CN1057651A - 嘧啶化合物的制备方法 - Google Patents

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罗伯特·梅奥尔
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Abstract

本发明介绍了通式I、II、III的一系列化合物(其 中各基团的定义见说明书)。这类化合物具有增强识 别和记忆的作用。

Description

总的来说，本发明涉及具有药物和生物作用的杂环化合物以及其制备方法和应用。本发明特别是涉及1-〔〔1-〔2-（三氟甲基）-4-嘧啶基〕-4-哌啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮（即所熟知的BMY-21502）的氧化衍生物。本发明的化合物是大脑功能增强剂，可用于治疗由于退化过程所引起的各种痴呆以及用于增强记忆和学习。
各种退化性痴呆的临床表现以及它们给人类带来的社会经济方面的问题是本领域熟练的技术人员所熟知的。人们还将评价目前正在进行研究的治疗这类疾病的各种药物。这些药物中有一类称为智力营养剂的药物更常被称为识别增强剂;其中的某些药物现正在诊断为阿尔茨海默氏疾病（老年人中的一种严重的和非常普遍的CNS疾病）的患者中进行临床评价。从化学上讲，正在进行临床研究的这些药物都是结构式1所示的一类N-取代2-吡咯烷酮衍生物，
Figure 911041729_IMG12
a：X＝H;R＝-CH2CONH2（吡乙酰胺）
b：X＝OH;R＝-CH2CONH2（奥控酰胺）
c：X＝H;R＝-CH2CONH〔CH2〕2N〔CH（CH3）2〕2
d：X＝H;
Figure 911041729_IMG13
（aniracetam化学名为1-对甲氧苯甲酰-2-吡咯烷酮）。
叙述这类化合物的试验及其性质的代表性文献见：Butler等，J.Med.Chem.，27，pp684-691（1984）。这类药物的初步临床结果表明，它们对治疗老年人的老年性痴呆有益。
一系列专利公开了大量的与结构式2对应的化合物。
Figure 911041729_IMG14
其中X一般为C2-4取代的或未取代的亚烷基;Y为羰基或亚甲基;A为桥连部分，如亚烷基、烷酰基以及亚烷基酰氨基亚烷基等;W为氮原子;B为嘧啶基、吡啶基或苯并异噻唑基环系统。已报道这类化合物中的某些化合物具有影响精神、抗焦虑、止吐、安定、增强识别以及其它智力营养作用。这类化合物更详细的情况请见：Yevich和Mattson的美国专利4，668，687（1987年5月26日授权）;Wu等的美国专利3，717，634（1973年2月20日授权）;Temple等的美国专利4，423，049（1983年12月27日授权）;以及New和Yevich的美国专利4，524，206（1985年6月18日授权）。
涉及式2化合物的其它主题请见Malawska等“Synthesis  and  pharmacological  propertces  ofsone2-pyrrol  inone  Mannich  Bases”（7he  Polish  Tournal  of  pharmalology，34，PP.373-382（1982））。在他们所述的一系列化合物中，据报道其中由结构式3表示的一小类化合物具有止痛作用以及弱的抗炎作用。
Figure 911041729_IMG15
其中X为氢原子或氯原子。
据信，最相关的对比文献是Mattson等的美国专利4，826，843（1989年5月2日授权），其中公开了具有增强识别和记忆作用的通式4化合物。
Figure 911041729_IMG16
其中X为亚乙基链或1，2-苯并环;Y为羰基（仅当X为1，2-苯并环时）或亚甲基;R1为氢原子或低级烷基;Z为选自哒嗪、嘧啶和吡嗪环系统的R2、R3-双取代的二嗪基环。该系列中优选的化合物是1-〔〔1-〔2-（三氟甲基）-4-嘧啶基〕-4-哌啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮（4a）（以下称作BMY-21502）。
Figure 911041729_IMG17
BMY-21502对记忆和识别紊乱的治疗作用现正处在临床评价阶段。
本发明涉及式Ⅰ化合物及其可作药用的盐。
其中：
R1和R2分别选自氢原子和羟基;
R3选自氢原子、羟基或氧，条件是当R1和R2为氢原子时R3只能为氧，且R1、R2和R3不能同时均为氢原子或羟基;且其中的实线和虚线指与碳原子末端共价连接的另一个氢原子所形成的双共价键或单共价键。
另一方面，本发明的涉及通式Ⅱ化合物或其可作药用的盐。
再一个方面，本发明涉及式Ⅲ化合物及其可药用的盐。
选择本发明的典型化合物进行试验，发现它们具有增强识别的作用。因此，作为本发明的又一个方面，可将该系列化合物加到药物配方中以治疗患有老年性痴呆的患者。
图1为取自峰1的狗尿BMY-21502代谢产物中TMS衍生物的EI质谱图。
图2为取自峰2a的狗尿BMY-21502代谢产物中TMS衍生物的EI质谱图。
图3为取自峰2b的狗尿BMY-21502代谢产物中TMS衍生物的EI质谱图。
BMY-21502是治疗包括老年性痴呆和阿尔茨海默氏疾病在内的记忆和识别失调的口服有效药物。尽管其作用机制还不完全清楚，但BMY-21502的有益作用已在鼠脑切片的行为范例、放射自显影研究、细胞培养研究以及海马神经元的电生理学测定中得到证实。
药物分子通过氧化途径的代谢机制是共同的，其一般基础知识见“Pharmacokinetics”（peter  G.Welling，ACS  Monograph  185，American  Chemical  Society，Washington，DC，1986）。智力营养剂代谢产物以其自身的特点在生物学上可能是有效的。例如，已证实奥拉酰胺是吡乙酰胺的主要代谢产物。
本发明最主要的方面涉及BMY-21502的氧化衍生物以及对作为代谢产物的部分这些衍生物的鉴定。通过比较合成出的推定代谢产物的光谱和色谱数据确证这些代谢产物的分子结构。这里也叙述了制备BMY-21502衍生物的方法。此外，本发明也涉及所述BMY-21502衍生物具有智力营养作用这一发现。
本发明的化合物可通过以下方式获得：
1）化学合成，或
2）从喂有BMY-21502的哺乳动物的血浆或尿液中分离代谢产物。
代谢产物的分离可采用常用的色谱法（如在Description  of  Specific  Embodiments  Section中所描述的高压液相色谱法（HPLC））完成。一般的色谱技术见“Introduction  to  Modern  Liguid  Chromatography”（L.R.Snyder  &  J.J.Kirkland，John  Wiley  &  Sons，Inc.，1979）。
合成
可采用如下途径或其适当改进的途径合成各种式Ⅰ化合物。
途径1
用包括下列顺序步骤的方法可制备本发明的式Ⅰ化合物，其中R1和R3为氢原子，R2为羟基（Ⅰa）：
Figure 911041729_IMG21
a）将4-氯-2-（三氟甲基）嘧啶（Ⅳ）与六氢异於酰胺（Ⅴ）反应，得到化合物Ⅵ，
Figure 911041729_IMG22
b）使用如磷酰氯等合适的脱水剂使化合物Ⅵ脱水，得到腈Ⅶ，
Figure 911041729_IMG23
c）催化氢化化合物ⅤⅡ中的腈基，得到胺ⅤⅢ，
Figure 911041729_IMG24
d）将化合物ⅤⅢ与乙酸酯Ⅸ反应，得到化合物Ⅹ，
ZCH2-CO2R Ⅸ
Figure 911041729_IMG25
其中Z为氯、溴、碘或其它离去基团（如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯等）;R为伯C1-4烷基。
e）将式Ⅹ化合物与式Ⅺ的丙二酰衍生物反应（其中Y为氯或溴;R同步骤d中的定义），得到ⅩⅡ的酰胺，
Figure 911041729_IMG26
f）用金属碱（如叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、乙醇锂等）使式ⅩⅡ化合物环化，得到式ⅩⅢ的化合物，
Figure 911041729_IMG27
其中M+为来自钠、钾、锂等金属的金属阳离子，
g）皂化式ⅩⅢ的化合物，然后脱羧基并还原羰基，得到产物Ⅰa。
途径2
用包括以下步骤的方法可制备本发明的式Ⅰ化合物，其中R2和R3为氢原子，R1为羟基（Ⅰb）：
Figure 911041729_IMG28
a）将BMY-21502与二异丙基氨基锂、六甲基焦硅酸钠Sodium  hexamethyldisilizide、六甲基焦硅酸钾Potassium  hexamethyldisilizide等强金属碱反应，形成阴离子金属盐ⅩⅠⅤ，
Figure 911041729_IMG29
b）将上述盐与羟基化剂反应。可用于该步骤的典型羟基化剂是“Reagcnts  For  Orangnic  Synthesis”（Vol.11，Mary  Fieser  ed.，John  Wiley  &  Sons，Inc.，N.Y.，108（1984））中所述的Davis试剂。
式ⅩⅠⅤ中，M+为前面所定义的金属阳离子。
途径3
用包括以下顺序步骤的方法可制备本发明的式Ⅰ化合物Ⅰc（其中R1和R2为氢原子，R3为羟基）和Ⅰd（其中R1和R2为氢原子，R3为氧）：
Figure 911041729_IMG30
a）在氢化钠等碱存在的情况下将琥珀酰亚胺（ⅩⅤ）与4-氯代甲基吡啶（ⅩⅤⅠ）反应，得到化合物ⅩⅤⅡ，
Figure 911041729_IMG31
b）将化合物ⅩⅤⅡ中的吡啶基催化氢化，得到化合物ⅩⅤⅢ，
Figure 911041729_IMG32
c）将化合物ⅩⅤⅢ与4-氯-2-（三氟甲基）嘧啶（ⅠⅤ）在碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等碱存在的情况下反应，得到Ⅰd，
d）优先选用硼氢化锂，使化合物Ⅰd中一个羰基进行选择性还原，得到Ⅰc。
途径4
用包括以下顺序步骤的方法可制备本发明的化合物Ⅱ
Figure 911041729_IMG33
a）使用氢化钠、氢化钾、氢化锂等金属碱将式ⅩⅩ的甲酸烷基酯与式ⅩⅠⅩ的苄氧乙酸烷基酯缩合，得到式ⅩⅩⅠ的盐，
其中R和M+的定义同前，B2指带有取代或未取代苯环的苄基，
b）将式ⅩⅩⅠ的盐与三氟乙脒（ⅩⅩⅡ）反应，得到羟基嘧啶ⅩⅩⅢ，
Figure 911041729_IMG35
c）使用磷酰氯等氯化剂氯化化合物ⅩⅩⅢ，得到化合物ⅩⅩⅠⅤ，
Figure 911041729_IMG36
d）在碳酸钠等碱存在下将化合物ⅩⅩⅠⅤ与1-〔（4-哌啶基）甲基〕-2-吡咯烷酮（ⅩⅩⅤ）反应，得到化合物ⅩⅩⅤⅠ，
Figure 911041729_IMG37
e）通过氢解脱去化合物ⅩⅩⅤⅠ中的苄基保护基，得到产物Ⅱ。
途径5
用包括以下顺序步骤的方法可制备本发明的化合物Ⅲ：
Figure 911041729_IMG38
a）本碳酸钠等碱存在下将哌啶酮（ⅩⅩⅤⅡ）与4-氯-2-（三氟甲基）嘧啶（ⅠⅤ）反应，得到化合物ⅩⅩⅤⅢ，
Figure 911041729_IMG39
b）将化合物ⅩⅩⅤⅢ转变为环氧化物ⅩⅩⅠⅩ。使用氢化钠等碱以及三甲基氯化氧硫等环氧化剂可完成上述反应，
c）将环氧化物ⅩⅩⅠⅩ与2-吡咯烷酮金属盐（式ⅩⅩⅩ）反应，得到产物Ⅲ，
Figure 911041729_IMG41
其中M+的定义同前。
代谢产物的分离及其结构确定
按Description  of  specific  Embodiments部分中所述的条件用高压液相色谱分离出5种尿液代谢产物和2种血浆代谢产物。其结构如下。该结构的确定是通过与可信样品比较HPLC的保留时间和/或进行光谱分析完成的。
尿代谢产物
血浆代谢产物
Figure 911041729_IMG43
应当知道，本发明包括各种立体异构体，如由于本发明系列化合物中的某些化合物存在一个或多个不对称碳原子而引起结构不对称，因此产生了包括各个对映体，对映体混合物，非对映体以及非对映体混合物等在内的光学异构体。可应用本领域技术人员所熟知的各种方法来分离各个异构体。对于药物应用，在某些情况下优先选用下述药学上适用的酸加成盐：其阴离子无明显毒性，或者说其有机阳离子具有药理活性。将结构式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的有机碱与有机或无机酸反应（优选在溶液中反应），或采用本领域任何技术人员都可得到的文献中所详细介绍的标准方法，均可得到酸加成盐。常用的有机酸的例子有羧酸（如马来酸、己酸、酒石酸、丙酸、富马酸、羟乙磺酸、琥珀酸、双羟萘酸、环己烷氨基磺酸、新戊酸）;常用的无机酸是氢卤酸（如HCl、HBr、HI）;硫酸;磷酸等。另外，本发明也包括以溶剂化物（如水合物）形式存在的式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的中任一化合物。
用对电惊厥性休克（ECS）所诱导关于下降性被动回避反应的遗忘症的逆转作为初筛，评价本发明化合物增强大脑功能的作用〔见Banfis，et  al，J.Pharmacol.Meth.，8，255（1982）;Janvik，Ann，Rev.Psychol  23，457（1972）;and  McGaugh  and  Petrinovich，lnt.Rev.Neurokioloqy，8，139（1965）〕。据称在这一范例中具有药理活性的参考化合物如Pramiracetam、吡乙酰胺、aniracetam等影响记忆过程并可用于治疗由于衰退过程或阿尔茨海默氏疾病等所引起的各种遗忘症。以下部分叙述试验方法。
生物学方法
在本试验中，训练鼠保持不动以避免脚受电击。需要两个对照组：ECS对照和假ECS（无ECS）对照。在服用赋形剂或实验药物后30分钟，将各个ECS对照动物单独放在可被触发的电击板上方的平台上。动物可容易地跑下平台，脚底即刻遭受电击并很快知道跑回平台。如果在电击脚之后动物在平台停留2分钟而没走下来，则认为该动物已获得被动回避反应。在获得该反应后立即通过强度为75mA的oracuar电极处理800毫秒，使ECS对照动物产生ECS。按与ECS对照相同的方式处理假ECS对照动物，唯一不同的是没有电流通过oracular电极。21小时后，对两组动物实施保留试验。将动物单独放到平台上，并记录它从平台上走下到未触发的电击板上的延迟时间。如受试动物在平台上停留120秒而未走下，则认为它保留了被动回避反应。一般来说，未接受ECS处理的给赋形剂的大鼠显示出确定的对被动回避反应的记忆保留（83.5%），而接受ECS处理的给予赋形剂的大鼠对于它们走下平台将导致脚电击的记忆能力显示出遗忘症（17.5%）。有效的试验化合物能够逆转ECS的遗忘作用。
定量结果以比值和百分极表示，并附有以下比率：
(保留反应的动物数)/(试验动物数)
百分数是相当于假ECS对照的性能定为任选的100值所示的百分数，可用下式表示：
(观察到的保留反应动物的百分数)/(观察到的保留反应假ECS对照动物的百分数) ×100
使用校正1个自由度的卡方公式进行统计学比较。
表1表示ECS试验的结果。
表1
ECS诱导遗忘后被动回避反应的保留
Figure 911041729_IMG44
以上结果表明，已发现式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ化合物可用于预防由于电惊厥电击所引起的遗忘症。这样的药理作用不仅与正常老化和衰老过程中的记忆保留有关，而且还可用于拮抗临床应用中电惊厥性休克所产生的遗忘作用。电惊厥性休克可用于治疗某些精神病患者，尤其是难以用常规的药理学疗法治愈的抑郁患者。业已确认，那些接受电惊厥休克疗法的患者会出现不希望的遗忘副作用。本发明的化合物在药理学试验中具有抗电惊厥休克中产生的遗忘作用的药理活性，因此它们在临床上应用电惊厥休克治疗精神病时作为辅助剂是有用的。
对获得的本发明化合物的试验结果进一步研究表明，它们在诸如精神识别增强作用或脑功能正常化作用等这样的几种特定应用中是大有希望的。打算将本发明化合物用于治疗：由于衰老过程说明及疾病等引起的痴呆;与年龄相关的某些特殊病例的记忆机能障碍;与艾滋病相关的痴呆;复合梗塞痴呆;阿尔茨海默氏病;与帕金森氏病相关的痴呆等。同样，该化合物也可用于增强记忆和学习过程、获取新信息以及治疗诸如在良性衰老性健忘症、丧失学习能力和某些迟缓疾病（如小脑机能障碍）等所遇到的那些缺陷。本发明化合物可作为抗遗忘药应用，并可用于治疗由ECS（一种标准的抗抑郁疗法）、药物（如苯并二氮杂
Figure 911041729_IMG45
、醇等），或外伤（如头部外伤、后神经外科）等等因素所引起的遗忘症。本发明化合物可以考虑的其它应用是治疗诵读困难、失语、图雷特氏综合症等各种各样的失调。
综上所述，本发明的化合物具有增强脑机能的性能，尤其适用于治疗痴呆、识别和记忆、逆转和/或防止遗忘以及其它各种各样的应用。因此，本发明的另一个方面是涉及增强哺乳动物脑机能的方法，它包括给哺乳动物全身服用有效剂量的式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物或其可药用的酸加成盐。式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ化合物的服用方法和剂量方案与参考化合物吡乙酰胺（见：Reisbergq等Drug  Deuelopment  Reaearch;2475-480（1982）;Weng等，Rational  Drug  Therapy，17（5），1-4（1983）;Reisberg等，psychopathology  in  the  Aged，Editors，Cole  cind  Barrett，Rauen  Press，New  York，243-245（1980））及参考化合物Pramiracetam（见Butler等，J.Med.Chem.，27，684-691（1984））相同。
全身给药的方式、剂量以及剂量方案都必须在经过正规的专业诊断以及考虑接受者的年龄、体重以及身体状态等条件后仔细调整。一般地，当口服给药时日剂量约为0.1g-10g，优选0.5g-5g。在某些情况下，较低剂量能够获得满意的疗效，而在另一些情况下则需要较大的剂量。临床药理学领域的专业人员都知道，包括日剂量在内的式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物的用量可以是单剂量也可以是均分剂量。
这里所用的术语“全身给药”指通过口、舌下、颈、鼻、皮肤、直肠、肌肉、静脉内以及皮下等途径给药。已发现，与非经胃肠道给药相比，一般来说口服给药（优选途径）在达到同样效果时所需有效药物的量略大。根据充分的临床实践，优选的本发明化合物的服用浓度是使其产生有效的治疗作用而不产生任何有害作用或不希望的副作用。
从治疗角度来说，本发明化合物通常以药物配方形式服用，该配方包括有效增强脑功能量的式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的化合物或其可作药用的酸加成盐和可作药用的载体。用于治疗的配方含有大量或少量（如从95%至0.5%）的至少一种本发明化合物以及药用载体，该载体包括一种或多种固体、半固体或液体稀释剂、填料和无毒、惰性且可作药用的配方辅助剂。这种药物配方最好为剂量单位，即实际独立的单位形式，它具有相当于产生治疗反应所需要的经计算的几分之剂量的一或多倍预先确定的药物。通常，剂量单位含有单次剂量的1、1/2、1/3或更少的量。单次剂量最好含有足以产生所需治疗效果的剂量，一次应用按照预先确定的剂量方案服用一个或多个剂量单位（通常为每月一次、二次、三次或更多次给药剂量的全部、一半、三分之一或更少）。预计其它治疗剂也可加到上述配方中。每单位剂量提供0.1-1g有效成分的药物配方是较好的，并且通常将它们制成片剂、锭剂、胶囊剂、粉剂水或油悬浮液、糖浆剂、酏剂以及水溶液。口服配方最好为片剂、胶裹剂，它们可含有常规的赋形剂，如粘合剂（如糖浆、阿拉伯胶、白明胶、山梨醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮）、填充物（如乳糖、庶糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸）、润滑剂（如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或硅石）、崩解剂（如淀粉）和湿润剂（如十二烷基硫酸钠）。带有常规药用载体的式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物的溶液或悬浮液被用于非经胃肠道给药的配方中，如水溶液用于静脉注射或油状悬浮液用于肌肉注射。具有所需清晰度、稳定性并适用于非经胃肠道给药的上述配方是通过将0.1%-10%（重量）的有效化合物溶于水或由多羟基脂肪族醇（如甘油、丙二醇、聚乙二醇，或其混合液）组成的载体中而获得。聚乙二醇包括溶于水和有机液体且分子量为200-1500的无样发性、通常为液体的聚乙二醇混合物。
尿样的收集
给4只狗口服50mg/kg剂量的BMY-21502，并在0-6小时和6-24小时收集尿样。立即冷冻尿样以备分析。在开始分离步骤之前将0-6小时和6-12小时样品按等体积混合。用于尿样分析的高压液相色谱条件
使用三种不同的高压液相色谱系统来分离和鉴定代谢产物：逆相色谱、分配色谱和正相色谱。
a.逆相系统
该系统由uBondapak  Phenyl分析柱（Waters，3.9×300mm）组成，并具有由甲醇/水（50∶50）组成的流动相，其流速为1.0mL/min。在该系统以及如下所述的系统中，注射器为Waters  U6K，测定254nm处的紫外吸收。
b.分配系统
该系统由填有堆积型全多孔硅胶珠的分析柱组成（Dupon，3.9×300mm），流动相为乙腈/0.01M乙酸铵（PH5.0，98/2），流速为1.0ml/min。它用于确定标准品和代谢产物的保留时间。也可使用改进的流动相（乙腈/水，99/1）和半制备性硅胶柱（9.4×250mm），以便将逆相系统中的峰2制备性地分离成两个峰（见下）。
c.正相系统
该系统由堆积型全多孔硅胶珠分析柱（Dupont，4.6×250mm）组成，流动相由泵A中的乙腈和泵B中的乙醇/水/甲磺酸（100∶1∶0.1）组成。流动相为70%A，流速为1.0ml/min。
尿代谢产物的分离
向按以上所述从狗获得的尿样中加入等体积的甲醇，并离心除去不溶物，从而制得用于色谱的样品。注射样品之前用5u过滤器过滤样品，然后将其向逆相HPLC系统中重复注射样品，得到保留时间分别约为5.6、6.3、7.5和8.2分钟的四个峰。收集每次注射的峰并将所有注射的峰1-4分别汇集。通过反复色谱，有可能从约2ml尿样中得到约130μg峰1，340μg峰2，35μg峰3和350μg峰4。通过进一步进行HPLC分析后观察到峰2由两个几乎相等的成分组成，再在半制备性分配系统中通过HPLC进一步解析成峰2a和峰2b，分别在9.7分和11.1分洗脱。图1-3分别为从峰1、2a和2b得到的代谢产物的质谱。
峰1、2a和2b所示的代谢产物被鉴定为二羟基-1-〔〔1-〔2-（三氟甲基）-4-嘧啶基〕-4-哌啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮的所有三种可能的异构体（Ⅰe-Ⅰg）。另一方面，已发现峰3和峰4所示的代谢产物分别为4-羟基-1-〔〔1-〔2-（三氟甲基）-4-嘧啶基〕-4-哌啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮（Ⅰa）和5-羟基-1-〔〔1-〔2-（三氟甲基）-4-嘧啶基〕-5-哌啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮（Ⅰc）。
血浆代谢物的分离
将取自注射剂量为200mg/kg的狗血浆的甲基叔丁基醚萃取液进行高压液相色谱，得到保留时间分别为4.4-5.8分和7.0-8.0分的两个代谢产物。所用HPLC的条件如下：
HPLC柱：Plenyl-Rp，4.5mm×150mm，5μm粒度用Jones色谱法填充U  pchuroh的柱C填充Whatman  Co-Pell  ODS的C130前置柱
流动相：25%乙腈，5%甲醇的0.05M乙酸铵溶液，PH5.3;
流速：1.5ml/分;检测：260nm处的紫外吸收。经鉴定，所获得的两种代谢产物分别为Ⅰc和Ⅰd。
通过以下的实施例可以更全面地理解组成本发明的化合物以及其制备方法，但这些实施例的目的是说明本发明而不是限制本发明的范围。在无特别说明的情况下所有的温度均应理解为摄氏度。核磁共振（NNR）谱特征是指与作为参照标准的四甲基硅烷（TMS）相比的化学位移（δ），单位为百万分之一（ppm）。质子NMR谱数据中各个位移的相对面积相当于分子中特定官能团类型的氢原子数。对多重态方面的位移特征记述为宽单峰（bs）、单峰、多重峰（m）、双峰（d），使用的溶剂是DMSO-d6（全氚二甲亚砜）、CDCl3（氚氯仿）以及其它常规物质。红外（IR）光谱图形仅包括具有官能基团鉴别值的吸收波数（Cm-1）。用溴化钾（KBr）作为稀释剂进行IR光谱测定。所有化合物均给出了满意的元素分析的结果。
实施例1
1-〔2-（三氟甲基）-4-嘧啶基〕-4-哌啶甲酰胺（Ⅵ）
将4-氯-2-（三氟甲基）嘧啶（Ⅳ，23.66g，0.130mol）、六氢异於酰胺（Ⅴ，16.66g，0.130mol）和碳酸钠（27.56g，0.26mol）于乙腈（250ml）中的混合物回流4小时。然后将混合物冷却，并形成固体块。将其溶于DMF（300ml）并过滤除去无机物，真空除去溶剂，粗产品用异丙醇重结晶，再用90%乙醇重结晶，得到无色针状物（24.8g，70%）。
实施例2
1-〔2-（三氟甲基）-4-嘧啶基〕-4-哌啶腈（ⅤⅡ）
在搅拌下将磷酰氯（22ml）加至DMF（220ml）中。当该放热反应混合物变为深红色时加入化合物Ⅵ（23.20g，85mnol）。将该混合物于水浴中冷却并搅拌20小时，然后在真空下除去DMF，并将残渣溶于二氯甲烷（300ml），向溶液中加入饱和碳酸钠水溶液（约200ml），同时用冰浴冷却，直至观察不到气泡为止。分离出二氯甲烷层，并真空浓缩。残渣用己烷-乙酸乙酯重结晶，得到结晶状产物（19.0g，87%）。
实施例3
〔〔1-〔2-（三氟甲基）-4-嘧啶基〕-4-哌啶〕甲基〕胺
（ⅤⅢ）
于60磅/平方英寸的压力下用阮内镍催化剂将化合物ⅤⅡ（19.0g，74.2mmol）于甲醇（150ml）和氢氧化铵（50ml30%溶液）中的溶液氢化30小时。将混合物过滤并真空浓缩，得到浅绿色油状产物（19.4g，100%）。
实施例4
〔〔1-〔2-（三氟甲基）-4-嘧啶基〕-4-哌啶基〕甲基〕氨基乙酸乙酯（Ⅹa）
将溴乙酸乙酯（2.35ml，21.2mmol）加到化合物ⅩⅡ（5.0g，19.2mmol）、碳酸钾（5.32g，38.5mmol）和乙腈（65ml）的混合物中。搅拌20小时过滤混合物，并在真空下浓缩。残渣在硅胶上进行层析，用5%甲醇-乙酸乙酯作为洗脱剂，得到产物（4.03g，61%）。
实施例5
3-〔〔N-（乙氧基-2-氧乙基）-N-〔1-〔2-（三氟甲基）-4-嘧啶基〕-4-哌啶基〕甲基〕氨基〕-3-氧代丙酸乙酯（ⅩⅡa）
向Ⅹa（4.03g，11.6mmol）、碳酸钾（3.5g25mmol）和乙腈（75ml）的混合物中滴加乙基丙二酰氯（3.0ml，23.2mmol）。搅拌20小时后，过滤混合物并真空浓缩。残渣在硅胶上进行层析，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物（5.05g，94%）。
实施例6
2，5-二氢-4-羟基-2-氧代-1-〔〔1-〔2-（三氟甲基）-4-嘧啶基〕-4-哌啶基〕甲基〕-3-吡咯羧酸乙酯钾盐（ⅩⅢa）
向ⅩⅡa（5.05g，10.9mmol）的无水乙醇（70ml）溶液中加入叔丁醇钾（1.47g，13.1mmol）。该溶液开始清彻，10分钟后变混浊。将该混合物回流2小时，然后在室温下搅拌16小时。混合物于冰浴上冷却，收集白色沉淀，得到产物（3.36g，68%）。
实施例7
4-羟基-1-〔〔1-〔2-（三氟甲基）-4-嘧啶基〕-4-哌啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮（Ⅰa）
将ⅩⅢa（1.0g，2.5mmol）的乙腈（10ml）和水（0.058ml）的溶液放置在预热的油浴中，回流20分钟后在冰浴上冷却。加入乙醇（15ml）和硼氢化钠（0.1g，2.5mmol），并于室温下搅拌18小时。真空除去溶剂，残渣溶于乙酸乙酯中并过滤。滤液经真空浓缩，并将残渣在硅胶上进行层析，用10%甲醇-乙酸乙酯作为洗脱剂，得到白色粉末状产物（0.68g，79%）。
NMR（CDCl3）：1.14-1.30（m，2H），1.7-1.8（m，2H），1.9-2.05（m，1H），2.35（d of d，1H，J＝2.1 and 17.3Hz），2.66（d of d，1H，J＝6.3 and 17.3 Hz），2.92（t，2H，J＝11.7 Hz），3.07（d of d，1H，J＝7.1 and 13.7 Hz），2.2-2.3（broad s，1H，OH），3.24-3.35（m，2H），3.62（q，1H，J＝5.4Hz），4.1-4.7（broad s，2H，2-CH），4.45-4.55（m，1H），6.53（d，1H，J＝6.4 Hz），8.19（d，1H，J＝6.4 Hz）.
IR（KBr）：3355，2926，1670，1598，1508，1337cm-1.
实施例8
3-羟基-1-〔〔1-〔2-（三氟甲基）-4-嘧啶基〕-4-哌啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮（Ⅰb）
于-40℃和搅拌下向六甲基二硅氮烷（1.4ml，6.64mmol）的THF（15ml）溶液中加入正丁基锂（2.14m 3.1ml，6.63mmol）。将溶液冷却至-78℃，加入BMY-21502（2.0g，6.10mmol）于THF（60ml）中的-78℃的溶液，并搅拌溶液（-78℃，1.5小时）。加入3-苯基-2-苯磺酰基氧杂氮丙啶（2.41g，9.20mmol）于THF（15ml）中的溶液，搅拌下将该溶液温热至室温18小时。加入饱和NH4Cl（50ml），并用乙醚萃取3次。将乙醚萃取液用MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。残渣在硅胶上进行层析，用3-4%甲醇/CH2Cl2进行梯度洗脱，得到黄色泡沫状产物（产量370mg，18%）。
NMR（CDCl3）：δ1.14-1.30（m，2H），1.65-1.80（m，2H），1.88-2.05（m，2H），2.35-2.50（m，1H），2.90（t，2H，J＝12.2 Hz），3.14-3.20（m，2H），3.25-3.45（m，2H），4.35（t，1H，J＝8.1 Hz），4.2-5.0（broad s，3H），6.52（d，1H，J＝6.2 Hz）8.20（d，1H，J＝6.2 Hz）.
IR（KBr）：3406，2932，1684，1598，1146cm-1
Analysis for C15H19N4O2F3·0.1H2O
Calcd：C：52.06  H：5.60  N：16.19
Found：C：52.32  H：5.47  N：15.83
实施例9
1-（4-吡啶甲基）-2，5-琥珀酰亚胺（ⅩⅤⅡ）
在冰浴冷却和搅拌下向氢化钠（17.6g，0.44mol）的DMF（500ml）悬浮液中小心地加入琥珀酰亚胺（29.73g，0.3mol）。然后在剧烈搅拌下小心地加入4-吡啶甲基氯化物盐酸盐（32.81g，0.2mol）。将混合物于室温下搅拌1天，然后在100℃搅拌2天。冷却后过滤混合物，滤液经真空浓缩，得到黑色油状物。用沸腾的环己烷（150ml）与该黑色粗产物一起搅拌4次，每次从黑色残渣中倾出沸腾的环己烷。冷却环己烷提取液，所需产物为无色针状结晶，经过滤和空气干燥后为23.05g（60.9%）。
实施例10
1-〔〔4-哌啶基）甲基〕-2，5-琥珀酰亚胺盐酸盐（ⅩⅤⅢ）
在60磅/平方英寸压力和室温条件下，将氧化铂（0.3g）与ⅩⅤⅡ（16.71g，88mmol）的乙醇（100ml）溶液以及浓HCl（17.6g，176mmol）组成的悬浮液在500ml帕尔瓶中氢化24小时。然后将混合物过滤，滤液经真空浓缩，得到白色粉末状物。不经纯化，可将其直接用于下一步骤。
实施例11
1-〔〔1-〔2-（三氟甲基）-4-嘧啶基〕-4-哌啶基〕甲基〕-2，5-琥珀酰亚胺水合物（Ⅰd）
向ⅩⅤⅢ的水溶液（250ml）中加入碳酸钠（30g，0.28mol）。然后在冰浴和剧烈搅拌下向该溶液中加入4-氯-2-（三氟甲基）嘧啶（Ⅳ，16.06g，88mmol）。将混合物温热至室温24小时，收集白色沉淀，水洗并干燥，得到所需产物（21.76g，73.3%，mp：144-145℃）。
NMR（CDCl3）：δ1.05-1.3（m，2H），1.70（d，2H，J＝12.7 Hz），1.95-2.07（m，1H），2.70（s，4H），2.87（t，2H，J＝11.8 Hz），3.40（d，2H，J＝7.1 Hz），4.42（broad s，2H），6.51（d，1H，J＝6.3Hz），8.20（d，1H，J＝6.3 Hz）.
IR（KBr）：1740，1698，1595，1555，1510，1455，1370cm-1
Analysis for C15H17N4O2F3·0.05H2O
Calc：C：52.50 H：5.03 N：16.33 H2O：0.26
Found：C：52.53 H：4.93 N：16.28 H2O：0.12
实施例12
5-羟基-1-〔〔1-〔2-（三氟甲基）-4-嘧啶基〕-4-哌啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮水合物（Ⅰc）
在搅拌和冰浴条件下将硼氢化锂（2.39g，0.110mol）加到Ⅰd（7.52g，22mmol）的无水THF（100ml）溶液中。该混合物于冰浴上搅拌1小时，然后在室温下搅拌7小时。将溶液在冰浴上冷却，并用丙酮（75ml）小心地处理过量的硼氢化锂。混合物经真空浓缩，残渣在硅胶上进行层析，用乙醇（0～20%）的乙酸乙酯溶液进行梯度洗脱，得到白色粉末状产物（6.46g，85.4%，mp：105-108。）
NMR（CDCl3）：δ1.12-1.3（m，2H），1.68-2.10（m，4H），2.15-2.40（m，2H），2.48-2.65（m，1H），2.90（t，2H，J＝12.8Hz），3.09（d of d，1H，J＝13.8 & 6.9 Hz），3.32（d of d，1H，J＝13.8 & 7.8 Hz），3.71（d，1H，J＝7.9 Hz），4.41（broad s，2H），5.18（t，1H，J＝6.1 Hz），6.53（d，1H，J＝6.3Hz），8.19（d，1H，J＝6.3 Hz）.
IR：3240，1675，1605，1340，1150cm-1.
Analysis for C15H19N4O2F30.1 H2O
Calc：C：52.06 H：5.60 N：16.19 H2O：0.52
Found：C：52.30 H：5.61 N：16.09 H2O：0.54
实施例13
1-〔2-（三氟甲基）-4-嘧啶基〕-4-哌啶酮（ⅩⅩⅤⅢ）
向二氯甲烷（50ml）和饱和碳酸钠水溶液（8ml）的搅拌混合液中加入4-哌啶酮-水化物盐酸盐（ⅩⅩⅤⅡ，3.73g，21.9mmol）。然后向混合物中加入4-氯-2-（三氟甲基）嘧啶（Ⅳ，4.0g，21.9mmol），并搅拌2天。分离出有机层，并用硫酸镁干燥，真空浓缩后得到白色固体产物（4.9g，92%）。不经纯化，可将其直接用于下一步骤。
实施例14
6-〔2-（三氟甲基）-4-嘧啶基〕-1-氧杂-6-氮杂螺〔2.5〕烷（ⅩⅩⅠⅩ）
将氢化钠（0.48g，60%矿物油分散液，12mmol）置于圆底烧瓶中，并用己烷洗涤直至无矿物油，然后加入DMSO（20ml，从氢化钙中蒸馏出）。再加入三甲基氯化氧硫（1.54g，12mmol），然后于室温下在干燥氮气中将该混合物搅拌20分钟。向该乳状悬浮液中加入ⅩⅩⅤⅢ（2.45g，10mmol）的DMSO（5ml）溶液，混合物于室温下搅拌30分钟，然后在50℃油浴中加热1小时。加入水（30ml），并用乙醚（3×60ml）萃取，乙醚萃取液经水（3×15ml）洗涤、用硫酸钠干燥和真空浓缩，得到白色固体产物（2.1g，81%）。
实施例15
1-〔〔4-羟基-1-〔2-（三氟甲基）-4-嘧啶基〕-4-哌啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮（Ⅲ）
向2-吡咯烷酮（0.7g，7.7mmol）的无水DMF（25ml）溶液中加入叔丁醇钾（1.03g，9mmol）。将该混合物于室温下搅拌45分钟，产生乳白色沉淀。然后加入ⅩⅩⅠⅩ（2.0g，7.7mmol）的无水DMF（6ml）溶液。当将其搅拌18小时后，该混合物逐渐变得澄清。该混合物真空浓缩，经残渣在中性氧化铝上进行层析，用己酸乙酯作洗脱剂，得到白色固体产物（0.40g，35%，mp：170-172℃）。
NMR（CDCl3）：δ1.55（d of t，2H，J＝5 & 12 Hz），1.7-1.85（m，2H），2.05-2.23（m，2H），2.48（t，2H，J＝7Hz），3.34（s，2H），3.45（d of t，2H，J＝3 & 12 Hz）3.55（t，2H，J＝7Hz），4.0-4.6（broad s，3H，2 CH & 1 OH），6.60（d，1H，J＝6H），8.26（d，1H，J＝6H）.
IR（KBr）：1662，1607，1341，1149，1133cm-1.
元素分析C15H19N4F3O20.1EtOAc.0.2H2O
计算值：C：51.85.H：5.71.N：15.71
实测值：C：51.50.H：5.56.N：15.89
实施例16
2-苄氧基甲酰基乙酸乙酯钠盐（ⅩⅩⅠa）
用己烷洗涤氢化钠（2.92g60%矿物油分散液;73mmol）直至无矿物油，然后悬浮于甲苯（100ml）中。向混合物中加入甲酸乙酯（2.92g，73mmol），再加入2-苄氧基乙酸乙酯（14.2g，73mmol）。将该混合物在氮气下搅拌3天，收集沉淀并真空干燥，得产物（6.8g，38%）。
实施例17
5-苄氧基-4-羟基-2-（三氟甲基）嘧啶（ⅩⅩⅢ）
将三氟乙脒（ⅩⅩⅡ，3.14g，27.8mmol）和ⅩⅩⅠa（6.8g，27.8mmol）的乙醇（60ml）溶液回流18小时。然后将混合物冷却，真空浓缩，残渣溶于微量水中并用浓HCl酸化该溶液，得到白色沉淀，得产物（3.3g，44%）。
实施例18
5-苄氧基-4-氯-2-（三氟甲基）嘧啶（ⅩⅩⅠⅤ）
将ⅩⅩⅢ（3.3g，12.2mmol）、二乙基苯胺（1.94ml，12.2mmol）和磷酰氯（0.75ml，8.13mmol）的混合物于100℃油浴中加热3小时。真空蒸馏黑色反应混合物，得到澄清的油状产物（1.0g，28.4%）。
实施例19
1-〔〔1-〔5-（苯甲氧基）-2-（三氟甲基）-4-嘧啶基〕-4-哌啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮（ⅩⅩⅤⅠ）
将1-〔（4-哌啶基）甲基〕-2-吡咯烷酮水合物（ⅩⅩⅤ0.63g，3.46mmol）、化合物ⅩⅩⅠⅤ（1.0g，3.46mmol）以及碳酸钠（0.8g，6.92mmol）于乙腈（20ml）中的混合物回流18小时。将该混合物冷却、过滤并真空浓缩。残渣在硅胶上进行层析，用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到所需产物（1.2g，79.8%，mp：155-157℃）。
NMR（CDCl3）：δ1.2-1.35（m，2H），1.67（d，2H，J＝13 Hz），1.85-2.0（m，1H），1.95-2.1（m，2H），2.38（t，2H，J＝8 Hz），2.92（t，2H，J＝13 Hz），3.15（d，2H，J＝7 Hz），3.37（t，2H，J＝7 Hz），4.72（d，2H，J＝14Hz），5.09（s，2H），7.3-7.4（m，5H），7.91（S，1H）.
IR（KBr）：1688，1591，1273，1260，1237，1195，1138cm-1.
元素分析C22H25N4O2F3
计算值：C：60.82  H：5.80  N：12.90
实测值：C：60.91  H：5.78  N：12.82
实施例20
1-〔〔1-〔5-羟基-2-（三氟甲基）-4-嘧啶基〕-4-哌啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮（Ⅱ）
在60磅/平方英寸压力下，用10%Pd/c（0.20g）作催化剂将ⅩⅩⅤⅠ（0.90g，2.1mmol）的乙醇（75ml）溶液氢化2小时。将混合物过滤和真空浓缩，得到白色粉末状产物（0.40g，54%，mp：213-215℃）。
NMR（CDCl3）：δ1.0-1.25（m，2H），1.62（d，2H，J＝14Hz），1.85-2.05（m，3H），2.1-2.3（m，2H），2.90（t，2H，J＝12.6 Hz），3.03（d，2H，J＝7.2 Hz），3.25-3.45（m，2H），4.63（d，2H，J＝10.8 Hz），7.80（s，1H），10.95（broad s，1H）.
IR（KBr）：3400，1670，1588，1276，1243，1135，961cm-1.
元素分析C15H19N7O2F3·0.1EtOH.0.15H2O
计算值：C：51.92  H：5.70  N：15.94
实测值：C：51.59  H：5.55  N：15.74

Claims (12)

1、制备式Ⅰ化合物或其可药用的盐的方法，
其中
R1和R2各自选自氢原子或羟基；
R3选自氢原子、羟基或氧，条件是当R1和R2为氢原子时R3只能为氧，且R1、R2和R3不能同时为氢原子或羟基；其中的实线和虚线指与共价结合于碳末端的另一个氢原子之间形成的共价双键或共价单键，该方法包括：
(a)皂化式ⅩⅢ化合物中的酯基-CO2
Figure 911041729_IMG3
其中M+为金属阳离子，R为伯C1-4烷基，然后将所产生的酸脱羧基，并还原生成的羰基，得到式Ⅰ化合物，其中R1和R3为氢原子，R2为羟基；或
(b)使式ⅩⅠⅤ化合物与羟基化剂反应，
Figure 911041729_IMG4
其中M+的定义同前，得到式Ⅰ化合物，其中R1为羟基，R2和R3为氢原子；或
(c)在碱存在下将式ⅩⅤⅢ化合物
Figure 911041729_IMG5
与4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶反应，得到式Ⅰ化合物，其中R1和R2为氢原子，R3为氧；或
(d)选择性地还原步骤(C)所形成化合物中的一个羰基，得到式Ⅰ化合物，其中R1和R2为氢原子，R3为羟基；或
(e)给哺乳动物服用式4a化合物并回收式Ⅰ的尿代谢产物，其中R1、R2和R3中之一为氢原子，其余为羟基；或
(f)根据需要，将式Ⅰ化合物成盐，转为可药用的盐。
2、根据权利要求1所述的方法，其中所制备的化合物为1-〔〔1-〔2-（三氟甲基）-4-嘧啶基〕-4-哌啶基〕-甲基〕-2，5-琥珀酰亚胺。
3、根据权利要求1所述的方法，其中所制备的化合物为3-羟基-1-〔〔1-〔2-（三氟甲基）-4-嘧啶基〕-4-哌啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮。
4、根据权利要求1所述的方法，其中所制备的化合物为4-羟基-1-〔〔1-〔2-（三氟甲基）-4-嘧啶基〕-4-哌啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮。
5、根据权利要求1所述的方法，其中所制备的化合物为5-羟基-1-〔〔1-〔2-（三氟甲基）-4-嘧啶基〕-4-哌啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮。
6、根据权利要求1所述的方法，其中所制备的化合物为3，4-羟基-1-〔〔1-〔2-（三氟甲基）-4-嘧啶基〕-4-哌啶基〕甲基-2-吡咯烷酮。
7、根据权利要求1所述的方法，其中所制备的化合物为3，5-二羟基-1-〔〔1-〔2-（三氟甲基）-4-嘧啶基〕-4-哌啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮。
8、根据权利要求1所述的方法，其中所制备的化合物为4，5-二羟基-1-〔〔1-〔2-（三氟甲基）-4-嘧啶基〕-4-哌啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮。
9、制备式Ⅱ化合物或其可药用的盐的方法，
Figure 911041729_IMG7
该方法包括将式ⅩⅩⅨ环氧化物
Figure 911041729_IMG8
与式ⅩⅩⅩ2-吡咯烷酮的金属盐反应，
Figure 911041729_IMG9
其中M+为金属阳离子，并根据需要，将式Ⅱ的化合物成盐，转为可药用的盐。
10、制备式Ⅲ化合物或其可药用的盐的方法，
Figure 911041729_IMG10
它包括通过氢解脱去式ⅩⅩⅥ化合物中的苄基保护基，
并根据需要，将式Ⅲ化合物成盐，转为可药用的盐。
11、按照权利要求1-10中任一项所制备的式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物或其可药用的盐。
12、制备药物配方的方法，它包括将式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物与一种或多种可药用的载体、稀释剂或赋形剂相混合。
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