JPH06172308A - ４−ベンジルピペリジン誘導体、その製造法及び該誘導体を含んで成る製剤組成物 - Google Patents

４−ベンジルピペリジン誘導体、その製造法及び該誘導体を含んで成る製剤組成物

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JPH06172308A JP5133582A JP13358293A JPH06172308A JP H06172308 A JPH06172308 A JP H06172308A JP 5133582 A JP5133582 A JP 5133582A JP 13358293 A JP13358293 A JP 13358293A JP H06172308 A JPH06172308 A JP H06172308A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 シグマ−受容体リガンドとしての親和性を有
し、シグマ受容体関連の精神障害の治療に有用な４−ベ
ンジルピペリジン誘導体を提供する。 【構成】 次式の４−ベンジルピペリジン誘導体及びそ
の製剤上許容できる塩、それらの製造方法ならびに当該
化合物を含む製剤組成物。 （式中、Ｘは水素又は弗素であり、そしてＲは水素、又
はｐ−フルオロベンゾイル、α−ヒドロキシ−ｐ−フル
オロベンジル、ｐ−フルオロフェノキシ、ビス（ｐ−フ
ルオロフェニル）メチル及び８−アザスピロ［４，５］
デカン−７，９−ジオン−８−イル−メチルから選択さ
れる基である。ただし、Ｘ及びＲはそれぞれ同時に水素
及びｐ−フルオロベンゾイルであることはない。）

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規な４−ベンジルピペ
リジン誘導体及びそれら誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】米国特許第４，５８８，７２８号明細書
にはシス−９［３−（３，５−ジメチルピペラジニル）
プロピル］カルバゾールによる精神病の治療が記載され
る。米国特許第４，７０９，０９４号明細書には１，３
−二置換グアニジン、並びに精神障害及び慢性の精神抑
鬱症と関連した幻覚の診断と治療におけるそれら置換グ
アニジンの利用が開示される。米国特許第４，９２９，
７３４号明細書にはＮ−置換１−（１，２，３，６−テ
トラヒドロ−３−ピリジニル）オキシムとＮ−置換１−
（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）オ
キシム、及び鬱病、精神病及び／又は炎症性疾患の治療
におけるそれらの利用が開示される。米国特許第５，０
６１，７２８号明細書には４−フェニル−１，２，３，
４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミド誘導体の精神
病、炎症症状の治療における利用と免疫抑制剤としての
それらの使用が記載される。これら全ての特許において
特許請求される化合物は中枢神経系に対するシグマ−受
容体リガンドとして親和性を分けあっている。この趣旨
でＢ．Ｌ．ラージェント（Ｂ．Ｌ．Ｌａｒｇｅｎｔ）等
（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１４５、３４５
−７、１９８８）及びＳ．Ｉ．ドイッチェ（Ｓ．Ｉ．Ｄ
ｅｕｔｓｃｈ）等（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｐｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１１（２）、１０５−１１９、
１９８９）による文献にはシグマ−受容体リガンドの生
化学的、薬理学的及び臨床的な面が説明されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明はシグマ受容体
関連の精神障害、主として精神病及び精神分裂病の治療
に潜在的に有用である新規な４−ベンジルピペリジン誘
導体を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は式（Ｉ）：
【化６】
【０００５】（式中、Ｘは水素又は弗素であり、そして
Ｒは水素、又はｐ−フルオロベンゾイル、α−ヒドロキ
シ−ｐ−フルオロベンジル、ｐ−フルオロフェノキシ、
ビス（ｐ−フルオロフェニル）メチル及び８−アザスピ
ロ［４，５］デカン−７，９−ジオン−８−イル−メチ
ルから選択される基である。ただし、Ｘ及びＲはそれぞ
れ同時に水素及びｐ−フルオロベンゾイルであることは
ない。）
【０００６】を有する４−ベンジルピペリジン誘導体及
びその製剤上許容できる塩、並びにそれら化合物の製造
法及びそれら化合物を含有する製剤組成物に関する。
【０００７】本発明の化合物は次の反応式に従って製造
される：
【化７】
【０００８】上記反応式に従って、４−ベンジルピペリ
ジン（ＩＩ）をカーボネート若しくは酸性炭酸アルカリ
金属又は炭酸アルカリ土類金属、好ましくは炭酸カリウ
ムの存在下、非極性媒体、例えばアセトニトリル中で、
Ｙが塩素、臭素及び沃素から選択されるハロゲンであ
り、そしてＲが水素、ｐ−フルオロフェノキシ、ビス
（ｐ−フルオロフェニル）メチル又は８−アザスピロ
［４，５］デカン−７，９−ジオン−８−イル−メチル
である一般式（ＩＶ）を有する３−ハロプロピル誘導体
か、又は２−（３−クロロプロピル）−２−（ｐ−フル
オロフェニル）−１，３−ジオキソラン（Ｖ）によりア
ルキル化する。かくして、Ｒが式（ＩＶ）について定義
した通りのものである最終生成物又は一般式（ＩＩＩ）
を有するエチレンケタール中間体が得られる。後者の化
合物を酸媒体、例えばアセトン中塩酸の中で加水分解す
ると、Ｒがｐ−フルオロベンソイルである最終生成物が
生成する。これらの最終生成物を順次エタノール中水素
化硼素ナトリウム又は他の常用のアリールケトン還元剤
により還元すると、上記反応式全体を通じてＲがα−ヒ
ドロキシ−ｐ−フルオロベンジルであり、Ｘが水素又は
弗素を表す最終生成物がもたらされる。。
【０００９】本出願人は、本発明の化合物は、前記従来
技術の特許の化合物とは化学的に全く異なるけれども、
シグマ−受容体リガンドとして重要な親和性を有してい
ることを見いだした。本発明の化合物はこのような活性
に起因してある種のシグマ受容体関連の精神障害、主と
して精神病及び精神分裂病の治療に潜在的に有用であ
る。
【００１０】次の実験法に従ってシグマ−受容体の結合
を定量した。
【００１１】特異性リガンドとして作用する放射性３−
ＰＰＰ（（＋）［3 Ｈ］３−［３−ヒドロキシフェニ
ル］−Ｎ−（１−プロピル）−ピペリジン）の２ｎＭ溶
液をモルモットの全脳（ｔｏｔａｌ ｂｒａｉｎ）４０
ｍｇに相当する膜と共に２５℃において９０分間インキ
ュベートし、次いでトリス（ＴＲＩＳ）・ＨＣｌ緩衝液
によりｐＨ８．５に調整する。かくして、膜に対するリ
ガンドの完全な結合が達成される。マイクロモル濃度の
非標識３−ＰＰＰを添加することによって非特異性結合
を定量する。７つの異なる濃度の被試験化合物を添加す
ることによって得られる非特異性結合の抑制率からＩＣ
50値（抑制濃度５０％）を計算する。インキュベーショ
ン後、これら試料をガラス繊維製フィルターを用いて濾
過し、次いでトリス・ＨＣｌ緩衝液で３回洗浄する。受
容体−結合放射能は膜上に保持され、それをリガンド
シンチレーションで測定する。表１に与えられる結果は
ＩＣ 50（ｎＭ）として表されている。
【００１２】
【表１】化合物 ＩＣ50（ｎＭ） 実施例１ ２．９５ 実施例５ ２．４０ 実施例６ １．４９ 実施例７ ８．８０ 実施例８ ４．５０ 実施例９ ７２．０ 実施例１０ １．８９ 実施例１１ ４．２０
【００１３】表１からのデータは、本発明の化合物は極
めて卓効であり、シグマ受容体の作用に付されたある種
の中枢神経系疾患の治療に有用であることを示唆してい
る。本発明のこれらの化合物は無酸素症、不安、痙攣、
精神分裂病、低酸素症、大脳虚血、精神病及びストレス
において特に使用することができる。適当な溶剤と混合
された本発明のこれら化合物は経口ルート又は大腸ルー
トで、或いは０．５〜１００ｍｇ、最も好ましくは１〜
３０ｍｇの範囲の日用量で注射により投与することがで
きる。
【００１４】実施例１：４−ｐ−フルオロベンジル−１
−プロピルピペリジン塩酸塩 ４−（ｐ−フルオロベンジル）ピペリジン（５ｇ、２６
ミリモル）、沃化プロピル（４．４ｇ、２６ミリモル）
及び炭酸カリウム（２ｇ、１５ミリモル）のアセトニト
リル（３０ｍＬ）中混合物を還流下で１６時間加熱し、
次いで濾過し、その濾液を蒸発乾固する。その残分を飽
和ＣＯ3 ＨＮａ溶液で処理し、そしてクロロホルムで抽
出する。クロロホルム抽出物を蒸発させると油が得ら
れ、これをアセトンに溶解し、これにＨＣｌのエーテル
性溶液を加え、そしてＥｔ2 Ｏを加えて沈澱させる。得
られた沈澱をアセトン−エーテルから再結晶化すること
によって精製して２ｇ（２８％）の固体を得る。ｍｐ：
２０１〜２０３℃。
【００１５】 Ｃ15Ｈ22ＮＦ・ＨＣｌについての元素分析（％）： 計算値 Ｃ ６６．２８、 Ｈ ８．５３、 Ｎ ５．
１５ 測定値 Ｃ ６６．１２、 Ｈ ８．６２、 Ｎ ５．
４５
【００１６】ＩＲ（ｃｍ-1）：２４００−２９００、１
６２０、１５１０、１２５０、１２３０ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）：０．９７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３
Ｈ、ＣＨ3 ）、１．４−２．０（ｍ、７Ｈ、３−Ｈ、４
−Ｈ、５−Ｈ、ＣＨ2 ＣＨ3 ）、２．４５−２．６５
（ｍ、２Ｈ、ＰｈＣＨ2 ）、２．６５−３．２（ｍ、４
Ｈ、２−Ｈax、６−Ｈax、Ｎ−ＣＨ2 −Ｃ2 Ｈ5 ）、
３．５５（ｄａ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ、２−Ｈeq及び６
−Ｈeq）、６．９７（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ、Ｐｈ−３
Ｈ及び−５Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝９及び６Ｈｚ、
２Ｈ、Ｐｈ−２Ｈ及び６Ｈ）．
【００１７】実施例２：４−ベンジル−１−（４−ｐ−
フルオロフェニル−４，４−エチレンジオキシ）ブチル
ピペリジン ４−ベンジルピペリジン（１０ｇ、５７ミリモル）、２
−（３−クロロプロピル）−２−（ｐ−フルオロフェニ
ル）−１，３−ジオキソラン（１４ｇ、５７ミリモ
ル）、炭酸カリウム（５ｇ、３６ミリモル）及び沃化カ
リウム（０．５ｇ、３ミリモル）のアセトニトリル（５
０ｍＬ）中混合物を還流下で１６時間加熱する。得られ
た溶液を冷却及び濾過し、その残分をアセトニトリルで
洗浄する。濾液を蒸発させると２０ｇ（９１％）の油が
得られ、これを追加の精製を行わずに次工程で使用す
る。
【００１８】ＩＲ（ｃｍ-1）：１６００、１５００、１
４５０、１２２０、１０４０
【００１９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．２−２．０
（ｍ、１１Ｈ、３−Ｈ、４−Ｈ、５−Ｈ、２−Ｈax、６
−Ｈax、Ｂｕ−２Ｈ及びＢｕ−３Ｈ）、２．２７（ｔ、
Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ、Ｂｕ−１Ｈ）、２．５２（ｄ、Ｊ＝
４Ｈｚ、２Ｈ、ＰｈＣＨ2 ）、２．８５（ｄａ、Ｊ＝１
１Ｈｚ、２Ｈ、２−Ｈeq及び６−Ｈeq）、３．６−４．
１（ｍ、４Ｈ、ＯＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ）、６．９７（ｔ、Ｊ
＝８Ｈｚ、２Ｈ、ＦＰｈ−３Ｈ及び−５Ｈ）、７．１−
７．２（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）、７．４（ｄｄ、Ｊ＝８
及び５Ｈｚ、２Ｈ、ＦＰｈ−２Ｈ−及び−６Ｈ）．
【００２０】実施例３：４−ベンジル−１−（４−フル
オロフェニル−４−オキソ）ブチルピペリジン塩酸塩 前工程で得られたケタール（１９ｇ、４９．５ミリモ
ル）のアセトン（４０ｍＬ）及び３Ｎ ＨＣｌ（４０ｍ
Ｌ）中溶液を６０℃に１時間加熱する。得られた溶液を
真空下で濃縮し、３Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、そ
して酢酸エチルで抽出する。抽出物を蒸発させ、硫酸ナ
トリウム上で乾燥すると、徐々に凝固する油が１６ｇ
（９５％）得られる。この標題化合物を塩酸塩を形成さ
せることによって精製し、そしてＥｔＯＨ：Ｅｔ2 Ｏ
（１：３）から固体として結晶化する。 ｍｐ：１８１〜１８４℃。
【００２１】 Ｃ22Ｈ26ＮＯＦ・ＨＣｌについての元素分析（％）： 計算値 Ｃ ７０．２９、Ｈ ７．２４、Ｎ ３．７
３、Ｃｌ ９．４３ 測定値 Ｃ ７０．２４、Ｈ ７．４２、Ｎ ３．５
６、Ｃｌ ９．１３
【００２２】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：２３００−２８０
０、１６８０、１６００
【００２３】ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）：１．５−２．４
（ｍ、９Ｈ、３−Ｈ、４−Ｈ、５−Ｈ、２−Ｈax、６−
Ｈax及びＢｕ−２Ｈ）、２．６５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２
Ｈ、ＰｈＣＨ2 ）、３．０（ｔａ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２
Ｈ、２−Ｈax及び６−Ｈax）、３．２（ｔ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ、２Ｈ、Ｂｕ−１Ｈ）、３．６５（ｄａ、Ｊ＝１１Ｈ
ｚ、２Ｈ、２−Ｈeq及び６−Ｈ）、７．１−７．３
（ｍ、７Ｈ、ＦＰＨ−３Ｈ及び−５Ｈ、及びＰｈ−
Ｈ）、８．０５（ｄｄ、Ｊ＝８及び６Ｈｚ、２Ｈ、ＦＰ
ｈ−２Ｈ、及び−６Ｈ）．
【００２４】実施例４：４−ｐ−フルオロベンジル−１
−（４，４−エチレンジオキシ−４−ｐ−フルオロフェ
ニル）ブチルピペリジン ４−ｐ−フルオロベンジルピペリジン（５．３ｇ、２７
ミリモル）、２−（３−クロロプロピル）−２−（ｐ−
フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン（６．６
ｇ、２７ミリモル）、炭酸カリウム（３ｇ、２２ミリモ
ル）及び沃化カリウム（０．３ｇ、１．８ミリモル）か
ら実施例３に記載の通り操作して油を得、これをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＭｅＯＨ−Ａ
ｃＯＥｔ、１：９）により精製し、４．７３ｇ（４４
％）の生成物を得る。
【００２５】ＩＲ（フィルム）ｃｍ-1：１６１０、１５
１０、１２３０、１０５０、８５０
【００２６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．２−２．０
（ｍ、１１Ｈ、３−Ｈ、４−Ｈ、５−Ｈ、２−Ｈax、６
−Ｈax、Ｂｕ−２Ｈ、及びＢｕ−３Ｈ）、２．２５
（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ、Ｂｕ−１Ｈ）、２．８５
（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ、ＰｈＣＨ2 ）、２．８５（ｄ
ａ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ、２−Ｈeq及び６−Ｈeq）、
３．６−４．１（ｍ、４Ｈ、ＯＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ）、６．
８−７．２（ｍ、６Ｈ、ベンゾイル−３Ｈ及び−５Ｈ、
及びベンゾイル−Ｈ）、７．４（ｄｄ、Ｊ＝８及び６Ｈ
ｚ、２Ｈ、ベンゾイル−２Ｈ及び−６Ｈ）．
【００２７】実施例５：４−ｐ−フルオロベンジル−１
−（４−ｐ−フルオロフェニル−４−オキソ）ブチルピ
ペリジン塩酸塩 実施例４で得られたケタール（４．７３ｇ、１２ミリモ
ル）のアセトン（５０ｍＬ）及び２０％ＨＣｌ（５０ｍ
Ｌ）中溶液を６０℃に９０分間加熱し、そのアセトンが
除去されるまで真空下で濃縮し、３Ｎ ＮａＯＨ溶液で
塩基性化し、そしてクロロホルムで抽出する。抽出物を
蒸発させると、生成物が４．２ｇ（９８％）得られ、こ
れをエーテルに溶解し、そしてＨＣｌのエーテル性溶液
を添加することにより沈澱させる。この沈澱をイソプロ
パノールから再結晶化すると２．４７ｇの固体が得られ
る。ｍｐ：１７０〜１７２℃。
【００２８】 Ｃ22Ｈ25ＮＯＦ2 ・ＨＣｌについての元素分析（％）： 計算値 Ｃ ６７．０８、Ｈ ６．６５、Ｎ ３．５
６、Ｃｌ ９．００ 測定値 Ｃ ６７．００、Ｈ ６．６６、Ｎ ３．６
６、Ｃｌ ８．７９
【００２９】ＩＲ（ｃｍ-1）：２２００−２８００、１
６９０、１６００、１５１０、１２２０
【００３０】ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）：１．５−２．４
（ｍ、９Ｈ、３−Ｈ、４−Ｈ、５−Ｈ、２−Ｈax、６−
Ｈax及びＢｕ−２Ｈ）、２．６５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２
Ｈ、ＰｈＣＨ2 ）、３．０（ｔａ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２
Ｈ、２−Ｈax及び６−Ｈax）、３．２（ｔ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ、２Ｈ、Ｂｕ−１Ｈ）、３．６５（ｄａ、Ｊ＝１１Ｈ
ｚ、２Ｈ、２−Ｈeq及び６−Ｈeq）、６．９−７．３
（ｍ、６Ｈ、ベンゾイル−３Ｈ及び−５Ｈ、及びベンゾ
イル−Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝８及び６Ｈｚ、２
Ｈ、ベンゾイル−２Ｈ及び−６Ｈ）．
【００３１】実施例６：４−ベンジル−１−（４−ヒド
ロキシ−４−ｐ−フルオロフェニル）ブチルピペリジン
塩酸塩 実施例３で得られたケトン（６ｇ、１５ミリモル）の無
水エタノール（５０ｍＬ）中溶液に水素化硼素ナトリウ
ム（４ｇ、１０６ミリモル）を加え、室温で一晩撹拌す
る。沸点まで加熱し、そして蒸発乾固した後、その残分
を水で処理し、３Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、そし
て酢酸エチルで抽出する。抽出物を蒸発させると徐々に
凝固する油が得られ、これを次に無水エタノールに溶解
し、続いて酸性ｐＨになるまでＨＣｌのエタノール溶液
を添加する。エーテルを加えることによって得られた沈
殿をＥｔＯＨ−Ｅｔ2 Ｏ（１：１）から再結晶化して４
ｇ（６６％）の生成物を得る。ｍｐ：１７８〜１８３
℃。
【００３２】 Ｃ22Ｈ28ＮＯＦ・ＨＣｌについての元素分析（％）： 計算値 Ｃ ６９．９１、Ｈ ７．７４、Ｎ ３．７
０、Ｃｌ ９．３８ 測定値 Ｃ ６９．６１、Ｈ ７．６２、Ｎ ４．０
２、Ｃｌ ９．０８
【００３３】ＩＲ（ｃｍ-1）：３３５０、２３００−２
８００、１６２０、１５１０、１２３０
【００３４】ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ−Ｄ2 Ｏ）：１．４−
２．１（ｍ、１１Ｈ、３−Ｈ、４−Ｈ、５−Ｈ、Ｂｕ−
２Ｈ、Ｂｕ−３Ｈ、２−Ｈax、６−Ｈax）、２．６５
（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ、ＰｈＣＨ2 ）、２．７−３．
３（ｍ、４Ｈ、２−Ｈax、６−Ｈax及びＢｕ−１Ｈ）、
３．５５（ｄａ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ、２−Ｈeq及び６
−Ｈeq）、４．７（ｄｄ、Ｊ＝６及び３Ｈｚ、１Ｈ、Ｃ
ＨＯＨ）、６．９−７．５（ｍ、９Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）．
【００３５】実施例７：４−（ｐ−フロオロベンジル）
−１−（４−フルオロフェニル−４−ヒドロキシ）ブチ
ルピペリジン塩酸塩 実施例５で得られたケトン（３ｇ、７．６ミリモル）及
び水素化硼素ナトリウム（２ｇ、５３ミリモル）から実
施例６に記載の通り操作して生成物を得る。この生成物
はＥｔＯＨ−ｉＰｒＯＨ（１：１）から再結晶化した後
２ｇ（６６％）の固体を与える。ｍｐ１８８〜１９０
℃。
【００３６】 Ｃ22Ｈ27ＮＯＦ2 ・ＨＣｌについての元素分析（％）： 計算値 Ｃ ６６．７４、Ｈ ７．１３、Ｎ ３．５
４、Ｃｌ ８．９５ 測定値 Ｃ ６６．４３、Ｈ ６．８４、Ｎ ３．６
０、Ｃｌ ７．６９
【００３７】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３１６０、２３０
０−２８００、１６１０、１５１０、１２３０、８５０
【００３８】ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）：１．５−２．１
（ｍ、１１Ｈ、３−Ｈ、４−Ｈ、５−Ｈ、Ｂｕ−２Ｈ、
Ｂｕ−３Ｈ）、２．６５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ、Ｐｈ
ＣＨ2）、２．７−３．２（ｍ、４Ｈ、２−Ｈax、６−
Ｈax、及びＢｕ−１Ｈ）、３．５５（ｄａ、Ｊ＝１１Ｈ
ｚ、２Ｈ、２−Ｈeq及び６−Ｈeq）、４．７（ｄｄ、Ｊ
＝６及び３Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＯＨ）、６．８５−７．２
５（ｍ、６Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８及
び６Ｈｚ、２Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）．
【００３９】実施例８：４−（ｐ−フロオロベンジル）
−１−［３−（ｐ−フルオロフェノキシ）プロピル］ピ
ペリジンジベンゾエート ４−（ｐ−フルオロベンジル）ピペリジン（５ｇ、２６
ミリモル）、１−（３−クロロプロピル）−４−フルオ
ロベンゼン（４．９ｇ、２６ミリモル）、炭酸カリウム
（２．２４ｇ、１６ミリモル）及び沃化カリウム（０．
５ｇ、３ミリモル）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中混
合物を還流下で１６時間加熱する。その固体残分を冷却
し、濾過し、アセトニトリルで洗浄し、そして濾液を真
空下で蒸発させると油が得られる。この油をエーテルに
溶解し、そして安息香酸のエーテル性溶液を加えること
によって沈殿させる。Ｅｔ2 Ｏから再結晶化させると安
息香酸２分子との塩に相当する白色固体が得られる。ｍ
ｐ：９３〜９５℃。
【００４０】 Ｃ35Ｈ37ＮＯ5 Ｆ2 についての元素分析（％）： 計算値 Ｃ ７１．２９、 Ｈ ６．３３、 Ｎ ２．
３８ 測定値 Ｃ ７１．２８、 Ｈ ６．４７、 Ｎ ２．
５６
【００４１】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３２００−３７０
０、２２００−３０００、１８００−２２００、１６８
５、１６００、１５２０、１２３０、７３０、７２０
【００４２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．６−２．０
（ｍ、５Ｈ、３−Ｈ、４−Ｈ及び５−Ｈ）、２．１−
２．４５（ｍ、４Ｈ、Ｐｒ−２Ｈ、２−Ｈax及び６−Ｈ
ax）、２．５７（ｄａ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ、ＰｈＣ
Ｈ2 ）、３．１５（ｄｄ、Ｊ＝９及び５．５Ｈｚ、２
Ｈ、Ｐｒ−１Ｈ）、３．７０（ｄａ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２
Ｈ、２−Ｈeq及び６−Ｈeq）、４．０（ｔ、Ｊ＝６Ｈ
ｚ、２Ｈ、Ｐｒ−３Ｈ）、６．７−７．２（ｍ、８Ｈ、
Ｐｈ−Ｈ）、７．３−７−６（ｍ、３Ｈ、安息香酸−３
Ｈ、−４Ｈ及び−５Ｈ）、８．１（ｄｄ、Ｊ＝７及び３
Ｈｚ、２Ｈ、安息香酸−２Ｈ及び−６Ｈ）、１２．０
（ｓ、２Ｈ、ＣＯＯＨ）．
【００４３】実施例９：４−（ｐ−フルオロベンジル）
−１−［４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチ
ル］ピペリジントリベンゾエート ４−（ｐ−フルオロベンジル）ピペリジン（５ｇ、２６
ミリモル）及び４，４−ビス（フルオロフェニル）ブチ
ルクロリド（６．０３ｇ、２６ミリモル）から実施例８
に記載の通り操作して油を得、これをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶離剤：ＭｅＯＨ−ＡｃＯＥｔ、
１：９）により精製し、エーテルに溶解し、そして安息
香酸のエーテル性溶液で処理する。ヘキサンの添加によ
り固体を沈殿させる。この沈殿をエーテル−ヘキサンか
ら再結晶化すると、安息香酸３分子との塩に相当する固
体が得られる。ｍｐ：６７〜７０℃。
【００４４】 Ｃ49Ｈ48ＮＯ6 Ｆ3 についての元素分析（％）： 計算値 Ｃ ７３．２１、 Ｈ ６．０２、 Ｎ １．
７４ 測定値 Ｃ ７３．１８、 Ｈ ５．８５、 Ｎ １．
９２
【００４５】ＩＲ（ｃｍ-1）：２０００−２８００、１
７１０、１５１０、１２４５、１２２０、８２０
【００４６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．４−２．２
（ｍ、９Ｈ）、２．２−２．６（ｍ、４Ｈ、ＰｈＣ
Ｈ2 、２−Ｈax及び６−Ｈax）、３．０（ｔａ、Ｊ＝８
Ｈｚ、２Ｈ、Ｂｕ−１Ｈ）、３．６２（ｄａ、Ｊ＝１２
Ｈｚ、２Ｈ、２−Ｈeq及び６−Ｈeq）、３．８０（ｔ、
Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、Ｂｕ−４Ｈ）、６．７−７．２
（ｍ、１２Ｈ、Ｐｈ−Ｈ）、７．４−７．６（ｍ、９
Ｈ、安息香酸−３Ｈ、−４Ｈ、及び−５Ｈ）、８．１
（ｄｄ、Ｊ＝８及び２Ｈｚ、６Ｈ、安息香酸−２Ｈ及び
−６Ｈ）、１１．０（ｓ、３Ｈ、ＣＯＯＨ）．
【００４７】実施例１０：８−［４−［４−（ｐ−フル
オロベンジル）−１−ピペリジニル］ブチル］−８−ア
ザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオン塩酸塩 ４−（ｐ−フルオロベンジル）ピペリジン（５．１ｇ、
２６．９ミリモル）、８−（４−ブロモブチル）−８−
アザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオン（８ｇ、
２６．４ミリモル）、炭酸カリウム（３．６ｇ、２６．
４ミリモル）及び沃化カリウム（０．５ｇ、３ミリモ
ル）から実施例９に記載の通り操作して油を得、これを
Ｅｔ2 Ｏに溶解し、ＨＣｌのエーテル性溶液の添加によ
り沈殿させる。沈殿をイソプロパノールから再結晶化す
ると、４．９３ｇ（４１％）の生成物が得られる。ｍ
ｐ：１９２〜１９４℃。
【００４８】Ｃ25Ｈ35Ｎ2 Ｏ2 Ｆ・ＨＣｌについての元
素分析（％）： 計算値 Ｃ ６６．５８、 Ｈ ８．０５、 Ｎ ６．
２１ 測定値 Ｃ ６６．３７、 Ｈ ８．１０、 Ｎ ６．
００
【００４９】ＩＲ（ｃｍ-1）：３２００−３７００、２
３００−２８００、１７３０、１６７５
【００５０】ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）：１．４−２．０
（ｍ、１７Ｈ）、２．５５−２．７（ｓ．ａ．、２Ｈ、
ＣＨ2 Ｐｈ）、２．６５（ｓ、４Ｈ、ＣＨ2 ＣＯ）、
２．８５−３．２５（ｍ、４Ｈ、ピペリジン２−Ｈax、
及び６−Ｈax、及びブチル−４Ｈ）、３．４７（ｔ．
ａ．、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ、ピペリジン２−Ｈeq及び６
−Ｈ eq）、３．７８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ、ブチ
ル−１Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ、Ｐｈ−
３Ｈ及び−５Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝９及び６Ｈ
ｚ、２Ｈ、Ｐｈ−２Ｈ及び−６Ｈ）．
【００５１】実施例１１：４−（ｐ−フルオロベンジ
ル）−１−［３−（ｐ−フルオロフェノキシ）プロピ
ル］ピペリジン塩酸塩 実施例８で得られた反応の粗製油にＣＯ3 ＨＮａの飽和
溶液３０ｍＬを加え、次いで各１５ｍＬのエーテル３部
で取り出す。その有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、そして蒸発させる。残分をイソプロパノール−
エーテル（２：８）の混合物４５ｍＬに再溶解し、そし
てエーテル性のＨＣｌ溶液を加えることによって沈殿さ
せる。沈殿を濾過し、エーテルで洗浄し、そして真空乾
燥すると３．５３ｇの生成物が得られる。ｍｐ：１４３
〜１４６．５℃。
【００５２】 Ｃ21Ｈ25Ｆ2 ＮＯ・ＨＣｌについての元素分析（％）： 計算値 Ｃ ６６．０５、Ｈ ６．８６、Ｎ ３．６
７、Ｃｌ ９．２８ 測定値 Ｃ ６５．８０、Ｈ ６．８９、Ｎ ３．９
４、Ｃｌ ９．４６
【００５３】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３２００−３６０
０、２３００−２９００、１５２０、１２３０６
【００５４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：１．６−１．８
（ｍ、５Ｈ）、２．１−２．５（ｍ、４Ｈ）、２．５−
２．６（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、３．６５
（ｄａ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）４．０（ｔ、Ｊ＝６Ｈ
ｚ、２Ｈ）、６．７−７．１（ｍ、４Ｈ）７．４−７．
５（ｍ、２Ｈ）、８．１（ｄｄ、Ｊ＝７及び３Ｈｚ、２
Ｈ）．
フロントページの続き (72)発明者 ヨゼ エイ．オルティツ スペイン国バルセロナ，コルセガ 429

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｘは水素又は弗素であり、そしてＲは水素、又
    はｐ−フルオロベンゾイル、α−ヒドロキシ−ｐ−フル
    オロベンジル、ｐ−フルオロフェノキシ、ビス（ｐ−フ
    ルオロフェニル）メチル及び８−アザスピロ［４，５］
    デカン−７，９−ジオン−８−イル−メチルから選択さ
    れる基である。ただし、Ｘ及びＲはそれぞれ同時に水素
    及びｐ−フルオロベンゾイルであることはない。）を有
    する４−ベンジルピペリジン誘導体及びその製剤上許容
    できる塩。
  2. 【請求項２】 一般式（ＩＩ）： 【化２】 （式中、Ｘは一般式（Ｉ）について定義した通りであ
    る。）を有する４−ベンジルピペリジンをカーボネート
    若しくは酸性炭酸アルカリ金属又は炭酸アルカリ土類金
    属の存在下、非極性溶剤中で一般式（ＩＶ）： 【化３】Ｙ−（ＣＨ2 ）3 −Ｒ （ＩＶ） （式中、Ｙは塩素、臭素及び沃素から選択されるハロゲ
    ンであり、そしてＲは水素、ｐ−フルオロフェノキシ、
    ビス（ｐ−フルオロフェニル）メチル又は８−アザスピ
    ロ［４，５］デカン−７，９−ジオン−８−イル−メチ
    ルである。）を有する３−ハロプロピル誘導体により、
    又は式（Ｖ）： 【化４】 を有するエチレンケタールによりアルキル化し、かくし
    てＸが水素又は弗素であり、そしてＲが一般式（ＩＶ）
    について定義した通りであるそれぞれの最終生成物か、
    又は一般式（ＩＩＩ）： 【化５】 （式中、Ｘは水素又は弗素である。）を有するエチレン
    ケタール中間体を得、続いて酸加水分解を行うとＸが水
    素又は弗素であり、そしてＲがα−ヒドロキシ−ｐ−フ
    ルオロベンジルである他の最終生成物に還元することが
    できる、Ｘが弗素であり、そしてＲがｐ−フルオロベン
    ゾイルである最終生成物が得られることを特徴とする、
    請求項１に記載の化合物の製造法。
  3. 【請求項３】 カーボネート若しくは酸性炭酸アルカリ
    金属又は炭酸アルカリ土類金属が炭酸ナトリウム又は炭
    酸カリウムである、請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムが炭酸
    カリウムである、請求項３に記載の方法。
  5. 【請求項５】 非極性溶剤がアセトニトリルである、請
    求項２に記載の方法。
  6. 【請求項６】 酸加水分解をアルカノンを溶解している
    塩酸を用いて行う、請求項２に記載の方法。
  7. 【請求項７】 アルカノンが多くても４個の炭素原子し
    か有しないものである、請求項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】 アルカノンがアセトンである、請求項７
    に記載の方法。
  9. 【請求項９】 還元を水素化アルカリ金属又は水素化硼
    素アルカリ金属を用いて行う、請求項２に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 水素化アルカリ金属又は水素化硼素ア
    ルカリ金属が水素化硼素ナトリウムである、請求項９に
    記載の方法。
  11. 【請求項１１】 還元をアルカノール性媒体中で行う、
    請求項２に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 アルカノール性媒体が多くても４個の
    炭素原子しか有しないアルカノールより構成されるもの
    である、請求項１１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 アルカノールがエタノールである、請
    求項１２に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 所望によって製剤上許容できるキャリ
    ア及び／又は補助薬と組み合わせた、少なくとも１種の
    請求項１に記載の化合物を含んで成る製剤組成物。
JP5133582A 1992-06-04 1993-06-03 ４−ベンジルピペリジン誘導体、その製造法及び該誘導体を含んで成る製剤組成物 Expired - Lifetime JP2610384B2 (ja)

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ES9201158 1992-06-04
ES09300928A ES2060547B1 (es) 1992-06-04 1993-05-03 Mejoras en el objeto de la patente de invencion n/ 9201158 que se refiere a "procedimiento de obtencion de nuevos derivados de la 4-bencilpiperidina".
ES9300928 1993-05-03

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