PT98083A - Processo para a preparacao de derivados pirimidinilicos - Google Patents
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Description
Processo para a preparação de derivados pirimidinílicos
Na generalidade, a presente invenção diz respeito a compostos heterocíclicos com propriedades de fármacos, capazes de influenciar a vida e refere-se também ã sua preparação e uti lização. Em particular a presente invenção diz respeito a derivados oxigenados de l-££ l-/~ 2-(trifluorometil)-4-pirimidi-nil_/-4-piperidinil J^-metil_7-2-pirrclidincna ou como vulgarmen te i conhecida BKY-21502. Os compostos da presente invenção reforçam a função cerebral sendo úteis no tratamento de várias de meneias devidas a processos degenerativos e reforçam também a capacidade mnésica e de aprendizagem.
Os entendidos na matéria conhecem bem cs aspectos clí_ nicos das diferentes demências degenerativas, bem como cs problemas sócio-económicos que cs mesmos provocam nas populações afectadas. Ê compreensível, também, que estejam actualmente em estude tratamentos destas perturbações ccm diferentes agentes terapêuticos. Entre estes agentes terapêuticos há uma classe de compostos conhecidos como agentes ncotrõpiccs cu, mais vulgarmente, reforçaderes da função cognitiva; alguns encontram-se presentemente sob avaliação clinica em doentes com a doença de Alzheimer, uma perturbação comum e grave dc sistema nervoso cen trai (SNC) dos idosos. Quimicamente, estes compostos sob avalia ção clinica são membros de uma classe de derivados N-substituI-des da 2-pirrclidincna, de formula geral X ο £
— R (1) a : X-H; R—CH^CONH^ (piracetam) b : X=OH; R=-CH2CONH2 (cxiracetam) c : X=H; R=-CH2CONH/“CH2 JCH (CH-j) 2 _72 d : X=H; R=-CO OCH^ (aniracetam)
Para se cbter uma referência representativa que descreva c ensaie e propriedades de um membro desta série, cônsul tar Butler, et al. , J. Med. Chem. , 2J7(1984) 684-691. Os resul tades clínicos preliminares desta classe de fármaccs indicam que os mesmos exibem eventualmente efeitos benéficos no tratamento de demência senil nes idosos.
Diversas patentes de invenção descrevem muitos compostos com estruturas correspondentes à fõrmula geral
ν-γ^ \_/ (2) na qual X representa vulgarmente um grupo alquileno C2_^ eventualmente substituído; Y representa um grupo carbonilo ou meti lene; A representa um radical em ponte, tal como um radical a_l quileno, alcancílo, alquilencamidcalquileno cu outro similar; W representa um átomo de azoto; e B representa um sistema cíclico pirimidinilo, piridinilo ou benzisotiazelilo. Os membros desta série estão descritos como exibindo propriedades psicc-
-3- trcpicas, ansiclíticas, antieméticas, tranquilizantes, reforça deras da função cognitiva, bem como outras actividades ncctrc-picas. Para obter uma descrição mais pormenorizada destes compostos, consultar: Yevich e Mattscn, patente de invenção norte -americana n? 4 668 687 concedida a 26 de Maio de 1987; Wu, et al.,patente de invenção ncrte-americana n9 3 717 634 concedida a 20 de Fevereiro de 1973; Temple, patente de invenção norte--americana n9 4 423 049 concedida a 27 de Dezembro de 1983; e New e Yevich, patente de invenção norte-americana n9 4 524 206 concedida a 18 de Junho de 1985.
Outros assuntos relacionados com os compostos de for mula geral 2 foram descritos por Malawska et al.,em "Synthesis and Pharmacological Prcperties of Some 2-Pvrrolidinone Mannich Bases" em Polish Journal of Pharmacology, _34 (1982) 373-382. Es^ tes autores descrevem uma série de compostos, dos quais uma subclasse i representada pela formula geral &
(3) na qual X representa um átomo de hidrogénio ou de cloro, sendo estes compostos referidos como representando propriedades analgésicas, bem como acção anti-inflamatória pcucc intensa.
Pensa-se que c trabalho mais relevante sobre o assunte é o descrito por Mattscn et al. , na patente de invenção ncrte-americana n9 4 826 843 concedida a 2 de Maio de 1989, na qual se descrevem compostos de fórmula geral 0 -4(- 0 -4(-
(4) descritos ccmc exibindo acçãc reforçadcra da função cognitiva e da função mnésica.
Na fórmula geral 4, X representa uma cadeia etilénica ou vim núcleo 1,2-benzc; Y representa um grupo carbcnilc (apenas quando X representa um núcleo 1,2-benzc) ou metileno; representa um átomo de hidrogénio cu um grupe alquilo inferior; e Z representa um núcleo diazinilo R2/ R^-dissubstituído escolhido entre sistemas cíclicos de piridazina, pirimidina e pirazina.
Um composto preferido da série é a l-/~ 1-/*2-(trifluoremetil)- -4-pirimidinil .7-4-piperidinil y-metil ./-2-pirrclidinona de fer mula
(4a) a seguir designado por BMY-21502
Este composto BMY-21502 está presentemente sob avalia ção clínica no tratamento de perturbações da memória e da função cognitiva. A presente invenção diz respeite a compostos de formula geral -5-
na qual e R2 representam, cada um, independentemente, um ãtcmo de hidrogénio ou um grupo hidroxi; R^ representa um átomo de hidrogénio cu um grupo hidroxi ou oxo, ccm a condição de representar apenas um grupo cxo quando e R2 representarem, cada um, um átomo de hidrogénio e ainda de R^, R2 e R^ não representarem, simultaneamente, um átomo de hidrogénio ou um grupe hidroxi; e as linhas a cheio e pontea dc representam quer uma ligação covalente dupla quer uma ligação covalente simples com outro átomo de hidrogénio ligado mediante uma ligação covalente ao áto mo de carbono terminal; e aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Um outro aspecto da presente invenção diz respeito ao composto de formula
de vista farmacêutico, invenção diz respeite ac acs seus sais aceitáveis sob o pente Um outro aspecto da presente moostc de fórmula
e aos seus sais aceitáveis scb o ponto de vista farmacêutico.
Seleccionaram-se para ensaio compostos representativos de acorde com a presente invenção, tendo os mesmos demonstrado acção reforçadora da função cognitiva. Assim, constituin dc um outro aspecto da presente invenção, cs compostos desta série podem incorporarem-se em composições farmacêuticas para a administração a doentes com demência senil.
Figura 1. espectro de massa de emissão iõnica dc derivado de tetrametilsilano do metabolito de BMY-21502 prevenien te do pico 1 (recolha em urina de cãc).
Figura 2. espectro de massa de emissão iõnica do derivado de te trametilsilanc do metabolito de BMY-21502 proveniente do pico 2a (recolha em urina de cão).
Figura 3. espectro de massa de emissão iõnica do derivado de te trametilsilano do metabolito de BMY-21502 proveniente do pico 2b (recolha em urina de cão). 0 BMY-21502 i um agente activo por via oral, para o tratamento de perturbações da memória e da função cognitiva incluindo demência senil e doença de Alzheimer. Embora o seu meca nismo de actuação não seja completamente conhecido, os seus efei tos benéficos foram demonstrados em modelos de comportamento, estudes auto-radicgráficos, estudes de cultura de células e observação electrofisiolõgica de neurões hipocampais em cortes de cérebro de rate. 0 metabolismo de uma molécula de fãrmacc através de um ciclo oxidative é conhecido. Para revisão de conhecimentos gerais consultar: Peter G. Welling, Pharmacckinetics, ACS Mono graph 185, Washington, D.C., American Chemical Society, 1986.
Os metabolites de agentes ncctrópicos podem ser, eles próprios, activos sob c ponto de vista biológico. Demonstrou-se, per exem pio, que c oxiracetam é o metabclito principal do piracetam.
Nc seu aspecto mais amplo, a presente invenção diz respeite a derivados oxigenados de BMY-21502 e à identificação de alguns desses derivados ccmc metabolitos. A estrutura molecu lar atribuída a estes metabolitos foi confirmada per comparação de dados espectrais e crcmatogrãficcs com cs des supostos metabolitos sintetizados. Na presente memória descritiva descrevem--se também processos para a preparação de derivados de BMY-21502. A presente invenção diz ainda respeito à descoberta de que os derivados de BMY-21502 possuem acção nootrópica.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem obter-se por: 1) síntese química; ou 2) separação de metabolitos a partir do plasma ou da urina de um mamífero tratado com BMY-21502. O isolamento dos metabolitos pode conseguir-se pelos os métodos cromatográficos convencionais tais como cromatcgra-fia líquida da alta pressão (HPLC), tal como se descreve nc capítulo Descrição de Aspectos Específicos. L.R. Snyder e J.J. Kirkland em Introduction tc Mcdern Liquid Chrcmatcgraphy, John Wiley & Sons, Inc., 1979, descrevem técnicas cromatográficas gerais. -8-
A
Síntese
Utilizando as seguintes vias de síntese cu modificações apropriadas das mesmas pedem sintetizar-se diversos compostos de fórmula geral I.
Via 1. Pede preparar-se o composto de fórmula geral I de acordo ccm a presente invenção, na qual e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio e R£ representa um grupo hidre-xi
por um processo que consiste em: a) fazer reagir a 4-clorc-2-(trifluorometil)-pirimi dina de formula (IV) com a isonipecotamida de fórmu la (V) para se obter o composto de fórmula VI.
(IV) (V) (VI) b) eliminar água do composto de fórmula VI utilizando um agente de desidratação apropriado, tal como o cxicloreto de fósforo para se obter o nitrile de ror mula
-9- CN
N (VII) C5N Λ
N CF- c) hidrcgenar catalíticamente c grupe nitrile nc ccmpcstc de formula VII para se obter a amina de fór mula (VIII)
d) fazer reagir o composto de fórmula VIII ccm um acetato de fórmula geral zch2-co2r (IX) para se obter um composto de fórmula geral
-10- <1 na qual Z representa um átcmc de clcrc, brcmc cu de t.·· icdc ou um cutrc grupe removível, tal como um grupe tesilato, mesilate cu cutrc similar; e R representa um grupe alquile primário; e) fazer reagir um composto de fórmula geral X com um derivado de malonilo de fórmula geral
co2R COY (XI) na qual Y representa um átomo de cloro ou de bromo; e R tem o significado definido no passo d), para se obter uma amida de fórmula geral ro9c ^co0r \ JÇ N N0 Íh„ (XII)
f) ciclisar vim composto de fórmula geral XII utilizan do uma base de metal, tal como o t-butóxido de potãs sio, o etóxide de sódio, o metõxido de sódio, o etõxi dc de lítio ou outra similar para se obter um composto de fórmula geral / • · · / · · * -11- ί*+0
(XIII)
na qual M+ representa um catião metálico proveniente de um metal, tal como, por exemplo, o sedio, o potá^ sio, o lítio ou outro similar g) sapcnificar um composto. de_. fórmula geral XIII e subsequentemente descarboxilar e reduzir o grupo car bonilo para se obter o composto de fórmula Ia.
Via 2. Pode preparar-se o composto de fórmula geral I, de acordo com a presente invenção, na qual R^ e R^ representam, ca da um, um átomo de hidrogénio e R^ representa um grupo hidroxi
(Ib) por um processo que consiste em: a) formar um sal aniónico de um metal, de fórmula geral -12- Ο
(XIV) mediante tratamento do BMY-21502 ccm uma base forte de um metal tal como diisoprcpilamideto de lític, hexametildissilizida de sedio, hexametildissilizida de potássio ou outra similar; e b) fazer reagir o sal resultante com um agente de hi droxilação. Um agente de hidroxilação característico que pode ser utilizado neste passe é o reagente de Davis como se descreve em Reagents For Organic Svnthe-sis, (edição de Mary Fieser), Nova Iorque, John Wi-ley & Sons, Inc., 1984, Vcl. 11, p. 108.
Na fórmula geral XIV, M+, representa um catião meta lico, tal como se definiu antes.
Via 3. Podem preparar-se cs compostos de fórmula geral I, de acordo com a presente invenção, na qual R^ e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio e representa um grupo hidro-xi 0
(Ic) ou R^ e R2 representam cada um, um átomo de hidrogénio e R^ representa um grupo exo Ο Ν,^Ν- γτ CF· (Id) por um processo que consiste, sucessivamente, em: a) fazer reagir a succinimida de formula XV ccm a 4-clcrometil- -piridina (XVI na presença de uma base, tal como, por exemplo, o hidreto de sódio ou outra similar, para se obter o composto de fórmula XVII |H2C1 JTk í Ò V P H N 1^ ^-N (XV) (XVI) (XVII) b) hidrogenar cataliticamente o grupo piridinilo no composto de fórmula XVII para se obter o composto de fórmula
N
O (XVIII) c) fazer reagir c composto de fórmula XVIII com a 4-cloro-2-- (trifluorcmetil)-pirimidina (IV), na presença de uma base, tal como o carbonato de sódio, o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio ou outra similar, para se obter o composto de fórmula Id; -14- -14- % s d) reduzir selectivamente, utilizando, de preferencia, o bcrc--hidretc de lític, de um grupe carbcnilc nc ccmpcstc de formula Id, para se obter c composto de fórmula Ic.
Via 4. Pede preparar-se o composto de formula
O
CF3 (II) de acordo ccm a presente invenção, por um processo que consiste, sucessivamente, em: a) condensar um formato de alquile de fórmula geral XX ccm um benzilcxiacetato de alquile de fórmula geral XIX na presença de uma base, tal como c hidreto de sódio, o hidreto de potássio, o hidreto de lítio ou outra similar, para se obter um sal de fórmula geral
Bz0^^C02R HC02R BZO > C0oR S 2 '0^ I (XIX) (XX) M+ (XXI) em que R e M+ têm os significados definidos antes e Bz representa vun grupo benzilo com o núcleo fenílico eventualmente subs tituídc; b) fazer reagir um sal de fórmula geral XXI ccm a trifluoro-ace tamidina (XXII), para se obter uma hidroxipirimidina de fórmula geral XXIII; -15-/
OH 1 N' CF-, Y Bz° 1 X y N N H (XXII) (XXIII) c) clcrar c ccmpcsto de formula geral XXIII utilizando um reagente de cloração, tal ccmo c oxiclcreto de fósforo, para se obter um ccmpcsto de formula geral
d) fazer reagir o composto de fórmula geral XXIV com a 1-f (4--piperidinil)-metil /-2-pirrolidinona (XXV), na presença de uma base, tal como o carbonato de sódio ou outra similar, para se obter um composto de fórmula geral XXVI;
(XXV) (XXVI) e) remover o grupo protector dc radical benzilo no composto de fórmula geral XXVI por hidrogenõlise para se obter o ccmpcsto de fórmula II. 16- 16-
Via 5. Pede preparar-se o composto de formula
N. CF. (III) de acorde ccm a presente invenção per um processo que consiste, sucessivamente, em: a) fazer reagir 4-piperidona (XXVII) com 4-clcro-2-(trifluorc-metil)-pirimidina (IV) na presença de uma base, tal como c car bonato de sedio eu outra similar, para se obter c composto de fórmula XXVIII?
b) converter c composto de fórmula XXVIII no epóxido de fórmula ^-0
N
(XXIX)
CF 3 -17-
Este processo pede realizar-se utilizando uma base, tal como o hidreto de sedio, e um agente de epcxidizaçãc, tal como o cloreto de trimetil-oxossulfõnic; c) fazer reagir o epcxido de formula XXIX com um sal metálico da 2-pirrolidincna de fórmula geral N - (XXX) M + na qual M+ tem o significado definido antes, para se obter c composto de formula III.
Isolamento e determinação estrutural de metabolitos
Utilizando as técnicas de HPLC descritas nc capítulo Descrição de Aspectos Específicos isolaram-se cinco metabolitos urinários e dois plasmáticcs. As suas estruturas apresentam-se seguidamente. A determinação estrutural foi feita por comparação dos tempos de retenção da HPLC com os de amostra autênticas e/cu por análise espectral.
Metabolitos urinários 0
(Ie) (If) 8-
(Ic) -19/-
Deve considerar—se que a presente invenção abrange cs diversos estereciscmercs, por exemple, isemeros opticcs in eluinde os enantiômercs individuais, misturas de enantiomeres, diastereemeros e misturas de diastereemeros, cs quais sãc ccmc consequência da assimetria estrutural devida â presença de um cu dois átomos de carbono assimétricos eventualmente incorpora dos em alguns dos compostos de acordo com a presente invenção. A separação des isómeros individuais consegue-se mediante a apli cação de diversos métodos que cs entendidos na matéria bem conhecem. Na prática clínica, preferem-se, em alguns casos, os sais de adição de ácido, aceitáveis seb o ponto de vista farmacêutico, nes quais c aniãc não contribui significativamente para a toxicidade ou actividade farmacológica do catiãc orgânico. Os sais de adição de ácido obtêm-se cu por reacção de uma base orgânica de estruturas I, II ou III com um ácido orgânico ou inorgânico, de preferência mediante contacto em solução, ou ut.i lizando um qualquer dos métodos convencionais descritos em pormenor na literatura da especialidade. São exemplos de ácidos or gânicos úteis os ácidos carboxílicos, tais como os ácidos malei cc, acético, tartãrico, propiõnico, fumárico, iseticnico, succí nico, pamõico, ciclâmico, piválico ou outro similar; são ácidos inorgânicos úteis os ácidos halogenidricos tais como os ácidos clorídrico, bromídrico e icdídrico; o ácido sulfúrico; o ácido fosfórico; ou outros similares. Adicionalmente, a presente invenção também engloba quaisquer dos compostos de fórmula I, II ou III que existam sob a forma de produtos de solvataçãc, tais como hidrates.
Os compostos de acordo com a presente invenção foram avaliados relativamente à sua acçãc reforçadera da função cere-
bral utilizando ccmc selecçãc primária a reversão da amnésia induzida por cheques electrcccnvulsivos (ECS) relativamente à reacção de defesa passiva que impede a descida { consultar: Banfis et al., J. Pharmacol. Meth., 8(1982) 255; Janvik, Ann, Rev. Psychol., 2_3 (1972) 457; e McGaugh e Petrinovich, Int. Rev. Neurobiolcgy, ()(1965) 139
Os compostos de referência tais como o pramiracetam, o piracetam, o aniracetam, etc., ccm actividade neste ensaio, têm sido descritos como afectando os processos de memória e po i dem ser úteis no tratamento de diferentes situações de demên cia devidas a processos degenerativos ou a doenças, tais como a doença de Alzheimer. 0 capítulo seguinte descreve o método de ensaio. Técnicas biológicas
Neste ensaio treinaram-se os ratos para permanecerem imóveis evitando o choque eléctrico nas patas. Foram necessários deis grupes de controlo: um grupo de controlo tratado ccm cheques electroconvulsivos (ECS) e um grupo de controlo submetido a choque electroconvulsivos simulados (ausência de ECS). Colocaram-se os animais que sofreram choques electroconvulsivos individualmente sobre uma plataforma colocada em cima de uma grelha de choque activada 30 minutos depois da administração do veículo ou do composto em ensaio. Os animais saltaram prontamente da plataforma, experimentaram imediatamente o choque nas patas e rapidamente aprenderam a fugir para a platafcr ma. Considerou-se que um animal tinha adquirido reacção de defesa passiva quando, após sofrer uma descarga eléctrica nas pa tas, permanecia sobre a plataforma durante 2 minutos sem des- -21- / ι / cer dela. Imediatamente apos a aquisiçac, submeteram-se os ani/ mais de controlo ECS a cheques electrcccnvulsivos através de eléctrodos oraculares a uma intensidade de 75 mA durante 800 m segundes. Trataram-se os animais de controlo submetidos a choques electrcccnvulsivos simulados, de um medo idêntico ao descrito para cs animais de controlo submetidos a choques electro convulsivos ccm a excepção de não se ter feito passar a corren te através dos eléctrodos oraculares. Ambos cs grupos foram 21 horas depois submetidos a um ensaie de retenção. Colocaram-se cs animais individualmente sobre a plataforma e registeu-se o tempo que decorria entre o começo do estímulo e a resposta dos animais, isto é, a descida da plataforma para a grelha de choque inactivada (latência); ccnsiderou-se que um dado animal do ensaio conservou a reacção de defesa passiva quando permaneceu sobre a plataforma durante 120 segundos sem descer dela. Na ge neralidade, rates tratados com o veículo não submetidos a choques electrcccnvulsivos exibiram memorização limitada da reacção (83,5%), enquanto os animais tratados com o veículo mas submetidos a choques electroconvulsivos manifestaram amnésia (17,5%) relativamente â sua capacidade para recordar que do abandono da plataforma resultaria um cheque nas patas. 0 composto activo em ensaio foi capaz de provocar a reversão des efeitos amnésicos dos choques electroconvulsivos.
Os resultados quantitativos apresentam-se quer em fracçces quer em percentagens e estão associados â utilização da relação seguinte:
Numere de animais ccm retenção Número de animais ensaiados
Utilizando a fórmula seguinte determinam-se as percentagens sob a forma de percentagem da capacidade do grupo de controlo submetido a cheques electroconvulsivos simulados ã qual foi atribuído um valor arbitrário de 100.
Percentagem de animais observados que conservaram a memória
Percentagem de animais de controlo observados submetidos a cheque electro convulsivo simulado que conservaram a memória
As comparações estatísticas foram feitas utilizando a fórmula 2x2 qui quadrado corrigida para um grau de liberda de. O Quadro I mostra os resultados dos ensaios com choques electroconvulsivos.
Quadre I
Retenção da reacçãc de defesa passiva apõs amnésia induzida por choques electrcccnvulsivcs
Compostos Dose, mg/kg Via 0.03 0.1 1.0 10 30 BMY-21502 36(3/10)* 64**(8/15) 19(3/19) 0(0/15) 9 PO Id 24(2/10) 28(3/13) 24(2/10) PO 65**(7/13) 53 (4/19) 55**(6/13) 48(4/10) SC III 30(3/12) 53(4/9) 60(4/8) PO II 33(3/11) 48(4/10) 54(5/11) 51 SC Ic 54(5/11) 34(4/14) 33(3/11) PO 28(3/13) 22 (2/11) 48(4/10) 13(1/9) SC * (Número de animais com retenção/número de animais ensaiados) ** p^ 0.05
Simulados - Controlos ECS = 100%
Veículo - Controlos ECS = 21%
Os resultados anteriores indicam que os compostos de fórmulas I, II e III são úteis na prevenção da amnésia resultante de choques electroconvulsivos. Esta actividade não está apenas relacionada com a conservação da memória em processos normais de envelhecimento e de senilidade mas poderá ser útil quando utilizado na prática clínica, na protecção contra cs efeitos de choque electroccnvulsivo que originam amnésia. O cheque electroccnvulsivo utiliza-se para tratar alguns doentes do foro psiquiátrico, especialmente doentes deprimidos que são refractários à terapêutica farmacológica tradicional. Está bem -24- / ί documentado ο facto destes tratamentos com cheques electroccn- * vulsives induzirem efeitos secundários indesejáveis de amnésia nos doentes a eles submetidos. Os compostos de acordo com a presente invenção que exibem acçãc protectcra contra os efeitos dos cheques electrcccnvulsivos capazes de produzirem amnésia em ensaies farmacológicos poderiam ser auxiliares úteis na utilização clínica de choques electroconvulsivcs em tratamento psiquiátrico.
Uma outra consideração acerca dos resultados dos ensaios obtidos para os compostos de acordo ccm a presente inven çãc indica a sua utilidade em diversas aplicações específicas em que o reforço psicocognitivo ou os efeitos nermalizantes sobre a função cerebral são altamente desejáveis. Os compostos ensaiados têm por finalidade aplicarem-se no tratamento de situações de demência devida a processos degenerativos, doenças ou outros factos; em alguns casos específicos em que a disfunção da memória está relacionada com a idade; demência relacionada com a SIDA; demência do enfarte múltiplo; doença de Alzhei^ mer; demência relacionada ccm Parkinson; ou outras situações similares. De um modo similar, estes compostos são úteis no re forço da memória e de processos de aprendizagem e na aquisição de nova informação, bem como nas deficiências resultantes de tratamento, tais como aqueles com que se depara no esquecimento senil benigno, incapacidade de aprendizagem e em certos casos de atraso como, por exemplo, disfunção cerebral mínima. Es tes compostos são também úteis no tratamento de perturbações da memória e podem utilizar-se na amnésia quando induzida por cheques electroconvulsivcs (um tratamento antidepressive convencional) ; fármacos ccmc, per exemplo benzodiazepina, álcool, etc.; cu trauma ccmc, per exemple, traumatismo craniano, pes-'•neurccirurgia e outras situações. Entre outras utilizações previstas para os compostos de acorde com a presente invenção enccntra-se o tratamento de perturbações diversas, tais ccmc dislexia, afasia e síndroma de Tcurette.
Resumindo c que anteriermente descrevemos, cs ccmpcs tos de acordo com a presente invenção exibem propriedades de reforço da função cerebral que os tornam particularmente apropriados para utilização no tratamento de demência e nc reforço da memória e da função cognitiva, reversão e/ou prevenção da amnésia e em muitas outras situações. Assim, um outro aspecto de acordo com a presente invenção diz respeito a um processo que permite reforçar a função cerebral num mamífero que necessi te desse tratamento, que consiste em administrar de forma sistémica a esse mamífero uma dose eficaz de um composto de fórmula I, II ou III ou de um seu sal de adição de ácido aceitável sob o ponte de vista farmacêutico. Considera-se a administração e a posologia dos compostos de fórmula I, II e III iguais às dos compostos de referência piracetam; consultar Reisberg et al,, em Drug Development Research, (1982) 2475-2480; Weng et al-, em Rational Drug Therapy, 12(5)(1983) 1-4; Reisberg et al., em Psychopathology in the Aged, Editores, Cole e Barrett, Nova Iorque. Raven Press, 1980, pp.243-245; e pramiracetam, consultar; Butler et al., J. Med. Chem., 22(1984) 684-691.
Para cada caso o médico deve ajustar cuidadosamente o modo de administração sistémica, a dose e a posologia, tendo em atenção a idade, o peso e a situação do doente. Na generalidade, o dose diária estará compreendida entre apreximadamente 0,1 g e apreximadamente 10 g, de preferência entre 0,5 g e 5 g, -26- / quando administrada per via cral. Em determinadas circunstâncias, pede obter-se um efeito terapêutico suficiente com doses mais baixas enquanto em outras será necessário administrar doses mais elevadas. Como ê evidente para os especialistas em farmacologia clinica, a quantidade de um composto de formula I, II cu III que constitui a dose diária pede ser administrada em uma dose única cu em doses múltiplas, tendo em conta cs principies que cs entendidos na matéria bem conhecem e que lhes são necessários para a aplicação prática. A expressão "administração sistémica" utilizada na presente invenção diz respeito ás vias de administração oral, sublingual, bucal, nasal, dérmica, rectal, intramuscular, intra venosa e subcutânea. Na generalidade, cbservar-se-á que quando se administra um composto de acordo com a presente invenção por via oral, que é a via preferida, é necessária uma quantidade ligeiramente maior de principio activo para produzir um determinado efeito, do que quando administrado por via parenteral, caso em que sãc necessárias quantidades um pouco menores. De acordo ccm a boa prática clinica, é preferível administrar os compostos de acordo com a presente invenção em uma concentração capaz de produzir efeitos benéficos eficazes sem provocar efeitos secundários.
Terapeuticamente, os compostos de acordo com a presente invenção são, na generalidade, administrados sob a forma de aplicações farmacêuticas que incluem uma quantidade capaz de reforçar a função cerebral de um composto de formula I, II cu III ou de um seu sal de adição de ácido e de um veículo acei tável em farmácia. As composições farmacêuticas destinadas a este tratamento devem conter uma quantidade maior cu menor (por -2 exemplo, compreendida entre 95% e 0,5%) de pele menos um composto de acorde com a presente invenção em associação com um veiculo farmacêutico, compreendendo esse veículo um ou mais d_i luentes, enchimentos cu adjuvantes, de formulação solide, se-mi-sólido cu líquido que é ainda nãc toxico, inerte e aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Estas composições farma cêuticas apresentam-se, de preferência, sob a forma de doses de administração única; isto é, unidades fisicamente distintas com uma quantidade pré-determinada do fármacc, correspondente a uma fraeção ou a um múltiplo da dose calculada para produzir a resposta terapêutica pretendida. Na prática comum, as doses unitárias contêm uma dose única, metade, um terço cu menos da dese única. Uma dose única, contêm de preferência, a quantidade suficiente para produzir o efeito terapêutico pretendido após a aplicação de uma ou mais unidades de dosagem de acordo ccm a posologia prê-estabelecida, normalmente, uma dose diária, metade, um terço ou menos da dose diária administrada uma, duas cu três vezes ou mais per dia. Ê fácil de prever que se podem também incluir outros agentes terapêuticos nestas composições farmacêuticas. As composições farmacêuticas que contêm 0,lg a lg de ingrediente activo por dose unitária são as preferidas e são preparadas convencionalmente sob a forma de comprimidos, pastilhas, cápsulas, pôs, suspensões aquosas ou oleosas, xaropes, elixires e soluções aquosas. As composições farmacêuticas preferidas para administrar por via oral apresentam-se seb a forma de comprimidos ou cápsulas e pedem conter excipientes ccnvencio nais, tais como agentes de aglutinação (per exemple, xarope, acácia, gelatina, serbitol, tragacanta cu polivinilpirrclidcna) enchimentos (como, por exemple, lactose, açúcar, amido de milho fosfato de cálcio, scrbitcl ou glicina), lubrificantes (como, por exemple, estearato de magnésio, talco, polietilencgliccl ou sílica), agentes desagregantes (como, per exemplo amide) e agentes humidificantes (ccmc, per exemple, lauril sulfate de sedio). As soluções ou as suspensões des compostos de formula I, II ou III cem veículos farmacêuticos convencionais utilizam-se na preparação de composições farmacêuticas para adminis_ tração parenteral como, per exemplo, soluções aquosas para in-jecção intravenosa cu suspensões oleosas para injecção intramuscular. Estas composições farmacêuticas que apresentam a lim pidez, estabilidade e a adaptalidade pretendidas para administrar per via parenteral obtêm-se dissolvendo cerca de 0,1 a 10% em peso do ingrediente activo em água ou em um veículo ccns tituído per um álcool alifãtico poli-hidroxilado, tal como a glicerina, o propilencglicol ou polietilenoglicõis ou as suas misturas. Os pclietilencgliccis consistem em misturas de pc-lietilenogliccis geralmente líquidos não voláteis que são solu veis tanto na água como nes líquidos orgânicos e que apresentam peses moleculares compreendidos entre 200 e 1500.
Descrição de aspectos específicos
Recolha de amestras de urina
Administrou-se a quatro cães, per via oral, uma dose de 50 mg/kg de BMY-21502 e recolheram-se amestras de urina entre as 0 e as 6 horas e entre as 6 e as 24 horas. Congelaram--se imediatamente as amostras atê se realizarem as análises. Reuniram-se as amostras recolhidas nos períodos 0-6 e 6-12 horas em volumes iguais antes de iniciar a técnica de isolamento.
Condições de HPLC utilizadas nas análises das amostras de urina
Para isolar e caracterizar os metabclitos utilizaram--se três sistemas diferentes de HPLC: uma fase inversa, uma fase de partilha e uma fase normal. a. Sistema de fase inversa Este sistema era constituído por uma coluna analítica ^íBondapak Phenyl (Waters, 3,9 x 300 mm) ccm uma fase móvel de metanol/ãgua (50:50), ccm um caudal de 1,0 ml/minuto. Neste sistema, bem como nos sistemas descritos seguidamente utilizou-se um injector Waters U6K e realizou-se a detecção por absorvância no U.V. a 254 nm. b. Sistema de partilha Este sistema era constituído per uma coluna analítica ccm enchimento de sílica Zorbax (DuPcnt, 3,9 x 300 mm), ccm uma fase móvel de acetcnitrilo/acetatc de amónio 0,01M, a 98/2, pH 5,0, ccm um caudal de 1,0 ml/minuto. Utili-zeu-se este sistema para estabelecer tempos de retenção des padrões e des metabclitos. Utilizou-se também com uma fase móvel modificada de acetonitrilc/âgua a 99/1 e com uma coluna de sílica semi-preparativa (9,4 x 250 mm) para realizar a separação preparariva do pico 2, proveniente do sistema de fase inversa em dois picos (vide infra). c. Sistema de fase normal Este sistema era constituído por uma coluna de sílica analítica Zorbax (Dupont, 4,6 x 250 mm) com uma fase móvel de acetonitrilo na bomba A e etanol/água/ãci dc metancssulfcnico (100:1:0,1) na bomba B. A fase móvel foi 70% A e o caudal 1,0 ml/minuto.
Isolamento de metabclitos da urina
As amestras de urina obtida a partir de cães ccmc se -30-. descreveu antes foram preparadas para crcmatcgrafia mediante a adição de um volume igual de metanol seguindo-se a centrifu gaçãc para eliminar a matéria insolúvel. Filtraram-se estas amostras através de um filtro de 5ji antes da injecção. Injec-taram-se as amostras repetidamente no sistema de HPLC de fase inversa, o que permitiu a obtenção de quatro picos com tempos de retenção de aprcximadamente 5,6, 6,3, 7,5 e 8,2 minutos. Re cclheram-se os picos provenientes de cada injecção e reuniram--se individualmente os picos 1-4 provenientes de todas as injec çôes. Por crcmatografia repetida foi possível obter aproximada-mente 130 jiq do pico 1, 340 jig do pico 2, 35 jig dc pico 3 e 350 jjg do pico 4 a partir de aprcximadamente 2 ml de urina. Continuando a análise por HPLC observou-se subsequentemente que o pi co 2 consistia em deis componentes aprcximadamente iguais que se resolveram continuando a análise cromatogrãfica nc sistema de partilha semi-preparativa, obtendo-se os picos 2a e 2b, com tempos de eluição de 9,7 e 11,1 minutos. As Figuras 1-3 correspondem a espectros de massa de metabolitos dos picos 1, 2a e 2b.
Os metabolitos dos picos 1, 2a e 2b foram identificados como os três isõmeros possíveis de di-hidrcxi-1-/ Z' \-C 2--(trifluorometil)-4-pirimidinil_/-4-piperidinil ,7-metil _7-2-pir rolidinona (Ie-Ig). Por outro lado, observou-se que os metaboli tos dos picos 3 e 4 eram 4-hidroxi-l-/* £ 2-(trifluorometil)- -4-pirimidinil J^-4-piperidinil y-metil J^-2-pirrolidinona (Ia) e 5-hidroxi-l-/ £ 1-f 2-(trifluorometil)-4-pirimidinil /-5-piperi dinil /-metil y-2-pirrolidincna (Ic), respectivamente.
Isolamento de metabolitos dc plasma
Uma HPLC dc extracto de plasma era éter metil-t-butlli -31 -31
cc recolhido em um cão ao qual se administraram 200 mg/kg deu deis metabclitcs com tempos de retenção compreendidos entre 4,4 e 5,8 minutos e entre 7,0 e 8,0 minutos. As condições reaccio-nais utilizadas nc processe de HPLC foram as seguintes:
Coluna de HPLC: Phenyl-RP, 4,5 mm x 150 mm, coluna de partículas com uma dimensão de 5 jjlm fornecida por Jones Chrcmatography e equipada com "Upchurch";
Pré-coluna C130 com enchimento de Whatman Cc-Pell ODS;
Fase móvel: acetcnitrilo a 25%, metanol a 5% em acetato de amónio 0,05M, pH 5,3;
Caudal: 1,5 ml/minuto;
Detecçãc: U.V. a 260 nm.
Obtiveram-se assim os dois metabolitos que se identificaram como sendo os compostos Ic e Id.
Os compostos que sãc objectc da presente invenção e os processos para a sua preparação descrevem-se mais pcrmencri-zadamente nos exemplos seguintes, os quais se destinam apenas a ilustrar a invenção sem pretender limitar o seu domínio ou o seu âmbito. Todas as temperaturas são expressas em graus Celsius, salvo indicação em contrário. As características do espectro de ressonância magnética nuclear (RMN) dizem respeito a desvios qui micos (£) expressos em partes por milhão (ppm) em relação ao tri^ metilsilano (TMS), utilizado como padrão de referência. A área relativa registada para os diversos desvios nos dados do espectro de RMN prctónica corresponde ao número de átomos de hidrogénio de um dado tipe de função na molécula. A natureza des desvios quanto ã multiplicidade é registada como singuleto largo (bs), singuleto (s), multipleto (m), dupleto (d), utilizande-se DKSO-dg (perdeuterodimetilsulfóxidc), CDCl^ (deuterocicrofórmio) -32/\ Λ cu cutrcs convencionais. As descrições dc espectro nc infravermelho (I.V.) incluem apenas os numeros de onda da absorção (cm , que permitem identificar os grupos funcionais. As deter minaçces nc I.V. realizaram-se utilizando brometo de potássio (KBr) como diluente. Todos os compostos deram análises elementares satisfatórias.
Exemplo 1 1-C2-(trifluorometil)-4-pirimidinil _/-4-piperidinocarboxamida (VI)
Durante 4 horas submeteu-se a refluxo uma mistura de 23,66g (0,130 mele) de 4-clcro-2-(trifluorometil)-pirimidina (IV), 16,66g (0,130 mole) de isonipecotamida (V) e 27,56g (0,260 mele) de carbonato de sódio em 250 ml de acetcnitrilo. Arrefeceu-se a mistura verificandc-se a formação de uma massa sólida. Dissolveu-se esta massa em 300 ml de dimetilfcrmamida e filtrou -se para eliminar cs produtos inorgânicos. Eliminou-se o disso_l vente sob vazio e recristalizcu-se o produto bruto em isepropa-ncl e, depois, em etanol a 90% para se obterem 24,8 g (rendimen to de 70%) de agulhas incolores.
Exemplo 2 1-f 2- (trifluorometil) -4-pirimidinil y’-4-piperidinocarbonitri-lo (VII)
Com agitação adicionaram-se 22 ml de cxicloretc de fósforo a 220 ml de dimetilformamida. A mistura reaccional exo-térmica ternou-se vermelho escuro e adicionaram-se 23,20 g (85 mmcles) dc composto VI. A.rrefeceu-se a mistura num banho de -33 -33
água e agitcu-se durante 20 horas. Elimincu-se depcis a dimetii fcrnamida sob vazio e dissoiveu-se o resíduo em 300 ml de cloreto de metilenc. Adicionaram-se à solução aproximadamente 200 ml de uma solução aquosa saturada de carbonato de sedio, com arrefecimento num banho de gele, até nãc se observar a formação de bolhas. Separou-se a camada de cloreto de metileno e ccncen-trou-se sob vazio. Recristalizou-se o resíduo em uma mistura de hexanc/acetato de etile obtendo-se 19,Og (rendimento de 87%) do produto cristalino.
Exemplo 3 £ £ 1-/" 2-(trif lucrcmetil)-4-pirimidinil j7-4-piperidinil J7-me-til ./-amina (VIII)
Durante 30 horas hidrogenou-se à pressão de 4,22 2 kg/cm (60 psi), utilizando como catalisador aproximadamente 5g de níquel de Raney, uma solução de 19,Og (74,2 mmoles) do composto VII em 150 ml de metanol e 50 ml de uma solução a 30% de hidróxido de amónio. Filtrou-se a mistura e concentrou-se sob vazio, obtendo-se 19,40g (rendimento de 100%) do produto sob a forma de um óleo verde claro.
Exemplo 4 £ £ l-/”2-(trifluorometil)-4-pirimidinil^7-4-piperidinil ,/-me-til ^/-aminoacetato de etilo (Xa) A uma mistura de 5,0 g (19,2 mmoles) do composto de fórmula XII e de 5,32 g (38,5 mmoles) de carbonato de potássio em 65 ml de acetcnitrilo, adicionaram-se 2,35 ml (21,2 mmoles) de brcmoacetato de etilo. Após agitação durante 20 horas, fii-
c resíduc sobre gel de sílica utilizando como eluente metanol a 5%/acetato de etilo. Obtiveram-se 4,03 g (rendimento de 61%) do composto do título.
Exemplo 5 Z-C £ N-(etcxi-2-cxcetil)-U-£ 1-£ 2-(trifluorcmetil)-4-pirimi-dinil /-4-piperidinil ./-metil /-amino ./-3-cxo-propancatc de etilo (Xlla) A iima mistura de 4,03g (11,6 mmoles) dc composto de formula Xa e de 3,5g (25 mmoles) de carbonato de potássio em 75 ml de acetonitrilc, adicicnaram-se, gota a gota, 3,0 ml (23,2 mmoles) de cloreto de etilmalonilc. Após agitação durante 20 heras, filtreu-se a mistura e concentrcu-se seb vazio. Crcmatc-grafou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como eluente acetato de etilo. Obtiveram-se 5,05g (rendimento de 94%) do composto do titulo.
Exemplo 6
Sal de potássio do 2,5-di-hidrc-4-hidroxi-2-oxo-l-/" £ l-£ 2--(trifluorometil)-4-pirimidinil /-4-piperidinil ./-metil ^/-3--pirrol-carboxilato de etilo (XlIIa) A uma solução de 5,05g (10,9 mmoles) do composto Xlla em 70 ml de etanol absoluto, adicionaram-se l,47g (13,1 mmc-les) de t-butexido de potássio. A solução inicialmente límpida tornou-se turva decorridos 10 minutes. Submeteu-se a mistura a refluxo durante 2 horas e agiteu-se depois ã temperatura ambien te durante 16 horas. Arrefeceu-se a mistura num banho de gelo e separaram-se 3,36 g (rendimento de 68%) dc produto sob a forma de um precipitado branco.
Exemplo 7 4-hidroxi-l-/’ /1 2-(triflucrometil) -4-pirimidinil Jr-4-piperi- dinil /-irietil _/-2-pirrolidinona (Ia)
Colocou-se num banho de óleo pré-aquecido e submeteu--se a refluxo durante 20 minutos uma solução de 1,0 g (2,5 mmo-les) do composto XlIIa em 10 ml de acetonitrilo e 0,058 ml de água e arrefeceu-se depois num banho de gelo. Adicionaram-se 15 ml de etanol e 0,10g (2,5 mmoles) de boro-hidreto de sódio e agitou-se a solução durante 18 horas ã temperatura ambiente. Elimincu-se o dissolvente sob vazio. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado sob va zic e cromatografou-se c resíduo sobre gel de sílica utilizando como eluente metanol a 10%/acetatc de etilo. Obteve-se 0,68g (rendimento de 79%) do produto sob a forma de um pó branco. RMN (CDC13): 1,14-1,30 (m, 2H), 1,7-1,8 (m, 2H), 1,9-2,05 (m, 1H), 2,35 (d de d, 1H, J= 2,1 e 17,3Hz), 2,66 (d de d, 1H, J= 6,3 e 17,3 Hz), 2,92 (t, 2H, J= 11,7 Hz), 3,07 (d de d, 1H, J=7,1 e 13,7 Hz), 2,2-2,3 (s largo, 1H, OH), 3,24-3,35 (m, 2H) , 3,62 (q, 1H, J=5,4 Hz), 4,1-4,7 (s largo, 2H, 2-CH), 4,45-4,55 (m, 1H), 6,53 (d, 1H, J=6,4 Hz), 8,19 (d, 1H, J=6,4 Hz). IV(KBr): 3355, 2926, 1670, 1598, 1508, 1337 cm"1.
I
V
Exemplo 8 3-hidroxi-l-/* £ l-£ 2-(trifluorometil)-4-pirimidinil y-4-pipe-ridinil y-metil /-2-pirrclidinona (Ib) A uma solução agitada de 1,4 ml (6,64 mmcles) de he-xametildissilazano em 15 ml de tetra-hidrofuranc, à temperatura de -40""C, adicionaram-se 3,1 ml (6,63 mrooles) de uma solução 2,14 M de n-butil-lítio. Arrefeceu-se a solução até à temperatura de -78^C, adicionou-se uma solução de 2,0 g (6,10 mmoles) de BMY-21502 em 60 ml de tetra-hidrofuranc, também à temperatu ra de -78 C, e agitcu-se a scluçao durante 90 minutes a temperatura de -78°C. Adicioncu-se uma solução de 2,41 g (9,20 mmcles) de 3-fenil-2-benzenossulfcniloxaziridina em 15 ml de te-tra-hidrefuranc e deixou-se a solução retomar a temperatura am biente durante 18 horas, com agitação. Interrompeu-se a reac-çãc com 50 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio e extraiu-se três vezes com éter. Secaram-se os extractos etéreos sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e ccncentraram-se seb vazio. Cromatcgrafou-se o resíduo sobre gel de sílica utilizando como eluente um gradiente de metanol a 3 a 4%/clcreto de me-tileno. Obtiveram-se 370 mg (rendimento de 18%) do produto sob a forma de uma espuma amarela. RMN (CDC13) :á 1,14 -1,30 (m, 2H), 1,65-1,80 (m, 2H) , 1,88-2,05 (m, 2H), 2,35-2,50 (m, 1H), 2,90 (t, 2H, J=12,2 Hz), 3,14-3,20 (m, 2H), 3,25-3,45 (m, 2H), 4,35 (t, 1H, J=8,l Hz), 4,2-5,0 (s largo, 3H), 6,52 (d, 1H , J=6,2 Hz) 8,20 (d, 1H, J=6,2 Hz) . IV (KBr): 3406, 2932, 1634, 1598, 1146 cm ^
Análise para C15H]_9N402F3 * 0,1 H2°
Calculado: C;52,06; K;5,60; N;16,19;
Encontrado:C;52,32; H;5,47; N;15,83
Exemplo 9 1-(4-piridinilmetil)-2,5-pirrclidincdicna (XVII)
Agitcu-se uma suspensão de 17,6 g (0,44 mole) de hi-dretc de sõdio em 500 ml de dimetilformamida, com arrefecimento num banho de gelo, enquanto se adicionaram, cautelosamente, 29,73 g (0,3 mole) de succinimida. Adicionaram-se depois, com precaução e agitação enérgica, 32,81g (0,2 mole) de cloridrato de cloreto de 4-picclilo. Agitou-se a mistura durante 1 dia à temperatura ambiente e depois durante 2 dias â temperatura de 100°C. Arrefeceu-se depois a mistura e filtrou-se. Concentrou--se c filtrado scb vazio, obtendc-se um óleo negro. Agitou-se o produto bruto negro quatro vezes ccm 150 ml de ciclo-hexanc em ebulição, separandc-se de cada vez o ciclo-hexano em ebulição do resíduo negro mediante decantação. Apôs arrefecimento dos extractos de ciclo-hexano, cristalizaram-se 23,05 g (rendimento de 60,9%) do produto pretendido sob a forma de agulhas incolores que se separaram por filtração e secaram ao ar.
Exemplo 10 cloridrato de 1-/* (4-piperidinil)-metil J-2 ,5-pirrolidincdicna (XVIII)
Numa garrafa de Parr ccm a capacidade de 500 ml hidrc genou-se durante 24 horas à temperatura ambiente e à pressão de 2 ~ 4,22 kg/cm (60 Psi) uma suspensão de 0,3 g de oxido de platina -38 em uma scluçãc de 16,71 g (88 imoles) do composto de fórmula <r XVII em 100 ml de etancl e 17,6 g (176 mmcles) de ácido clcri. dricc concentrado. Filtrou-se depois a mistura. Concentrou-se o filtrado scb vazio obtendc-se o produto scb a forma de um pc branco que se utilizou sem mais purificação nc passo seguinte.
Exemplo 11 hidrato de 1-/* f 1-£ 2-triflucrcmetil)-4-pirimidinil ^7-4-pipe-ridinil^/-metil J-2, 5-pirrolidincdiona (Id) A uma solução do composto de formula XVIII em 250 ml de água adicionaram-se 30 g (0,28 mole) de carbonato de sódio. Agitou-se depois a mistura energicamente ccm arrefecimento num banho de gelo enquanto se adicionaram 16,06 g (88 mmcles) de 4-clcrc-2-(trifluorcmetil)-pirimidina (IV). Aqueceu-se a mistu ra até à temperatura ambiente durante 24 horas, tendo-se forma do 21,76 g (rendimento de 73,3%) do produto pretendido sob a forma de um precipitado branco. P-.F. 144 -145 C. Separou-se o produto resultante, lavou-se com água e secou-se. RMN (CDC13): b 1,05-1,3 (m, 2H), 1,70 (d, 2H, J=12,7 Hz), 1,95-2,07 (m, 1H), 2,70 (s, 4H), 2,87 (t, 2H, J=ll,8 Hz), 3,40 (d, 2H, J=7,1 Hz), 4,42 (s largo, 2H), 6,51 (d, 1H, J=6,3 Hz), 8,20 (d, 1H, J=6,3 Hz). IV (KBr): 1740, 1698, 1595, 1555, 1510, 1455, 1370 cm"1
Análise elementar para C^, gH^N^C^F^ * 0,05 H20
Calculado: C: 52,50; H: 5,03; N: 16,33; H2O:0,26; Encontrado: C: 52,53; H; 4,93; N;16,28; H2O:0,12
Exemplo 12 hidrato de 5-hidroxi-l-/*f 1-C 2-(trifluorometil)-4-pirimidi-nil_/-4-piperidinil ./-me til ./-2-pirrclidinona (Ic)
Com agitação e arrefecimento num banhe de gelo adicio naram-se 2,39g (0,110 mole) de borc-hidreto de litic a uma solu ção de 7,52g (22 mmcles) do composto Id em 100 ml de tetra-hi-drefurane anidro. Agitcu-se a mistura com agitação e arrefecimento com um banho de gele durante 1 hera e depois durante 7 ho ras à temperatura ambiente. Arrefeceu-se depois a solução num banhe de gelo e eliminou-se c excesso de boro-hidreto de lítio, cautelcsamente, com 75 ml de acetona. Ccncentrcu-se a mistura sob vazio e cromatografou-se c resíduo sobre gel de sílica utilizando como eluente um gradiente de etanol (0 a 20%) em acetato de etilo. Obtiveram-se 6,46g (rendimento de 85,4%) dc produto sob a forma de um pó branco. P.F. 105°-108°C. RMN (CDC13): & 1,12-1,3 (m, 2H), 1,68-2,10 (m, 4H), 2,15-2,40 (m, 2H), 2,48-2,65 (m, 1H), 2,90 (t, 2H, J=12,8 Hz), 3,09 (d de d, 1H, J-13,8 e 6,9 Hz), 3,32 (d de d, 1H, J=13,8 e 7,8 Hz), 3,71 (d, 1H, J=7,9 Hz), 4,41 (s largo, 2H), 5,18 (t, 1H, J=6,1 Hz), 6,53 (d, 1H, J=6,3 Hz), 8,19 (d, 1H, J=6,3 Hz). IV: 3240, 1675, 1605, 1340, 1150 cm-1.
Analise elementar para: C15H19N4°2F3* °'1 H20;
Calculado; C: 52,06? H: 5,60; N: 16,19; Η£θ: 0,52?
Encontrado: C: 52,30; H: 5,61; N: 16,09; H2O: 0,54.
Exemplo 13 l-/' 2-(trifluorometil) -4-pirimidinil ./-4-piperidcna (XXVIII) A uma mistura agitada de 50 ml de cloreto de metileno -4
e de 8 ml de uma scluçãc aquosa saturada de carbonato de sódio adicionaram-se 3,37g (21,9 mmoles) de clcridratc de mono-hidra to de 4-piperidcna (XXVII). Adicionaram-se â mistura 4,Cg (21,9 mmoles) de 4-cloro-2-(triflucrcmetil)-pirimidina (IV) e agitou--se depois durante 2 dias. Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vazio, obtendo-se 4,9g (rendimento de 92%) do produto sob a forma de um solido branco. Este sólido utilizou-se sem mais purificação no passo seguinte.
Exemplo 14 δ—/' 2-(trif lucrometil)-4-pirimidinil j/-l-cxa-6-azaspiro/’ 2,5 J-octanc (XXIX)
Num balão de fundo redondo lavou-se com hexancs 0,48g (12 mmoles) de uma dispersão a 60% em parafina líquida de hidre to de sódio, até libertar o produto da parafina, antes de se adi cionar em 20 ml de dimetilsulfõxidc (destilado a partir de hi-dretc de cálcio). Adicicnaram-se l,54g (12 mmoles) de cloreto de trimetilcxossulfõnio e agitcu-se a mistura sob atmosfera de azo to anidro durante 20 minutos à temperatura ambiente. A suspensão leitosa resultante adicionou-se depois uma solução de 2,45g (10 mmoles) do composto de fórmula XXVIII em 5 ml de dimetilsulfõxi-do. Agitou-se a mistura durante 30 minutos â temperatura ambiente e aqueceu-se depois em um banhe de óleo com a temperatura de
—V J 50^C durante 1 hera. Interrcmpeu-se a reacçao com 30 ml de agua e extraiu-se com 3 x 60 ml de éter. Lavaram-se os extractcs etéreos ccm 3 x 15 ml de ãgua, secaram-se sobre sulfato de sedio e concentraram-se seb vazio, obtende-se 2,lg (rendimento de 31%) -41 dc prcdutc sob a fcrma de ura sólido branco.
Exemplo 15 1-/*£ 4-hidrcxi-l-/*2-(trifluorcmetil)-4-pirimidinil _/-4-pipe-ridinil /-metil /-2-pirrolidinona (III) A uma solução de 0,7g (7,7 mraoles) de 2-pirrclidinc-na em 25 ml de dimetilformamida anidra adicionaram-se l,03g (9 mmcles) de t-butcxido de potássio. Agitcu-se a mistura durante 45 minutes à temperatura ambiente para se obter um precipitado branco leitoso. Adicionou-se depois uma solução de 2,0g (7,7 mmcles) dc composto de fórmula XXIX em 6 ml de dimetilformamida anidra, verificando-se que a solução se apresentava lentamente límpida enquanto se agitava durante 18 horas. Ccncentrcu-se a mistura sob vazio e cromatografou-se o resíduo sobre alumina neutra utilizando como eluente acetato de etilo. Obteve-se 0,40 g (rendimento de 35%) dc produto sólido branco. P.F. 170w-172 C RMN (CDC13): 6 1,55 (d de t, 2H, J=5 & 12 Hz), 1,7--1,85 (m, 2H), 2,05-2,23 (m, 2H), 2,48 (t, 2H, J=7Hz), 3,34 (s, 2H), 3,45 (d de t, 2H, J=3 & 12 Hz), 3,55 (t, 2H, J=7 Hz), 4,0--4,6 (s largo, 3H, 2 CH & 1 OH), 6,60 (d, 1H, J=6H), 8,26 (d, 1H, J=6H). I.V. (KBr): 1662, 1607, 1341, 1149, 1133 cm-1.
Análise elementar para: Cj^H^N4F3°2· 0,1 EtOAc #0,2 ^O: Calculado: C: 51,85; H: 5,71; N: 15,71;
Encontrado: C: 15,50; H: 5,56; N: 15,88 -42
Exemple 16
Sal de sedie de 2-benzilcxi-fcrmilacetate de etilo (XXIa)
Lavaram-se ccm hexanes 2,92ç (73 mincles) de uma dispersão a 60% em parafina líquida de hidreto de sódio, para eli minaçãc da parafina líquida, e suspendeu-se nevamente em 100 ml de tcluenc. Â mistura adicionaram-se 2,92g (73 mmoles) de formato de etile e depois 14,2g (73 mmoles) de 2-benzilcxiace-tatc de etilo. Agitcu-se a mistura durante 3 dias seb atmosfera de azoto e separcu-se depois c precipitado e seccu-se seb vazio. Obtiveram-se 6,8g (rendimento de 38%).
Exemplo 17 5-benzilcxi-4-hidrcxi-2-(trifluorcmetil)-pirimidina (XXIII)
Durante 18 horas submeteu-se a refluxo uma solução de 3,14g (27,8 mmoles) de trifluoroacetamidina (XXII) e de 6,8g (27,8 mmoles) do composto de fórmula XXIa em 60 ml de etanol. Arrefeceu-se a mistura e concentrcu-se seb vazio. Dissolveu-se o resíduo num volume mínimo de água e acidificcu-se a solução com acido clorídrico concentrado. Obtiveram-se 3,3g (rendimento de 44%) do produto sob a forma de um precipitado branco.
Exemplo 18 5-benziloxi-4-cloro-2-(triflucrcmetil)-pirimidina (XXIV)
Durante 3 horas aqueceu-se num banho de óleo à temperatura de ÍOO^C uma mistura de 3,3g (12,2 mmoles) do composto de fórmula XXIII, 1,94 ml (12,2 mmoles) de dietilanilina e 0,758 ml (8,13 mmoles) de cxicloreto de fósforo. Destilou-se a mistura reaccional escura sob vazio, obtendo-se l,0g (rendimento ie
28,4%) dc prcdutc scb a fcrma de um cleo límpido.
Exempi c 19 1~£ £ 1-/”" 5-(fenilmetcxi) -2- (triflucrcmetil) -4-pirimidinil J -4-piperidinil j7-metil y^-pirrclidinona (XXVI)
Durante 18 horas submeteu-se a refluxo uma mistura de 0,63g (3,46 mmoles) de hidrato de 1-/* (4-piperidinil)-metil^--2-pirrolidinona (XXV), l,0ç (3,46 mmoles) dc composto de formula XXIV e 0,8g (6,92 mmoles) de carbonato de sedio em 20 ml de acetcnitrilo. Arrefeceu-se a mistura, filtreu-se e concentrou-se sob vazio. Crcmatcgrafou-se c resíduo sobre gel de sílica utilizando como eluente acetato de etilo. Obtiveram-se l,2g (rendimen to de 79,8%) dc prcdutc pretendido. P.F. 155W-157°C. RMN (CDC13) : <$ 1,2-1,35 (m, 2H) , 1,67 (d, 2H, J=13 Hz), 1,85-2,0 (m, 1H), 1,95-2,1 (m, 2H), 2,38 (t, 2H, J=8 Hz), 2,92 (t, 2H, J=13 Hz), 3,15 (d, 2H, J=7 Hz), 3,37 (t, 2H, J=7 Hz), 4,72 (d, 2H, J=14 Hz), 5,09 (s, 2H), 7,3-7,4 (m, 5H), 7,91 (s, 1H) . -1 I.V, (KBr): 1688, 1591, 1273, 1260, 1237, 1195, 1138 cm Análise elementar para: C22H25N4°2F3 Calculado: C: 60,82; H: 5,80; N: 12,90;
Encontrado: C: 60,91; H: 5,78; N: 12,82.
Exemplo 20 \.-£ £ 1—/*" 5-hidrcxi-2-(trifluoremetil)-4-pirimidinil ./-4-piperidinil j7-metil ,7-2-pirrolidincna (II)
Durante 2 heras hidrcgencu-se à pressão de 4,22 kg/cm (60 psi), utilizando 0,20g de paládio a 10%/carvãc como catalisador, uma solução de 0,90g (2,1 mmoles) do composto XXVI em 75 2 ml de etancl. Filtrcu-se a mistura e ccncentrcu-se sob vazio, obtendo-se 0,40g (rendimento de 54%) do produto sob a forma de um po branco. P.F. 213^-215^C. RMN (CDC13): é 1,0-1,25 (m, 2H), 1,62 (d, 2H, J=14 Hz), 1,85-2,05 (m, 3H), 2,1-2,3 (m, 2H), 2,90 (t, 2H, J=12,6
Hz), 3,03 (d, 2H, J=7,2 Hz), 3,25-3,45 (m , 2H), 4,63 (d, J=10,8 Hz), 7,80 (s, 1H) , 10,95 (s largo, 1H) . I.V. (KBr): 3400, 1670, 1588, 1276, 1243, 1135, 961 -1 cm Análise elementar para: C15H19N7°2F3 * 0 EtOH»0,15 h2o Calculado: C: 51, 92; H: 5,70; N: 15,94; Encontrado: C: 51 ,59; H: 5,55; N: 15,74.
Claims (10)
- -45- REIVINDICAÇÕES Processo para a preparação de compostos de fórmua geral na qual RX e R2 -spresentam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi;representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hicroxi ou oxo; com a condição de R^ representar apenas um grupo oxo quando R^ e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio e ainda de R^, R^ e R3 n^° re“ presentarem, simultaneamente, um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi; e as linhas contínuas e ponteadas representarem quer uma ligação covalente dupla quer uma ligação covalente simples com outro átomo de hidrogénio ligado mediante uma ligação covalente ao carbono terminal, ou dos seus saus aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto (a) de se saponificar em um composto de fórmula geral ro*\ r i 1\Y(XIII)Vna qual M+ representa o catião de um metal; e R representa um grupo alquilo o radical éster representado pelo grupo de se descarboxi- lar depois o ácido resultante e de se reduzir o grupo carbonilo deste último até à abtenção de um composto de fórmula geral I na qual R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio e R2 representa um grupo hidroxi; ou (b) de se fazer reagir um composto de fórmula geral 0 V» „L3- 3 (XIV) na qual M+ tem o significado definido antes, com um agente de hidroxilação para se obter um composto de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo hidroxi e R2 e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio; ou (c) de se fazer reagir o composto de fórmula -40- >-com 4-cloro-2-{trifluorometil)pirimidina, na presença de uma ba se, para se obter um composto de fórmula geral I na qual R^ e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio e R^ representa um grupo oxo; ou (d) de se reduzir, selectivamente, um carbonilo no composto preparado na alínea (c) para se obter um composto de fórmula geral I na qual R^ e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio e R^ representa um grupo nidroxi; ou (e) de se administrar o composto de fórmula 0(4a) a um mamífero e de se recolher a partir da urina desse mamífero um metabolito de fórmula geral I na qual um dos símbolos R^, R2 e R^ representa um átomo de hidrogénio e os outros represen tam um grupo hidroxi; ou (f) de se salificar, eventualmente, um composto de fórmula geral I para se obter um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
- 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 1-í[1-[2-(trifluorometil)-4-pirimidil]-4-piperi -49-dinil]-metil]-2,5-pirrolidinodiona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
- 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 3-hidroxi-l-[[1-[2-(trifluorometil)-4-pirimidi-nil]-4-piperidinil]metil]-2-pirrolidinona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 4-hidroxi-l-[[1-[2-(trifluorometil)-4-pirimidi nil]-4-piperidinil]metil]-2-pirrolidinona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente, substituídos.
- 5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 5-hidroxi-l-[[1-[2-(trifluorometil)-4-pirimi-dinil]-4-piperidinil]metil]-2-pirrolidinona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 3,4-di-hidroxi-l-[[1-[2-(trifluorometil)-4-piri midinil]-4-piperidinil]metil]-2-pirrolidinona, caracterizado pe -50- / lo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 7.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 3,5-di-hidroxi-l-[[1-[2-(trifluorometil)-4-piri-midinil]-4-piperidinil]metil]-2-pirrolidinona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 8.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 4,5-di-hidroxi-l-[[1-(2-(trifluorometil)-4-piri-midinil]-4-piperidinil]metil]-2-pirrolidinona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 9.- Processo para a preparação do composto de fórmula(II) ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir o epõxido de fórmula -5(XXIX) com um sal metálico da 2-pirrolidinona de fórmula geral s - (XXX) na gual M+ representa o catião de um metal, e de se salificar, eventualmente, o composto resultante de fórmula II para se obter um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
- 10.- Processo para a preparação do composto de fórmula Λ I }-52-ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, ca-racterizado pelo facto de se remover em um composto de fórmula geral r—I (XXVI) na qual B representa um grupo protector do radical benzi lo, esse grupo protector mediante uma reacção de hidrogenólise e de se salificar, eventualmente, o composto resultante de fórmula III para se obter um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico . O Agente Oficial da Propriedade Indusrnai
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19911206 |
|
FC3A | Refusal |
Effective date: 19980825 |