CN107722000A - 9位－取代的小檗碱衍生物的制备及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域。本发明涉及结构通式(I)和通式(II)所示9位‑取代的小檗碱衍生物及其在药学上可接受的盐的制备方法及其医药用途。经活性筛选试验证明，本发明的化合物具备胰脂肪酶抑制作用，有开发成脂肪酶抑制剂的前景；此外，本发明的化合物脂溶性较小檗碱有所提高，使其在开发成预防或治疗高脂血症、糖尿病、肥胖或代谢综合症等疾病的药物方面更具有应用前景。

Description

9位-取代的小檗碱衍生物的制备及其医药用途
技术领域
本发明涉及食品制药技术领域，具体涉及9-位取代的小檗碱衍生物或其在药学上可接受的盐的制备方法及其在开发成胰脂肪酶抑制剂和治疗糖尿病、肥胖等代谢性疾病的产品中的应用。
背景技术
世界卫生组织已宣布肥胖是全球最常见的成年人慢性疾病之一。肥胖的病因极为复杂，包括各种行为环境因素，代谢和遗传因素等相互作用，普遍是由于能量摄入和消耗之间的长期失衡所导致。肥胖不仅影响美观，而且极易诱发心脑血管及其他代谢疾病并增大其风险，包括高血压，高血脂，冠状动脉疾病和2型糖尿病等，已逐渐成为世界性健康问题之一。
胰脂肪酶(pancreaticlipase，PL)是脂肪水解过程中的关键酶，由胰腺分泌到十二指肠，可水解50％～70％的食物脂肪成甘油一酯和脂肪酸。通过抑制PL的活性可阻止脂肪分解，进而使其直接通过消化道排出体外，从而达到减肥目的。同时，该酶抑制剂可直接在肠道内起作用，不需肠吸收，副作用较小，所以PL抑制类药物的研发成为一种重要研究方向。
小檗碱BBR(Berberine，BBR)是黄连的主要活性成分，黄连中BBR含量最高，占5.2-7.69％。黄连味苦，具有清热、解毒、泻火和治疗消渴症的功效，在祖国医药典籍中早有记载。近年来，BBR开始人工合成，常用其盐酸盐片剂作为治疗药物的剂型，该盐水溶性显著增加，能大大增强疗效。2004年，中国医学科学研究院的科学家在Nature Medicine上发表的结果展示了BBR降低血清中甘油三酯、胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的功效；2006年，Lee等在Diabetes发表的结果使得BBR的降糖作用引起人们的重视。近年来，BBR的功效更是拓展到了代谢相关疾病的方方面面：在2型糖尿病患者、高脂喂养小鼠以及db/db小鼠的实验中，BBR均显示了它降低体重、改善胰岛素抵抗和血脂代谢异常的功效。更引人注目的是，BBR在肥胖小鼠和高脂喂养小鼠中显示出其治疗脂肪肝的显著功效，然而盐酸小檗碱在药剂学分类上属于低渗透的药物，胃肠道吸收不良，导致其口服生物利用度低，影响了它的全身治疗作用。本发明通过改变小檗碱9位上的取代基，获得一系列9位取代的小檗碱衍生物，并将其经过体外胰脂肪酶抑制活性筛选，发现这一系列衍生物在制备脂肪酶抑制剂和治疗糖尿病，高脂血症，肥胖或代谢综合症药物的临床研究方面具有良好的应用前景。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一类9位-取代的小檗碱类衍生物或其可药用盐。
本发明的另一目的是提供上述9位-取代小檗碱衍生物或其可药用盐的制备方法。
本发明的又一目的是提供一种包含上述9位-取代小檗碱类衍生物或其可药用盐的药物组合物。
本发明的再一个目的是提供上述9位-取代小檗碱衍生物或其可药用盐其作为胰脂肪酶抑制剂的应用。
为了实现上述发明目的，本发明的一个技术方案提供了一类9位-取代的小檗碱类衍生物或其可药用盐，并通过胰脂肪酶抑制活性筛选，发现大多数化合物具有良好的体外活性，且脂溶性也有所提高，可作为进一步开发为脂肪酶抑制剂的前体化合物。
本发明提供的9位-取代的小檗碱衍生物及其在药学上可接受的盐用结构通式(I)和通式(II)表示：
结构通式(I)和通式(II)中X均选自氢氧根离子、卤离子、硫酸根离子、乙酸根离子、硝酸根离子、柠檬酸根离子、酒石酸根离子、乳酸根离子、马来酸根离子等药学上可接受的负离子中的一种；
通式(I)中，Z为-(CH2)1-6-、-CH＝CH-中的一种，R为苯环上不同位置取代基团，选自-OBn、-O(CH2)0-15CH3直链或支链烷氧基、芳基、杂芳基、卤代芳基、卤代杂芳基、卤代烷基、-(CH2)0-15CH3直链或支链烷基、-OH、-N(CH3)2、卤原子、硝基、氰基、羧基、酰基等基团中的一种或两种及以上；
通式(II)中，n为1-6的整数，R为苯环上不同位置取代基团，选自-OBn、-O(CH2)0- 15CH3直链或支链烷氧基、芳基、杂芳基、卤代芳基、卤代杂芳基、卤代烷基、-(CH2)0-15CH3直链或支链烷基、-OH、-N(CH3)2、卤原子、硝基、氰基、羧基、酰基等基团中的一种或两种及以上。
其中通式(I)和通式(II)中X优选自氢氧根离子、卤离子、硫酸根离子、乙酸根离子、硝酸根离子、柠檬酸根离子中的一种；
通式(I)中，Z优选为-CH2-和-CH＝CH-中的一种时，R选自-OBn、-O(CH2)0-15CH3直链或支链烷氧基、-OH、-CH3、-N(CH3)2、-C(CH3)3、-CF3、卤原子、硝基、腈基、羧基、酰基等基团中的一种或两种及以上；
通式(II)中，n优选为1-3的整数时，R选自-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-N(CH3)2、-CH3、-C(CH3)3、-CF3、卤原子、硝基、腈基、羧基、酰基等基团中的一种或两种及以上。
本发明中9位-取代小檗碱衍生物及其可药用盐的制备方法包括：脱甲基反应，醚化反应，碱水解反应，酰氯化反应，酯化反应等。
具体包括以下步骤：
(1)盐酸小檗碱脱9位甲基制备小檗红碱；
(2)制备苯环上含有取代基的芳酸中间体；
(3)制备苯环上含有取代基的溴代芳香化合物中间体；
(4)将含有取代基的芳酸制备成酰氯中间体；
(5)将小檗红碱与步骤(3)或(4)中的中间体反应制备通式(I)或通式(II)化合物。
本发明的9位-取代的小檗碱衍生物及其可药用盐可按下述方法纯化：
任选地，将制得的反应产物混合物冷却至室温，过滤得到黄色固体粗品，再用一定比例甲醇与三氯甲烷重结晶，过滤得黄色固体产物纯品；
任选地，将制得的反应产物混合物加水，然后用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层并干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得黄色粗品，用三氯甲烷和甲醇混合溶剂为展开剂经硅胶柱层析得黄色固体产物纯品。
本发明所制备的9位-取代的小檗碱衍生物在开发成胰脂肪酶抑制剂及治疗糖尿病，高脂血症，肥胖或代谢综合征等疾病方面的用途，是以胰脂肪酶抑制活性的筛选为载体，本发明首次进行了此类化合物对胰脂肪酶抑制活性的筛选，以此来评价化合物降脂活性。
化合物的胰脂肪酶抑制活性的筛选采用PNPP显色法。
本发明所制备的9位-取代的小檗碱其衍生物及其可药用盐，经胰脂肪酶活性筛选，在100μmol/L浓度下均表现出明显的抑制活性。
根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明技术思想的前提下，还可以做出其他多种形式的修改，替换和变更。
以下通过实施例形式对上述内容作进一步补充说明，但不应该理解为本发明范围仅限于以下实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
通过以下实施例以更好的说明本发明。但本发明不受下述实施例的限制。
实施例1
9-(4-乙氧基苯乙酸酯)小檗碱盐酸盐的合成：
(1)小檗红碱的合成
称取盐酸小檗碱0.029mol，盐酸吡啶0.147mol，丁酸酐120ml加入至250mL三颈烧瓶中，回流装置顶端加干燥管或N2保护装置，磁力搅拌，135℃加热反应，TLC监测反应完全后，结束反应，冷却抽滤，得滤饼，滤饼在5％NaOH溶液中室温碱水解1h，抽滤，得小檗红碱粗品，粗品进行多次重结晶，得朱红色粉末0.024mol，收率82％。
(2)中间体4-乙氧基苯乙酸甲酯的合成
称取对羟基苯乙酸甲酯0.009mol，无水碳酸钾0.009mol，加入至50mL三颈烧瓶中，无水乙腈做溶剂，回流装置顶端加干燥管或N2保护装置，磁力搅拌，65℃加热30min缓慢滴加溴乙烷0.01mol，80℃回流反应24h及以上，TLC监测反应完全后，结束反应，减压蒸去溶剂，加入30mL甲基叔丁基醚，依次用20mL，10mL，10mL 5％NaOH溶液洗涤后，再依次用20mL，10mL，10mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机层，过滤回收溶剂，得到油状物，收率约为95.5％。
(3)4-烷乙氧基苯乙酸的合成
取4-乙氧基苯乙酸甲酯于50ml三颈烧瓶中，依次加入10％氢氧化钠10mL和12mL甲醇(1.2倍)，常温下搅拌3h，再加入10％以上盐酸调pH至酸性，有白色固体析出，减压抽干得白色固体，TLC检测为一点，收率约为96.8％。
(4)4-乙氧基苯乙酰氯的合成
取4-乙氧基苯乙酸于50mL三颈烧瓶，用三氯甲烷溶解，加入2～3mL SOCl2，再加2滴DMF，N2保护下75℃搅拌3～6小时，反应完成后旋干得淡黄色油状物0.0075mol，收率约90.6％。直接用作下一步原料。
(5)9-(4-乙氧基苯乙酸酯)小檗碱盐酸盐的合成
取0.0012mol的小檗红碱溶于20mL无水乙腈，将4-乙氧基苯乙酰氯溶于适量三氯甲烷，并将其缓慢滴入到小檗红碱溶液中，加入2mL无水吡啶作为催化剂，室温搅拌反应，TLC检测反应进程，结束反应后，抽滤、洗涤、干燥后得到粗产品。以三氯甲烷∶甲醇＝10∶1(V/V)为洗脱剂柱层析得到黄色固体产物纯品0.0009mol，产率78％，总产率为53％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下为暗斑，365nm下为橘黄色荧光，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(300MHz，DMS0-d6，δppm)δ 10.01(s，1H)，9.09(s，1H)，8.34(s，4H)，7.83(s，1H)，7.45(s，2H)，7.09(s，1H)，6.19(s，2H)，4.92(s，2H)，4.12(s，2H)，4.04(s，3H)，3.92(s，2H)，3.22(s，2H)，1.34(s，3H)。
实施例2
9-(4-丙氧基苯乙酸酯)小檗碱盐酸盐的合成：
参照实施例1，步骤(2)用溴丙烷代替溴乙烷，其他条件与实施例1相同，制得黄色固体产物，总产率为53％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下为暗斑，365nm下为橘黄色荧光，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)δ 10.02(s，1H)，9.08(s，1H)，8.33(s，4H)，7.84(s，1H)，7.45(s，2H)，7.09(s，1H)，6.19(s，2H)，4.92(s，2H)，4.12(s，2H)，4.04(s，3H)，3.92(s，2H)，3.22(s，2H)，1.74(s，2H)，1.03(s，3H).
实施例3
9-(4-丁氧基苯乙酸酯)小檗碱盐酸盐的合成：
参照实施例1，步骤(2)用溴丁烷代替溴乙烷，其他条件与实施例1相同，制得黄色固体产物，总产率为53％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下为暗斑，365nm下为橘黄色荧光，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)δ 10.03(s，1H)，9.09(s，1H)，8.33(s，4H)，7.85(s，1H)，7.45(s，2H)，7.09(s，1H)，6.19(s，2H)，4.92(s，2H)，4.12(s，2H)，4.04(s，3H)，3.92(s，2H)，3.22(s，2H)，1.78(s，2H)，1.44(s，2H)，0.96(s，3H).
实施例4
9-(4-己氧基苯乙酸酯)小檗碱盐酸盐的合成：
参照实施例1，步骤(2)用溴己烷代替溴乙烷，其他条件与实施例1相同，制得黄色固体产物，总产率为52％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下为暗斑，365nm下为橘黄色荧光，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)δ 10.03(s，1H)，9.09(s，1H)，8.34(s，4H)，7.85(s，1H)，7.43(s，2H)，7.11(s，1H)，6.19(s，2H)，4.92(s，2H)，4.12(s，2H)，4.08(s，3H)，3.94(s，2H)，3.22(s，2H)，1.84(s，2H)，1.44(m，6H)，0.86(s，3H).
实施例5
9-(4-苄氧基苯乙酸酯)小檗碱盐酸盐的合成：
参照实施例1，步骤(2)用溴苄代替溴乙烷，其他条件与实施例1相同，制得黄色固体产物，总产率为53％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下为暗斑，365nm下为橘黄色荧光，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)δ 10.01(s，1H)，9.09(s，1H)，8.34(s，4H)，7.83(s，1H)，7.48(m，3H)，7.45(s，2H)，7.40(s，2H)，7.09(s，1H)，6.19(s，2H)，5.14(s，2H)，4.92(s，2H)，4.12(s，2H)，3.92(s，2H)，3.22(s，2H).
实施例6
9-(4-腈基苯丙烯酸酯)小檗碱盐酸盐的合成：
(1)小檗红碱的合成
称取盐酸小檗碱0.029mol，盐酸吡啶0.147mol，丁酸酐120ml加入至250mL三颈烧瓶中，回流装置顶端加干燥管或N2保护装置，磁力搅拌，135℃加热反应，TLC监测反应完全后，结束反应，冷却抽滤，得滤饼，滤饼在5％NaOH溶液中室温碱水解1h，抽滤，得小檗红碱粗品，粗品进行多次重结晶，得朱红色粉末0.024mol，收率82％。
(2)4-腈基苯丙烯酰氯的合成
取4-腈基苯丙烯酸于50mL三颈烧瓶，用三氯甲烷溶清，加入2～3mL SOCl2，再加2滴DMF，N2保护下75℃搅拌2～3小时，旋干得淡黄色油状物0.0075mol，收率约92.7％。直接用作下一步原料。
(3)9-(4-腈基苯丙烯酸酯)小檗碱盐酸盐的合成
取0.0012mol的小檗红碱溶于20mL无水四氢呋喃，将4-腈基苯丙烯酰氯溶于适量无水四氢呋喃，并将其缓慢滴入到小檗红碱溶液中，加入2mL无水吡啶作为催化剂，室温搅拌反应，TLC监测反应进程，结束反应后，抽滤、洗涤、干燥后得到粗产品。从无水甲醇中经两次重结晶得到黄色固体产物纯品0.0009mol，产率79％，总产率为55％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下为暗斑，365nm下为黄色荧光，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)δ 10.05(s，1H)，9.14(s，1H)，8.44(s，1H)，8.34(d，J＝9.3Hz，1H)，8.29-8.25(m，2H)，8.05(d，J＝16.1Hz，1H)，7.98(d，J＝7.8Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.73(t，J＝7.8Hz，1H)，7.27(d，J＝16.2Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.19(s，2H)，4.99-4.95(m，2H)，4.06(s，3H)，3.22(s，2H).
实施例7
9-(4-硝基苯丙烯酸酯)小檗碱盐酸盐的合成：
参照实施例6，步骤(2)用4-硝基苯丙烯酸代替4-腈基苯丙烯酸，其他条件与实施例6相同，制得黄色固体产物，总产率为54％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下为暗斑，365nm下为黄色荧光，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)δ 10.05(s，1H)，9.14(s，1H)，8.44(s，1H)，8.34(d，J＝9.3Hz，1H)，8.29-8.25(m，2H)，8.05(d，J＝16.1Hz，1H)，7.98(d，J＝7.8Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.73(t，J＝7.8Hz，1H)，7.27(d，J＝16.2Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.19(s，2H)，4.99-4.95(m，2H)，4.06(s，3H)，3.22(s，2H).
实施例8
9-(3，4-亚甲二氧苯丙烯酸酯)小檗碱盐酸盐的合成：
参照实施例6，步骤(2)用3，4-亚甲二氧苯丙烯酸代替4-腈基苯丙烯酸，其他条件与实施例6相同，制得黄色固体产物，总产率为51％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下为暗斑，365nm下为黄色荧光，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)δ 10.04(s，1H)，9.13(s，1H)，8.43(s，1H)，8.29-8.25(m，2H)，8.05(d，J＝16.1Hz，1H)，7.98(d，J＝7.8Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.73(t，J＝7.8Hz，1H)，7.27(d，J＝16.2Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.19(s，4H)，4.99-4.95(m，2H)，4.06(s，3H)，3.22(s，2H)。
实施例9
9-(4-氟苯丙烯酸酯)小檗碱盐酸盐的合成：
参照实施例6，步骤(2)用4-氟苯丙烯酸代替4-腈基苯丙烯酸，其他条件与实施例6相同，制得黄色固体产物，总产率为53％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下为暗斑，365nm下为黄色荧光，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)δ 10.05(s，1H)，9.14(s，1H)，8.54(s，1H)，8.44(d，J＝9.3Hz，1H)，8.39-8.35(m，2H)，8.05(d，J＝16.1Hz，1H)，7.98(d，J＝7.8Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.73(t，J＝7.8Hz，1H)，7.27(d，J＝16.2Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.19(s，2H)，4.99-4.95(m，2H)，4.06(s，3H)，3.22(s，2H).
实施例10
9-(4-氯苯丙烯酸酯)小檗碱盐酸盐的合成：
参照实施例6，步骤(2)用4-氯苯丙烯酸代替4-腈基苯丙烯酸，其他条件与实施例6相同，制得黄色固体产物，总产率为52％。TLC检测为一点，紫外灯254nm下为暗斑，365nm下为黄色荧光，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)δ 10.04(s，1H)，9.10(s，1H)，8.50(s，1H)，8.41(d，J＝9.3Hz，1H)，8.29-8.25(m，2H)，8.05(d，J＝16.1Hz，1H)，7.98(d，J＝7.8Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.73(t，J＝7.8Hz，1H)，7.27(d，J＝16.2Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.19(s，2H)，4.99-4.95(m，2H)，4.06(s，3H)，3.22(s，2H).
实施例11
9-0-(4-氯苄基)小檗碱盐酸盐的合成：
(1)小檗红碱的合成
称取盐酸小檗碱0.029mol，盐酸吡啶0.147mol，丁酸酐120ml加入至250mL三颈烧瓶中，回流装置顶端加干燥管或N2保护装置，磁力搅拌，135℃加热反应，TLC监测反应完全后，结束反应，冷却抽滤，得滤饼，滤饼在5％NaOH溶液中室温碱水解1h，抽滤，得小檗红碱粗品，粗品进行多次重结晶，得朱红色粉末0.024mol，收率82％。
(2)9-0-(4-氯苄基)小檗碱盐酸盐的合成
取0.0012mol的小檗红碱，无水碳酸钾0.006mol，加入至50mL圆底烧瓶中，无水乙腈做溶剂，回流装置顶端加干燥管或N2保护装置，磁力搅拌，缓慢滴加4-氯苄溴0.01mol，80℃回流反应3h及以上，TLC监测反应完全后，结束反应，减压蒸去溶剂，以三氯甲烷∶甲醇＝9∶1(V/V)为洗脱剂柱层析得到黄色固体产物纯品0.0010mol，TLC检测为一点，收率约为83％，总收率68％。本品紫外灯254nm下为暗斑，365nm下为黄色荧光，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)δ 9.92(s，1H)，8.98(s，2H)，8.22(d，J＝9.1Hz，2H)，8.02(d，J＝9.2Hz，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.10(s，2H)，6.18(s，2H)，4.94(s，2H)，4.10(s，3H)，3.17(s，2H).
实施例12
9-0-(4-三氟甲基苄基)小檗碱盐酸盐的合成：
参照实施例11，步骤(2)用4-三氟甲基苄溴代替4-氯苄溴，其他条件与实施例11相同，制得黄色固体产物，总产率为67％。本品紫外灯254nm下为暗斑，365nm下为黄色荧光，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)δ 9.82(s，1H)，8.94(s，1H)，8.23(d，J＝8.9Hz，1H)，8.04(d，J＝8.9Hz，1H)，7.87-7.78(m，5H)，7.10(s，1H)，6.18(s，2H)，5.46(s，2H)，4.93(s，2H)，4.07(s，3H)，3.21(s，2H).
实施例13
9-0-(2，6-二氯苄基)小檗碱盐酸盐的合成：
参照实施例11，步骤(2)用2，6-二氯苄溴代替4-氯苄溴，其他条件与实施例11相同，制得黄色固体产物，总产率为68％。本品紫外灯254nm下为暗斑，365nm下为黄色荧光，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)δ 9.75(s，1H)，8.97(s，1H)，8.24(d，J＝9.2Hz，1H)，8.05(d，J＝9.2Hz，1H)，7.87-7.80(m，2H)，7.74(d，J＝2.0Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.11(s，1H)，6.19(s，2H)，5.44(s，2H)，4.92(s，2H)，4.06(s，3H)，3.20(s，2H).
实施例14
9-0-(3-甲氧基苄基)小檗碱盐酸盐的合成：
参照实施例11，步骤(2)用3-甲氧基苄溴代替4-氯苄溴，其他条件与实施例11相同，制得黄色固体产物，总产率为68％。本品紫外灯254nm下为暗斑，365nm下为黄色荧光，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)δ 9.80(s，1H)，8.95(s，1H)，8.23(d，J＝9.2Hz，1H)，8.01(d，J＝9.1Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.31(s，1H)，7.20(s，1H)，7.12(d，J＝13.0Hz，2H)，6.94-6.90(m，1H)，6.18(s，2H)，5.34(s，2H)，4.93(s，2H)，4.10(s，3H)，3.77(s，3H)，3.20(s，3H).
实施例15
9-0-(2-甲基苄基)小檗碱盐酸盐的合成：
参照实施例11，步骤(2)用2-甲基苄溴代替4-氯苄溴，其他条件与实施例11相同，制得黄色固体产物，总产率为68％。本品紫外灯254nm下为暗斑，365nm下为黄色荧光，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)δ 9.61(s，1H)，8.96(s，1H)，8.25(d，J＝9.2Hz，1H)，8.04(d，J＝9.2Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.58(d，J＝7.2Hz，1H)，7.31-7.22(m，3H)，7.10(s，1H)，6.19(s，2H)，5.35(s，2H)，4.94-4.86(m，2H)，4.07(s，3H)，3.20(d，J＝5.7Hz，2H)，2.45(s，3H).
实施例16
9-0-(苯乙基)小檗碱盐酸盐的合成：
参照实施例11，步骤(2)用(2-溴乙基)苯代替4-氯苄溴，其他条件与实施例11相同，制得黄色固体产物，总产率为54％。本品紫外灯254nm下为暗斑，365nm下为黄色荧光，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)δ 9.45(s，1H)，8.93(s，1H)，8.19(s，1H)，7.99(s，1H)，7.80(s，1H)，7.30(m，5H)，7.11(s，1H)，6.19(s，2H)，4.83(s，2H)，4.59(s，2H)，4.06(s，3H)，3.21(s，4H).
实施例17
9-0-(4-氟苯乙基)小檗碱盐酸盐的合成：
参照实施例11，步骤(2)用4-氟溴乙基苯代替4-氯苄溴，其他条件与实施例11相同，制得黄色固体产物，总产率为54％。本品紫外灯254nm下为暗斑，365nm下为黄色荧光，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)δ 9.95(s，1H)，8.93(s，1H)，8.19(s，1H)，7.99(s，1H)，7.80(s，1H)，7.50-7.35(m，4H)，7.11(s，1H)，6.19(s，2H)，4.83(s，2H)，4.59(s，2H)，4.06(s，3H)，3.21(s，4H).
实施例18
9-0-(4-氯苯乙基)小檗碱盐酸盐的合成：
参照实施例11，步骤(2)用4-氯溴乙基苯代替4-氯苄溴，其他条件与实施例11相同，制得黄色固体产物，总产率为54％。本品紫外灯254nm下为暗斑，365nm下为黄色荧光，碘化铋钾显色橘红。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)δ 9.95(s，1H)，8.93(s，1H)，8.19(s，1H)，7.99(s，1H)，7.80(s，1H)，7.50-7.35(m，4H)，7.11(s，1H)，6.19(s，2H)，4.83(s，2H)，4.59(s，2H)，4.06(s，3H)，3.21(s，4H).
实施例19
9位-取代的小檗碱衍生物胰脂肪酶抑制活性的测定
实验原理：胰脂肪酶能水解4-硝基苯棕榈酸酯(PNPP)产生黄色的4-硝基苯酚(PNP)和棕榈酸，PNP在水溶液中显黄色，且其最大吸收波长为405nm，因此可以通过测定在405nm处的吸光度来计算出PNP的含量变化，来测得胰脂肪酶活力。
溶液配制：样品化合物，先用少量DMSO溶解后，再加Tris-HCl缓冲液稀释到所需浓度。胰脂肪酶用Tris-HCl缓冲液配成1.2mg/mL的酶溶液，PNPP先用少量异丙醇溶解，再加Tris-HCl缓冲液稀释配制成2.5mmol/L的底物溶液。
测定方法：样品组(含酶溶液，样品抑制剂，Tris-HCl缓冲液)，空白组(不加酶)，阳性对照组(不加抑制剂)，阴性对照组(不加酶和抑制剂)。于37℃水浴下保温10min，然后加入2.5mmol/L的底物溶液，在37℃水浴下反应30min。每组样品均设置3复孔，在405nm波长下使用THERMO Varioskan Flash全波长多功能酶标仪测定各组吸光度值。
根据公式计算抑制率。样品单体抑制率(％)＝[(AE-AI)/AE]×100％。对于抑制率高于50％的化合物，选择6个浓度测定其抑制率，每个样品设3个复孔，并计算该化合物IC50值。
其中样品组吸光度减去空白组吸光度，即为AI；阳性对照组吸光度减去阴性对照组吸光度，即为AE。
表1 胰脂肪酶抑制活性的测定结果
名称 100μmol/L的抑制率(％) IC50(μmol/L)
盐酸小檗碱 49.33±0.97 100.04±5.67
小檗红碱 41.22±1.24 137.21±9.43
实施例1 77.76±2.64 17.59±1.48
实施例2 82.31±1.97 16.82±1.78
实施例3 83.27±3.31 14.47±0.78
实施例4 76.89±7.21 18.23±2.05
实施例5 86.47±1.22 12.11±1.04
实施例6 79.11±2.27 8.25±2.33
实施例7 85.22±4.06 7.83±1.79
实施例8 92.12±3.93 1.24±0.19
实施例9 85.22±0.78 7.76±1.12
实施例10 81.23±2.11 13.44±2.1
实施例11 84.17±1.89 16.22±0.77
实施例12 90.78±2.56 2.57±0.42
实施例13 89.07±2.67 5.54±0.34
实施例14 79.12±3.77 14.86±0.71
实施例15 70.23±3.11 27.32±1.32
实施例16 68.98±2.25 31.73±0.92
实施例17 73.26±3.79 16.3±0.34
实施例18 88.69±5.22 11.3±0.66
测定结果表明，本发明公开的化合物对胰脂肪酶具有抑制作用，且活性优于盐酸小檗碱。

Claims (8)

1.本发明提供具有通式(I)和通式(II)结构的9位-取代的小檗碱衍生物及其在药学上可接受的盐：
其中，结构通式(I)和通式(II)中X均选自氢氧根离子、卤离子、硫酸根离子、乙酸根离子、硝酸根离子、柠檬酸根离子、酒石酸根离子、乳酸根离子、马来酸根离子等药学上可接受的负离子中的一种；
通式(I)中，Z为-(CH2)1-6-、-CH＝CH-中的一种，R为苯环上不同位置取代基团，选自-OBn、-O(CH2)0-15CH3直链或支链烷氧基、芳基、杂芳基、卤代芳基、卤代杂芳基、卤代烷基、-(CH2)0-15CH3直链或支链烷基、-OH、-N(CH3)2、卤原子、硝基、氰基、羧基、酰基等基团中的一种或两种及以上；
通式(II)中，n为1-6的整数，R为苯环上不同位置取代基团，选自-OBn、-O(CH2)0-15CH3直链或支链烷氧基、芳基、杂芳基、卤代芳基、卤代杂芳基、卤代烷基、-(CH2)0-15CH3直链或支链烷基、-OH、-N(CH3)2、卤原子、硝基、氰基、羧基、酰基等基团中的一种或两种及以上。
2.根据权利要求1所述的9位-取代的小檗碱衍生物及其在药学上可接受的盐，其特征在于，通式(I)和通式(II)中X优选为氢氧根离子、卤离子、硫酸根离子、乙酸根离子、硝酸根离子、柠檬酸根离子中的一种；
通式(I)中，Z优选为-CH2-和-CH＝CH-中的一种时，R选自-OBn、-O(CH2)0-15CH3直链或支链烷氧基、-OH、-CH3、-N(CH3)2、-C(CH3)3、-CF3、卤原子、硝基、腈基、羧基、酰基等基团中的一种或两种及以上；
通式(II)中，n优选为1-3的整数时，R选自-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-N(CH3)2、-CH3、-C(CH3)3、-CF3、卤原子、硝基、腈基、羧基、酰基等基团中的一种或两种及以上。
3.根据权利要求1和2所述的9位-取代的小檗碱衍生物及其在药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)盐酸小檗碱脱9位甲基制备小檗红碱；
(2)制备苯环上含有取代基的芳酸中间体；
(3)制备苯环上含有取代基的溴代芳香化合物中间体；
(4)将含有取代基的芳酸制备成酰氯中间体；
(5)将小檗红碱与步骤(3)或(4)中的中间体反应制备通式(I)和通式(II)化合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其中步骤(1)小檗红碱的制备方法为盐酸吡啶盐熔融与NaOH溶液水解两步法；
其中步骤(1)中的盐酸小檗碱与盐酸吡啶盐的摩尔比为1∶5；
其中步骤(1)中的溶剂选自乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、异丁酸酐中的一种；
其中步骤(1)中的反应温度选自135-140℃；
其中步骤(1)中的NaOH溶液的浓度为5％。
5.根据权利要求1-3所述的9位-取代的小檗碱衍生物及其在药学上可接受的盐，具有抑制胰脂肪酶活性的作用。
6.一种药物组合物，其特征在于：包含结构通式(I)和通式(II)所示化合物中的一种或两种及以上。
7.根据权利要求5和6所述，其特征在于：所述小檗碱衍生物、其在药学上可接受的盐及其组合物可用于制备用于预防或治疗糖尿病、高脂血症、肥胖或代谢综合症的药物。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述小檗碱衍生物、其在药学上可接受的盐及其组合物可制备成胶囊剂、丸剂、片剂、颗粒剂或注射剂等剂型的药物、保健品或食品。
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