KR100706309B1 - 항진균 활성이 우수한 베르베루빈 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 항진균 활성이 우수한 베르베루빈 유도체에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 진균류 생육에 필수적인 키틴 합성에 관여하는 키틴 합성효소(chitin synthase)에 대한 저해 활성을 나타내고, 인체 병원성 진균류에 대하여 강력한 항진균 활성을 나타내는 하기 화학식 1로 표시되는 베르베루빈 유도체에 관한 것이다.
Figure 112006010764413-pat00001
상기 화학식 1에서, R1과 R2는 각각 발명의 상세한 설명에서 정의한 바와 같다.
베르베루빈, 베르베루빈 유도체, 곰팡이 세포벽, 키틴 합성효소(chitin synthase) 저해제, 항진균제

Description

항진균 활성이 우수한 베르베루빈 유도체{Berberrubine derivatives having antifungal activities}
본 발명은 항진균 활성이 우수한 베르베루빈 유도체에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 진균류 생육에 필수적인 키틴 합성에 관여하는 키틴 합성효소(chitin synthase)에 대한 저해 활성을 나타내고, 인체 병원성 진균류에 대하여 강력한 항진균 활성을 나타내는 하기 화학식 1로 표시되는 베르베루빈 유도체에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112006010764413-pat00002
상기 화학식 1에서, R1은 벤질기, 또는 치환된 벤질기를 나타내고; R2는 케톤(=O) 또는 OR을 나타내고, 이때 R은 C3-C10의 알킬기, C1-C10의 할로알킬기, C1-C10의 하이 드록시알킬기, C2-C10의 알케닐기, 벤질기, 또는 치환된 벤질기를 나타내고; 상기 치환된 벤질기는 할로겐원자, C1-C6의 알킬기, C1-C6의 할로알킬, C1-C6의 알콕시, 및 C1-C6의 할로알콕시 중에서 선택된 치환체가 1 내지 4개 치환된 벤질기를 나타낸다.
인체의 곰팡이 질환은 크게 피부 질환과 전신성 질환으로 나눌 수 있는 데, 이 중 가장 문제시되고 있는 질환은 전신성 진균 감염증으로 지난 20여 년 동안 의료기술의 발전에도 불구하고 진균 감염증은 오히려 커다란 증가 추세에 있다. 이러한 곰팡이 질환은 광범위 항세균제의 과다한 사용, 장기이식, 항암제의 장기간 투여, 노화 및 AIDS 등으로 인해 체내 면역 기능이 저하되었거나, 카테터(catheter)나 보철장치 등을 시술한 면역기능이 저하된 환자에게서 매우 빈번하게 발생되고 있다(Beck-Sague, C. M. et al. J. Infect. Dis., 167, 1247-1251, 1993; Diamond, R. D., Rev. Infect. Dis., 13, 480-486, 1991). 또한 병원에 감염증으로 입원 중인 환자의 약 40%가 곰팡이 질환에 의해 사망할 정도로 매우 빠르게 증가하고 있으며, 대표적인 기회감염균으로는 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 그라브라타(Candida glabrata), 칸디다 크루세이(Candida krusei) 및 크립토코쿠스 네오포만스(Cryptococcus neoformans) 등이라고 보고하고 있다(Strenberg, S., Science, 266, 1632-1634, 1994).
한편, 침습성 캔디다증의 발병빈도는 가장 일반적인 혈액 배양물 가운데 4번째가 될 정도로 종전보다 10배나 증가되었으며, 폐에서 많이 발병하는 침습성 아스페르질루스증(aspergillosis)의 경우에는 골수 이식 환자 사망의 가장 커다란 원인 이 되고 있고(Pannuti, C. et al., Cancer, 69, 2653-2662, 1992), 아스페르질루스증에 의한 사망률도 증가 추세에 있어 새로운 항진균제에 대한 필요성이 나날이 증대되고 있는 실정이다. 이와 같은 기회감염에 의한 대부분의 곰팡이 질환은 통상적인 혈액 배양에 의해 진단하기가 어렵기 때문에 심각한 면역결핍증 환자의 치료 시에도 경험에만 의존하여 치료하고 있는 실정이다(Walsh, T. J. et al., Rev. Infect. Dis., 13, 496-503, 1991). 그러나 대부분의 곰팡이 질환이 면역기능이 저하된 환자에게서 주로 발병한다고 알려져 왔으나, 1994년 로스엔젤레스(LA) 근처의 지진으로 토양 속의 포자가 공기 중으로 비산되면서 수백 건의 곰팡이 질환이 발생하여 3년 동안 지속되었는데, 이 기간 동안 10배 이상으로 사망률이 증가하여 곰팡이 질환은 더 이상 면역 기능이 저하된 환자에게만 국한된 것이 아니라고 보고하고 있다(Strenberg, S., Science, 266, 1632-1634, 1994). 이처럼 곰팡이 질환은 나날이 증대되고 있어 많은 연구자들의 주된 관심사가 되고 있으나 방제에는 많은 어려움이 수반되고 있다. 특히 독성이 적고 약효가 우수한 항진균제의 부족으로 인해 많은 독성에도 불구하고 현재에도 1960년대에 개발된 암포테리신(amphotericin) B 화합물이 임상에서 전신성 질환에 이용되고 있고(Georgopadakou, N. H. et al., Science, 264, 371-373, 1994), 기존 약제에 대한 저항성 균주의 출현 빈도가 증가하고 있는 실정이다(Rex, J. H. et al., Antimicrob. Agents Chemother., 39, 1-8, 1995). 또한 비병원성 균주가 면역기능이 저하된 환자에게서 병원성으로 나타나는 빈도가 증가 추세에 있는 데다가, 병원성 진균류들은 배양하기도 어렵고 대부분 유성생식을 하지 않아 질병을 일으키는 진균류에 대한 체 계적인 연구가 지연되어 왔다(Strenberg, S., Science, 266, 1632-1634, 1994).
현재 임상에서 주로 이용되고 있는 항진균제는 폴리엔, 아졸 유도체, 알릴아민류와 티오카바메이트류들로 진균류 세포막 성분인 에르고스테롤과 상호 작용하거나 에르고스테롤 합성을 저해하는 데 대부분의 화합물이 정균(fungistatic activity) 효과를 갖고 기존 약제에 대한 저항성 균주의 출현빈도가 매우 높아 새로운 항진균제의 개발 필요성이 꾸준히 요구되어 왔다. 또한 진균류의 전신 감염증 치료 시에는 우수한 약제의 부재로 인해 아직도 암포테리신 B(Amphotericin B)가 널리 사용되고 있으나 신장 독성이 강하고, 반복 투여 시 악성 빈혈의 유발 가능성 등 많은 부작용이 문제시되고 있어 지질 복합체, 콜로이드 분산 및 리포솜(liposome)을 이용하여 이러한 독성을 완화시킨 제제들이 보고되고 있다(Kauffman, C. A. et al., Drugs, 53, 539-549, 1997).
한편 진균류는 포유동물 세포와는 달리 세포벽이 존재하지 않기 때문에 진균류의 세포벽은 선택적인 목표물로서 오래 전부터 주목을 받아왔다. 진균류의 세포벽은 세포의 형태를 유지하고 삼투압으로부터 세포가 파괴되는 것을 방지하며, 생육과 거대분자의 이동 등에 관여하는 필수적인 요소로 진균류의 세포벽은 키틴, 알파-글루칸, 베타-글루칸 및 만난 등으로 구성되어 있다. 이 중 세포벽 구성 성분인 키틴은 베타-1,3-글루칸으로 이들 물질의 생합성 경로가 항진균제 개발의 주된 목표물이 되어 왔다. 키틴은 N-아세틸-D-글루코스아민이 베타-1,4 결합으로 이루어진 호모폴리머로서 거의 모든 동식물 병원성 진균류의 세포벽과 무척추 동물 대부분의 골격 구조를 구성하고 있는 필수적인 요소이다. 이러한 키틴은 키틴 합성효소 1, 2 및 3에 의하여 합성된다. 사카로마이세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae) 균주에서처럼 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 균주에서도 3 종류의 키틴 합성효소인 키틴 합성효소 1, 2 및 3가 존재하는데 이 효소들은 구조와 기능면에서 각각 사카로마이세스 세레비지애 균주의 키틴 합성효소 1, 1 및 3과 유사한 역할을 한다. 칸디다 알비칸스(Candida albicans)의 키틴 합성효소 1은 세포분열시 격막 형성에 관여하고, 키틴 합성효소 3은 출아 시 모세포(mother cell)로부터 낭세포(daughter cell) 형성 시 키틴 고리 형성과 측면 세포벽 합성에 관여하며, 키틴 합성효소 2는 과도하게 손상된 세포벽의 손상을 회복시켜 주는 기능을 나타내나(Mio T. et al., J. Bacteriol., 178, 2416-2419, 1996), 세포의 생육에는 키틴 합성효소 1과 3가 필수적이라고 알려져서 이 두 효소가 새로운 세포벽 합성 저해제 개발의 주된 목표물이 되고 있다.
이러한 가운데 예로부터 깽깽이풀이라고 알려져 있고, 한방에서는 황련으로 알려져 눈병이나 설사 염증약으로 사용되어온 콥티스 키넨시스(Coptis chinensis Fr.)의 주성분인 베르베린(Berberine) 화합물의 항진균 활성이 주목받게 되었고, 베르베린 유도체들에 대한 연구가 많이 보고되었다.
Figure 112006010764413-pat00003
특히 베르베린의 C-13 위치에 다양한 기능기를 도입하여 키틴 합성효소에 저해효과를 나타내며, 항진균 활성을 갖는 유도체에 관한 연구도 보고되었다(한국특허등록 제258849호; Park K. S., et al., J. Antimicrob. Chemother., 47, 513, 2001).
한편, 베르베린(Berberine)을 높은 온도에서 가열분해(pyrolysis)하여 C-9 위치에 메톡시 대신에 산소가 결합된 화합물을 베르베루빈(Berberrubine)이라 하며, 이에 관한 연구는 베르베린에 비해 많이 진행되지 않았다. 베르베루빈(Berberrubine)은 하기 화학식에서 나타낸 것과 같이 C-9 위치 산소가 케톤(ketone)기 또는 히드록시(hydroxy)기로 존재하며 가역적으로 변환하는 구조를 가진다.
Figure 112006010764413-pat00004
최근에는 베르베루빈의 C-9 위치 산소에 아실 또는 알킬 체인을 도입하여 항균활성 또는 DNA-결합친화도(DNA-binding affinitiy)를 증가시킨 연구가 보고되었다(Kim S. H., Lee S. J., Lee J. Y., Sun W. S., Kim J. H., Planta Medica 03, 277(2002); Pang J. Y., Qin Y., Chen W. H., Luo G. A., Jiang Z. H., Bioorganic & Medicinal Chemistry 13, 5835(2005)). 그러나 항균활성에 대해 보고된 연구는 베르베루빈의 C-9 위치 산소에만 유도체화를 하였고, 탄소수가 8개 이상의 긴 탄화수소의 체인형을 도입하였을 때 비로서 좋은 항균활성을 나타내었지만, 키틴 합성효소에는 저해효과를 나타내지 못했다. 이는 키틴 합성효소의 저해로 인한 항균활성이 아닌 8개 이상의 탄화수소로 인한 세포막 파괴에 의한 항균활성으로 볼 수 있으며, 이러한 긴 체인형 탄화수소 자체로의 독성과 낮은 친수성으로 인해 개발에 많은 제한이 따르게 된다.
또한, 한국등록특허 제258,849호에는 C-9 과 C-10 위치에 도입되는 기능기를 R4로 표시하고, R4에 메톡시기 또는 프로폭시기를 도입함으로써 C-9 과 C-10 위치에 동일한 알콕시기로 치환하였고, C-13 위치에 다양한 벤질기가 도입된 베르베린 유도체가 항진균 활성을 갖는 것으로 보고되어 있다. 구체적 실시예로서는 하기 화학식에서 R1 및 R2가 -O-CH2-O- 또는 OCH3이고, R3가 H이고, R4가 OCH3이고, R5가 벤질기 또는 치환된 벤질기인 베르베린 유도체에 대한 항진균 활성이 공지되어 있을 뿐이다.
Figure 112006010764413-pat00005
그러나 본 발명자들의 실험 결과에 의하면, 한국등록특허 제258,849호에 공지된 화합물로서 C-9 및 C-10 위치에 동일한 치환기(구체적으로는 메톡시기)가 치환된 베르베린(Berberine) 유도체 보다는, C-10 위치에는 메톡시기가 치환되어 있으면서 C-9 위치에 다양한 종류의 탄소수 3 내지 10의 알콕시기가 치환된 본 발명의 베르베루빈(Berberrubine) 유도체가 보다 강력한 항진균 활성을 나타내고 있음을 확인한 바 있었다(본원 명세서 표 3 및 표 4 참조).
본 발명의 발명자들은 현재까지 발표된 항진균제의 문제점을 해결하고, 포유동물에는 존재하지 않는 키틴 합성효소에 선택적인 저해효과를 나타내면서, 우수한 항진균 활성을 나타내는 새로운 베르베루빈 유도체를 합성하고자 연구 노력하였다.
그 결과, 베르베루빈 모핵의 C-9 위치 및 C-13 위치에 다양한 기능기가 도입된 신규 구조의 베르베루빈 유도체를 합성하였고, 이들 화합물의 키틴 합성효소에 대한 저해 활성과 인체 병원성 진균류에 대한 항진균 활성을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다. 특히, C-9 위치 및 C-13 위치에 동시에 기능기가 치환된 본 발명의 화합물은 기존의 베르베린 유도체 또는 베르베루빈 유도체에 비해 5배 이상 높은 키틴 합성효소 저해 활성과 16 내지 25배 이상의 뛰어난 항진균 활성이 증가됨을 확인할 수 있었다.
본 발명에 따른 신규 화합물은 세포 투과성이 증대되어 키틴 합성효소를 효과적으로 저해하여, 칸디다 알비칸스(Candida albicans ATCC 10231), 칸디다 루시타니에(Candida lusitaniae ATCC 42720), 칸디다 크루세이(Candida krusei ATCC 6258), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis ATCC 13803), 칸디다 그라브라타(Candida glabrata ATCC 48435), 칸디다 파랍실로시스(Candida parapsilosis ATCC 34136), 크립토코커스 네오포만스(Cryptococcus neoformans ATCC 36556), 아스퍼질러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus ATCC 16424), 아스퍼질러스 후라부스(Aspergillus flavus ATCC 64025), 아스퍼질러스 테리우스(Aspergillus terreus ATCC 46941), 무코 라모시씨무스(Mucor ramosissimus ATCC 90286), 칸디다 알비칸스(Candida albicans A207, clinical isolate) 및 트리코파이톤 멘타그로파이테스 (Trichophyton mentagrophytes ATCC 9533) 등과 같은 인체 병원성 진균류에 대하여 매우 강한 항균력을 나타내었다.
따라서, 본 발명은 신규의 베르베루빈 유도체를 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 신규 베르베루빈 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 유효약물로 포함되어 있고, 진균류 키틴 합성의 저해 및 인체 병원성 진균류에 강력한 항진균력을 나타내는 항진균제를 제공하는데 다른 목적이 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 베르베루빈 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 그 특징으로 한다.
[화학식 1]
Figure 112006010764413-pat00006
상기 화학식 1에서, R1은 벤질기, 또는 치환된 벤질기를 나타내고; R2는 케톤(=O) 또는 OR을 나타내고, 이때 R은 C3-C10의 알킬기, C1-C10의 할로알킬기, C1-C10의 하이드록시알킬기, C2-C10의 알케닐기, 벤질기, 또는 치환된 벤질기를 나타내고; 상기 치환된 벤질기는 할로겐원자, C1-C6의 알킬기, C1-C6의 할로알킬, C1-C6의 알콕시, 및 C1-C6의 할로알콕시 중에서 선택된 치환체가 1 내지 4개 치환된 벤질기를 나타낸다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 베르베루빈 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항진균제를 또 다른 특징으로 한다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있으며, 염은 할라이드 화합물 또는 산 부가염이 될 수 있다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 구체적으로 X-가 플로라이드 이온, 클로라이드 이온, 브로마이드 이온, 아이오다이드 이온, 히드록시 이온, 질산 이온, 황산 이온, 초산 이온, 인산 이온, 주석산 이온, 숙신산 이온, 젖산 이온, 구연산 이온, 푸마르산 이온, 말레산 이온, 글리콜산 이온, 포름산 이온, 말린산 이온, 벤조산 이온, 메탄술폰산 이온, 벤젠술폰산 이온, 아스파르긴산 이온, 살리실산 이온, 글리세르산 이온, 및 아스코르빈산 이온 중에서 선택될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 용매화물(예를 들면 수화물)의 형태로도 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 바람직하기로는 R1은 벤질기이거나, 또는 할로겐, C1-C6의 알킬, C1-C6의 할로알킬, C1-C6의 알콕시, C1-C6의 할로알콕시 중에서 선택된 치환체가 1 내지 4개 치환된 벤질기를 나타내고, R2는 케톤(=O) 또는 OR을 나타내고, 이때 R은 C6-C10의 알킬기, C1-C6의 할로알킬기, C1-C6의 하이드록시알킬기, C2-C6의 알케닐기, 벤질기, 또는 C1-C6의 알킬 치환된 벤질기를 나타내는 화합물의 경우이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 특히 바람직한 화합물을 예시하면 다음과 같다 :
13-(3,4,5-트리플루오로벤질) 베르베루빈 (화합물 번호 1),
13-(3,4,5-트리메톡시벤질) 베르베루빈 (화합물 번호 2),
13-(4-트리플루오로메톡시벤질) 베르베루빈 (화합물 번호 3),
13-(4-트리플루오로메틸벤질) 베르베루빈 (화합물 번호 4),
13-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 (화합물 번호 5),
13-(4-이소프로필벤질) 베르베루빈 (화합물 번호 6),
13-(4-tert -부틸벤질)-9-O-프로필 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 7),
13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 8),
13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 9),
13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-옥틸 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 10),
13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-(3-히드록시프로필) 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 11),
13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-(6-클로로헥실) 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 12),
13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-알릴 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 13),
13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-크로틸 베르베루빈 브로마이드 (화합물 번호 14),
13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 브로마이드 (화합물 번호 15),
13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-(4-이소프로필벤질) 베르베루빈 브로마이드 (화합물 번호 16),
13-(4-이소프로필벤질)-9-O-프로필 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 17),
13-(4-이소프로필벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 18),
13-(4-이소프로필벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 19),
13-(4-이소프로필벤질)-9-O-옥틸 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 20),
13-(4-이소프로필벤질)-9-O-(3-히드록시프로필) 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 21),
13-(4-이소프로필벤질)-9-O-(6-클로로헥실) 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 22),
13-(4-이소프로필벤질)-9-O-알릴 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 23),
13-(4-이소프로필벤질)-9-O-크로틸 베르베루빈 브로마이드 (화합물 번호 24),
13-(4-이소프로필벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 브로마이드 (화합물 번호 25),
13-(4-이소프로필벤질)-9-O-(4-이소프로필벤질) 베르베루빈 브로마이드 (화합물 번호 26),
13-(3,4,5-트리플루오로벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 27),
13-(3,4,5-트리플루오로벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 28),
13-(3,4,5-트리플루오로벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 브로마이드 (화합물 번호 29),
13-(3,4,5-트리메톡시벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 30),
13-(3,4,5-트리메톡시벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 31),
13-(3,4,5-트리메톡시벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 브로마이드(32),
13-(4-트리플루오로메톡시벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 33),
13-(4-트리플루오로메톡시벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 34),
13-(4-트리플루오로메톡시벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 브로마이드 (화합물 번호 35),
13-(4-트리플루오로메틸벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 36),
13-(4-트리플루오로메틸벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 37),
13-(4-트리플루오로메틸벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 브로마이드 (화합물 번호 38),
13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-프로필 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 39),
13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 40),
13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 41),
13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-옥틸 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 42),
13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-(3-히드록시프로필) 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 43),
13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-(6-클로로헥실) 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 44),
13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-알릴 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 45),
13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-크로틸 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 46),
13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 47),
13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-(4-이소프로필벤질) 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 48),
13-(4-이소프로필벤질)-9-O-프로필 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 49),
13-(4-이소프로필벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 50),
13-(4-이소프로필벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 51),
13-(4-이소프로필벤질)-9-O-옥틸 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 52),
13-(4-이소프로필벤질)-9-O-(3-히드록시프로필) 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 53),
13-(4-이소프로필벤질)-9-O-(6-클로로헥실) 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 54),
13-(4-이소프로필벤질)-9-O-알릴 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 55),
13-(4-이소프로필벤질)-9-O-크로틸 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 56),
13-(4-이소프로필벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 57),
13-(4-이소프로필벤질)-9-O-(4-이소프로필벤질) 베르베루빈 클로라이드 (화 합물 번호 58),
13-(3,4,5-트리플루오로벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 59),
13-(3,4,5-트리플루오로벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 60),
13-(3,4,5-트리플루오로벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 61),
13-(3,4,5-트리메톡시벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 62),
13-(3,4,5-트리메톡시벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 63),
13-(3,4,5-트리메톡시벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 64),
13-(4-트리플루오로메톡시벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 65),
13-(4-트리플루오로메톡시벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 66),
13-(4-트리플루오로메톡시벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 67),
13-(4-트리플루오로메틸벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 68),
13-(4-트리플루오로메틸벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 69),
13-(4-트리플루오로메틸벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 70), 또는
이들의 약학적으로 허용 가능한 염이 포함될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 신규 화합물은 진균류 생육에 필수적인 키틴 합성(chitin synthase 1)에 관여하는 키틴합성 효소에 대한 저해 활성이 우수할 뿐만 아니라 인체 병원성 진균류에 대하여 강력한 항진균 활성을 나타내는 바, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 함유되어 이루어진 약제조성물을 권리범위로서 포함한다.
본 발명의 약제조성물은 유효성분으로서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하여 이루어진다.
또한, 본 발명의 약제조성물은 경구투여를 위한 제형 예를 들면, 정제, 캅셀제, 시럽제; 주사제; 좌제; 외용 도포를 위한 연고제, 크림제, 로숀제, 외용액제 등으로 제형화될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료를 위한 유효량을 포유류에 투여함으로써 이를 필요로 하는 포 유류에서 진균류에 의한 전신감염의 예방 및 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 타블렛, 캡슐(각각은 지속적인 분비 또는 일정 시간 후의 분비 제형이다), 알약, 분말, 미립자, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액, 시럽 및 유상액의 형태로 구강 투여될 수 있다. 마찬가지로, 이들은 또한 정맥(환약 또는 주사, 복강 내, 국부(예를 들면, 안약), 피하, 근육 내, 또는 경피(예를 들면, 패치) 형태 등의 약학 분야의 당업자에게 잘 알려진 방법으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물을 이용하는 처방 복용량은 타입, 종, 나이, 몸무게, 성별 및 환자의 건강 상태 등의 다양한 인자, 치료되어야 할 상태의 심각성, 투여 경로, 환자의 신장 또는 간장의 기능 및 이용되는 화합물 또는 이들의 염을 고려하여 선택된다. 보통의 의사, 수의사 또는 임상의는 쉽게 상태의 진전을 막거나 대항, 예방하기 위하여 요구되는 약의 약학적 유효량을 결정하여 처방할 수 있을 것이다.
지시된 효과를 위하여 이용되는 본 발명의 경구 복용량은, 환자 몸무게 1 kg 당 하루에 약 0.01 내지 100 mg (mg/kg/day) 사이이며, 바람직하게는 약 0.01 내지 10 mg (mg/kg/day) 사이이며, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 5.0 mg/kg/day이 적절하다. 경구 투여를 위하여, 조성물은 치료되어야 할 환자에 대해 증상에 따른 복용량 조정을 위하여 활성 인자를 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100 및 500 mg 함유하는 타블렛 형태로 제공되는 것이 바람직하다. 약은 전형적으로 활성 인자를 약 0.01 mg 에서 약 500 mg 함유하며, 바람직하게는 약 1 mg 에서 약 100 mg의 활성 인자를 포함한다. 정맥 주사로는, 가장 바람직한 복용량은 지속적인 속도의 주입 동안에 0.1 에서 10 mg/kg/min 이다. 본 발명의 화합물은 하루 한번 복용될 수 있고, 또는 하루에 두 번, 세 번 또는 네 번으로 나누어 하루 복용량을 투여할 수 있다. 또한 바람직하게는 본 발명의 화합물은 적당한 비강 운반체를 이용하여 국부를 통해 비강 형태로 투여하거나, 잘 알려져 있는 경피성 피부 패치 형태를 이용하여 경피성 경로로 투여될 수 있다. 경피성 운반 시스템의 형태로 투여하기 위해서는, 복용량 투여는 당연히 복용량 처방을 통해 간헐적인 것보다 지속될 것이다.
본 발명에 따른 방법에서는, 여기에서 상세히 기술된 화합물이 활성 인자형태가 될 수 있고, 구강 타블렛, 캡슐, 시럽 등의 투여 형태에 대하여 선택된 약학적으로 적합한 희석제 또는 담체들(여기서는 공통적으로 "담체" 물질로 불린다)과 혼합하여 전형적인 약학기술에 의해 투여된다.
예를 들면, 타블렛 또는 캡슐 형태의 경구 투여 시에는, 활성 약 성분은 경구의, 비독성의, 약학적으로 허용 가능한, 젖당, 전분, 수크로오스, 포도당, 메틸 셀룰로오스, 스테아르산 마그네슘, 제2 인산 칼슘, 황산 칼슘, 만니톨, 소비톨 등의 비활성 담체와 함께 혼합시킬 수 있고; 액체 형태의 경구 투여 시, 활성 약 성분은 경구의, 비독성의, 약학적으로 허용 가능한, 에탄올, 글리세롤 및 물 등의 비활성 담체와 함께 화합시킬 수 있다. 게다가, 필요한 경우에는, 적합한 결합제, 윤활제, 분산제 및 착색제를 혼합액에 첨가할 수 있다. 적합한 결합제로는, 전분, 젤라틴, 포도당 또는 베타-젖당과 같은 천연 설탕, 옥수수 감미료, 아카시아 또는 알긴산 나트륨과 같은 천연 및 합성 고무, 카복시메틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 복용 형태에서 이용되는 윤활제는 올 레산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 스테아르산 마그네슘, 안식향산 나트륨, 아세트산 나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 분산제는 제한 없이 전분, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 크산 고무 등을 말한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물의 제조방법을 간략히 나타내면 하기 반응식 1과 같다.
Figure 112006010764413-pat00007
상기 반응식 1에서, R, R1은 각각 상기에서 정의한 바와 같고, X-는 할로겐 음이온, 또는 유기산 또는 무기산으로부터 유래된 산 음이온을 나타낸다.
먼저, 상기 화학식 2로 표시되는 베르베린 염의 C-8 위치에 아세토닐기를 도입하여 상기 화학식 3으로 표시되는 8-아세토닐디하이드로베르베린을 합성한 후, 친전자성 알킬치환체(R1-X, 이때 X는 할로겐원자임)를 이용해 C-13 위치에 R1 기능기가 치환된 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 합성하고, 합성된 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 고온에서 가열분해(pyrolysis) 하여 C-9 위치에 히드록시기가 치환된 상기 화학식 1a로 표시되는 베르베루빈 유도체를 얻는다. 그리고, 제조된 C-9 위치에 히드록시기가 치환된 상기 화학식 1a로 표시되는 베르베루빈 유도체와, C-9 위치에 케톤(O=)이 치환된 상기 화학식 1b로 표시되는 베르베루빈 유도체는 가역적으로 변환한다. 또한, C-9 위치에 다양한 R 기능기를 도입하기 위하여 친전자성 알킬치환체(R-X, 이때 X는 할로겐 원자임)를 이용하여 상기 화학식 1a 또는 1b로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, C-9 위치와 C-13 위치에 동시에 기능성기가 치환된 상기 화학식 1c로 표시되는 신규의 화합물을 제조한다.
상기 반응식 1에 따른 제조방법에 있어, 상기 화학식 2로 표시되는 베르베린 염의 C-8 위치에 아세토닐기를 도입하는 반응은 아세톤 시약을 사용하여 수행하며, 필요에 따라 적당한 유기용매와 통상의 유기염기 또는 무기염기를 첨가 사용할 수 있다.
그리고, 상기 화학식 3으로 표시되는 8-아세토닐디하이드로베르베린의 C-13 위치에 대한 기능기 도입과, 상기 화학식 1a로 표시되는 베르베루빈 유도체의 C-9 위치에 대한 기능기 도입은 각각 적당한 친전자성 알킬치환체를 사용하여 이루어진다. 본 발명에서의 친전자성 알킬치환체와의 반응은 필요에 따라 적당한 유기용매와 통상의 유기염기 또는 무기염기를 첨가 사용할 수 있다.
그리고, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물의 C-9 위치 메톡시기를 히드록시기로 전환하기 위하여 본 발명에서는 170 내지 190 ℃의 고온에서 가열분해한다.
본 발명에 따른 제조방법을 수행하는 중에 사용되는 반응용매는 통상의 유기용매로서 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 테트라히드로퓨란 등 중에서 적절히 선택 사용할 수 있다. 염기는 아민류의 유기염기, 또는 알칼리금속 히드리드, 수산화물, 탄산염 등과 같은 무기염기를 사용할 수 있으며, 구체적으로는 암모니아, 트리에틸아민, 소듐 히드리드, 포타슘 히드리드, 리튬 히드리드, 포타슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트 등 중에서 선택 사용할 수 있다.
이상의 제조방법을 수행하는데 있어 얻어지는 반응 중간체 화합물 또는 상기 화학식 1로 표시되는 목적 화합물은 크로마토그래피와 재결정화와 같은 통상적인 방법에 의하여 분리 및 정제될 수 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예 및 실험예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 13-(3,4,5-트리플루오로벤질) 베르베루빈 (화합물 번호 1)
베르베린 클로라이드 10 g에 5N NaOH 수용액 55 mL를 넣고 격렬히 교반하면 서 아세톤 8 mL을 서서히 넣어주고 1시간 동안 실온에서 반응한다. 반응액을 여과하고 80% 메탄올로 충분히 세척한 다음 건조하여 8-아세토닐디히드로베르베린 9.2 g을 얻었다. 8-아세토닐디히드로베르베린 1.8 g을 아세토나이트릴(CH3CN) 60 mL에 녹인 다음, 요오드화 나트륨(NaI) 0.42 g 과 3,4,5-트리플루오로벤질 브로마이드 1.4 mL을 넣고 80 ℃에서 4시간 동안 반응한다. 반응액을 감압농축한 후 에틸에테르로 세척하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 13-(3,4,5-트리플루오로) 베르베린 1.1 g을 얻었다. 이때 전개조건은 메탄올과 클로로포름 1:20으로 섞여있는 유기용매를 사용하였다.
13-(3,4,5-트리플루오로) 베르베린 1 g을 DMF에 녹인 다음 190 ℃에서 2시간 동안 격렬히 교반하고 반응액을 감압농축한 후, 실리카겔을 충진제로 하고 메탄올과 클로로포름이 1:9로 섞여있는 유기용매를 전개용매로 하는 크로마토그래피를 이용하여 13-(3,4,5-트리플루오로) 베르베루빈 0.56 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 9.42 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.79 (d, 2H), 6.24 (d, 1H), 5.98(s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.42 (broad s, 2H), 3.87 (s, 3H) 3.04 (t, 2H).
실시예 2. 13-(3,4,5-트리메톡시벤질) 베르베루빈 (화합물 번호 2)
상기 실시예 1에서 3,4,5-트리플루오로벤질 브로마이드 대신 3,4,5-트리메톡시벤질 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수 행하여 13-(3,4,5-트리메톡시벤질) 베르베루빈 0.61 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 9.46 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.77 (d, 2H), 6.22 (d, 1H), 5.99(s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.44 (broad s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 6H), 3.87 (s, 3H) 3.04 (t, 2H).
실시예 3. 13-(4-트리플루오로메톡시벤질) 베르베루빈 (화합물 번호 3)
상기 실시예 1에서 3,4,5-트리플루오로벤질 브로마이드 대신 4-트리플루오로메톡시벤질 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 13-(4-트리플루오로메톡시벤질) 베르베루빈 0.48 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ : 9.48 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.46 (d, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.43 (t, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.89 (s, 3H) 3.02 (t, 2H).
실시예 4. 13-(4-트리플루오로메틸벤질) 베르베루빈 (화합물번호 4)
상기 실시예 1에서 3,4,5-트리플루오로벤질 브로마이드 대신 4-트리플루오로메틸벤질 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 13-(4-트리플루오로메틸벤질) 베르베루빈 0.43 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 9.42 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.79 (d, 2H), 6.24 (d, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.42 (broad s, 2H), 3.87 (s, 3H) 3.04 (t, 2H).
실시예 5. 13-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 (화합물 번호 5)
상기 실시예 1에서 3,4,5-트리플루오로벤질 브로마이드 대신 4-tert-부틸벤질 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 13-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 0.63 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 9.5 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.43 (d, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.42 (t, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.88 (s, 3H) 3.03 (t, 2H) 1.31 (s, 9H).
실시예 6. 13-(4-이소프로필벤질) 베르베루빈 (화합물 번호 6)
상기 실시예 1에서 3,4,5-트리플루오로벤질 브로마이드 대신 4-이소프로필벤질 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 13-(4-이소프로필벤질) 베르베루빈 0.65 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 9.51 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.44 (t, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.87 (s, 3H) 3.05 (t, 2H) 2.82 (m, 1H), 1.33 (d, 6H)
실시예 7. 13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-프로필 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 7)
상기 실시예 5에서 얻은 13-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 0.5 g을 아세토나이트릴(CH3CN) 50 mL에 녹인 후 120 ℃에서 교반하면서 완전히 녹여준다. 그 다음 프로필 아이오다이드 0.25 mL을 한 방울씩 서서히 떨어뜨리면서 4시간 동안 반응하였다. 반응액을 감압농축한 후, 실리카겔을 충진제로 하고 메탄올과 클로로포름이 1:9로 섞여있는 유기용매를 전개용매로 하여 액체 크로마토그래피를 시행하여 13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-프로필 베르베루빈 아이오다이드 0.32 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.27 (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.36 (broad t, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.54 (t, 2H) 4.02 (s, 3H) 3.31 (t, 2H) 2.04 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.04 (t, 3H)
실시예 8. 13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 8)
상기 실시예 7에서 프로필 아이오다이드 대신 부틸 아이오다이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하여 13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 아이오다이드 0.33 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.27 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.38 (broad t, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.57 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.27 (t, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.03 (t, 3H).
실시예 9. 13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 9)
상기 실시예 7에서 프로필 아이오다이드 대신 헥실 아이오다이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하여 13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 아이오다이드 0.35 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.31 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.34 (broad t, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.56 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.24 (t, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.43-1.79 (m, 6H), 1.31 (s, 9H), 1.05 (t, 3H)
실시예 10. 13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-옥틸 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번 호 10)
상기 실시예 7에서 프로필 아이오다이드 대신 옥틸 아이오다이드 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하여 13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-옥틸 베르베루빈 아이오다이드 0.32 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.28 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.35 (broad t, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.54 (t, 2H) 4.04 (s, 3H) 3.25 (t, 2H) 2.06 (m, 2H), 1.44-1.80 (m, 10H), 1.33 (s, 9H), 1.03 (t, 3H).
실시예 11. 13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-(3-히드록시프로필) 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 11)
상기 실시예 7에서 프로필 아이오다이드 대신 1-아이오도-3-프로판올을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하여 13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-(3-히드록시프로필) 베르베루빈 아이오다이드 0.23 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.56 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.20 (broad t, 2H), 4.69 (t, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.05(t, 2H), 4.02 (s, 3H) 3.28 (t, 2H) 2.25 (m, 2H), 1.32 (s, 9H).
실시예 12. 13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-(6-클로로헥실) 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 12)
상기 실시예 7에서 프로필 아이오다이드 대신 1-클로로-6-아이오도헥산을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하여 13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-(6-클로로헥실) 베르베루빈 아이오다이드 0.27 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.30 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.21 (broad t, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.61 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.60 (t 2H), 3.30 (t, 2H) 2.10 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.58-1.64 (m, 4H), 1.32 (s, 9H).
실시예 13. 13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-알릴 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 13)
상기 실시예 7에서 프로필 아이오다이드 대신 알릴 아이오다이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하여 13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-알릴 베르베루빈 아이오다이드 0.24 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.55 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.49(m, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.5 (dd, 1H), 5.33 (dd, 1H), 5.13 (d, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.01 (s, 3H) 3.29 (t, 2H), 1.32 (s, 9H).
실시예 14. 13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-크로틸 베르베루빈 브로마이드 (화합물 번호 14)
상기 실시예 7에서 프로필 아이오다이드 대신 크로틸 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하여 13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-크로틸 베르베루빈 브로마이드 0.22 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.52 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.12(m, 2H), 6.00 (s, 2H), 5.31 (broad, 2H), 5.06 (d, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.01 (s, 3H) 3.30 (t, 2H), 1.77 (d, 3H), 1.32 (s, 9H).
실시예 15. 13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 브로마이드 (화합물 번호 15)
상기 실시예 7에서 프로필 아이오다이드 대신 4-tert-부틸벤질 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하여 13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 브로마이드 0.38 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.34 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.27(s, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 5.22 (broad t, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.31 (t, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.32 (s, 9H).
실시예 16. 13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-(4-이소프로필벤질) 베르베루빈 브로마이드 (화합물 번호 16)
상기 실시예 7에서 프로필 아이오다이드 대신 4-이소프로필벤질 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하여 13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-(4-이소프로필벤질) 베르베루빈 브로마이드 0.34 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.38 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.28(s, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.63 (s, 2H), 5.20 (broad t, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 2.91 (m, 1H), 1.32 (s, 9H), 1.24 (d, 6H).
실시예 17. 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-프로필 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 17)
상기 실시예 6에서 얻은 13-(4-이소프로필벤질) 베르베루빈 0.5 g을 아세토 나이트릴(CH3CN) 50 mL에 녹인 후 120 ℃에서 교반하면서 완전히 용해한 후 프로필 아이오다이드 0.25 mL을 한 방울씩 서서히 떨어뜨리면서 4시간 동안 반응하였다. 반응액을 감압농축한 후, 실리카겔을 충진제로 하고 메탄올과 클로로포름이 1:9로 섞여있는 유기용매를 전개용매로 하여 액체 크로마토그래피를 시행하여 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-프로필 베르베루빈 아이오다이드 0.33 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.26 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.32 (broad t, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.53 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.32 (t, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.25 (d, 6H), 1.04 (t, 3H).
실시예 18. 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 18)
상기 실시예 17에서 프로필 아이오다이드 대신 부틸 아이오다이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 17과 동일한 방법으로 수행하여 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 아이오다이드 0.31 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.31 (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.38 (broad t, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.52 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.27 (t, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.26 (d, 6H), 1.04 (t, 3H).
실시예 19. 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 19)
상기 실시예 17에서 프로필 아이오다이드 대신 헥실 아이오다이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 17과 동일한 방법으로 수행하여 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 아이오다이드 0.32 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.32 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.34 (broad t, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.56 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.24 (t, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.43-1.78 (m, 6H), 1.25 (d, 6H), 1.05 (t, 3H).
실시예 20. 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-옥틸 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 20)
상기 실시예 17에서 프로필 아이오다이드 대신 옥틸 아이오다이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 17과 동일한 방법으로 수행하여 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-옥틸 베르베루빈 아이오다이드 0.32 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.28 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.35 (broad t, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.54 (t, 2H) 4.04 (s, 3H) 3.25 (t, 2H) 2.92 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.44-1.81 (m, 10H), 1.27 (d, 6H), 1.03 (t, 3H).
실시예 21. 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-(3-히드록시프로필) 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 21)
상기 실시예 17에서 프로필 아이오다이드 대신 1-아이오도-3-프로판올을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 17과 동일한 방법으로 수행하여 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-(3-히드록시프로필) 베르베루빈 아이오다이드 0.25 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.26 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.20 (broad t, 2H), 4.69 (t, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.05(t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.28 (t, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.27 (d, 6H).
실시예 22. 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-(6-클로로헥실) 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 22)
상기 실시예 17에서 프로필 아이오다이드 대신 1-클로로-6-아이오도헥산을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 17과 동일한 방법으로 수행하여 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-(6-클로로헥실) 베르베루빈 아이오다이드 0.29 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.30 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.21 (broad t, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.61 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.60 (t 2H), 3.30 (t, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.58-1.64 (m, 4H), 1.28 (d, 6H).
실시예 23. 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-알릴 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 23)
상기 실시예 17에서 프로필 아이오다이드 대신 알릴 아이오다이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 17과 동일한 방법으로 수행하여 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-알릴 베르베루빈 아이오다이드 0.26 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.25 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.49(m, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.5 (dd, 1H), 5.33 (dd, 1H), 5.13 (d, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.01 (s, 3H) 3.29 (t, 2H), 2.92 (m, 1H), 1.26 (d, 6H).
실시예 24. 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-크로틸 베르베루빈 브로마이드 (화합물 번호 24)
상기 실시예 17에서 프로필 아이오다이드 대신 크로틸 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 17과 동일한 방법으로 수행하여 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-크로틸 베르베루빈 브로마이드 0.25 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.30 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.12(m, 2H), 6.00 (s, 2H), 5.31 (broad, 2H), 5.06 (d, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.01 (s, 3H) 3.30 (t, 2H), 2.91 (m, 1H), 1.77 (d, 3H), 1.26 (d, 6H).
실시예 25. 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 브로마이드 (화합물 번호 25)
상기 실시예 17에서 프로필 아이오다이드 대신 4-tert-부틸벤질 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 17과 동일한 방법으로 수행하여 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 브로마이드 0.37 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.34 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.27(s, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 5.22 (broad t, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.31 (t, 2H), 2.91 (m, 1H), 1.32 (s, 9H), 1.26 (d, 6H).
실시예 26. 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-(4-이소프로필벤질) 베르베루빈 브로마이 드 (화합물 번호 26)
상기 실시예 17에서 프로필 아이오다이드 대신 4-이소프로필벤질 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 17과 동일한 방법으로 수행하여 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-(4-이소프로필벤질) 베르베루빈 브로마이드 0.36 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.31 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.28(s, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.63 (s, 2H), 5.20 (broad t, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.30 (t, 2H) 2.91 (m, 2H), 1.27 (d, 6H), 1.24 (d, 6H).
실시예 27. 13-(3,4,5-트리플루오로벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 27)
상기 실시예 1에서 얻은 13-(3,4,5-트리플루오로벤질) 베르베루빈 0.2 g을 아세토나이트릴(CH3CN) 50mL에 녹인 후 120 ℃에서 교반하면서 완전히 녹여준다. 그 다음 부틸 아이오다이드 0.1 mL을 한방울씩 서서히 떨어뜨려주고 4시간동안 반응하였다. 반응액을 감압농축한 후, 실리카겔을 충진제로 하고 메탄올과 클로로포름이 1:9로 섞여있는 유기용매를 전개용매로 하여 액체 크로마토그래피를 시행하여 13-(3,4,5-트리플루오로벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 아이오다이드 0.08 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.26 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.34 (broad t, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.52 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.33 (t, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.04 (t, 3H).
실시예 28. 13-(3,4,5-트리플루오로벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 28)
상기 실시예 27에서 부틸 아이오다이드 대신 헥실 아이오다이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 27과 동일한 방법으로 수행하여 13-(3,4,5-트리플루오로벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 아이오다이드 0.09 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.32 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.34 (broad t, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.56 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.24 (t, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.43-1.78 (m, 6H), 1.05 (t, 3H).
실시예 29. 13-(3,4,5-트리플루오로벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 브로마이드 (화합물 번호 29)
상기 실시예 27에서 부틸 아이오다이드 대신 4-tert-부틸벤질 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 27과 동일한 방법으로 수행하여 13-(3,4,5-트리플루오로벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 브로마이드 0.1 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.32 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.93 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 5.22 (broad t, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.24 (t, 2H), 1.32 (s, 9H).
실시예 30. 13-(3,4,5-트리메톡시벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 30)
상기 실시예 2에서 얻은 13-(3,4,5-트리메톡시벤질) 베르베루빈 0.2 g을 아세토나이트릴(CH3CN) 50 mL에 녹인 후 120 ℃에서 교반하면서 완전히 용해한 후 부틸 아이오다이드 0.1 mL을 한방울씩 서서히 떨어뜨려주고 4시간 동안 반응하였다. 반응액을 감압농축한 후, 실리카겔을 충진제로 하고 메탄올과 클로로포름이 1:9로 섞여있는 유기용매를 전개용매로 하여 액체 크로마토그래피를 시행하여 13-(3,4,5-트리메톡시벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 아이오다이드 0.08 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.28 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.28 (broad t, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.52 (t, 2H), 4.05(s, 6H), 4.03 (s, 3H), 3.33 (t, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.03 (t, 3H).
실시예 31. 13-(3,4,5-트리메톡시벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 31)
상기 실시예 30에서 부틸 아이오다이드 대신 헥실 아이오다이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 30과 동일한 방법으로 수행하여 13-(3,4,5-트리메톡시벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 아이오다이드 0.09 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.31 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.32 (broad t, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.56 (t, 2H), 4.04(s, 6H), 4.02 (s, 3H), 3.24 (t, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.41-1.79 (m, 6H), 1.05 (t, 3H).
실시예 32. 13-(3,4,5-트리메톡시벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 브로마이드 (화합물 번호 32)
상기 실시예 30에서 부틸 아이오다이드 대신 4-tert-부틸벤질 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 30과 동일한 방법으로 수행하여 13-(3,4,5-트리메톡시벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 브로마이드 0.1 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.31 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.93 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.61 (s, 2H), 5.22 (broad t, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.04(s, 6H), 4.02 (s, 3H), 3.24 (t, 2H), 1.33 (s, 9H).
실시예 33. 13-(4-트리플루오로메톡시벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 33)
상기 실시예 3에서 얻은 13-(4-트리플루오로메톡시벤질) 베르베루빈 0.2 g을 아세토나이트릴(CH3CN) 50 mL에 녹인 후 120 ℃에서 교반하면서 완전히 용해한 후 부틸 아이오다이드 0.1 mL을 한 방울씩 서서히 떨어뜨려주고 4시간 동안 반응하였다. 반응액을 감압농축한 후, 실리카겔을 충진제로 하고 메탄올과 클로로포름이 1:9로 섞여있는 유기용매를 전개용매로 하여 액체 크로마토그래피를 시행하여 13-(4-트리플루오로메톡시벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 아이오다이드 0.08 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.27 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.38 (broad t, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.57 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.27 (t, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.03 (t, 3H).
실시예 34. 13-(4-트리플루오로메톡시벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 아이오다이드 ( 화합물 번호 34)
상기 실시예 33에서 부틸 아이오다이드 대신 헥실 아이오다이드 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 33과 동일한 방법으로 수행하여 13-(4-트리플루오로메톡시벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 아이오다이드 0.09 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.31 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.34 (broad t, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.56 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.24 (t, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.43-1.79 (m, 6H), 1.05 (t, 3H).
실시예 35. 13-(4-트리플루오로메톡시벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 브로마이드 (화합물 번호 35)
상기 실시예 33에서 부틸 아이오다이드 대신 4-tert-부틸벤질 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 33과 동일한 방법으로 수행하여 13-(4-트리플루오로메톡시벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 브로마이드 0.1 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.34 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.27(s, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 5.22 (broad t, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.31 (t, 2H), 1.32 (s, 9H).
실시예 36. 13-(4-트리플루오로메틸벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 36)
상기 실시예 4에서 얻은 13-(4-트리플루오로메틸벤질) 베르베루빈 0.2 g을 아세토나이트릴(CH3CN) 50 mL에 용해하고 120 ℃에서 교반하면서 완전히 용해시킨 후 부틸 아이오다이드 0.1 mL을 한 방울씩 서서히 떨어뜨려주고 4시간 동안 반응하였다. 반응액을 감압농축한 후, 실리카겔을 충진제로 하고 메탄올과 클로로포름이 1:9로 섞여있는 유기용매를 전개용매로 하여 액체 크로마토그래피를 시행하여 13-(4-트리플루오로메틸벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 아이오다이드 0.08 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.25 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.35 (broad t, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.57 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.27 (t, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.03 (t, 3H).
실시예 37. 13-(4-트리플루오로메틸벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 37)
상기 실시예 36에서 부틸 아이오다이드 대신 헥실 아이오다이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 36과 동일한 방법으로 수행하여 13-(4-트리플루오로메틸벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 아이오다이드 0.09 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.33 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.35 (broad t, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.56 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.24 (t, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.44-1.79 (m, 6H), 1.03 (t, 3H).
실시예 38. 13-(4-트리플루오로메틸벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 브로마이드 (화합물 번호 38)
상기 실시예 36에서 부틸 아이오다이드 대신 4-tert-부틸벤질 브로마이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 36과 동일한 방법으로 수행하여 13-(4-트리플루오로메틸벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 브로마이드 0.09 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.33 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.27(s, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.64 (s, 2H), 5.22 (broad t, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.31 (t, 2H), 1.34 (s, 9H).
실시예 39. 13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-프로필 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 39)
상기 실시예 7에서 얻은 13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-프로필 베르베루빈 아이 오다이드 0.2 g을 메탄올(MeOH)에 용해하고, 염화은(AgCl) 0.1 g을 첨가하여 60 ℃에서 1시간 동안 교반한 후 반응액을 필터하고 감압 농축하여 13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-프로필 베르베루빈 클로라이드 0.18 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.27 (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.36 (broad t, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.54 (t, 2H) 4.02 (s, 3H) 3.31 (t, 2H) 2.04 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.04 (t, 3H).
실시예 40. 13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 40)
상기 실시예 8에서 얻은 13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 아이오다이드 0.2 g을 메탄올(MeOH)에 용해하고 염화은(AgCl) 0.1 g을 첨가하여 60 ℃에서 1시간 동안 교반한 후 반응액을 필터하고 감압 농축하여 13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 클로라이드 0.18 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.27 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.38 (broad t, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.57 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.27 (t, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.03 (t, 3H).
실시예 41. 13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 클로라이드(화합물 번호 41)
상기 실시예 9에서 얻은 13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 아이오다이드 0.2 g을 메탄올(MeOH)에 용해하고 염화은(AgCl) 0.1 g을 첨가하여 60 ℃에서 1시간 동안 교반한 후 반응액을 필터하고 감압 농축하여 13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 클로라이드 0.18 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.31 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.34 (broad t, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.56 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.24 (t, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.43-1.79 (m, 6H), 1.31 (s, 9H), 1.05 (t, 3H).
실시예 42. 13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-옥틸 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 42)
상기 실시예 10에서 얻은 13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-옥틸 베르베루빈 아이오다이드 0.2 g을 메탄올(MeOH)에 용해하고, 염화은(AgCl) 0.1 g을 첨가하여 60 ℃에서 1시간 동안 교반한 후 반응액을 필터하고 감압 농축하여 13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-옥틸 베르베루빈 클로라이드 0.18 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.28 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.35 (broad t, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.54 (t, 2H) 4.04 (s, 3H) 3.25 (t, 2H) 2.06 (m, 2H), 1.44-1.80 (m, 10H), 1.33 (s, 9H), 1.03 (t, 3H).
실시예 43. 13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-(3-히드록시프로필) 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 43)
상기 실시예 11에서 얻은 13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-(3-히드록시프로필) 베르베루빈 아이오다이드 0.2 g을 메탄올(MeOH)에 용해하고, 염화은(AgCl) 0.1 g을 첨가하여 60 ℃에서 1시간 동안 교반한 후 반응액을 필터하고 감압 농축하여 13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-(3-히드록시프로필) 베르베루빈 클로라이드 0.18 g을 얻었다..
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.56 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.20 (broad t, 2H), 4.69 (t, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.05(t, 2H), 4.02 (s, 3H) 3.28 (t, 2H) 2.25 (m, 2H), 1.32 (s, 9H).
실시예 44. 13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-(6-클로로헥실) 베르베루빈 클로라이드 (화 합물 번호 44)
상기 실시예 12에서 얻은 13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-(6-클로로헥실) 베르베루빈 아이오다이드 0.2 g을 메탄올(MeOH)에 용해하고, 염화은(AgCl) 0.1 g을 첨가하여 60 ℃에서 1시간 동안 교반한 후 반응액을 필터하고 감압 농축하여 13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-(6-클로로헥실) 베르베루빈 클로라이드 0.18 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.30 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.21 (broad t, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.61 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.60 (t 2H), 3.30 (t, 2H) 2.10 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.58-1.64 (m, 4H), 1.32 (s, 9H)
실시예 45. 13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-알릴 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 45)
상기 실시예 13에서 얻은 13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-알릴 베르베루빈 아이오다이드 0.2 g을 메탄올(MeOH)에 용해하고, 염화은(AgCl) 0.1 g을 첨가하여 60 ℃에서 1시간 동안 교반한 후 반응액을 필터하고 감압 농축하여 13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-알릴 베르베루빈 클로라이드 0.18 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.55 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.49(m, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.5 (dd, 1H), 5.33 (dd, 1H), 5.13 (d, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.01 (s, 3H) 3.29 (t, 2H), 1.32 (s, 9H)
실시예 46. 13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-크로틸 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 46)
상기 실시예 14에서 얻은 13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-크로틸 베르베루빈 아이오다이드 0.2 g을 메탄올(MeOH)에 용해하고, 염화은(AgCl) 0.1 g을 첨가하여 60 ℃에서 1시간 동안 교반한 후 반응액을 필터하고 감압 농축하여 13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-크로틸 베르베루빈 클로라이드 0.18 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.52 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.12(m, 2H), 6.00 (s, 2H), 5.31 (broad, 2H), 5.06 (d, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.01 (s, 3H) 3.30 (t, 2H), 1.77 (d, 3H), 1.32 (s, 9H)
실시예 47. 13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 47)
상기 실시예 15에서 얻은 13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 아이오다이드 0.2 g을 메탄올(MeOH)에 용해하고, 염화은(AgCl) 0.1 g을 첨가하여 60 ℃에서 1시간동안 교반한 후 반응액을 필터하고 감압 농축하여 13-(4- tert-부틸벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 클로라이드 0.18 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.34 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.27(s, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 5.22 (broad t, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.31 (t, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.32 (s, 9H)
실시예 48. 13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-(4-이소프로필벤질) 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 48)
상기 실시예 16에서 얻은 13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-(4-이소프로필벤질) 베르베루빈 아이오다이드 0.2 g을 메탄올(MeOH)에 용해하고, 염화은(AgCl) 0.1 g을 첨가하여 60 ℃에서 1시간 동안 교반한 후 반응액을 필터하고 감압 농축하여 13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-(4-이소프로필벤질) 베르베루빈 클로라이드 0.18 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.38 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.28(s, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.63 (s, 2H), 5.20 (broad t, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 2.91 (m, 1H), 1.32 (s, 9H), 1.24 (d, 6H).
실시예 49. 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-프로필 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 49)
상기 실시예 17에서 얻은 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-프로필 베르베루빈 아이오다이드 0.2 g을 메탄올(MeOH)에 용해하고, 염화은(AgCl) 0.1 g을 첨가하여 60 ℃에서 1시간 동안 교반한 후 반응액을 필터하고 감압 농축하여 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-프로필 베르베루빈 클로라이드 0.18 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.26 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.32 (broad t, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.53 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.32 (t, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.25 (d, 6H), 1.04 (t, 3H).
실시예 50. 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 50)
상기 실시예 18에서 얻은 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 아이오다이드 0.2 g을 메탄올(MeOH)에 용해하고, 염화은(AgCl) 0.1 g을 첨가하여 60 ℃에서 1시간동안 교반한 후 반응액을 필터하고 감압 농축하여 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 클로라이드 0.18 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.31 (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.38 (broad t, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.52 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.27 (t, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.26 (d, 6H), 1.04 (t, 3H)
실시예 51. 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 51)
상기 실시예 19에서 얻은 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 아이오다이드 0.2 g을 메탄올(MeOH)에 용해하고, 염화은(AgCl) 0.1 g을 첨가하여 60 ℃에서 1시간 동안 교반한 후 반응액을 필터하고 감압 농축하여 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 클로라이드 0.18 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.32 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.34 (broad t, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.56 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.24 (t, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.43-1.78 (m, 6H), 1.25 (d, 6H), 1.05 (t, 3H)
실시예 52. 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-옥틸 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 52)
상기 실시예 20에서 얻은 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-옥틸 베르베루빈 아이오다이드 0.2 g을 메탄올(MeOH)에 용해하고, 염화은(AgCl) 0.1 g을 첨가하여 60 ℃ 에서 1시간 동안 교반한 후 반응액을 필터하고 감압 농축하여 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-옥틸 베르베루빈 클로라이드 0.18 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.28 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.35 (broad t, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.54 (t, 2H) 4.04 (s, 3H) 3.25 (t, 2H) 2.92 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.44-1.81 (m, 10H), 1.27 (d, 6H), 1.03 (t, 3H)
실시예 53. 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-(3-히드록시프로필) 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 53)
상기 실시예 21에서 얻은 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-(3-히드록시프로필) 베르베루빈 아이오다이드 0.2 g을 메탄올(MeOH)에 용해하고, 염화은(AgCl) 0.1 g을 첨가하여 60 ℃에서 1시간 동안 교반한 후 반응액을 필터하고 감압 농축하여 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-(3-히드록시프로필) 베르베루빈 클로라이드 0.18 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.26 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.20 (broad t, 2H), 4.69 (t, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.05(t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.28 (t, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.27 (d, 6H)
실시예 54. 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-(6-클로로헥실) 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 54)
상기 실시예 22에서 얻은 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-(6-클로로헥실) 베르베루빈 아이오다이드 0.2 g을 메탄올(MeOH)에 용해하고, 염화은(AgCl) 0.1 g을 첨가하여 60 ℃에서 1시간 동안 교반한 후 반응액을 필터하고 감압 농축하여 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-(6-클로로헥실) 베르베루빈 클로라이드 0.18 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.30 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.21 (broad t, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.61 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.60 (t 2H), 3.30 (t, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.58-1.64 (m, 4H), 1.28 (d, 6H)
실시예 55. 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-알릴 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 55)
상기 실시예 23에서 얻은 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-알릴 베르베루빈 아이오다이드 0.2 g을 메탄올(MeOH)에 용해하고, 염화은(AgCl) 0.1 g을 첨가하여 60 ℃에서 1시간 동안 교반한 후 반응액을 필터하고 감압 농축하여 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-알릴 베르베루빈 클로라이드 0.18 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.25 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.49(m, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.5 (dd, 1H), 5.33 (dd, 1H), 5.13 (d, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.01 (s, 3H) 3.29 (t, 2H), 2.92 (m, 1H), 1.26 (d, 6H)
실시예 56. 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-크로틸 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 56)
상기 실시예 24에서 얻은 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-크로틸 베르베루빈 아이오다이드 0.2 g을 메탄올(MeOH)에 용해하고, 염화은(AgCl) 0.1 g을 첨가하여 60 ℃에서 1시간 동안 교반한 후 반응액을 필터하고 감압 농축하여 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-크로틸 베르베루빈 클로라이드 0.18 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.30 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.12(m, 2H), 6.00 (s, 2H), 5.31 (broad, 2H), 5.06 (d, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.01 (s, 3H) 3.30 (t, 2H), 2.91 (m, 1H), 1.77 (d, 3H), 1.26 (d, 6H).
실시예 57. 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 57)
상기 실시예 25에서 얻은 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 아이오다이드 0.2 g을 메탄올(MeOH)에 용해하고, 염화은(AgCl) 0.1 g을 첨가하여 60 ℃에서 1시간 동안 교반한 후 반응액을 필터하고 감압 농축하여 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 클로라이드 0.18 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.34 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.27(s, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 5.22 (broad t, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.31 (t, 2H), 2.91 (m, 1H), 1.32 (s, 9H), 1.26 (d, 6H).
실시예 58. 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-(4-이소프로필벤질) 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 58)
상기 실시예 26에서 얻은 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-(4-이소프로필벤질) 베르베루빈 아이오다이드 0.2 g을 메탄올(MeOH)에 용해하고, 염화은(AgCl) 0.1 g을 첨가하여 60 ℃에서 1시간동안 교반한 후 반응액을 필터하고 감압 농축하여 13-(4-이소프로필벤질)-9-O-(4-이소프로필벤질) 베르베루빈 클로라이드 0.18 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.31 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.28(s, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.63 (s, 2H), 5.20 (broad t, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.30 (t, 2H) 2.91 (m, 2H), 1.27 (d, 6H), 1.24 (d, 6H)
실시예 59. 13-(3,4,5-트리플루오로벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 59)
상기 실시예 27에서 얻은 13-(3,4,5-트리플루오로벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 아이오다이드 0.2 g을 메탄올(MeOH)에 용해하고, 염화은(AgCl) 0.1 g을 첨가하여 60 ℃에서 1시간 동안 교반한 후 반응액을 필터하고 감압 농축하여 13-(3,4,5-트리플루오로벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 클로라이드 0.18 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.26 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.34 (broad t, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.52 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.33 (t, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.04 (t, 3H)
실시예 60. 13-(3,4,5-트리플루오로벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 60)
상기 실시예 28에서 얻은 13-(3,4,5-트리플루오로벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 아이오다이드 0.2 g을 메탄올(MeOH)에 용해하고, 염화은(AgCl) 0.1 g을 첨가하여 60 ℃에서 1시간 동안 교반한 후 반응액을 필터하고 감압 농축하여 13-(3,4,5-트리 플루오로벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 클로라이드 0.18 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.32 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.34 (broad t, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.56 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.24 (t, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.43-1.78 (m, 6H), 1.05 (t, 3H)
실시예 61. 13-(3,4,5-트리플루오로벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 61)
상기 실시예 29에서 얻은 13-(3,4,5-트리플루오로벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 아이오다이드 0.2 g을 메탄올(MeOH)에 용해하고, 염화은(AgCl) 0.1 g을 첨가하여 60 ℃에서 1시간 동안 교반한 후 반응액을 필터하고 감압 농축하여 13-(3,4,5-트리플루오로벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 클로라이드 0.18 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.32 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.93 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 5.22 (broad t, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.24 (t, 2H), 1.32 (s, 9H).
실시예 62. 13-(3,4,5-트리메톡시벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 62)
상기 실시예 30에서 얻은 13-(3,4,5-트리메톡시벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 아이오다이드 0.2 g을 메탄올(MeOH)에 용해하고, 염화은(AgCl) 0.1 g을 첨거허여 60 ℃에서 1시간 동안 교반한 후 반응액을 필터하고 감압 농축하여 13-(3,4,5-트리메톡시벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 클로라이드 0.18 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.28 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.28 (broad t, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.52 (t, 2H), 4.05(s, 6H), 4.03 (s, 3H), 3.33 (t, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.03 (t, 3H).
실시예 63. 13-(3,4,5-트리메톡시벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 63)
상기 실시예 31에서 얻은 13-(3,4,5-트리메톡시벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 아이오다이드 0.2 g을 메탄올(MeOH)에 용해하고, 염화은(AgCl) 0.1 g을 첨가하여 60 ℃에서 1시간 동안 교반한 후 반응액을 필터하고 감압 농축하여 13-(3,4,5-트리메톡시벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 클로라이드 0.18 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.31 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.32 (broad t, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.56 (t, 2H), 4.04(s, 6H), 4.02 (s, 3H), 3.24 (t, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.41-1.79 (m, 6H), 1.05 (t, 3H)
실시예 64. 13-(3,4,5-트리메톡시벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 64)
상기 실시예 32에서 얻은 13-(3,4,5-트리메톡시벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 아이오다이드 0.2 g을 메탄올(MeOH)에 용해하고, 염화은(AgCl) 0.1 g을 첨가하여 60 ℃에서 1시간동안 교반한 후 반응액을 필터하고 감압 농축하여 13-(3,4,5-트리메톡시벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 클로라이드 0.18 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.31 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.93 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.61 (s, 2H), 5.22 (broad t, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.04(s, 6H), 4.02 (s, 3H), 3.24 (t, 2H), 1.33 (s, 9H)
실시예 65. 13-(4-트리플루오로메톡시벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 65)
상기 실시예 33에서 얻은 13-(4-트리플루오로메톡시벤질)-9-O-부틸 베르베루 빈 아이오다이드 0.2 g을 메탄올(MeOH)에 용해하고, 염화은(AgCl) 0.1 g을 첨가하여 60 ℃에서 1시간 동안 교반한 후 반응액을 필터하고 감압 농축하여 13-(4-트리플루오로메톡시벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 클로라이드 0.18 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ : 10.27 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.38 (broad t, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.57 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.27 (t, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.03 (t, 3H).
실시예 66. 13-(4-트리플루오로메톡시벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 66)
상기 실시예 34에서 얻은 13-(4-트리플루오로메톡시벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 아이오다이드 0.2 g을 메탄올에 용해하고, 염화은(AgCl) 0.1 g을 첨가하여 60 ℃에서 1시간 동안 교반한 후 반응액을 필터하고 감압 농축하여 13-(4-트리플루오로메톡시벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 클로라이드 0.18 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.31 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.34 (broad t, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.56 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.24 (t, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.43-1.79 (m, 6H), 1.05 (t, 3H).
실시예 67. 13-(4-트리플루오로메톡시벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 67)
상기 실시예 35에서 얻은 13-(4-트리플루오로메톡시벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 아이오다이드 0.2 g을 메탄올에 용해하고, 염화은(AgCl) 0.1 g을 첨가하여 60 ℃에서 1시간 동안 교반한 후 반응액을 필터하고 감압 농축하여 13-(4-트리플루오로메톡시벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 클로라이드 0.18 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.34 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.27(s, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 5.22 (broad t, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.31 (t, 2H), 1.32 (s, 9H).
실시예 68. 13-(4-트리플루오로메틸벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 68)
상기 실시예 36에서 얻은 13-(4-트리플루오로메틸벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 아이오다이드 0.2 g을 메탄올에 용해하고, 염화은(AgCl) 0.1 g을 첨가하여 60 ℃에서 1시간 동안 교반한 후 반응액을 필터하고 감압 농축하여 13-(4-트리플루오로메틸벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 클로라이드 0.18 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.25 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.35 (broad t, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.57 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.27 (t, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.03 (t, 3H).
실시예 69. 13-(4-트리플루오로메틸벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 69)
상기 실시예 37에서 얻은 13-(4-트리플루오로메틸벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 아이오다이드 0.2 g을 메탄올에 용해하고, 염화은(AgCl) 0.1 g을 첨가하여 60 ℃에서 1시간 동안 교반한 후 반응액을 필터하고 감압 농축하여 13-(4-트리플루오로메틸벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 클로라이드 0.18 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.33 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.35 (broad t, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.56 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.24 (t, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.44-1.79 (m, 6H), 1.03 (t, 3H)
실시예 70. 13-(4-트리플루오로메틸벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 70)
상기 실시예 38에서 얻은 13-(4-트리플루오로메틸벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 아이오다이드 0.2 g을 메탄올에 용해하고, 염화은(AgCl) 0.1 g을 첨가하여 60 ℃에서 1시간 동안 교반한 후 반응액을 필터하고 감압 농축하여 13-(4-트리플루오로메틸벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 클로라이드 0.18 g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.33 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.27(s, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.64 (s, 2H), 5.22 (broad t, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.31 (t, 2H), 1.34 (s, 9H)
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[제제예]
제제예 1 : 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, Crospovidone USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 2 : 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 ㅊ첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 3 : 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제예 4 : 주사제
활성성분 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
또한, 본 발명에 따른 신규 화합물의 키틴 합성 효소에 대한 저해 활성 및 인체 병원성 진균류에 대한 항진균 활성을 다음과 같은 방법으로 실험하였다.
[실험예]
실험예 1. 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 유래 키틴 합성효소 1에 대한 저해 활성 검정을 위한 조효소 제조방법
키틴합성 효소 1 만을 생산할 수 있는 칸디다 알비칸스(Candida albicans chs2△chs3△) 돌연변이 균주를 이용한 조효소액의 조제는, 이 균주를 SDA(Sabouraud dextrose agar) 배지(덱스트로스 4%, 펩톤 1%, pH 5.6)에 접종하고 30 ℃에서 A550nm=0.7이 될 때까지 15 내지 17시간 동안 배양하였다. 배양 후 균체를 모아 5 mM 마그네슘 아세테이트를 함유한 50 mM Tris-HCl (pH7.5) 완충액에 현탁하고 8,000× g에서 10분간 원심분리한 후 동일한 Tris-HCl 완충액에 현탁하였다. 이 현탁액을 50 mL 용량의 원추형시험관(conical tube)에 일정량씩 분주하고 유리 비드를 첨가하여 30초 간격으로 격렬히 vortex하여 균체를 파쇄한 후 3,000× g에서 5분 동안 원심분리하여 세포 찌꺼기를 제거하였다. 다시 상등액을 130,000× g에서 1시간 동안 초원심 분리하여 펠릿을 모은 후 33%의 글리세롤을 함유한 1.6배의 50 mM Tris-HCl (pH 7.5)에 현탁하여 일정량씩 분주하고 -70 ℃에 보존하면서 실험에 이용하였다.
실험예 2. 사카로마이세스 세레비제(Saccharomyces cerevisiae) 유래의 키틴합성 효소 2에 대한 저해 활성 검정을 위한 조효소 제조방법
사카로마이세스 세레비제(Saccharomyces cerevisiae) 유래의 키틴 합성효소 2만을 과잉생산할 수 있는 재조합 사카로마이세스 세레비제 ECY38-38A(pAS6) (MATa chs1-23 chs2::LEU2 cal1/csd2 ura3-52 trp1-1 leu2-2 pAS6) 균주를 이용한 조효소액의 조제는 이 균주를 YPG 배지(1% 효모추출물, 2% 펩톤, 2% 갈락토오스)에 접종하고 30 ℃에서 하룻밤 배양한 후 신선한 YPG 배지 1L에 1.5% 농도로 접종하여 30 ℃에서 A550nm=1.0이 될 때까지 15 내지 17시간 동안 배양하였다. 배양 후 균체를 모아 5 mM 마그네슘 아세테이트를 함유한 50 mM Tris-HCl (pH7.5) 완충액에 현탁하고 8,000× g에서 10분간 원심분리한 후 다시 동일한 Tris-HCl 완충액에 현탁하였다. 이 현탁액을 50 mL 용량의 원추형시험관(conical tube)에 일정량씩 분주하고 유리 비드를 첨가하여 30초 간격으로 격렬히 vortex하여 균체를 파쇄한 후 3,000× g에서 5분 동안 원심분리하여 세포 찌꺼기를 제거하였다. 다시 상등액을 130,000× g에서 1시간 동안 초원심 분리하여 펠릿을 모은 후 33%의 글리세롤을 함유한 1.6배의 50 mM Tris-HCl (pH 7.5)에 현탁하여 일정량씩 분주하고 -70 ℃에 보존하면서 실험에 이용하였다.
실험예 3. 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 유래 키틴 합성효소 1 및 사카로마이세스 세레비제(Saccharomyces cerevisiae) 유래의 키틴 합성효소 2에 대한 활성검정
상기 실시예에서 합성된 화합물번호 1 내지 70 화합물과 비교약물인 폴리옥 신 D(plyoxin D)를 대상으로 칸디다 알비칸스 유래 키틴 합성효소 1(이하, '효소 1'이라 약칭함) 및 사카로마이세스 세레비제 유래 키틴 합성효소 2(이하, '효소 2'라 약칭함)에 대한 활성검정을 실시하고 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
칸디다 알비칸스 유래 키틴 합성효소 1 및 사카로마이세스 세레비제 유래 키틴합성효소 2에 대한 활성 검정은 같은 방법으로 검정되었다. 먼저 32 mM Tris-HCl (pH 7.5), 2 mM 코발트 아세테이트, 1.1 mM UDP-[U-14C]N-아세틸-D-글루코사민(GlcNAc) (400,000 cpm/μmol), 트립신(0.75 mg/mL) 2 μL, 조효소액 20 μL, 시료 14 μL를 넣은 반응액을 30 ℃에서 15분 동안 예비 반응시켜 효소를 활성화하였다. 반응 후 2 μL의 트립신 억제제(1.5 mg/mL)를 첨가하여 얼음 속에서 10분 동안 방치하여 트립신 활성을 정지시키고, 2 μL의 0.8 M N-아세틸-D-글루코사민을 첨가하여 전체 용량이 50 μL가 되게 한 후 30 ℃에서 90분 동안 반응시켰다. 반응 후 10% TCA 용액 1 mL로 반응을 정지시키고, GF/C 필터로 여과하여 실온에서 건조시킨 후 3 mL의 섬광 혼합용액(scintillation cocktail solution)을 첨가하여 액체 섬광계수기로 동위원소 양을 측정하였으며, 효소에 대한 저해활성(%)은 하기 수학식 1과 같이 계산하였다.
Figure 112006080977753-pat00101
이때, 대조군에는 반응액에 시료를 첨가하지 않았으며, 무처리군에는 시료와 조효소액을 첨가하지 않고 반응시켜 동위원소 양을 측정하였다.
한편 하기 표 1에 표시된 신규 화합물들의 효소 저해 활성은 두 효소에 대해 우수한 저해 활성을 가진 것으로 알려진 폴리옥신 D를 대조약제로 사용하여, 대조약제에 대한 신규 화합물들의 활성을 상대 활성도로 나타내었다. 폴리옥신 D의 효소에 대한 50% 저해 활성 농도를 5로 하였을 때, 신규 화합물이 폴리옥신 D와 같은 농도에서 활성을 나타내면 활성도를 5로, 폴리옥신 D의 활성농도보다 2배, 4배, 8배, 16배의 높은 농도에서 활성을 나타내면 각각 4, 3, 2 및 1로, 폴리옥신 D의 활성농도 보다 1/2, 1/4 및 1/8의 낮은 농도에서 활성을 나타내면 각각 6, 7 및 8로 측정하였다.
Figure 112006010764413-pat00009
화합물 번호 R1 상대활성도
효소 2 효소 1
1
Figure 112006010764413-pat00010
 3 1
2
Figure 112006010764413-pat00011
 3 1
3
Figure 112006010764413-pat00012
 3 1
4
Figure 112006010764413-pat00013
 3 1
5
Figure 112006010764413-pat00014
 4 2
6
Figure 112006010764413-pat00015
 4 2
Figure 112006010764413-pat00016
화합물번호 R1 R X- 상대활성도
효소 2 효소 1
7
Figure 112006010764413-pat00017
 -CH2CH2CH3 I 7 4
8
Figure 112006010764413-pat00018
 -CH2(CH2)2CH3 I 7 4
9
Figure 112006010764413-pat00019
 -CH2(CH2)4CH3 I 6 3
10
Figure 112006010764413-pat00020
 -CH2(CH2)6CH3 I 5 3
11
Figure 112006010764413-pat00021
 -CH2CH2CH2OH I 6 4
12
Figure 112006010764413-pat00022
 -CH2(CH2)4CH2Cl I 5 2
13
Figure 112006010764413-pat00023
 -CH2CH=CH2 I 5 2
14
Figure 112006010764413-pat00024
 -CH2CH=CHCH3 Br 5 2
15
Figure 112006010764413-pat00025
Figure 112006010764413-pat00026
 Br 5 3
16
Figure 112006010764413-pat00027
Figure 112006010764413-pat00028
 Br 5 3
17
Figure 112006010764413-pat00029
 -CH2CH2CH3 I 7 4
18
Figure 112006010764413-pat00030
 -CH2(CH2)2CH3 I 7 4
19
Figure 112006010764413-pat00031
 -CH2(CH2)4CH3 I 6 4
20
Figure 112006010764413-pat00032
 -CH2(CH2)6CH3 I 5 3
21
Figure 112006010764413-pat00033
 -CH2CH2CH2OH I 6 3
22
Figure 112006010764413-pat00034
 -CH2(CH2)4CH2Cl I 5 2
화합물번호 R1 R X- 상대 활성도
효소 2 효소 1
23
Figure 112006010764413-pat00035
 -CH2CH=CH2 I 5 2
24
Figure 112006010764413-pat00036
 -CH2CH=CHCH3 Br 5 2
25
Figure 112006010764413-pat00037
Figure 112006010764413-pat00038
 Br 5 2
26
Figure 112006010764413-pat00039
Figure 112006010764413-pat00040
 Br 5 2
27
Figure 112006010764413-pat00041
 -CH2(CH2)2CH3 I 6 3
28
Figure 112006010764413-pat00042
 -CH2(CH2)4CH3 I 5 2
29
Figure 112006010764413-pat00043
Figure 112006010764413-pat00044
 Br 5 2
30
Figure 112006010764413-pat00045
 -CH2(CH2)2CH3 I 5 2
31
Figure 112006010764413-pat00046
 -CH2(CH2)4CH3 I 4 2
32
Figure 112006010764413-pat00047
Figure 112006010764413-pat00048
 Br 4 2
33
Figure 112006010764413-pat00049
 -CH2(CH2)2CH3 I 6 3
34
Figure 112006010764413-pat00050
 -CH2(CH2)4CH3 I 5 2
35
Figure 112006010764413-pat00051
Figure 112006010764413-pat00052
 Br 5 2
36
Figure 112006010764413-pat00053
 -CH2(CH2)2CH3 I 6 3
37
Figure 112006010764413-pat00054
 -CH2(CH2)4CH3 I 5 2
화합물번호 R1 R X- 상대활성도
효소 2 효소 1
38
Figure 112006010764413-pat00055
Figure 112006010764413-pat00056
 Br 5 2
39
Figure 112006010764413-pat00057
 -CH2CH2CH3 Cl 7 4
40
Figure 112006010764413-pat00058
 -CH2(CH2)2CH3 Cl 7 4
41
Figure 112006010764413-pat00059
 -CH2(CH2)4CH3 Cl 6 4
42
Figure 112006010764413-pat00060
 -CH2(CH2)6CH3 Cl 6 3
43
Figure 112006010764413-pat00061
 -CH2CH2CH2OH Cl 7 4
44
Figure 112006010764413-pat00062
 -CH2(CH2)4CH2Cl Cl 6 2
45
Figure 112006010764413-pat00063
 -CH2CH=CH2 Cl 6 2
46
Figure 112006010764413-pat00064
 -CH2CH=CHCH3 Cl 6 2
47
Figure 112006010764413-pat00065
Figure 112006010764413-pat00066
 Cl 5 2
48
Figure 112006010764413-pat00067
Figure 112006010764413-pat00068
 Cl 5 2
49
Figure 112006010764413-pat00069
 -CH2CH2CH3 Cl 7 4
50
Figure 112006010764413-pat00070
 -CH2(CH2)2CH3 Cl 7 4
51
Figure 112006010764413-pat00071
 -CH2(CH2)4CH3 Cl 6 3
52
Figure 112006010764413-pat00072
 -CH2(CH2)6CH3 Cl 6 2
53
Figure 112006010764413-pat00073
 -CH2CH2CH2OH Cl 6 4
54
Figure 112006010764413-pat00074
 -CH2(CH2)4CH2Cl Cl 6 2
55
Figure 112006010764413-pat00075
 -CH2CH=CH2 Cl 6 3
화합물번호 R1 R X- 상대 활성도
효소 2 효소 1
56
Figure 112006010764413-pat00076
 -CH2CH=CHCH3 Cl 6 2
57
Figure 112006010764413-pat00077
Figure 112006010764413-pat00078
 Cl 5 2
58
Figure 112006010764413-pat00079
Figure 112006010764413-pat00080
 Cl 5 2
59
Figure 112006010764413-pat00081
 -CH2(CH2)2CH3 Cl 5 3
60
Figure 112006010764413-pat00082
 -CH2(CH2)4CH3 Cl 5 2
61
Figure 112006010764413-pat00083
Figure 112006010764413-pat00084
 Cl 4 2
62
Figure 112006010764413-pat00085
 -CH2(CH2)2CH3 Cl 5 2
63
Figure 112006010764413-pat00086
 -CH2(CH2)4CH3 Cl 4 2
64
Figure 112006010764413-pat00087
Figure 112006010764413-pat00088
 Cl 4 2
65
Figure 112006010764413-pat00089
 -CH2(CH2)2CH3 Cl 6 3
66
Figure 112006010764413-pat00090
 -CH2(CH2)4CH3 Cl 5 2
67
Figure 112006010764413-pat00091
Figure 112006010764413-pat00092
 Cl 5 2
68
Figure 112006010764413-pat00093
 -CH2(CH2)2CH3 Cl 6 3
69
Figure 112006010764413-pat00094
 -CH2(CH2)4CH3 Cl 5 3
70
Figure 112006010764413-pat00095
Figure 112006010764413-pat00096
 Cl 5 2
비교화합물 상대 활성도
효소 2 효소 1
비교 화합물 1
Figure 112006010764413-pat00097
(KR258849, 실시예 40)		 3 1
비교 화합물 2
Figure 112006010764413-pat00098
(KR258849, 실시예 26)		 2 <1
비교 화합물 3
Figure 112006010764413-pat00099
(KR258849, 실시예 29)		 1 <1
실험예 4. 인체 병원성 진균류에 대한 항진균 활성 검정
상기 실시예에서 합성된 화합물 중 키틴 합성효소(chitin synthase)에 강한 저해 활성을 나타내는 화합물들과 대조 화합물인 암포테리신 B(amphotericin B)를 대상으로 인체 병원성 진균류에 대한 in vitro 항균활성(MIC)을 측정하여 하기 표 4에 나타내었다.
MIC(Minimum Inhibitory Concentration)를 측정하기 위하여 칸디다 알비칸스(Candida albicans ATCC 10231), 칸디다 루시타니에(Candida lusitaniae ATCC 42720), 칸디다 크루세이(Candida krusei ATCC 6258), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis ATCC 13803), 칸디다 그라브라타(Candida glabrata ATCC 48435), 칸디다 파랍실로시스(Candida parapsilosis ATCC 34136), 크립토코커스 네오포만스(Cryptococcus neoformans ATCC 36556), 아스퍼질러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus ATCC 16424), 아스퍼질러스 후라부스(Aspergillus flavus ATCC 64025), 아스퍼질러스 테리우스(Aspergillus terreus ATCC 46941) 및 무코 라모시씨무스(Mucor ramosissimus ATCC 90286) 균주들은 미국의 균주 보존기관인 ATCC(American Type Culture Collection)로부터 분양받아 사용하였으며, 칸디다 알비칸스(Candida albicans A207) 균주는 환자 가검물에서 분리된 균주를 입수하여 사용하였다.
항균 활성검정은 미국의 NCCLS(National Committee for Clinical Laboratory Standard) 방법에 따라 시험하고자 하는 시료 용액의 2배 희석 계열에 5×102 내지 2.5×103 cell/mL의 접종 균액을 접종하여 RPMI 1640 배지에서 크립토코커스 네오포만스(Cryptococcus neoformans) 균주는 72시간, 나머지는 48시간 동안 배양한 후 생육여부를 육안으로 관찰하여 조사하였다.
인체 병원성 진균류 MIC (최소 생육 저지 농도) (Unit : ㎍/mL)
화합물 7 화합물 8 화합물 9 화합물 10 화합물 11 화합물 12 화합물 13 화합물 14 암포테리신 B
칸디다 알비칸스 ATCC 10231 1 0.5 0.25 0.25 0.5 0.5 1 0.5 0.5
칸디다 알비칸스 A207 (Clinical isolate) 1 0.5 0.25 0.25 0.5 0.5 1 0.5 0.5
칸디다 트로피칼리스 ATCC 13803 0.5 0.25 0.125 0.125 0.5 0.5 1 0.5 0.5
칸디다 루시타니에 ATCC 42720 2 1 1 0.5 2 2 2 1 1
칸디다 크루세이 ATCC 6258 2 2 1 1 1 1 2 1 0.5
칸디다 그라브라타 ATCC 48435 4 4 2 2 2 2 8 4 1
칸디다 파랍실로시스 ATCC 34136 4 4 2 2 2 2 4 4 0.5
크립토코커스 네오포만스 ATCC 36556 2 1 1 1 1 1 2 1 0.125
아스퍼질러스 푸미가투스 ATCC 16424 4 2 2 2 2 2 8 2 1
아스퍼질러스 테리우스 ATCC 46941 8 8 8 4 8 8 8 4 16
아스퍼질러스 후라부스 ATCC 64025 8 8 8 4 8 8 8 8 4
무코 라모시씨무스 ATCC 90286 4 4 4 2 4 4 4 4 0.5
인체 병원성 진균류 MIC (최소 생육 저지 농도) (Unit : ㎍/mL)
화합물 15 화합물 16 화합물 17 화합물 18 화합물 19 화합물 20 화합물 21 화합물 22 암포테리신 B
칸디다 알비칸스 ATCC 10231 1 1 1 0.5 0.25 0.25 0.5 0.5 0.5
칸디다 알비칸스 A207 (Clinical isolate) 1 1 1 0.5 0.25 0.25 0.5 0.5 0.5
칸디다 트로피칼리스 ATCC 13803 1 1 0.5 0.25 0.125 0.125 0.5 0.5 0.5
칸디다 루시타니에 ATCC 42720 4 4 2 1 1 0.5 2 2 1
칸디다 크루세이 ATCC 6258 4 2 2 1 1 1 1 1 0.5
칸디다 그라브라타 ATCC 48435 4 2 4 4 2 2 2 2 1
칸디다 파랍실로시스 ATCC 34136 8 8 4 4 2 2 2 2 0.5
크립토코커스 네오포만스 ATCC 36556 2 2 2 1 1 1 1 1 0.125
아스퍼질러스 푸미가투스 ATCC 16424 4 4 4 2 2 2 2 2 1
아스퍼질러스 테리우스 ATCC 46941 8 8 8 8 8 4 8 8 16
아스퍼질러스 후라부스 ATCC 64025 8 8 8 8 8 4 8 8 4
무코 라모시씨무스 ATCC 90286 8 8 4 4 4 2 4 4 0.5
인체 병원성 진균류 MIC (최소 생육 저지 농도) (Unit : ㎍/mL)
화합물 23 화합물 24 화합물 25 화합물 26 화합물 39 화합물 40 화합물 41 화합물 42 암포테리신 B
칸디다 알비칸스 ATCC 10231 1 0.5 1 1 1 0.5 0.25 0.25 0.5
칸디다 알비칸스 A207 (Clinical isolate) 1 0.5 1 1 1 0.5 0.25 0.25 0.5
칸디다 트로피칼리스 ATCC 13803 1 0.5 1 1 0.5 0.25 0.125 0.125 0.5
칸디다 루시타니에 ATCC 42720 2 1 4 4 1 0.5 0.5 0.5 1
칸디다 크루세이 ATCC 6258 2 1 4 2 2 1 1 1 0.5
칸디다 그라브라타 ATCC 48435 8 4 4 2 4 4 2 1 1
칸디다 파랍실로시스 ATCC 34136 4 4 8 8 4 4 2 1 0.5
크립토코커스 네오포만스 ATCC 36556 2 1 2 2 2 1 0.5 0.5 0.125
아스퍼질러스 푸미가투스 ATCC 16424 8 2 4 4 4 2 2 2 1
아스퍼질러스 테리우스 ATCC 46941 8 4 8 8 8 8 8 4 16
아스퍼질러스 후라부스 ATCC 64025 8 8 8 8 8 8 8 4 4
무코 라모시씨무스 ATCC 90286 4 4 8 8 4 4 4 2 0.5
인체병원성 진균류 MIC (최소 생육 저지 농도) (Unit : ㎍/mL)
화합물 43 화합물 44 화합물 45 화합물 46 화합물 47 화합물 48 화합물 49 화합물 50 암포테리신 B
칸디다 알비칸스 ATCC 10231 0.5 0.5 1 0.5 1 1 1 0.5 0.5
칸디다 알비칸스 A207 (Clinical isolate) 0.5 0.5 1 0.5 1 1 1 0.5 0.5
칸디다 트로피칼리스 ATCC 13803 0.5 0.5 1 0.5 1 1 0.5 0.25 0.5
칸디다 루시타니에 ATCC 42720 2 2 2 1 4 4 1 0.5 1
칸디다 크루세이 ATCC 6258 1 1 2 1 4 2 2 1 0.5
칸디다 그라브라타 ATCC 48435 2 2 8 4 4 2 4 4 1
칸디다 파랍실로시스 ATCC 34136 2 2 4 4 8 8 4 4 0.5
크립토코커스 네오포만스 ATCC 36556 1 1 2 1 2 2 2 1 0.125
아스퍼질러스 푸미가투스 ATCC 16424 2 2 8 2 4 4 4 2 1
아스퍼질러스 테리우스 ATCC 46941 8 8 8 4 8 8 8 8 16
아스퍼질러스 후라부스 ATCC 64025 8 8 8 8 8 8 8 8 4
무코 라모시씨무스 ATCC 90286 4 4 4 4 8 8 4 4 0.5
인체 병원성 진균류 MIC (최소 생육 저지 농도) (Unit : ㎍/mL)
화합물 51 화합물 52 화합물 53 화합물 54 화합물 55 화합물 56 화합물 57 화합물 58 암포테리신 B 비교 화합물1
칸디다 알비칸스 ATCC 10231 0.25 0.25 0.5 0.5 1 0.5 1 1 0.5 4
칸디다 알비칸스 A207 (Clinical isolate) 0.25 0.25 0.5 0.5 1 0.5 1 1 0.5 8
칸디다 트로피칼리스 ATCC 13803 0.125 0.125 0.5 0.5 1 0.5 1 1 0.5 2
칸디다 루시타니에 ATCC 42720 0.5 0.5 2 2 2 1 4 4 1 8
칸디다 크루세이 ATCC 6258 1 1 1 1 2 1 4 2 0.5 16
칸디다 그라브라타 ATCC 48435 2 1 2 2 8 4 4 2 1 >128
칸디다 파랍실로시스 ATCC 34136 2 1 2 2 4 4 8 8 0.5 >128
크립토코커스 네오포만스 ATCC 36556 0.5 0.5 1 1 2 1 2 2 0.125 8
아스퍼질러스 푸미가투스 ATCC 16424 2 2 2 2 8 2 4 4 1 128
아스퍼질러스 테리우스 ATCC 46941 8 4 8 8 8 4 8 8 16 >128
아스퍼질러스 후라부스 ATCC 64025 8 4 8 8 8 8 8 8 4 >128
무코 라모시씨무스 ATCC 90286 4 2 4 4 4 4 8 8 0.5 128
본 발명에 따른 신규 화합물은 우수한 항진균 활성을 나타냄을 확인할 수 있었다. 특히, 한국등록특허 제258,849호에 공지된 화합물중 가장 활성이 좋은 것으로 알려진 화합물(비교화합물 1, C-9 및 C-10 위치에 각각 메톡시기가 치환됨)과 비교하여 볼 때, C-10 위치에 메톡시기가 치환되어 있고 C-9 위치에 C3-10의 비교적 긴 체인의 알콕시기가 지환된 본 발명의 화합물들이 12종류의 인체 병원성 진균류 대부분에서 10배 이상 더 우수한 항균력을 나타내었고, 일부 균주에서는 32 내지 64배 이상 강력한 항균력을 나타내고 있다. 특히 캔디다 그라브라타와 캔디다 파랍실로시스 균류에 대한 항균 활성에 있어, 한국등록특허 제258,849호에 공지된 화합물(비교 화합물 1)이 전혀 활성을 나타내지 않았던 것에 반하여, 본 발명의 화합물은 128배 이상 더 우수한 항균력을 나타내었고, 또한 최근에 많은 문제가 되고 있는 아스퍼질러스 균에 대해서도 균주에 따라 32 내지 64배 이상 더 강한 우수한 항균력을 나타내고 있다.
실험예 5. 급성 경구 독성시험
본 발명의 화합물 중 키틴 합성효소 및 진균류에 대한 저해효과가 강하며, 독성시험이 가능한 용해도를 가진 화합물번호 8번 화합물과 이 화합물의 용해도를 증대시키기 위해 아이오다이드 염을 클로라이드 염으로 변형시킨 화합물번호 50번 화합물에 대하여 쥐를 대상으로 독성시험을 수행하였다. 화합물을 1% 카르복시메틸셀룰로오스(CMC)에 현탁시켜 6주령의 수컷 ICR 마우스에 경구 및 복강 투여하고, 통상의 사육 조건하에서 일반 증상, 체중변화 및 사망 사례의 유무를 1주일 동안 관찰한 후, 부검하고 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
시험화합물 급성 독성 (mg/kg)
동물 투여경로 성별 LD50 부검소견
화합물번호 8 ICR 마우스 경구 수컷 > 1000 이상소견 없음
화합물번호 8 ICR 마우스 복강 수컷 > 15 이상소견 없음
화합물번호 50 ICR 마우스 경구 수컷 > 1000 이상소견 없음
화합물번호 50 ICR 마우스 복강 수컷 > 15 이상소견 없음
본 발명에 속하는 화합물 중 아이오다이드로 염을 이루고 있는 화합물번호 7, 8, 17, 18번 화합물과 클로라이드로 염을 이루고 있는 화합물번호 39, 40, 49, 50번 화합물은 진균류의 생육에 필수적인 키틴합성효소에 우수한 저해 효과를 나타내었다. 또한 아이오다이드로 염을 이루고 있는 화합물번호 7, 8, 17, 18번 화합물과 클로라이드로 염을 이루고 있는 화합물번호 39, 40, 49, 50번 화합물을 이용하여 진균류에 대한 생육억제농도(MIC)를 측정한 결과 출발 물질인 베르베루빈(MIC=256∼512 ㎍/mL)보다 500 내지 1,000배 이상으로 항균력이 현저하게 증가된 것을 알 수 있었다.
이상과 같이, 본 발명은 비록 한정된 실시예와 실험예에 의해 설명되었으나, 본 발명은 이것에 의해 한정되지 않으며 본 발명이 속하는 기술 분야에서 하기에 기재될 특허 청구범위의 균등 범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능함은 물론이다.
진균류는 진핵세포로서 이들에 대한 항진균제들은 인체 독성을 나타내어 사용에 많은 제한을 가지고 있었다. 그러나 본 발명에서 사용된 키틴 합성효소는 진균류에만 존재하는 필수 효소로서 이 효소의 활성을 효과적으로 저해할 수 있다면 인체 독성을 나타내지 않고, 선택적으로 항진균 활성을 나타낼 수 있다고 사료된다. 본 발명 화합물을 가지고 키틴 합성효소에 대한 저해 활성을 검정한 결과 대부분 우수한 저해활성을 나타내었고, 그 중 화합물번호 7, 8, 17, 18, 39, 40, 49, 50번 화합물들은 아주 높은 저해활성을 나타내었다. 또한 이들은 항진균 활성 검정에서도 전신 감염증에 사용하고 있다고 알려진 기존의 항진균제인 암 포테리신 B와 비슷한 활성을 나타내었고, 쥐를 대상으로 한 독성시험에서도 8번 화합물을 사용하여 경구투여 시 1,000 mg/kg의 투여량에서 일반증상 및 체중의 변화는 정상이었으며, 사망 사례도 관찰되지 않았다. 따라서 본 발명에 따른 화합물은 키틴 합성효소에 뛰어난 저해 효과를 나타내며, 진균류에 대해 항균활성은 기존의 화합물인 암포테리신와 대등하면서, 독성은 더 낮은 화합물로 사료된다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 베르베루빈 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 :
    [화학식 1]
    Figure 112006010764413-pat00100
    상기 화학식 1에서, R1은 벤질기, 또는 치환된 벤질기를 나타내고; R2는 케톤(=O) 또는 OR을 나타내고, 이때 R은 C3-C10의 알킬기, C1-C10의 할로알킬기, C1-C10의 하이드록시알킬기, C2-C10의 알케닐기, 벤질기, 또는 치환된 벤질기를 나타내고; 상기 치환된 벤질기는 할로겐원자, C1-C6의 알킬기, C1-C6의 할로알킬, C1-C6의 알콕시, 및 C1-C6의 할로알콕시 중에서 선택된 치환체가 1 내지 4개 치환된 벤질기를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 R1은 벤질기이거나, 또는 할로겐, C1-C6의 알킬, C1-C6의 할로알킬, C1-C6의 알콕시, C1-C6의 할로알콕시 중에서 선택된 치환체가 1 내지 4개 치환된 벤질기를 나타내고; R2는 케톤(=O) 또는 OR을 나타내고, 이때 R은 C6-C10의 알킬기, C1-C6의 할로알킬기, C1-C6의 하이드록시알킬기, C2-C6의 알케닐기, 벤질기, 또는 C1-C6의 알킬 치환된 벤질기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 할라이드 화합물, 또는 무기산 또는 유기산의 산 부가염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    13-(3,4,5-트리플루오로벤질) 베르베루빈 (화합물 번호 1),
    13-(3,4,5-트리메톡시벤질) 베르베루빈 (화합물 번호 2),
    13-(4-트리플루오로메톡시벤질) 베르베루빈 (화합물 번호 3),
    13-(4-트리플루오로메틸벤질) 베르베루빈 (화합물 번호 4),
    13-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 (화합물 번호 5),
    13-(4-이소프로필벤질) 베르베루빈 (화합물 번호 6),
    13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-프로필 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 7),
    13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 8),
    13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 9),
    13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-옥틸 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 10),
    13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-(3-히드록시프로필) 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 11),
    13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-(6-클로로헥실) 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 12),
    13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-알릴 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 13),
    13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-크로틸 베르베루빈 브로마이드 (화합물 번호 14),
    13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 브로마이드 (화합물 번호 15),
    13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-(4-이소프로필벤질) 베르베루빈 브로마이드 (화합물 번호 16),
    13-(4-이소프로필벤질)-9-O-프로필 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 17),
    13-(4-이소프로필벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 18),
    13-(4-이소프로필벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 19),
    13-(4-이소프로필벤질)-9-O-옥틸 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 20),
    13-(4-이소프로필벤질)-9-O-(3-히드록시프로필) 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 21),
    13-(4-이소프로필벤질)-9-O-(6-클로로헥실) 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 22),
    13-(4-이소프로필벤질)-9-O-알릴 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 23),
    13-(4-이소프로필벤질)-9-O-크로틸 베르베루빈 브로마이드 (화합물 번호 24),
    13-(4-이소프로필벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 브로마이드 (화합물 번호 25),
    13-(4-이소프로필벤질)-9-O-(4-이소프로필벤질) 베르베루빈 브로마이드 (화합물 번호 26),
    13-(3,4,5-트리플루오로벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 27),
    13-(3,4,5-트리플루오로벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 28),
    13-(3,4,5-트리플루오로벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 브로마이드 (화합물 번호 29),
    13-(3,4,5-트리메톡시벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 30),
    13-(3,4,5-트리메톡시벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 31),
    13-(3,4,5-트리메톡시벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 브로마이드(32),
    13-(4-트리플루오로메톡시벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 33),
    13-(4-트리플루오로메톡시벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 34),
    13-(4-트리플루오로메톡시벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 브로마이드 (화합물 번호 35),
    13-(4-트리플루오로메틸벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 36),
    13-(4-트리플루오로메틸벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 아이오다이드 (화합물 번호 37),
    13-(4-트리플루오로메틸벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 브로마이드 (화합물 번호 38),
    13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-프로필 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 39),
    13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 40),
    13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 41),
    13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-옥틸 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 42),
    13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-(3-히드록시프로필) 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 43),
    13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-(6-클로로헥실) 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 44),
    13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-알릴 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 45),
    13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-크로틸 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 46),
    13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 47),
    13-(4-tert-부틸벤질)-9-O-(4-이소프로필벤질) 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 48),
    13-(4-이소프로필벤질)-9-O-프로필 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 49),
    13-(4-이소프로필벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 50),
    13-(4-이소프로필벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 51),
    13-(4-이소프로필벤질)-9-O-옥틸 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 52),
    13-(4-이소프로필벤질)-9-O-(3-히드록시프로필) 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 53),
    13-(4-이소프로필벤질)-9-O-(6-클로로헥실) 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 54),
    13-(4-이소프로필벤질)-9-O-알릴 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 55),
    13-(4-이소프로필벤질)-9-O-크로틸 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 56),
    13-(4-이소프로필벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 57),
    13-(4-이소프로필벤질)-9-O-(4-이소프로필벤질) 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 58),
    13-(3,4,5-트리플루오로벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 59),
    13-(3,4,5-트리플루오로벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 60),
    13-(3,4,5-트리플루오로벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 61),
    13-(3,4,5-트리메톡시벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 62),
    13-(3,4,5-트리메톡시벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 63),
    13-(3,4,5-트리메톡시벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 64),
    13-(4-트리플루오로메톡시벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 65),
    13-(4-트리플루오로메톡시벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 66),
    13-(4-트리플루오로메톡시벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 67),
    13-(4-트리플루오로메틸벤질)-9-O-부틸 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 68),
    13-(4-트리플루오로메틸벤질)-9-O-헥실 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 69),
    13-(4-트리플루오로메틸벤질)-9-O-(4-tert-부틸벤질) 베르베루빈 클로라이드 (화합물 번호 70), 및
    이들의 약학적으로 허용 가능한 염 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 상기 청구항 1 내지 4 중에서 선택된 화합물이 유효성분으로 포함되어 이루어진 것을 특징으로 하는 항진균용 약제 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 조성물은 정제, 캅셀제, 시럽제, 주사제, 좌제, 연고제, 크림제, 로숀제 및 외용액제 중에서 선택된 어느 한 형태로 제형화된 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
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