CN87101864A - 吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物及其生产和用途 - Google Patents

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古川纯康
永冈明伸
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Abstract

式(I)代表的新型吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物及其盐能刺激脑机能及代谢过程。式(I)中，R1为可被取代的芳基或杂环芳基；R2为低级烷基；R3及R4各自独立地代表氢或低级烷基；R5为氢、低级烷基或低级酰基，它连在吡唑环的1或2位上；X为可含有杂原子的低级亚烷基；虚线表示吡唑环中存在的两个双键。

Description

本发明涉及可以药用的新的吡唑并〔3，4-d〕嘧啶衍生物及其生产和用途。
更具体地说，本发明涉及式（Ⅰ）所表示的新吡唑并〔3，4-d〕嘧啶衍生物及其医药上可接受的盐：
Figure 87101864_IMG9
其中，R1是一个可被取代的芳基或杂环芳基;R2是一个低级烷基;R3和R4各自独立地代表氢或一个低级烷基;R5是氢、一个低级烷基或低级酰基，R5基团连接在吡唑环的1或2位;X为一个可含有杂原子的低级亚烷基;虚线表示吡唑环中存在的两个双键。
这类化合物能够刺激脑机能和新陈代谢过程。
在式（Ⅰ）中，R1代表的芳基包括苯基、萘基等，最好是苯基。此芳基可以被1到3个取代基任意地取代，这些取代基的例子有：卤素（例如氟、氯、溴）、低级（C1-4）烷基（例如甲基、乙基）、低级（C1-4）烷氧基（例如甲氧基、乙氧基）、硝基、氨基、N-低级（C1-4）烷氨基（例如甲氨基）、N，N-二低级（C1-4）烷氨基（例如二甲氨基）、羟基、三氟甲基、氨基甲酰基、N-低级（C1-4）烷基氨基甲酰基（例如N-甲基氨基甲酰基）、N，N-二低级（C1-4）烷基氨基甲酰基（例如N，N-二甲基氨基甲酰基）等等。这些基团中较好的是卤素、低级烷基、低级烷氧基、硝基及氨基，最好是卤素和硝基。取代发生的位置并没有特别的限制，可以是在邻、间或对位，但是当取代基为卤素时，最好是在间位。
R1代表的杂环芳基包括含有1到3个氧原子、硫原子及氮原子的单环或双环杂环芳基，例如1，2-二氮杂萘基、呋喃基、异苯并呋喃基、异噻唑基、异噁唑基、1，5-二氮杂萘基、2，3-二氮杂萘基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、噻吩基、1-吡啶鎓基、3-喹唑啉鎓基、1-喹啉鎓基、1-喹喔啉鎓基等。单环杂环芳基较好的是五或六员杂环芳基，而双环杂环芳基较好的是五或六员杂环芳基与苯环形成的稠合杂环芳基。上述杂环芳基中较好的是吡啶基和噻吩基。这些杂环芳基可被上述芳基上的那些同样的取代基任意地取代。
R2代表的低级烷基包括C1-4烷基。如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等，其中丙基较好。
R3和R4代表的低级烷基包括C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。式（Ⅰ）化合物中，较好的是R3为一个低级烷基，R4为氢的那些化合物，更好的是R3为甲基或乙基而R4为氢的化合物。
R5代表的低级烷基最好是C1-2烷基（例如甲基、乙基）。
R5代表的酰基包括低级（C1-5）链烷酰基如乙酰基、丙酰基、丁酰基等，以及低级（C1-4）烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基等。
X代表的低级亚烷基包括C1-7直链亚烷基如亚甲基、1，2-亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基等，以及C2-7支链亚烷基（如亚乙基、1，2-亚丙基、1-乙基-1，2-亚乙基等，其中较好的是亚甲基和1，2-亚乙基，特别好的是亚甲基。
X代表的、含有杂原子的低级亚烷基，包括通式为-（CH2）m-Y-（CH2）n-的基团，其中m为2或3，n为0-3的整数，而Y为氧、硫、亚氨基或N-低级（C1-4）烷基亚氨基等。
上述化合物中更好的是满足下述条件的式（Ⅰ）化合物，其中R1是带有任意取代基的苯基（最好是间氯苯基），R2是C3-4烷基（最好是丙基），R3和R4各为氢或C1-2烷基（最好R3为甲基，R4为氢），R5是连接在吡唑环的2位上的氢或C2-4链烷酰基（最好是氢），而X为亚甲基或1，2-亚乙基（最好是亚甲基）。
较好的式Ⅰ化合物的医药上可接受的盐是由医药上可接受的酸和式Ⅰ化合物形成的盐，例如与无机酸形成的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等，以及与有机酸形成的盐，如乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐等。
R1代表具有季氮原子的杂环芳基如1-吡啶鎓基、3-喹唑啉鎓基、1-喹啉鎓基、1-喹喔啉鎓基时，式（Ⅰ）化合物可以与医药上可接受的阴离子如无机酸阴离子（例如氯离子、硫酸根离子、硝酸根离子、磷酸根离子等）以及有机酸阴离子（例如乙酸根离子、酒石酸根离子、柠檬酸根离子、富马酸根离子、马来酸根离子等）形成盐。
上述与医药上可接受的阴离子形成的盐包括在本发明的范围内。
式（Ⅰ）代表的化合物可以用例如下述四种方法制备，它们包括：
（a）用一种式（Ⅱ）代表的化合物
Figure 87101864_IMG10
其中R1、R2和X的定义同前，与一种R3-NCS代表的化合物，其中R3的定义同前，进行反应，产生一种式（Ⅰa）代表的化合物：
Figure 87101864_IMG11
并在需要时，使式（Ⅰa）化合物与一种烷基化试剂或酰基化试剂反应而得到R5为一低级烷基或一低级酰基的式（Ⅰ）化合物，或者
（b）加热一种式（Ⅲ）代表的化合物
Figure 87101864_IMG12
其中R1、R2、R3和X的定义同前
而得到式（Ⅰa）化合物，并在需要时，使式（Ⅰa）化合物与一种烷基化或酰基化试剂反应而得到R5为一低级烷基或一低级酰基的一种式（Ⅰ）化合物，或者
（c）使式（Ⅱ）化合物与下式化合物（式中R3及R4为低级
Figure 87101864_IMG13
烷基，而W及Z为卤素）反应而得到式（Ⅰb）的一种化合物，并在需要时，使式（Ⅰb）化合物与烷基化或酰基化试剂反应而得到R5
为一低级烷基或一低级酰基的一种式（Ⅰ）化合物，或者
（d）使式（Ⅴ）化合物（式中R2、R3和W的定义同前，m为2或3）与R6-NH-（CH2）n-R1的一种化合物（其中
Figure 87101864_IMG15
R1的定义同前，n为0到3的整数，R6为氢或低级烷基）、HS-（CH2）n-R1的一种化合物或HO-（CH2）n-R1的一种化合物反应，得到式（Ⅰf）的一种化合物（式中Y为氧、硫、亚氨基或N-C1-4烷基亚氨基），并在需要时，使式（Ⅰf）
Figure 87101864_IMG16
的化合物与烷基化或酰基化试剂反应而得到式（Ⅰ）的一种化合物（式中R5为低级烷基或低级酰基）。
在上述方法（a）中，化合物（Ⅱ）与异硫氰酸酯（R3-NCS）的反应最好按每摩尔式（Ⅱ）化合物用1至5摩尔异硫氰酸酯的比例，在一种溶剂中进行，如二甲基甲酰胺、吡啶、二甲基乙酰胺、二甲亚砜等。该反应最好在约50℃-130℃进行约3-40小时。最好是先在约50℃-70℃进行1-3小时，然后在约90℃-130℃进行3-40小时。反应完成后，向反应液内加入醇（例如甲醇或乙醇）或含水醇，很容易获得结晶形式的反应产物。
在方法（b）中，从化合物（Ⅲ）到化合物（Ⅰa）的反应最好是这样进行：在一种溶剂中加热化合物（Ⅲ），溶剂的例子有二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、吡啶、二甲亚砜等。该反应最好在50℃-130℃进行3-40小时。反应产物可按与上述（a）相似的方法取得。
在方法（c）中，化合物（Ⅱ）与下式化合物的反应最好这样进行：使化合物（Ⅱ）与例如氯化光气亚铵（phosgene    iminium
Figure 87101864_IMG17
chloride）在一种溶剂（如氯仿、二氯甲烷等）中，在10℃到回流温度间反应1-5小时。反应产物的析离方法同前。
在方法（d）中，化合物（Ⅴ）与亲核试剂的反应最好在一种常用的有机溶剂中，在10℃到回流温度间进行5-20小时;亲核试剂的例子有胺类（R6-NH-（CH2）n-R1）、醇类（HO-（CH2）n-R1）或硫醇类（HS-（CH2）n-R1）等;常用有机溶剂的例子有醚类，如二氧杂环己烷或四氢呋喃等，以及酮类，如丙酮或甲乙酮等。反应最好在同时有一种常用的碱性催化剂存在下进行。向反应液中加入含水醇等，可以获得晶体形式的反应产物。当反应产物是一种氨基取代的化合物时，可将其以盐酸盐的形式提取到水层中，然后用碱中和，即可得到结晶产物。
需要时，可以使以方法（a）到（d）制得的化合物（Ⅰa）、（Ⅰb）或（Ⅰf）同一种烷基化或酰基化试剂反应，从而得到R5为一低级烷基或一低级酰基的式（Ⅰ）化合物，反应式如下：
Figure 87101864_IMG18
其中，R1、R2及X的定义同上，R3和R4各自独立地代表氢或一低级烷基，R5为一低级烷基或一低级酰基。
可以采用的烷基化试剂有烷基卤;可以采用的酰基化试剂有酸酐、酰卤或卤代甲酸烷酯。这些试剂的用量范围为每摩尔化合物（Ⅰa）、（Ⅰb）或（Ⅰf）用1-5摩尔试剂;并且，最好在有一种酸接受剂存在下进行反应。酸接受剂的例子有碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶等。反应最好在一种溶剂（如吡啶、二甲基甲酰胺、乙腈等）中，在10℃-100℃进行约1-10小时。
视不同情况而定，式（Ⅰ）化合物的医药上可接受的盐既可以在制备式（Ⅰ）化合物的反应中生成，也可以采用已知方法，使医药上可接受的酸作用于化合物（Ⅰ）而得到。
在原料化合物中，化合物（Ⅱ）和化合物（Ⅲ）是新的化合物并可以通过例如下述方法制得：
Figure 87101864_IMG19
其中R1、R2、R3、X及W的定义同上。
反应（f）包括如下步骤：把按照Ann.Chem.691.142（1966）或Chem.Ber.95.1597（1962）中所述方法合成的一种化合物（Ⅵ），在一种常用的有机溶剂（例如二甲基甲酰胺或乙腈）中，在一种无机碱（如碳酸钾、碳酸钠等）存在下，最好是在约10℃-100℃的温度下，与一种烷基化试剂反应约2-20小时。烷基化剂可采用相应的溴化物、氯化物等，或是经碘化钠等预处理而得的相应碘化物。化合物（Ⅶ）与可含有水的肼的反应是在一种常用的有机溶剂（例如乙醇或甲醇）中进行的，反应最好是在约10℃到回流温度之间进行约1-3小时。化合物与异硫氰酸酯（R3NCS）的反应最好在一种常用溶剂（例如二甲基甲酰胺、吡啶、乙腈等）中，在10℃-60℃温度下进行1-5小时。化合物（Ⅶ）、（Ⅱ）及（Ⅲ）可用通常的方法容易地析离和提纯。
原料化合物（Ⅴ）可按例如以下方法制备。
Figure 87101864_IMG20
反应（g）是用来制备化合物（Ⅴ），其过程是先脱去用方法（a）或（b）制得的化合物（Ⅰe）中的苄基，然后将生成的化合物（Ⅳ）用一种卤化剂转变成化合物（Ⅴ）。可以采用的脱苄基方法有氢解法、三甲基碘化硅法、氢溴酸法等等。氢解法最好是在氢气中，在一种适宜的催化剂（例如钯炭等）存在下，在约10-80℃，并在常压或提高的压力下于一种溶剂（如醇等）中进行，三甲基碘化硅法最好是这样进行：在室温下把三甲基碘化硅加到一种溶剂（如乙腈等）中，然后使反应在约10℃-80℃进行1-20小时。或者，把化合物（Ⅰe）和碘化钠悬浮在乙腈中，再在室温下把三甲基氯化硅滴加到悬浮液内，然后使反应在约10℃-80℃进行1-20小时，这也是一种较好的方法。所得醇的卤化最好这样进行：用亚硫酰氯或三氯氧磷作为卤化剂，使反应在一种碱性催化剂（例如吡啶或三乙胺等）存在下，于一种常用有机溶剂（如氯仿或二氯甲烷等）中，在10℃到回流温度间进行1-5小时。化合物（Ⅴ）用通常方法很容易分离和提纯。
由于本发明的式（Ⅰ）的吡唑并〔3，4-d〕嘧啶衍生物及其盐具有刺激脑机能和新陈代谢的性质，因而它们可用于治疗和预防哺乳动物（包括人类）的神经和精神疾病。这些疾病包括由脑卒中、脑创伤或脑萎缩病（Arzheimer氏病等）引起的痴呆病。这些化合物可以用来预防和治疗例如遗忘、保留障碍、定向力障碍、情绪失控、意志薄弱及行为异常症。
化合物（Ⅰ）低毒〔LD50（口服）＞1000毫克/公斤体重（大鼠）〕。当用做上述药物时，化合物（Ⅰ）可以安全地直接药用或做成粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、针剂、栓剂、软膏等等剂型药用。这些剂型是用化合物（Ⅰ）与适宜的、医药上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的混合物制成的，而药用方式既可以是口服，也可以是不经口给药。化合物（Ⅰ）的服用剂量随疾病种类、病情或症状、服药对象、给药途径等的不同而改变。但在一般情况下，化合物（Ⅰ）的一次给药剂量宜在1-50毫克/公斤（体重）范围内，每日给药约1-3次，更好是在1-20毫克/公斤（体重）范围内，每日给药约1-3次。
下面给出的参考例、实施例、配制实例以及实验例是为了更详细地说明本发明，而绝不能认为是对其范围的限制。
参考例1
3-丁基-6-肼基-1-（4-甲氧基苄基）尿嘧啶
把4-甲氧基苄基氯（4.65毫升，32毫摩尔）加到由3-丁基-6-氯尿嘧啶（5.0克，24.6毫摩尔）、碳酸钾（4.4克，32毫摩尔）和碘化钾（0.17克，1毫摩尔）在二甲基甲酰胺〔DMF〕（50毫升）中形成的混合物中。室温下搅拌5小时，然后减压浓缩，并用水（50毫升）将得到的残余物稀释，再用氯仿（100毫升）提取。有机层用水洗，用硫酸镁干燥，再浓缩至干，得一褐色糖浆状物。用硅胶柱进行快速层析（洗脱剂为氯仿）提纯，得到3-丁基-6-氯-1-（4-甲氧基苄基）尿嘧啶，为一油状物。往此油状物在乙醇（50毫升）中的溶液内加入水合肼（20毫升），并于室温下搅拌反应混合物2小时。减压浓缩，得到粗晶体，用70%乙醇重结晶后，得到淡黄色晶体（14.23克，54%），熔点167-170℃。
C16H22N4O3的元素分析：
C（%）    H（%）    N（%）
计算：    60.36;    6.97;    17.60
实测：    60.48;    6.88;    17.51
下列各化合物是用同样方法制得的：
Figure 87101864_IMG21
Figure 87101864_IMG22
参考例 -X-R1R2熔点（℃），产率（%）
1Bu    167-170    54
2Et    170-172    69
3Pr    193-196    50
4Pr    135-137    76
5Pr    205-208    78
6Pr    95-98    64
7Pr    110-113    32
8Pr    193-195    72
Figure 87101864_IMG23
9Pr    133-135    59
10Pr    120-122    84
11Bu    175-177    66
12Bu    173-175    73
13Bu    185-190    44
14Bu    147-149    54
在上表中，Me、Et、Pr和Bu分别代表甲基、乙基、丙基和丁基。
参考例15
1-（3-氯苄基）-6-（4-甲基氨基硫脲基）-3-丙基尿嘧啶
在50℃，将1-（3-氯苄基）-6-肼基-3-丙基尿嘧啶（4.0克，13毫摩尔）及异硫氰酸甲酯（1.16毫升，17毫摩尔）在二甲基甲酰胺〔DMF〕（15毫升）中的溶液搅拌5小时。浓缩溶液至干，得一结晶状产物。用DMF/甲醇/水重结晶后，得无色晶体（4.15克，84%），熔点221-223℃。
C16H20ClN5O2S的元素分析
C（%）    H（%）    N（%）
计算：    50.32;    5.28;    18.34
实测：    50.61;    5.30;    18.19
参考例16
5-丁基-7-（2-羟乙基）-3-甲氨基吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮
在室温下，把三甲基氯化硅（2.6克，20毫摩尔）滴加到下列物质在乙腈（20毫升）中的混合物内：7-（2-苄氧基乙基）-5-丁基-3-甲氨基吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（1.0克，2.7毫摩尔）、碘化钠（3克，20毫摩尔）。室温下搅拌混合物2小时，将其倒在冰水中，得到结晶体。用DMF/甲醇/水重结晶，得到淡黄色晶体（0.3克，40%），熔点248-253℃。
C12H19N5O3的元素分析：
C（%）    H（%）    N（%）
计算：    51.23;    6.81;    24.90
实测：    51.09;    6.93;    24.71
参考例17
5-丁基-7-（2-氯乙基）-3-甲氨基吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4，6-（5H，7H）-二酮
在室温下，把亚硫酰氯（3.7毫升，50毫摩尔）加到5-丁基-7-（2-羟乙基）-3-甲氨基吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4，6-（5H，7H）-二酮（2.5克，8.9毫摩尔）在氯仿（30）毫升和吡啶（4毫升，50毫摩尔）中的混悬液内。将溶液回流2小时，减压浓缩至干，得一糖浆状产物。把它倒入冰水中，得到无色粉末。用DMF/甲醇/水重结晶后，得到无色结晶（2.5克，94%），熔点270-272℃。
C12H18ClN5O2的元素分析：
C（%）    H（%）    N（%）
计算：    48.08;    6.05;    23.36
实测：    48.21;    5.82;    23.39
实施例1
5-乙基-3-甲氨基-7-（4-甲基苄基）吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮
将3-乙基-6-肼基-1-（4-甲基苄基）尿嘧啶（5克，18毫摩尔）和异硫氰酸甲酯（3.7毫升，55毫摩尔）在DMF（50毫升）中的溶液在90℃搅拌14小时，然后在110℃再搅拌14小时。加入水（10毫升），把溶液冷却，得到晶体。
用DMF/乙醇/水重结晶，得无色针状结晶（4.49克，79%），熔点＞300℃。
C16H19N5O2的元素分析：
C（%）    H（%）    N（%）
计算：    61.33;    6.11;    22.35
实测：    61.29;    5.93;    22.17
实施例2
5-乙基-2-甲基-3-甲氨基-7-（4-甲基苄基）-2H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4，6-（5H，7H）-二酮
在60℃，将下列各物质在DMF（8毫升）中的混合物搅拌30小时：5-乙基-3-甲氨基-7-（4-甲基苄基）-2H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（0.5克，1.6毫摩尔）、甲基碘（0.46克，3.2毫摩尔）和碘酸钾（0.45克，3.2毫摩尔）。
减压下浓缩反应混合物。粗产物用硅胶（15克，氯仿）柱层析纯化，得到结晶体。用7%乙醇重结晶后得到无色针状结晶（0.28克，54%），熔点175-176℃
C17H21N5O2的元素分析：
C（%）    H（%）    N（%）
计算：    62.37;    6.47;    21.39
实测：    62.29;    6.39;    21.51
实施例3
2-乙酰基-5-乙基-3-甲氨基-7-（4-甲基苄基）-2H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮
在60℃，将5-乙基-3-甲氨基-7-（4-甲基苄基）吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（0.5克，1.6毫摩尔）和乙酐（0.33克，3.2毫摩尔）在吡啶（5毫升）中的混合物搅拌18小时。
浓缩反应液至干，残余物用硅胶（15克，氯仿）柱层析纯化。用丙酮/异丙醚重结晶，得到无色针状结晶（0.43克，76%），熔点185-187℃。
C18H21N5O3的元素分析：
C（%）    H（%）    N（%）
计算：    60.83;    5.96;    19.71
实测：    61.06;    5.98;    19.52
实施例4
7-苄基-3-甲氨基-5-丙基吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮
在120℃，将1-苄基-6-肼基-3-丙基尿嘧啶（2.0克，7.3毫摩尔）和异硫氰酸甲酯（1.5毫升，22毫摩尔）在DMF（20毫升）中的溶液搅拌20小时。溶液中加入乙醇（20毫升）后冷却，得到结晶体。用DMF/乙醇重结晶后，得到无色针状结晶（1.6克，70%），熔点307-310℃。
C16H19N5O2的元素分析：
C（%）    H（%）    N（%）
计算：    61.33;    6.11;    22.35
实测：    61.40;    6.02;    22.25
实施例5
7-（2-氯苄基）-3-甲氨基-5-丙基吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮
把1-（2-氯苄基）-6-肼基-3-丙基尿嘧啶（1.33克，4.3毫摩尔）和异硫氰酸甲酯（0.9毫升，12.9毫摩尔）在DMF（20毫升）中的溶液在120℃加热20小时。向溶液内加入甲醇（10毫升），然后冷却，得到结晶体。用DMF/甲醇重结晶后，得无色针状结晶（0.64克，42%），熔点＞300℃。
C16H18ClN5O2的元素分析：
C（%）    H（%）    N（%）
计算：    55.25;    5.22;    20.14
实测：    55.53;    5.42;    20.03
实施例6
7-（3-氯苄基）-3-甲氨基-5-丙基吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮
把1-（3-氯苄基）-6-肼基-3-丙基尿嘧啶（3.0克9.6毫摩尔）和异硫氰酸甲酯（2.2毫升，32毫摩尔）在DMF（30毫升）中的溶液在120℃加热27小时。向溶液中加入50%甲醇（10毫升），并将混合物冷却，得到结晶体。用DMF/甲醇重结晶，得无色针状晶体（1.22克，36%），熔点263-265℃。
C16H18ClN5O2的元素分析：
C（%）    H（%）    N（%）
计算：    55.25;    5.22;    20.14
实测：    55.34;    5.31;    20.12
实施例7
7-（3-氯苄基）-3-甲氨基-5-丙基吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮
把1-（3-氯苄基）-6-（4-甲基氨基硫尿基）-3-丙基尿嘧啶（3.81克，10毫摩尔）在DMF（40毫升）中的溶液在100℃搅拌加热20小时，向反应液里加入50%甲醇（20毫升），冷却混合物，得到结晶体。用DMF/甲醇重结晶后得到无色针状晶体（2.49克，72%）熔点263-265℃。
C16H18ClN5O2的元素分析：
C（%）    H（%）    N（%）
计算：    55.25;    5.22;    20.14
实测：    55.29;    5.18;    20.13
实施例8
7-（4-氯苄基）-3-甲氨基-5-丙基吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮
把1-（4-氯苄基）-6-（4-甲基氨基硫脲基）-3-丙基嘧啶（4.8克，12.6毫摩尔）在DMF（50毫升）中的溶液在100℃搅拌加热40小时。向溶液中加入50%甲醇（20毫升），冷却混合物，得结晶体。用DMF/甲醇重结晶后，得到无色晶体（2.8克，50%），熔点305-307℃。
C16H18ClN5O5的元素分析：
C（%）    H（%）    N（%）
计算：    55.25;    5.22;    20.14
实测：    55.21;    5.25;    20.23
实施例9
7-（4-氟苄基）-3-甲氨基-5-丙基吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4，6-（5H，7H）-二酮
把1-（4-氟苄基）-6-肼基-3-丙基尿嘧啶（1.5克，5.1毫摩尔）和异硫氰酸甲酯（1.2毫升，17毫摩尔）在DMF（20毫升）中的溶液在120℃加热24小时。溶液内加入50%甲醇（10毫升），冷却混合物，得到结晶体。用DMF/甲醇/水重结晶后，得淡黄色晶体（0.62克，36%），熔点262-265℃。
C16H18FN5O2的元素分析：
C（%）    H（%）    N（%）
计算：    58.00;    5.48;    21.14
实测：    57.73    5.37;    21.39
实施例10
7-（4-溴苄基）-3-甲氨基-5-丙基吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮
把1-（4-溴苄基）-6-肼基-3-丙基尿嘧啶（4.15克，11.8毫摩尔）和异硫氰酸甲酯（2.7毫升，40毫摩尔）在DMF（50毫升）中的溶液在120℃加热24小时。向反应液里加入50%甲醇（15毫升），冷却混合物，得到结晶体。用DMF/甲醇重结晶，得无色针状结晶（2.19克，47%），熔点308-310℃。
C16H18BrN5O2的元素分析：
C（%）    H（%）    N（%）
计算：    48.99;    4.63;    17.85
实测：    48.59;    4.52;    17.98
实施例11
3-甲氨基-7-（4-吡啶甲基）-5-丙基吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮
把6-肼基-1-（4-吡啶甲基）-3-丙基尿嘧啶（1.5克，5.7毫摩尔）和异硫氰酸甲酯（1.55毫升，23毫摩尔）在DMF（15毫升）中的溶液在90℃加热14小时，然后在110℃加热14小时，向反应液中加入50%甲醇（10毫升），冷却混合物，得结晶体。用DMF/乙醇/水重结晶，得无色针状结晶（1.02克，57%）熔点＞300℃。
C15H18N6O2的元素分析：
C（%）    H（%）    N（%）
计算：    57.31;    5.77;    26.73
实测：    57.16;    5.57;    26.50
实施例12
3-甲氨基-7-（3-吡啶甲基）-5-丙基吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮
把6-肼基-1-（3-吡啶甲基）-3-丙基尿嘧啶（0.7克，2.66毫摩尔）和异硫氰酸甲酯（0.7毫升，10.3毫摩尔）在DMF（10毫升）中的溶液在90℃加热14小时，然后在110℃加热14小时。向反应液内加入50%甲醇（10毫升），将混合物冷却，得到结晶体。用DMF/乙醇/水重结晶，得无色针状结晶（0.5克，60%），熔点＞300℃。
C15H18N6O2的元素分析：
C（%）    H（%）    N（%）
计算：    57.31;    5.77;    26.73
实测：    57.20;    5.60;    26.92
实施例13
3-甲氨基-5-丙基-7-（2-噻吩甲基）吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮
在60℃，将6-肼基-3-丙基-1-（2-噻吩甲基）尿嘧啶（1.8克，6.4毫摩尔）和异硫氰酸甲酯（1.36毫升，20毫摩尔）在DMF（30毫升）中的溶液搅拌5小时，然后在110℃搅拌12小时。向溶液内加入甲醇（10毫升），将混合物冷却，得结晶体。用DMF/甲醇重结晶，得到无色晶体（0.9克，44%），熔点＞300℃。
C14H17N5O2S的元素分析：
C（%）    H（%）    N（%）
计算：    52.65;    5.36;    21.93
实测：    52.66;    5.02;    21.96
实施例14
3-甲氨基-7-苯乙基-5-丙基吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮
在60℃，将6-肼基-1-苯乙基-3-丙基尿嘧啶（1.5克，5.2毫摩尔）和异硫氰酸甲酯（1.1毫升，16毫摩尔）在DMF（15毫升）中的溶液搅拌2小时，再于120℃搅拌15小时。向该溶液内加入50%甲醇（10毫升），将混合物冷却，得到结晶体。用DMF/甲醇重结晶，得无色针状结晶（0.7克，41%），熔点256-258℃。
C17H21N5O2的元素分析：
C（%）    H（%）    N（%）
计算：    62.37;    6.47;    21.39
实测：    62.40;    6.03;    21.64
实施例15
3-甲氨基-7-（3-苯基丙基）-5-丙基吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮
把6-肼基-1-（3-苯丙基）-3-丙基尿嘧啶（1.7克，6.3毫摩尔）和异硫氰酸甲酯（0.8毫升，12毫摩尔）在DMF（20毫升）中的溶液在60℃搅拌2小时，然后在100℃搅拌12小时。向反应液中加入甲醇（10毫升），然后把反应混合物冷却，得结晶产物，用DMF/甲醇重结晶，得无色针状结晶（0.9克，47%），熔点267-269℃。
C18H23N5O2的元素分析：
C（%）    H（%）    N（%）
计算：    63.32;    6.79;    20.51
实测：    63.18;    6.59;    20.38
实施例16
7-（2-苄氧乙基）-3-甲氨基-5-丙基吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮
将1-（2-苄氧乙基）-6-肼基-3-丙基尿嘧啶（2.0克，6.3毫摩尔）和异硫氰酸甲酯（1.2毫升，18毫摩尔）在DMF（20毫升）中的溶液在60℃搅拌1小时，然后在100℃搅拌20小时。向溶液内加入50%甲醇（10毫升），将混合物冷却，得到结晶体。用DMF/甲醇重结晶后，得到无色梭柱状结晶（1.39克，62%），熔点224-226℃。
C18H23N5O3的元素分析：
C（%）    H（%）    N（%）
计算：    60.49;    6.49;    19.59
实测：    60.74;    6.41;    19.53
实施例17
7-苄基-2-丁酰-3-甲氨基-5-丙基-2H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮
在60℃，将7-苄基-3-甲氨基-5-丙基吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（0.7克，2.2毫摩尔）和丁酸酐（0.71克，4.5毫摩尔）与吡啶（10毫升）的混合物搅拌24小时。浓缩反应液至干，残余物用硅胶（20克，氯仿）柱层析纯化。粗晶体用丙酮/异丙醚重结晶，得无色针状结晶（0.61克，71%），熔点138-139℃。
C20H25N5O3的元素分析：
C（%）    H（%）    N（%）
计算：    62.65;    6.57;    18.26
实测：    62.82;    6.64;    18.41
实施例18
2-乙酰-7-（3-氯苄基）-3-甲氨基-5-丙基-2H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮
在80℃，将7-（3-氯苄基）-3-甲氨基-5-丙基吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（1.0克，2.9毫摩尔）及乙酐（1.0毫升，9.8毫摩尔）在吡啶（15毫升）中的溶液搅拌5小时。浓缩此溶液至干，残余物用水（10毫升）研磨。用氯仿/乙醚重结晶后，得到无色针状结晶（0.95克，85%），熔点169-171℃。
C18H20ClN5O3的元素分析：
C（%）    H（%）    N（%）
计算：    55.46;    5.17;    17.96
实测：    55.13;    5.19;    18.51
实施例19
7-（3-氯苄基）-2-异丁酰-3-甲氨基-5-丙基-2H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮
在80℃，将7-（3-氯苄基）-3-甲氨基-5-丙基吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（0.7克，2.0毫摩尔）以及异丁酸酐（1.0毫升，6毫摩尔）在吡啶（10毫升）中的溶液搅拌5小时。把溶液浓缩至干，残余物用水（10毫升）研磨。用氯仿/乙醚重结晶，得无色针状结晶（0.5克，59%），熔点154-156℃。
C20H24ClN5O3的元素分析：
C（%）    H（%）    N（%）
计算：    57.48;    5.79;    16.76
实测：    57.20;    5.70;    16.97
实施例20
7-（3-氯苄基）-2-甲氧羰基-3-甲氨基-5-丙基-2H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮
在室温下，把氯甲酸甲酯（0.66毫升，8.5毫摩尔）滴加到7-（3-氯苄基）-3-甲氨基-5-丙基吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（1.0克，2.9毫摩尔）和三乙胺（1.2毫升，8.6毫摩尔）在二氧杂环己烷（50毫升）中所形成的混合物中，然后在同样温度下搅拌混合物20小时。浓缩混合物至干，残余物用水（10毫升）研磨。用氯仿/甲醇重结晶，得到无色晶体（1.0克，86%），熔点164-166℃。
C18H20ClN5O4的元素分析：
C（%）    H（%）    N（%）
计算：    53.27;    4.97;    17.26
实测：    53.44;    4.91;    17.43
实施例21
2-丁酰-7-（3-氯苄基）-3-甲氨基-5-丙基-2H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮
在60℃，将下列各物质的混合物搅拌27小时：7-（3-氯苄基）-3-甲氨基-5-丙基吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（0.7克，2毫摩尔）、丁酸酐（0.64克，4毫摩尔）及吡啶（10毫升）。然后浓缩反应液至干，残余物用硅胶（18克，氯仿）柱层析提纯。用丙酮/异丙醚重结晶后，得到无色针状结晶（0.63克，75%），熔点152-153℃。
C20H24ClN5O3的元素分析：
C（%）    H（%）    N（%）
计算：    57.48;    5.79;    16.76
实测：    57.45;    5.78;    16.64
实施例22
7-苄基-5-丁基-3-甲氨基吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4，6-（5H，7H）-二酮
在120℃，将1-苄基-3-丁基-6-肼基尿嘧啶（4.0克，13.9毫摩尔）和异硫氰酸甲酯（2.85毫升，41.7毫摩尔）在DMF（50毫升）中的溶液搅拌20小时。然后于溶液内加入甲醇（20毫升），把混合物冷却而得到晶体。用DMF/甲醇重结晶后，得到无色晶体（3.0克，66%），熔点282-284℃。
C17H21N5O2的元素分析：
C（%）    H（%）    N（%）
计算：    62.37;    6.47;    21.39
实测：    62.60;    6.55;    21.32
实施例23
7-苄基-5-丁基-3-二甲氨基吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮
在室温下，向1-苄基-3-丁基-6-肼基尿嘧啶（1.0克，3.5毫摩尔）的氯仿（30毫升）溶液里分批加入氯化光气亚铵（0.73克，4.5毫摩尔），随后在50℃搅拌混合物3小时。再将反应液浓缩至干，得一褐色糖浆状物，把它用硅胶（30克，氯仿）柱层析提纯，得到淡黄色晶体。用80%乙醇重结晶后，得到无色针状结晶（0.61克，52%），熔点177-179℃。
C18H23N5O2的元素分析：
C（%）    H（%）    N（%）
计算：    63.32;    6.79;    20.51
实测：    63.39;    6.89;    20.43
实施例24
7-苄基-5-丁基-2-甲基-3-甲氨基-2H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮
在室温下，将7-苄基-5-丁基-3-甲氨基吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（1.5克，4.58毫摩尔）、甲基碘（0.48毫升，6毫摩尔）以及碳酸钾（0.82克，6毫摩尔）三者的混合物搅拌12小时。然后浓缩混合物至干，残余物用氯仿和水提取。用水洗有机层，用硫酸镁干燥，再将其浓缩至干，得一固体。用80%乙醇重结晶，得到无色针状结晶（0.88克，50%），熔点146-148℃。
C18H33N5O2的元素分析：
C（%）    H（%）    N（%）
计算：    63.32;    6.79;    20.51
实测：    63.55;    6.86;    20.29
实施例25
5-丁基-7-（4-甲氧苄基）-3-甲氨基吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮
在120℃，将3-丁基-6-肼基-1-（4-甲氧苄基）尿嘧啶（2.0克，6.3毫摩尔）和异硫氰酸甲酯（1.36毫升，20毫摩尔）在DMF（20毫升）中的溶液搅拌20小时。然后在溶液内加入乙醇（20毫升），再将混合物冷却而得到粗晶体。用DMF/乙醇重结晶后得到无色晶体（1.2克，53%），熔点292-294℃。
C18H23N5O3的元素分析：
C（%）    H（%）    N（%）
计算：    60.49;    6.49;    19.59
实测：    60.58;    6.49;    19.54
实施例26
5-丁基-7-（4-氯苄基）-3-甲氨基吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮
在120℃，将3-丁基-1-（4-氯苄基）-6-肼基尿嘧啶（3.0克，9.3毫摩尔）以及异硫氰酸甲酯（2.0毫升，29毫摩尔）在DMF（30毫升）中的溶液搅拌20小时。随后于溶液内加入乙醇（20毫升），将混合物冷却而得到粗晶体。以DMF/乙醇重结晶后，得到淡黄色晶体（1.91克，57%）熔点292-294℃。
C17H20ClN5O2的元素分析：
C（%）    H（%）    N（%）
计算：    56.43;    5.57;    19.36
实测：    56.51;    5.49;    19.22
实施例27
5-丁基-3-甲氨基-7-（2-硝基苄基）吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮
在120℃，将3-丁基-6-肼基-1-（2-硝基苄基）尿嘧啶（4.0克，12毫摩尔）和异硫氰酸甲酯（2.4毫升，36毫摩尔）在DMF（40毫升）中的溶液搅拌20小时。随后向溶液中加入乙醇（20毫升），并将混合物冷却，得到晶体。以DMF/乙醇重结晶后，得到无色针状体（2.0克，45%），熔点＞300℃。
C17H20N6O4的元素分析：
C（%）    H（%）    N（%）
计算：    54.83;    5.41;    22.57
实测：    54.89;    5.31;    22.43
实施例28
5-丁基-3-甲氨基-7-（4-硝基苄基）吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮
在120℃，将3-丁基-6-肼基-1-（4-硝基苄基）尿嘧啶（1.7克，5毫摩尔）及异硫氰酸甲酯（0.7毫升，10毫摩尔）在DMF（20毫升）中的溶液搅拌20小时。随后在溶液中加入乙醇（20毫升），再将混合物冷却，得到结晶产物。用DMF/乙醇重结晶后，得到淡黄色晶体（0.61克，32%），熔点277-279℃。
C17H20N6O4的元素分析：
C（%）    H（%）    N（%）
计算：    54.83;    5.41;    22.57
实测：    54.80;    5.11;    22.51
实施例29
5-丁基-3-甲氨基-7-（2-苄氨基乙基）吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮
将下列各物质的混合物回流20小时：5-丁基-3-甲氨基-7-（2-氯乙基）吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（0.6克，2毫摩尔）、苄胺（0.66毫升，6毫摩尔）及二氧杂环己烷（20毫升）。随后减压浓缩反应液至干，得一糖浆状物。把它倒入冰水中，得到无色晶体。把晶体溶于1N的HCl中，滤去不溶物，再加入1N氨水，得到结晶体。以DMF/甲醇/水重结晶后，得无色针状结晶（0.32克，43%），熔点198-200℃。
C19H26N6O2的元素分析：
C（%）    H（%）    N（%）
计算：    61.60;    7.08;    22.69
实测：    61.51;    6.87;    22.58
实施例30
7-（2-苄氧基乙基）-5-丁基-3-甲氨基吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮
在120℃，将1-（2-苄氧基乙基）-3-丁基-6-肼基尿嘧啶（2.1克，6.3毫摩尔）及异硫氰酸甲酯（1.36毫升，20毫摩尔）在DMF（20毫升）中的溶液搅拌20小时。随后在溶液里加入50%甲醇（20毫升），再将混合物冷却，得结晶体。以DMF/甲醇/水重结晶后，得淡黄色晶体（0.94克，40%），熔点214-216℃。
C19H25N5O3的元素分析：
C（%）    H（%）    N（%）
计算：    61.44;    6.78;    18.85
实测：    61.42;    6.53;    19.09
实施例31
5-丁基-3-乙氨基-7-（4-甲氧苄基）吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮
在90℃，将3-丁基-6-肼基-1-（4-甲氧苄基）尿嘧啶（0.64克，2毫摩尔）及异硫氰酸乙酯（0.53毫升，6毫摩尔）在DMF（6毫升）中的溶液搅拌14小时，然后在110℃搅拌14小时。随后向溶液中加入水（2毫升）再将混合物冷却，得到晶体。以DMF/乙醇/水重结晶后，得到无色针状结晶（0.52克，70%），熔点234-236℃。
C19H25N5O3的元素分析：
C（%）    H（%）    N（%）
计算：    61.44;    6.78;    18.86
实测：    61.35;    6.73;    18.77
实施例32
7-（4-氨基苄基）-5-丁基-3-甲氨基吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮盐酸盐
在室温及搅拌下，把二氯化锡（3.75克）的乙醇（5毫升）溶液滴加到5-丁基-3-甲氨基-7-（4-硝基苄基）吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮（1克，2.6毫摩尔）在浓盐酸（5毫升）及乙醇（2.5毫升）中形成的混悬液中。室温下搅拌混合物24小时，再将其浓缩至干。将残余物在热水中结晶，得淡黄色晶体（0.42克，46%），熔点＞310℃。
C17H22N6O2·HCl·1/2H2O的元素分析：
C（%）    H（%）    N（%）
计算：    52.64;    6.24;    21.67
实测：    52.48;    5.73;    21.35
配制实例
本发明的化合物（Ⅰ）用做治疗或预防药物时，可以按照例如下述配方给药。
1.片剂：
（1）7-（3-氯苄基）-3-甲氨基-5-
丙基吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4，6
（5H，7H）-二酮    20毫克
（2）乳糖    35毫克
（3）玉米淀粉    150毫克
（4）微晶纤维素    30毫克
（5）硬脂酸镁    5毫克
240毫克
将成份（1）、（2）、（3），成份（4）的三分之二及成份（5）的一半放在一起混匀，然后造粒。向所得颗粒中加入（4）和（5）的剩余部分，再将该混合物压制成片剂。
2.胶囊剂：
（1）7-苄基-3-甲氨基-5-丙基吡唑并
〔3，4-d〕嘧啶-4，6（5H，7H）-二酮    20毫克
（2）乳糖    100毫克
（3）微晶纤维素    70毫克
（4）硬脂酸镁    10毫克
200毫克
将成份（1）、（2）、（3），以及成份（4）的一半放在一起混匀，然后造粒。向所得颗粒中加入（4）的另一半，随后把混合物装入明胶胶囊。
生物实验
实验1
化合物（Ⅰ）的类似于nootropic类药物（nootropic指一类能有选择地影响高级神经活动的药物）的作用是采用消极回避试验方法（a    passive    avoidance    task）进行研究的。所用装置由一个明室和一个暗室构成。把出生五星期的雄鼠先放在明室中，当实验动物进入暗室中时，就受到来自于暗室网格底部的、无法逃避的电击（0.5毫安，3秒钟）。这些试验动物对于受到电击的记忆可保持若干个月。用下述方法可破坏这种记忆保留，并试验本发明化合物（Ⅰ）的效果。在小鼠受到电击后，把它们放到充有二氧化碳气体的4升玻璃容器中。在其呼吸停止后，从容器中取出小鼠，并施以人工呼吸使之复原。在这以后，小鼠就失去了对曾遭受电击的记忆。
在第二天，进行记忆保留恢复试验。再次把小鼠放在消极回避试验装置的明室中，记录试验动物进入暗室前在明室里逗留的时间。这些经过二氧化碳处理的小鼠通常在明室逗留10-20秒钟后就进入暗室中。而在另一方面，服用了本发明化合物（Ⅰ）的小鼠恢复了对电击的记忆，它们不愿进入暗室，或者经过很长时间后才进入其中。所用试验化合物的效果是这样检验的，即将服用了该化合物的8只一组的小鼠在明室内逗留时间的平均值与对照组（也是8只一组）逗留时间的平均值相比较，对照组中的小鼠只服用不含试验化合物的5%阿拉伯胶混悬液。把结果表示为相对于对照组（逗留时间）平均值（100）的百分变化率。在试验前30分钟，用试验化合物对实验动物进行腹膜内给药;或在试验前60分钟，给实验动物口服试验化合物在5%阿拉伯胶水溶液中形成的悬浮液。
表1说明了一些有代表性的本发明化合物（Ⅰ）对于由二氧化碳窒息造成的消极回避记忆保留缺陷的改善效果。
表1
对记忆保留缺陷的改善效果
Figure 87101864_IMG24
表1（续）
＊：统计显著性差异（P＜0.05）
实验2
采用在一个八支路辐射状迷宫（8-arm    radial    maze）中经过很好训练的雄性Wister大鼠作为实验动物。这种对称的八支路迷宫有八条长为80厘米的、从一个中央场地（center    platform）伸展出来的支路。每条支路中都有一个食物小罐，小罐里面有一块食物。把经过禁食的大鼠放在中央围场中，任其自由选择4条支路。当大鼠第四次吃掉一条支路中的食物后，立即从迷宫中将其取出并放回到饲养笼中。分别经过不同的时间间隔后，把该大鼠放回到迷宫的中央场地，继续进行试验。记录大鼠在第五至第八次作出正确选择的次数（即选择它以前没有去过的支路的次数）和错误选择的次数（即选择它去过的支路的次数）。如果时间间隔不超过4小时，大鼠的正确选择次数增加，而总的错误次数降低。在本研究中，待大鼠第四次吃掉一条支路中的食物后，立即从试验装置中将其取出，并同时给予莨菪胺（0.5毫克/公斤，腹膜内给药）和试验化合物（10毫克/公斤，腹膜内给药）。1小时后，把大鼠放回到迷宫中继续进行试验。实验中使用的大鼠每组有7-12只。
如表2所示，大鼠的空间-位置记忆（spatial    memory）在很大程度上被莨菪胺破坏了，因为实验表明，大鼠的正确选择次数降低，而错误选择次数增加了。实施例6的化合物（化合物6）使大鼠由莨菪胺引起的空间位置记忆缺损得到改善，因为观察到大鼠的正确选择次数明显增加，而错误选择次数降低了。
表2
辐射状迷宫试验中对莨菪胺致空间
位置记忆缺损的改善作用
Figure 87101864_IMG26
表中各数值代表平均值±标准误差
＊：与给予盐水的对照组间的统计显著性差异（P＜0.01）
+：与给予莨菪胺的对照组间的统计显著性差异（P＜0.01）
++：与给予莨菪胺的对照组间的统计显著性差异（P＜0.05）
实验3
采用以抽吸法摘除了两侧嗅球（olfactory    bulbs）的雄性Wistar大鼠作为实验动物。把每只大鼠放在一个安置在一个大笼子（30×30×30厘米）内一边的一个平台（30×7×4.5厘米）上。当大鼠从平台上迈下来时，就受到一次电击（0.6毫安，持续1秒钟）。然后把受到电击的大鼠放回到饲养笼中，1分钟后，把它放到大笼再试验一次。重复此过程，直到实验动物呆在平台上保持180秒钟而不敢迈下为止，或者到实验动物已受到过10次电击为止。在每次试验中，都记录下实验动物从平台上迈下之前的时间。实验时使用的大鼠每组有8-10只;试验开始前1小时，用试验化合物对大鼠进行腹膜内给药。
表3中给出了达到使实验动物呆在平台上保持180秒钟的回避标准时所需的试验次数。与只接受过摹拟手术的大鼠相比，使嗅球摘除了的、给予了盐水的大鼠达到上述标准所需要的试验次数明显增加。化合物6能够很显著地改善嗅球摘除了的大鼠的消极回避能力。
表3
改善嗅球摘除了的大鼠的
消极回避能力缺损的作用
Figure 87101864_IMG27
＊：同接受摹拟手术的大鼠的统计显著性差异（P＜0.01）
+：同嗅球摘除了的大鼠的统计显著性差异（P＜0.01）

Claims (12)

1、一种制备式(Ⅰ)代表的化合物或其医药上可接受的盐的方法，
Figure 87101864_IMG2
式中
R1是一个可被取代的芳基或杂环芳基，
R2是一个低级烷基，
R3和R4各自独立地表示氢或一个低级烷基，
R5是氢、一个低级烷基或一个低级酰基，
基团R5连在吡唑环的1位或2位上，
x是一可含有杂原子的低级亚烷基，
虚线表示吡唑环中有两个双键存在，
该方法包括：
(a)用一种式(Ⅱ)代表的化合物，
Figure 87101864_IMG3
其中R1、R2和X的定义同前，与一种R3-NCS代表的化合物，其中R3的定义同前，进行反应，产生一种式(Ⅰa)代表的化合物：
Figure 87101864_IMG4
并在需要时，使式(Ⅰa)化合物与一种烷基化试剂或酰基化试剂反应而得R5为一低级烷基或一低级酰基的式(Ⅰ)化合物，或者
(b)加热一种式(Ⅲ)代表的化合物，
其中R1、R2、R3和X的定义同前，而得到式(Ⅰa)化合物，并在需要时，使式(Ⅰa)化合物与一种烷基化或酰基化试剂反应而得到R5的一低级烷基或一低级酰基的一种式(Ⅰ)化合物，或者
(c)使式(Ⅱ)化合物与下式化合物(见下左，式中R3及R4为低级烷基，而W及Z为卤素)反应而得到式(Ⅰb)的一种化合物，并在需要时，使式(Ⅰb)化合物与烷基化或酰基化试剂反应而得到R5
为一低烷基或一低级酰基的一种式(Ⅰ)化合物，或者
(d)使式(Ⅴ)化合物(式中R2、R2和W的定义同前，m为2或3)与通式R6-NH-(CH2)n-R1的一种化合物(其中
Figure 87101864_IMG7
R1的定义同前，n为0至3的整数，R6为氢或低级烷基)、通式HS-(CH2)n-R1的一种化合物或通式HO-(CH2)n-R1的一种化合物反应，得到式(Ⅰf)的一种化合物(式中Y为氧、硫、亚氨基或N-C1-4烷基亚氨基)，并在需要时，使式(Ⅰf)
Figure 87101864_IMG8
化合物与烷基化或酰基化试剂反应而得到式(Ⅰ)的一种化合物(式中R5为低级烷基或低级酰基)，以及
(e)在需要时，把所得到的式(Ⅰ)化合物转变为其医药上可接受的盐。
2、根据权利要求1所述的方法，其中制得的产物是符合如下规定的式（Ⅰ）化合物或其医药上可接受的盐：
R1是可以被以下各种基团中的一到三个所取代的一个芳基或杂环芳基：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二C1-4烷基氨基、羟基、三氟甲基、氨基甲酰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基以及N，N-二C1-4烷基氨基甲酰基，
R2是C1-4烷基，
R3和R4各自独立地表示氢或C1-4烷基，
R5为氢、C1-2烷基、C1-5链烷酰基或
C1-4烷氧羰基，基团R5连在吡唑环的1位或2位上，X为C1-7亚烷基或式为-（CH2）m-Y-（CH2）n-的一个基团，其中m为2或3，n为整数0-3，Y为氧、硫、亚氨基或N-C1-4烷基亚氨基，
虚线表示吡唑环中有两个双键存在。
3、根据权利要求1所述的方法，其中，所制得的产物是符合如下规定的一种式（Ⅰ）化合物：
R1为苯基、萘基、1，2-二氮杂萘基、呋喃基、异苯并呋喃基、异噻唑基、异噁唑基、1，5-二氮杂萘基、2，3-二氮杂萘基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、噻吩基、1-吡啶鎓基、1-喹啉鎓基、3-喹唑啉鎓基或1-喹喔啉鎓基，这些基团或者未被取代或者被以下各种基团中的一到三个所取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二C1-4烷基氨基、羟基、三氟甲基、氨基甲酰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基以及N，N-二C1-4烷基氨基甲酰基。
4、根据权利要求1的方法，其中，所制得的产物是符合如下规定的一种式（Ⅰ）化合物，
R1是苯基、吡啶基或噻吩基，这些基团可以被下述各种基团中的一个到三个所取代：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基以及氨基。
5、根据权利要求1的方法，其中，所制得的产物是符合如下规定的一种式Ⅰ化合物：
R1是可以被下列一些基团中的一个到三个所取代的苯基：卤素以及硝基。
6、根据权利要求1的方法，其中，所得到的产物是符合如下规定的一种式（Ⅰ）化合物：
R2是丙基或丁基。
7、根据权利要求1的方法，其中，所得到的产物是符合如下规定的一种式（Ⅰ）化合物：
R3是甲基或乙基，而R4为氢。
8、根据权利要求1的方法，其中，所得到的产物是R5为氢或C2-4链烷酰基的一种式Ⅰ化合物。
9、根据权利要求1的方法，其中，所得产物是R5为氢的一种式（Ⅰ）化合物。
10、根据权利要求1的方法，其中，该产物是X为亚甲基或1，2-亚乙基的一种式（Ⅰ）化合物。
11、根据权利要求1的方法，其中，所得产物是符合以下规定的式（Ⅰ）化合物或其医药上可接受的盐：
R1为苯基，此苯基可以被一个到三个象卤素及硝基这样的基团所取代，
R2为丙基或丁基，
R3为甲基，
R4为氢，
R5为氢或连在吡唑环的2位上的C2-4链烷酰基，
X为亚甲基或1，2-亚乙基。
12、根据权利要求1到11中任一项的方法，其中所采用的步骤是步骤（a），并在需要时采用步骤（e）。
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