２−ピロリジノン（
ＩＩＩ） ＸＸＶＩ（０．９０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のエタノール
（７５ｍｌ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２０ｇ）で６
０ｐｓｉ２時間水素化した。濾過し減圧濃縮して、白色
粉末の生成物を得た（０．４０ｇ，５４％，ｍｐ：２１
３−２１５℃）。

【数７】

【図面の簡単な説明】

【図１】ピーク１からの、犬の尿のＢＭＹ−２１５０２
中間代謝物のＴＭＳ誘導体のＥＩ質量スペクトルである
。

【図２】ピーク２からの、犬の尿のＢＭＹ−２１５０２
中間代謝物のＴＭＳ誘導体のＥＩ質量スペクトルである
。

【図３】ピーク３からの、犬の尿のＢＭＹ−２１５０２
中間代謝物のＴＭＳ誘導体のＥＩ質量スペクトルである
。

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式１ 【化１】 （式中、Ｒ１およびＲ２は各々水素、ヒドロキシから選
   ばれ、Ｒ３は水素、ヒドロキシ、オキソから選ばれ、Ｒ
   １およびＲ２が水素である時にだけＲ３はオキソであり
   得、またＲ１，Ｒ２，Ｒ３がすべて同時に水素またはヒ
   ドロキシであり得ず、実線および点線は、二重共有結合
   かまたは、炭素末端に共有結合したもう一つの水素原子
   を伴う単共有結合を示す。）の化合物または製薬上許容
   し得るその塩または式ＩＩ 【化２】 の化合物または製薬上許容し得るその塩，または式ＩＩ
   Ｉ 【化３】 の化合物または製薬上許容し得るその塩。
2. 【請求項２】　　１−〔〔１−〔２−（トリフルオロメ
   チル）−４−ピリミジニル〕−４−ピペリジニル〕−メ
   チル〕−２，５−ピロリジンジオンである請求項１の化
   合物。
3. 【請求項３】　　３−ヒドロキシ−１−〔〔１−〔２−
   （トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル〕−４−ピ
   ペリジニル〕メチル〕−２−ピロリジノンである請求項
   １の化合物。
4. 【請求項４】　　４−ヒドロキシ−１−〔〔１−〔２−
   （トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル〕−４−ピ
   ペリジニル〕メチル〕−２−ピロリジノンである請求項
   １の化合物。
5. 【請求項５】　　５−ヒドロキシ−１−〔〔１−〔２−
   （トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル〕−４−ピ
   ペリジニル〕メチル〕−２−ピロリジノンである請求項
   １の化合物。
6. 【請求項６】　　３，４−ジヒドロキシ−１−〔〔１−
   〔２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル〕−
   ４−ピペリジニル〕メチル〕−２−ピロリジノンである
   請求項１の化合物。
7. 【請求項７】　　３，５−ジヒドロキシ−１−〔〔１−
   〔２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル〕−
   ４−ピペリジニル〕メチル〕−２−ピロリジノンである
   請求項１の化合物。
8. 【請求項８】　　４，５−ジヒドロキシ−１−〔〔１−
   〔２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル〕−
   ４−ピペリジニル〕メチル〕−２−ピロリジノンである
   請求項１の化合物。
9. 【請求項９】　　請求項１の式Ｉ，ＩＩまたはＩＩＩの
   化合物の有効量からなる認識力または記憶増強剤。
10. 【請求項１０】　　請求項２〜８のいずれかの化合物を
    活性成分とし、製薬上許容し得る担体、賦形剤、希釈剤
    の一またはそれ以上と組み合わせることからなる請求項
    ９の認識力または記憶増強剤。
11. 【請求項１１】（ａ）　　式ＸＩＩＩ 【化４】 （式中、Ｍ＋は金属陽イオンであり、Ｒは第一級Ｃ１−
    ４アルキル基である）の化合物中のエステル基−ＣＯ２
    Ｒをけん化して酸とし、続いて脱カルボキシル化してカ
    ルボニル基とし、それを還元して、Ｒ１およびＲ３が水
    素で、Ｒ２はヒドロキシである式Ｉの化合物とするまた
    は、（ｂ）　　式ＸＩＶ 【化５】 （式中、Ｍ＋は上記の通りである）の化合物を、ヒドロ
    キシル化剤と反応させて、Ｒ１がヒドロキシで、Ｒ２お
    よびＲ３は水素である式Ｉの化合物とするかまたは、（
    ｃ）　　式ＸＶＩＩＩ 【化６】 の化合物を、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）
    ピリミジンと、塩基の存在で反応させて、Ｒ１およびＲ
    ２が水素で、Ｒ３はオキソである式Ｉの化合物とするか
    または、（ｄ）　　工程（ｃ）で得られた化合物中の一
    カルボニル基を選択的に還元して、Ｒ１およびＲ２が水
    素で、Ｒ３はヒドロキシである式Ｉの化合物とするかま
    たは、（ｅ）　　式４ａ 【化７】 の化合物を哺乳動物に投与して、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３の一
    つが水素で、残りはヒドロキシである式Ｉの化合物の尿
    中間代謝物を回収するかまたは、（ｆ）　　もし望めば
    、式Ｉの化合物を製薬上許容し得るその塩にすることを
    特徴とする、請求項１の式Ｉの化合物または製薬上許容
    し得るその塩を製造する方法。
12. 【請求項１２】　　式ＸＸＩＸ 【化８】 のエポキシドを、式ＸＸＸ 【化９】 （式中、Ｍ＋は金属陽イオンである）の２−ピロリジノ
    ンの金属塩と反応させ、もし望めば、式ＩＩの化合物を
    製薬上許容し得るその塩にすることを特徴とする、請求
    項１の式ＩＩの化合物または製薬上許容し得るその塩を
    製造する方法。
13. 【請求項１３】　　式ＸＸＶＩ 【化１０】 の化合物中のベンジル保護基、Ｂｚ、を水素化分解によ
    り除去し、所望により式ＩＩＩの化合物を製薬上許容し
    得るその塩にすることを特徴とする、請求項１の式ＩＶ
    の化合物または製薬上許容し得るその塩を製造する方法
    。
14. 【請求項１４】　　請求項１１〜１３のいずれかによる
    方法で製造された式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物であ
    る請求項１記載の化合物。