CN103435612B - 一种治疗糖尿病的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的新用途。本发明制备的氘代化合物，可以明显改善肥胖患者体重、空腹血糖、转氨酶和空腹血清胰岛素，提高胰岛素敏感性，改善血脂指标和口服葡萄糖耐量；该类化合物体内吸收良好，生物利用度高，有利于药效的发挥，且半衰期延长，可以减少给药次数，降低毒副作用，为临床用药提供了安全可靠的新选择。式I。

Description

一种治疗糖尿病的化合物
技术领域
本发明涉及一种治疗糖尿病化合物。
背景技术
据统计，目前我国糖尿病的患病人数已经达到了9240万，居全球之首(YangW,etal.NEnglJMed,2010,362(12):1090-1101)。中国糖尿病治疗费用每年高达1734亿元，糖尿病所致的直接医疗开支已经占到中国医疗总开支的13%(AlcornT,etal.Lancet,2012,379(9833):2227-2228)。由此可见，糖尿病不仅严重危害人民的健康，而且为国家带来沉重的经济负担。因而，防治糖尿病刻不容缓。
根据病因和临床表现不同，糖尿病主要分为4种类型：胰岛素依赖型（1型）、非胰岛素依赖型（2型）、营养不良相关型和继发型糖尿病。其中2型糖尿病（T2D）患者占糖尿病总人数的90%以上。因此，T2D治疗药物的研究是重点和热点。目前，临床常用的T2D治疗药物有胰岛素、双胍类、磺脲类、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、格列酮类和格列奈类等，但它们常具有不同程度的副作用，如低血糖、体重增加、心血管副作用等。因此，开发作用于新靶点、避免传统抗糖尿病药物副作用、对胰岛β细胞具有保护作用的新型抗糖尿病药物成为国内外研究的热点。经过努力，目前有多个具有新作用机制的抗糖尿病药物已经批准上市，如：二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂和胰高血糖素样多肽-1（GLP-1）受体激动剂，此类药物的缺点是能够引起胰腺炎、鼻咽炎、呼吸道感染、头痛、过敏等副作用。因而，高效低毒的T2D创新药物的研究具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗糖尿病的新化合物。本发明的另一目的在于提供该新化合物的用途。
本发明提供了式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
式I
R1、R2、R3分别独立选自H、氘、C1～C3烷基、部分氘代或全氘代C1～C3烷基；
R4选自-CH-、 或无；
R5、R6分别独立选自H或，其中，R7～R9分别独立选自H、氘、卤素、C1～C4的烷基或烷氧基；
或者，R5、R6与其相连的N共同形成 ；其中，R10、R11选自未氘代、部分或全氘代的C1～C4的烷基，R12选自H、C1～C4的烷基、，R13选自H或C1～C4的烷基；
R15选自H、C1～C4的烷基或烷氧基、
R16选自C1～C4的烷基。
进一步地，R1、R2、R3分别独立选自H、氘、C1～C3烷基、部分氘代或全氘代C1～C3烷基；
R4选自或；
R5、R6与其相连的N共同形成，R10、R11选自未氘代、部分或全氘代的C1～C4的烷基；
其中，R1、R2、R3、R10、R11中至少一个为氘或氘代物。
更进一步地，R4选自。
更进一步地，所述C1～C3、C1～C4的烷基为甲基或乙基。
R1、R2、R3分别独立选自H或氘；R10、R11分别独立选自甲基、一氘甲基、二氘甲基或三氘甲基。
更进一步地，所述化合物选自如下之一：
优选地，所述化合物选自如下之一：
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备提高胰岛素敏感性，保肝降酶，或改善血糖、血脂或体重的药物中的用途。
本发明所述保肝降酶，可用于预防或治疗脂肪肝或糖尿病合并脂肪肝。
进一步地，所述药物是治疗糖尿病、高血脂、肥胖症或脂肪肝的药物。
本发明还提供了一种药物组合物，它是由上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
本发明制备的氘代化合物，可以明显改善肥胖患者体重、空腹血糖、转氨酶和空腹血清胰岛素，提高胰岛素敏感性，改善血脂指标和口服葡萄糖耐量；该类化合物体内吸收良好，生物利用度高，有利于药效的发挥，且半衰期延长，可以减少给药次数，降低毒副作用，为临床用药提供了安全可靠的新选择。
附图说明
图1肝脏HE，其中，NS：生理盐水组；Normal：正常组；SIS3：对照化合物
具体实施方式
实施例1化合物D1的合成
化合物2的合成
N2保护下，将DMF加入到装有5g化合物1和1.25gNaH的三口瓶中，0℃搅拌10min后缓慢滴加CD3I，室温搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，向反应瓶中缓慢滴加水，然后用EA萃取，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得淡黄色固体3.95g，收率78.9%。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(t，1H)，7.92(q，1H)，7.57–7.42(m，5H)，7.11-7.07(m，1H)，6.52(s，1H)。
化合物3的合成
N2保护下，将3.94g化合物2用DMF溶解后，0℃条件下缓慢滴加2.4mLPOCl3，搅拌3h后TLC监测反应。原料反应完全后，向反应瓶中加入50mL的冰水，用1mol/L的NaOH溶液调节pH大于14，有固体析出，抽滤，干燥得淡黄色固体3.85g，收率86%。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.77(s，1H)，8.67-8.65(m，1H)，8.47-8.45(m，1H)，7.60-7.53(m，5H)，7.32-7.29(m，1H)。
化合物4的合成
取1.82g化合物3和1.0g丙二酸，用30mL的吡啶溶解后，加入4.8mL六氢吡啶，回流反应4h。停止反应后，加水，用1mol/L的HCl溶液调节pH到6，析出固体，抽滤，干燥得淡黄色固体1.56g，收率73%。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.04(s，1H)，8.43-8.41(m，2H)，7.68–7.57(m，5H)，7.44(d，1H)，7.32(q，1H)，6.41(d，1H)。
化合物6(D1)的合成
取27.8mg（0.1mmol）化合物4，27mg（0.2mmol）HOBT，57.5mg（0.3mmol）EDCI，用2mLDMF溶解后，加入0.025mL三乙胺，室温下搅拌30分钟；然后加入24mg（0.12mmol）化合物5，室温下搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，加水，EA萃取三次（每次15mL），有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得16.3mg浅黄色固体，收率36%。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(d，1H)，8.24(s，1H)，7.77(d，1H)，7.55-7.44(m，5H)，7.24(s，1H)，6.87(d，1H)，6.64(s，2H)，4.73(s，2H)，3.87(s，6H)，3.86-3.83(m，2H)，2.86-2.82(m，2H)。
实施例2化合物D2的合成
化合物7的合成
氮气保护下，将DMF加入到装有5g化合物1和1.25gNaH的三口瓶中，0℃搅拌10min后缓慢滴加CH3I，室温搅拌过夜。反应完成后，向反应瓶中缓慢滴加水，然后用EA萃取，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得淡黄色产品约4.05g，收率79.5%。
化合物8的合成
氮气保护下，将4.05g化合物7用DMF溶解后，0℃条件下缓慢滴加2.4mLPOCl3，搅拌3h后TLC监测反应。原料反应完全后，向反应瓶中加入50mL的冰水，用1mol/L的NaOH溶液调节pH大于14，析出固体，抽滤，干燥得淡黄色固体3.83g，收率83.7%。
化合物9的合成
取1.82g化合物8和1.0g丙二酸，用30mL的吡啶溶解后，加入4.8mL六氢吡啶，回流反应约4h。停止反应后，加水，用1mol/L的HCl溶液调节pH到6，析出固体，抽滤，干燥得淡黄色固体1.61g，收率75.2%。
化合物11的合成
取27.8mg（0.1mmol）化合物9，27mg（0.2mmol）HOBT和57.5mg（0.3mmol）EDCI，用2mLDMF溶解后加入0.05mL三乙胺，室温下搅拌30分钟；然后加入29.5mg（0.12mmol）1,2,3,4-四氢-6,7-异喹啉二醇氢溴酸盐（10），室温下搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，加水，EA萃取三次（每次15mL），有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩干后不经纯化，直接用于下一步反应。
化合物12(D2)的合成
在N2保护下，将上述粗产品和适量的NaH用DMF溶解，0℃搅拌30分钟后缓慢滴加CD3I，室温下反应。反应完全后，向反应瓶中缓慢滴加水，然后用EA萃取，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得产品34.2mg，收率75%。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(d，1H)，8.25(s，1H)，7.77(d，1H)，7.55-7.44(m，5H)，7.24(s，1H)，6.87(d，1H)，6.64(s，2H)，4.73(s，2H)，3.87-3.83(m，2H)，3.76(s，3H)，2.86-2.82(m，2H)。
实施例3化合物D3的合成
化合物13的合成
取28.1mg（0.1mmol）化合物4，27mg（0.2mmol）HOBT，57.5mg（0.3mmol）EDCI，用2mLDMF溶解后加入0.05mL三乙胺，室温下搅拌30分钟；然后加入29.5mg（0.12mmol）1,2,3,4-四氢-6,7-异喹啉二醇氢溴酸盐（10），室温下搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，加水，EA萃取三次（每次15mL），有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后直接用于下一步反应。
化合物14（D3）的合成
在N2保护下，将上述粗产品和适量的NaH用DMF溶解，0℃搅拌30分钟后缓慢滴加CD3I，室温下反应。反应完全后，向反应瓶中缓慢滴加水，然后用EA萃取，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得产品33.5mg，收率73%。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(d，1H)，8.25(s，1H)，7.77(d，1H)，7.59-7.40(m，5H)，7.24(s，1H)，6.88(d，1H)，6.65(s，2H)，4.73(s，2H)，3.87-3.83(m，2H)，2.86-2.82(m，2H)。
实施例4化合物D4的合成
化合物16的合成
取27.8mg（0.1mmol）化合物9，27mg（0.2mmol）HOBT，57.5mg（0.3mmol）EDCI，用2mLDMF溶解后加入0.05mL三乙胺，室温下搅拌30分钟；然后加入26mg（0.12mmol）1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-7-异喹啉醇盐酸盐（15），室温下搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，加水，EA萃取三次（每次15mL），有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后直接用于下一步反应。
化合物17（D4）的合成
在N2保护下，将上述粗产品和适量的NaH用DMF溶解，0℃搅拌30分钟后缓慢滴加CD3I，室温下反应。反应完全后，向反应瓶中缓慢滴加水，然后用EA萃取，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得产品35.2mg，收率77%。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(d，1H)，8.24(s，1H)，7.76(d，1H)，7.60-7.42(m，5H)，7.24(s，1H)，6.87(d，1H)，6.64(s，2H)，4.73(s，2H)，3.89(s，3H)，3.87-3.84(m，2H)，3.77(s，3H)，2.87-2.83(m，2H)。
实施例5化合物D5的合成
化合物18的合成
取28.1mg（0.1mmol）化合物4，27mg（0.2mmol）HOBT，57.5mg（0.3mmol）EDCI，用2mLDMF溶解后加入0.05mL三乙胺，室温下搅拌30分钟；然后加入26mg（0.12mmol）1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-7-异喹啉醇盐酸盐（15），室温下搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，加水，EA萃取三次（每次15mL），有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后直接用于下一步反应。
化合物19（D5）的合成
在N2保护下，将上述粗产品和适量的NaH用DMF溶解，0℃搅拌30分钟后缓慢滴加CD3I，室温下反应。反应完全后，向反应瓶中缓慢滴加水，然后用EA萃取，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得产品38.7mg，收率84%。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(d，1H)，8.25(s，1H)，7.76(d，1H)，7.60-7.42(m，5H)，7.24(s，1H)，6.87(d，1H)，6.65(s，2H)，4.73(s，2H)，3.87-3.83(m，2H)，3.85(s，3H)，2.87-2.84(m，2H)。
实施例6化合物D6的合成
化合物21的合成
取28.1mg（0.1mmol）化合物4，27mg（0.2mmol）HOBT，57.5mg（0.3mmol）EDCI，用2mLDMF溶解后加入0.05mL三乙胺，室温下搅拌30分钟；然后加入26mg（0.12mmol）1,2,3,4-四氢-7-甲氧基-6-异喹啉醇盐酸盐（20），室温下搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，加水，EA萃取三次（每次15mL），有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后直接用于下一步反应。化合物22（D6）的合成
在N2保护下，将上述粗产品和适量的NaH用DMF溶解，0℃搅拌30分钟后缓慢滴加CD3I，室温下反应。反应完全后，向反应瓶中缓慢滴加水，然后用EA萃取，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得产品38.7mg，收率84%。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(d，1H)，8.25(s，1H)，7.77(d，1H)，7.61-7.45(m，5H)，7.24(s，1H)，6.88(d，1H)，6.65(s，2H)，4.73(s，2H)，3.87-3.83(m，2H)，3.85(s，3H)，2.87-2.84(m，2H)。
实施例7化合物D7的合成
化合物23的合成
取28.1mg（0.1mmol）化合物4，27mg（0.2mmol）HOBT，57.5mg（0.3mmol）EDCI，用2mLDMF溶解后加入0.05mL三乙胺，室温下搅拌30分钟；然后加入26mg（0.12mmol）1,2,3,4-四氢-7-甲氧基-6-异喹啉醇盐酸盐（20），室温下搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，加水，EA萃取三次（每次15mL），有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后直接用于下一步反应。
化合物24（D7）的合成
在N2保护下，将上述粗产品和适量的NaH用DMF溶解，0℃搅拌30分钟后缓慢滴加CD3I，室温下反应。反应完全后，向反应瓶中缓慢滴加水，然后用EA萃取，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得产品38.7mg，收率84%。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(d，1H)，8.25(s，1H)，7.76(d，1H)，7.60-7.42(m，5H)，7.23(s，1H)，6.87(d，1H)，6.64(s，2H)，4.74(s，2H)，3.88(s，3H)，3.87-3.84(m，2H)，3.78(s，3H)，2.87-2.83(m，2H)。
实施例8化合物D8的合成
取27.8mg（0.1mmol）化合物4，27mg（0.2mmol）HOBT，57.5mg（0.3mmol）EDCI，用2mLDMF溶解后加入0.05mL三乙胺，室温下搅拌30分钟；然后加入0.014mL（0.12mmol）N-甲基哌嗪，室温下搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，加水，EA萃取三次（每次15mL），有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得白色固体产品28.3mg，收率78%。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(dd，1H)，8.20(dd，1H)，7.74(d，1H)，7.58-7.41(m，5H)，7.26-7.21(m，1H)，6.80(d，1H)，3.68(d，4H)，2.43(s，4H)v2.32(s，3H)。
实施例9化合物D9的合成
取27.8mg（0.1mmol）化合物4，27mg（0.2mmol）HOBT，57.5mg（0.3mmol）EDCI，用2mLDMF溶解后加入0.025mL三乙胺，室温下搅拌30分钟；然后加入0.011mL（0.12mmol）六氢吡啶，室温下搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，加水，EA萃取三次（每次15mL），有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得白色固体产品26.1mg，收率75%。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(d，1H)，8.23(d，1H)，7.72(d，1H)，7.58-7.41(m，5H)，7.25-7.20(m，1H)，6.84(d，1H)，3.59(m，4H)，1.81-1.45(m，6H)。
实施例10化合物D10的合成
取27.8mg（0.1mmol）化合物4，27mg（0.2mmol）HOBT，57.5mg（0.3mmol）EDCI，用2mLDMF溶解后加入0.025mL三乙胺，室温下搅拌30分钟；然后加入0.011mL（0.12mmol）吗啉，室温下搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，加水，EA萃取三次（每次15mL），有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得白色固体产品25.5mg，收率73%。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.43(d，1H)，8.21(d，1H)，7.76(d，1H)，7.59-7.38(m，5H)，7.25-7.20(m，1H)，6.76(d，1H)，3.71(s，4H)，3.66(s，4H)。
实施例11化合物D11的合成
取27.8mg（0.1mmol）化合物4，27mg（0.2mmol）HOBT，57.5mg（0.3mmol）EDCI，用2mLDMF溶解后加入0.025mL三乙胺，室温下搅拌30分钟；然后加入0.015mL（0.12mmol）N-甲基高哌嗪，室温下搅拌过夜。TLC监测，反应完成后，加水，EA萃取三次（每次15mL），有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析，得白色固体产品26.4mg，收率70%。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(d，1H)，8.17(t，1H)，7.77(d，1H)，7.61-7.38(m，5H)，7.25-7.19(m，1H)，6.76(t，1H)，3.84-3.62(m，4H)，2.75-7.53(m，4H)，2.39(s，3H)，2.07-1.88(m，2H)。
实施例12化合物D12的合成
取28mg（0.1mmol）化合物4，27mg（0.2mmol）HOBT，57.5mg（0.3mmol）EDCI，用1mLDMF溶解后加入0.025mL三乙胺，室温搅拌0.5h后加入19mg（0.12mmol）3，5-二甲氧基苯胺(29)，继续搅拌过夜。加入20mlEA后用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析，得到黄色粉末30mg，收率71%。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(dd，1H)，8.23(d，1H)，7.78(d，1H)，7.57-7.49(m，3H)，7.46-7.37(m，3H)，7.21(dd，1H)，6.88(s，2H)，6.52(d，1H)，6.23(t，1H)，3.77(s，6H)。
实施例13化合物D13的合成
取28mg（0.1mmol）化合物4，27mg（0.2mmol）HOBT，57.5mg（0.3mmol）EDCI，用1mLDMF溶解后加入0.025mL三乙胺，室温搅拌0.5h后，加入15mg（0.12mmol）对氯苯胺（31）继续搅拌过夜。加入20mlEA后用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析，得到黄色粉末24mg，收率61%。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.39(dd，1H)，8.14(d，1H)，7.83(s，1H)，7.76(d，1H)，7.63-7.46(m，5H)，7.41-7.33(m，2H)，7.30-7.20(m，2H)，7.16-7.10(m，1H)，6.53(d，1H)。
实施例14化合物D14的合成
化合物34的合成
取278mg（1mmol）化合物4装入烧瓶中，加575mg（3mmol）EDCI，270mg（2mmol）HOBT，用10mlDMF溶解，再滴加0.25ml（1.5mmol）三乙胺，室温搅拌30min后，加入224mg（1.2mmol）N-Boc哌嗪（33），室温搅拌过夜。向反应体系中加入200ml乙酸乙酯，饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析，得白色粉末400mg，收率89%。
化合物35（D14）的合成
取223mg（0.5mmol）化合物34装入25ml圆底烧瓶中，先用2ml干燥二氯甲烷溶解，将3ml干燥二氯甲烷和1.25ml三氟乙酸混合后逐滴加入至反应体系中，室温搅拌10h。加饱和NaHCO3溶液中和，用二氯甲烷萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到白色粉末130mg，收率74%。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.43(d，1H)，8.19(d，1H)，7.74(d，1H)，7.58-7.42(m，5H)，7.23(dd，1H)，6.77(d，1H)，3.70(s，4H)，2.96(s，4H)。
实施例15化合物D15的合成
取18mg（0.05mmol）化合物35和19mg（0.1mmol）间溴苯甲醚(36)，3mg（0.0025mmol）Pd2(dba)3，15mg（0.15mmol）叔丁醇钠，4mg（0.005mmol）BINAP置于反应试管中，置换氮气后，加入甲苯1ml，100℃过夜反应。浓缩后柱层析，得白色粉末18mg，收率79%。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.43(d，1H)，8.22(d，1H)，7.77(d，1H)，7.59-7.38(m，5H)，7.23(dd，1H)，7.19(d，1H)，6.83(d，1H)，6.55(d，1H)，6.47(d，2H)，3.91-3.75(m，7H)，3.29-3.16(m，4H)。
实施例12化合物D12的合成
取18mg（0.05mmol）化合物35和20mg（0.1mmol）碘苯(38)，3mg（0.0025mmol）Pd2(dba)3，15mg（0.15mmol）叔丁醇钠，4mg（0.005mmol）BINAP置于反应试管中，置换氮气后，加入甲苯1ml，100℃过夜反应。浓缩后过柱，得棕色粉末17mg，收率77%。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.43(d，1H)，8.25-8.19(m，1H)，7.77(d，1H)，7.58-7.40(m，5H)，7.29(t，2H)，7.25-7.20(m，1H)，6.94(d，2H)，6.91(s，1H)，6.84(d，1H)，3.83(s，4H)，3.27-3.15(m，4H)。
实施例17化合物D17的合成
取18mg（0.05mmol）化合物35和20mg（0.1mmol）4-溴苯乙酮(40)，3mg（0.0025mmol）Pd2(dba)3，15mg（0.15mmol）叔丁醇钠，4mg（0.005mmol）BINAP置于反应试管中，置换氮气后，加入甲苯1ml，100℃过夜反应。浓缩后过柱，得淡黄色粉末20mg，收率77%。
实施例18化合物D18的合成
化合物42合成
取0.37g（1.8mmol）化合物2，置于25ml圆底烧瓶中，置换氮气后加入1mlDMF溶解，0℃下逐滴加入0.5mlDMF溶解的三氟乙酸酐，继续搅拌5h。加入3ml水混合，用EA萃取，浓缩。加入5ml10%NaOH水溶液和5ml甲醇，100℃搅拌过夜。降至室温后，加水混合，用EA洗。水层用1MHCl酸化，过滤。得到化合物42，白色粉末300mg，收率65%。
化合物43(D18)的合成
取25mg（0.1mmol）化合物42，加入27mg（0.2mmol）HOBT，57.5mg（0.3mmol）EDCI，用1mlDMF溶解，加入三乙胺25μl，室温搅拌0.5h后，加入15mg（0.12mmol）对氯苯胺，继续搅拌过夜。加入20mlEA后用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析，得到白色粉末20mg，收率55%）。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(dd，1H)，8.45-8.39(m，1H)，7.93(d，1H)，7.49-7.39(m，5H)，7.37(d，，1H)，7.28(dd，3H)。
实施例19化合物D19的合成
取25mg（0.1mmol）化合物42，加入27mg（0.2mmol）HOBT，57.5mg（0.3mmol）EDCI，用1mlDMF溶解，加入三乙胺25μl，室温搅拌0.5h后，加入15mg（0.12mmol）3,5-二甲基苯胺(44)继续搅拌过夜。加入20mlEA后用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析，得到白色粉末22mg，收率61%。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.76(dd，1H)，8.57(dd，1H)，8.52(dd，1H)，8.43(dd，1H)，8.03(d，1H)，7.74-7.65(m，3H)，7.63-7.44(m，4H)，2.22(s，6H)。
实施例20化合物D20的合成
取25mg（0.1mmol）化合物42，加入57.5mg（0.3mmol）EDCI，27mg（0.2mmol）HOBT，用1mlDMF溶解，加入三乙胺25μl，室温搅拌0.5h后，加入18mg（0.12mmol）3,5-二甲氧基苯胺(29)，继续搅拌过夜。加入20mlEA后用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱，得到白色粉末25mg，收率64%。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.49(d，1H)，8.45(d，1H)，7.96(d，1H)，7.47-7.30(m，9H)，3.66(s，6H)。
以下通过试验例具体说明本发明的有益效果。
试验例1初步药效学筛选
采用5周龄C57BL/6J小鼠，雄性，予普通饲料和高脂饲料喂养10周。将造模成功的雄性小鼠随机分组，每组5只，记录体重，给药组给予5mg/kg不同化合物，空白对照组和正常组给予相同体积的生理盐水。每天腹腔注射给药1次，连续给药5天后，检测小鼠空腹基础血糖和葡萄糖耐量。数据均以平均值±标准差的形式加以显示，显著性差异通过t检验加以确定。当P≤0.05时，视为具有显著性差异。试验结果见表1和表2。
表1化合物对空腹血糖的影响
组别 空腹血糖（mg/dL）
NS 138.6±10.2
SIS3 103.2±17.0
D1 88.4±4.5*
D2 98.6±16.2*
D3 95.6±10.2*
D4 124.7±8.4
D5 106.5±9.7
D6 118.6±4.2
D7 99.4±7.5*
D8 141.6±8.1
D9 125.4±25.7
D10 122.4±3.75
D11 124.4±27.4
D12 110.1±12.0
D13 136.2±7.3
D14 103.5±1.3
D15 122.4±27.4
D16 132±12.6
D17 136.2±7.3
D18 118±14.0
D19 107.4±12.0
D20 137±15.6
Normal 70.2±3.1
注：NS：生理盐水组；Normal：正常组；SIS3：对照化合物（CAS：521985-36-4）;*——表示与未治疗组相比具有显著性差异（P<0.05）
表2化合物对葡萄糖耐量（mg/dL）的影响
注：NS：空白对照组；Normal：正常组；SIS3：对照化合组(CAS：521985-36-4)
表1和表2结果表明，将正常组和空白对照组对比可知，模型小鼠空腹血糖明显升高，糖耐量降低，表明糖脑病模型造模成功。
与空白对照组相比，D1、D2、D3、D4、D5、D6、D7和SIS3能使糖尿病动物模型血糖水平显著下降。从治疗效果看，D1、D2和D3的治疗效果优于SIS3，D5和D7的治疗效果与SIS3相当，而D4和D6治疗效果不如SIS3。
基于试验例1所得到的数据，本发明选择D1、D2、D3、D4、D5、D6、D7和SIS3进行药代动力学研究。
试验例2药代动力学试验
1.试验化合物
SIS3、化合物D1、D2、D3、D4、D5、D6、D7。
2.药物配制
用1%的羧甲基纤维素钠、生理盐水配制。
3.动物分组及给药方式
按给药方式将SD大鼠随机分为8组，每组5只：分别灌胃给予SIS3、D1、D2、D3、D4、D5、D6、D7，剂量为50mg/kg。各组大鼠于实验前12小时禁食。口服药物溶液后，于0.25、0.5、1、1.5、2、3、5、6、8、10、12、24、48h采集血液，置肝素化塑料离心管中。
4.大鼠血浆样品的处理
采集到的血液，4℃离心(6000r/min，10min)，取血浆100微升，加入500微升甲醇，旋涡混合1min，离心(13000r/min，10min)，取上清液分次转移到EP管中，氮气吹干，用流动相溶解，离心(13000r/min，2min)，取上清液70μl进行HPLC分析。采用DAS2.1.1版药动学智能分析软件，自动拟合药代动力学房室模型，计算药代动力学参数，结果见表3。
5.结果与讨论
表3药代动力学结果
注：SIS3：对照化合物(CAS：521985-36-4)：*——表示与SIS3组相比具有显著性差异(P＜0.05)
从上表看出，当口服剂量为50mg/kg时，D1、D2和D3的药代动力学参数明显优于化合物SIS3，AUC(0-∞)分别为原药的1.3倍、5.6倍和3.2倍，半衰期分别为原来的2.3倍、5.4倍和3.5倍。D5和D7在体内的吸收与SIS3相当，而D4和D6在体内的吸收则不如SIS3。由此可知，D1、D2和D3比化合物SIS3更容易吸收，在同等剂量下药物生物利用度有明显提高，更有利于药效的发挥，且半衰期延长，可以减少给药次数，降低毒副作用。
基于试验例1和试验例2所得到数据，本发明选择D1、D2和D3进行药效学研究。
试验例3化合物的抗糖尿病、降血脂、降胆固醇、减肥和治疗脂肪肝的活性
1.试验化合物
SIS3、化合物D1、化合物D2、化合物D3
2.实验方法：
采用5周龄C57BL/6J小鼠，雄性，予普通饲料和高脂饲料喂养10周。将造模成功的雄性小鼠随机分组，每组5只，记录体重，给药组给予10mg/kg不同化合物，空白对照组和正常组给予相同体积的生理盐水。每天腹腔注射给药1次，连续8周。记录不同组别小鼠体重、摄食量和体温的变化。药物治疗8周后，检测各组动物的生化指标，结果见表4、表5和表6。处死动物后，肝脏HE染色，见图1。
表4化合物对糖尿病模型的治疗效果
评价 Normal NS SIS3 D1 D2 D3
0天体重(g) 30.4±1.3 41.0±2.0 37.7±1.9 41.1±1.3 39.1±1.5 40.3±1.6
7天体重(g) 30.1±0.4 41.4±2.3 34.7±3.1 37.5±0.7 36.8±1.1* 39.2±1.4
14天体重(g) 30.3±0.6 42.1±2.0 36.3±1.7 36.6±0.5* 36.0±0.7* 38.5±1.3*
21天体重(g) 30.4±1.1 42.7±2.5 36.4±1.0 36.3±0.6* 35.7±1.3* 38.0±1.5*
28天体重(g) 30.9±1.2 43.3±2.6 36.7±0.8 35.2±1.2* 34.5±1.0* 37.5±2.1*
35天体重(g) 30.3±1.1 44.0±2.4 39.1±1.1 35.4±1.7* 34.0±1.5* 36.5±1.2*
42天体重(g) 30.8±1.7 44.5±2.3 40.3±1.7 35.4±1.7* 33.9±1.8* 36.4±1.8*
49天体重(g) 30.7±1.6 44.4±2.4 40.8±1.5 36.0±2.2* 33.5±2.0* 35.6±2.5*
56天体重(g) 31.0±2.0 44.7±2.3 41.1±2.3 36.0±2.3* 33.1±1.4* 35.0±1.3*
空腹血糖(mg/dl) 75.6±6.1 121.3±17.8 87.8±3.4* 78.7±6.5* 77.9±2.6* 85.8±2.1*
24h摄食量(g) 2.6±0.1 2.8±0.2 2.7±0.4 2.7±0.2 2.8±0.3 2.7±0.5
ALT(U/L) 36.6±5.1 62.2±5.9 43.5±0.7* 36.5±2.5* 37.8±2.2* 40.2±4.0*
AST(U/L) 159.3±8.2 188.2±11.5 112.5±0.7* 156.0±2.6* 161.2±3.6* 162.5±2.1*
甘油三酯(mmol/L) 0.3±0.1 0.7±0.1 0.5±0.1* 0.3±0.1* 0.3±0.1* 0.4±0.1*
胆固醇(mmol/L) 2.8±0.5 5.7±0.5 3.6±1.1* 4.8±0.1* 2.9±0.5* 3.4±0.4*
HDL(mmol/L) 1.8±0.1 2.8±0.1 2.05±0.5* 2.3±0.1* 1.9±0.2* 2.0±0.1*
LDL(mmol/L) 0.19±0.04 0.41±0.08 0.24±0.07* 0.26±0.02* 0.21±0.05* 0.24±0.03*
注：NS：生理盐水组；Normal：正常组；SIS3：对照化合物（CAS：521985-36-4）；*——表示与未治疗组相比具有显著性差异（P<0.05）
表5化合物治疗对葡萄糖耐量（mg/dL）的影响
注：NS：生理盐水组；Normal：正常组；SIS3：对照化合物（CAS：521985-36-4）；*——表示与未治疗组相比具有显著性差异（P<0.05）
表6化合物治疗对胰岛素耐量试验（mg/dL）的影响
注：NS：生理盐水组；Normal：正常组；SIS3：对照化合物（CAS：521985-36-4）；*——表示与未治疗组相比具有显著性差异（P<0.05）
以上研究结果表明，在不影响摄食量的情况下，化合物D1、D2和D3对糖尿病有良好的治疗作用，当腹腔给药剂量为10mg/kg时，可以明显降低C57BL/6J肥胖小鼠体重、空腹血糖、转氨酶和空腹血清胰岛素，提高胰岛素敏感性,改善血脂指标和口服葡萄糖耐量，且对糖尿病脂肪肝具有明显的治疗效果。
试验例4急毒实验
本发明对化合物D1、D2和D3的急毒进行研究。将实施例1、2、3的化合物D1、D2和D3分散于1%羧甲基纤维素钠，研磨成混悬状，配制成300mg/ml。昆明小鼠单次经口灌胃给予1g/kg，在14天观察期内，小鼠未见死亡；试验第15天进行血生化检查，血生化指标未见明显异常改变。此外，小鼠病理解剖主要脏器未见与药物相关的异常改变，给药组动物与溶剂对照组及正常组动物相比未有异常表现。
综上所述，本发明制备的氘代化合物，可以明显改善肥胖患者体重、空腹血糖、转氨酶和空腹血清胰岛素，提高胰岛素敏感性，改善血脂指标和口服葡萄糖耐量；该类化合物体内吸收良好，生物利用度高，有利于药效的发挥，且半衰期延长，可以减少给药次数，降低毒副作用，为临床用药提供了安全可靠的新选择。

Claims (5)

1.化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物选自如下之一：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物选自如下之一：
3.权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐在制备提高胰岛素敏感性，保肝降酶，或改善血糖、血脂或体重的药物中的用途。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述药物是治疗糖尿病、高血脂、肥胖症或脂肪肝的药物。
5.一种药物组合物，其特征在于：它是由权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
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