HU197749B - Process for producing /3,4-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredient - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új pirazolo- [3,4-d] -pirimidin-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Közelebbről, a találmány az új (I) általános képletü pirazolo [3,4-d] pirimidin-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben

R¹ jelentése piridilcsoport, tienilcsoport vagy adott esetben egy halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, rövidszénláncú alkoxi-csoporttar, •mitrocsoporttal, aminocso' porttal vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituáJt fenilcsoport,

R² jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,

R³ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,

R° jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, 1—5 szénatomos alkanoiicsoport vagy (rövidszénláncú) alkoxi-karbonil-csoport, és az R⁵ szubsztituens a pirazolgyürűhöz 1 -es vagy 2-es helyzetben kapcsolódik,

X jelentése adott esetben egy oxigénatommal vagy -NH csoporttal megszakított 1—7 szénatomos alkiléncsoport, és a szaggatott vonal két kettős kötés jelenlétét jelzi a pirazolgyűrüben.

Az (I) általános képletü vegyületek serkentik az agy-funkciókat és -metabolizmusokat.

Az (I) általános képletben az R¹ jelentésére megadott fenilcsoport adott esetben egy szubsztituenssel lehet szubsztituálva, a fenti szubsztituens halogénatom — így fluor-, klórvagy brómatom —, rövidszénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoport — például metil- vagy etilcsoport —, rövidszénláncú, 1—4 szénatomos alkoxiesoport — például metoxi- vagy etoxiesoport —, nitrocsoport, aminocsoport vagy trifluor-metil-csoport — lehet.

A fenti szubsztituensek közül előnyös a halogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxiesoport, nitrocsoport és aminocsoport, legelőnyösebb a halogénatom és nitrocsoport. A fenti szubsztituensek kapcsolódási helye tetszőleges lehet, azok orto-, metaés para-helyzetben egyaránt kapcsolódhatnak, halogénatom-szubsztituens esetén a meta-helyzetü szubsztitúció előnyös.

Az R² jelentésére megadott rövidszénláncú alkilcsoport 1—4 szénatomos alkilcsoportot — például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, vagy terc-butil-csoportot — jelent, előnyös a propilcsoport-jelentés.

Az R³ és R⁴ jelentésére megadott rövidszénláncú alkilcsoport 1—4 szénatomos alkilcsoportot — például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoportot — jelent. Az (I) általános képletü vegyületek közül előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében

R³ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, és R⁴ jelentése hidrogénatom, még előnyösebbek azok a vegyületek, amelyek képletében

R³ jelentése metil- vagy etilcsoport, és R⁴ jelentése hidrogénatom.

Az R⁵ jelentése megadott rövidszénláncú alkilcsoport előnyösen 1—2 szénatomos alkilcsoportot — például metil- vagy etilcsoportot — jelent.

Az R⁵ jelentésére megadott rövidszénláncú alkanoilcsoport 1—5 szénatomos alkanoilcsoportot — például acetil-, propionil- vagy butirilcsoportot —, a (rövidszénláncú) alkoxi-karbonil-csoport (1—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoportot — például metoxi-karbon I- vagy etoxi-karbonil-csoportot — jelent.

Az X jelentésére megadott rövidszénláncú alkiléncsoport 1—7 szénatomos egyenes szénláncú alkiléncsoportot — például metilén-, etilén-, trimetilén-, tetrametilén- vagy pentametilén-csoportot —, vagy 2—7 szénatomos elágazó szénláncú alkiléncsoportot — például éti üdén-, propilén- vagy etil-etilén-csoportot — jelenthet, különösen előnyös a metiléncsoport-jelentés.

Az X jelentésére megadott, heteroatomot tartalmazó rövidszénláncú alkiléncsoport előnyösen a -(CH₂)_m-Y-(CH₂)„-általános képlettel jellemezhető, a fenti képletben m értéke 2 vagy 3, n értéke 0—3, és

Y jelentése oxigénatom vagy iminocsoport.

A fenti (I) általános képletü vegyületek közül előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében

R¹ jelentése adott esetben a megadott módon szubsztituált fenilcsoport, még előnyösebben m-klór-fenil-csoport,

R² jelentése 3—4 szénatomos alkilcsoport, még előnyösebben propilcsoport,

R³ jelentése 1—2 szénatomos alkilcsoport, R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1—2 szénatomos alkilcsoport, még előnyösebben

R³ jelentése metilcsoport, és

R⁴ jelentése hidrogénatom,

R⁵ jelentése hidrogénatom vagy a pirazolgyürűhöz 2-es helyzetben kapcsolódó 2— 4 szénatomos alkanoilcsoport, még előnyösebben hidrogénatom, és

X jelentése metilén- vagy etiléncsoport, még előnyösebben metiléncsoport.

A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók szervetlen savakkal — így hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval —, vagy szerves savakkal — így ecetsavval, borkősavval, citromsavval, fumársavval, maleinsavval — képzett sók lehetnek.

Az (I) általános képletü vegyületeket az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő.

-2197749 (a,) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R⁴ jelentése hidrogénatom, egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben R¹, R² és X jelentése a fent megadott — egy (VIII) általános képletű vegyülettel — a képletben R³ jelentése a fent megadott — reagáltatunk 90—130°C-on, 3—40 órán keresztül, és a kapott (la) általános képletű vegyületet kívánt esetben — olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R⁵ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy 1—5 szénatomos alkanoil- vagy (rövidszénláncú)alkoxi-karbonil-csoport — alkilezőszerrel vagy acilezőszerrel reagáltatjuk, vagy (a₂) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R⁴ jelentése hidrogénatom, egy (Ili) általános kép.etű vegyületet — a képletben

R¹, R², R³ és X jelentése a fent megadott — 90—130°C-on 3—40 órán keresztül melegítünk, és a kapott (la) általános képletű vegyületet kívánt esetben — olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

R⁵ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, 1—5 szénatomos alkanoilvagy alkoxi-karbonil - csoport — alkilezőszerrel vagy acilezőszerrel reagáltatjuk, vagy (b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

R³ és R⁴ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben

R¹, R² és X jelentése a fent megadott — egy (IX) általános képletű vegyülettel — a képletben

R³ és R⁴ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, és

W és Z jelentése halogénatom — reagáltatunk, és a kapott (Ib) általános képletű vegyületet kívánt esetben — olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R⁵ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy 1—5 szénatomos alkanoil- vagy alkoxi-karbonil-csoport— alkilezőszerrel vagy acilezőszerrel reagáltatjuk, vagy (c) egy (V) általános képletű vegyületet — a képletben

R² és R³ jelentése a tárgyi körben megadott,

W jelentése halogénatom, és m értéke 2 vagy 3 — egy (X) általános képletű vegyülettel — a képletben

R¹ jelentése a fent megadott, n értéke 0—3, és

R⁶ jelentése hidrogénatom —, vagy egy (XI) általános képletű vegyülettel — a képletben

R¹ és n jelentése a fent megadott — reagáltatunk, és a kapott (Ií) általános képletű vegyületet — a képletben Y jelentése oxigénatom vagy iminocsoport — kívánt esetben — olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

R⁵ jelentése rövidszénláncú alkil-,

1—5 szénatomos alkanoil- vagy alkoxi-karbonil-csoport — alkilezőszerrel vagy acilezőszerrel reagálta tjük.

A fenti (a,) eljárásban a (II) általános képletű vegyület 1 móljára számítva közel

1—5 mól (VIII) általános képletű izotiocianátot használunk, és a reakciót oldószerben — például dimetil-formamidban, piridinben, dimetil-acetamidban, dimetil - szulfoxidban — játszatjuk le. A reakcióhőmérséklet előnyösen 50°C és 130°C között változhat, a reakcióidő 3—40 óra lehet. A reakciót még előnyösebben úgy játszathatjuk· le, hogy a reakcióelegyet először 50—70°C-on közel 1—3 órán át, majd 90—130°C-on közel 3—40,órán át melegítjük. A reakcióterméket kristályos formában választhatjuk el, egyszerűen oly módon, hogy a reakcióelegyhez alkoholt — például metanolt vagy etanolt —, vagy vizes alkoholt adunk a reakció befejeződése után.

Az (a₂) eljárás értelmében az (la) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (III) általános képletű vegyületet előnyösen oldószerben — például dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, piridinben, dimeitl-szulfoxidban, stb. — melegítjük. A reakciót előnyösen 90°C és 130°C közötti hőmérsékleten játszatjuk le, közel 3—40 órán keresztül. A reakcióterméket az (a,) eljárással kapcsolatban már említett módon nyerhetjük ki a reakcióelegyből.

A (b) eljárás során a (II) általános képletű vegyületet előnyösen úgy reagáltatjuk a (IX) általános képletű vegyülettel, hogy a (II) általános képletű vegyületet például (diklór-metilén) -dimetil-ammónium-kloriddal reagáltatjuk, oldószerben — például kloroformban, metilén-kloridban, stb. —, 10°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, 1—5 órán keresztül. A reakcióterméket a fent említett módon nyerhetjük ki a reakcióelegyből.

Az (V) általános képletű vegyületek (X) általános képletű aminokkal vagy (XI) általános képletű alkoholokkal való reagáltatását a találmány szerinti (c) eljárásban előnyösen egy szokásosan alkalmazott szerves

-3197749 oldószerben — például éterben, így dioxánban vagy tetrahidrofuránban; ketonban, így acetonban vagy metil-etil-ketonban; stb. — végezzük, 10°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, 5—20 órán keresztül.

A fenti reakciót kívánt esetben bázis-katalizátor jelenlétében is lejátszathatjuk. A reakcióterméket kristályos formában nyerhetjük ki, ha a reakcióelegyhez például vizes alkoholt adunk. Az amino-helyettesített vegyület esetén úgy kaphatunk kristályos terméket, hogy a terméket hidrogén-klorid-só formájában vízzel extraháljuk, majd az extraktumot lúggal semlegesítjük.

A találmány szerinti (a,) — (c) eljárásokkal kapott (I^a), (If>) ^vagy (ff) általános képletű vegyületeket kívánt esetben alkilezőszerrel vagy acilezőszerrel reagáltatva állíthatjuk elő az R⁵ helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy 1—5 szénatomos alkanoilvagy alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket, az 1. reakcióvázlatnak megfelelően, a reakcióvázlat képleteiben

R¹, R², R³, R⁴ és X jelentése a fent megadott, és

R⁵ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy 1—5 szénatomos alkanoil- vagy alkoxi-karbonil-csoport.

Alkilezőszerként például alkil-halogenideket, és acilezőszerként például savanhidrideket, sav-halogenideket vagy alkil-halogén -karbonátokat használhatunk.

A fenti reaktánsokat egy mól (la), (Ib) vagy (If) általános képletű vegyületre számítva közel 1—5 mól mennyiségben használjuk, és a reakciót előnyösen savmegkötőszer jelenlétében játszatjuk le. Savmegkötőszerként például kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot, trietil-amint, piridint, stb. használhatunk, és a reakciót célszerűen közel 10 és 100°C közötti hőmérsékleten játszatjuk le, közel 1 —10 órán keresztül, oldószerben, például piridinben, dimetil-formamidban, acetonitrilben, vagy egyéb hasonló oldószerben.

Az (I) általános képletű vegyületeket adott esetben gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik formájában kapjuk, vagy kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag elfogadható savval reagáltatva állítjuk elő azokat, ismert módon.

A (II) általános képletű és (III) általános képletű vegyületek közül az új vegyületeket például a 2. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő, a reakcióvázlat képleteiben R¹, R², R³, X és W jelentése a fent megadott.

A 2. reakcióvázlat szerint egy (VI) általános képletű vegyületet, — amelyet az [Ann. Chem. 691, 142 (1966) vagy a Chem. Bér. 95, 1597 (1962)] irodalmi helyeken ismertetett módon állítunk elő — alkilezőszerrel reagáltatunk, szokásos szerves oldószerben — például dimetil-formamidban vagy acetonitrilben — szervetlen bázis — például kálium4

-karbonát, nátrium-karbonát, stb. — jelenlétében, előnyösen 10°C és 100°C közötti hőmérsékleten, közel 2—20 órán keresztül. Alkilezőszerként kloridokat, bromidokat vagy nátrium-jodiddal vagy egyéb hasonló vegyülettel való előkezelés után jodídokat használhatunk. A (VII) általános képletű vegyületet adott esetben vizet tartalmazó hidrazinnal egy szokásos szerves oldószerben — például etanolban vagy metanolban — reagáltatjuk, előnyösen közel 10°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, közel 1—3 órán keresztül. A (II) általános képletű vegyület (VIII) általános képletű izotiocianáttal való reagáltatását előnyösen egy szokásos oldószerben — például dimetil-formamidban, piridinben, acetonitrilben, stb. — játszatjuk le, 10 és 60°C közötti hőmérsékleten, 1—5 órán keresztül. A (VII), (II) és (III) általános képletű vegyületeket szokásos módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk.

Az (V) általános képletű kiindulási vegyület például a 3. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő.

A 3. reakcióvázlat szerint egy (le) általános képletű vegyületet — amelyet a találmány szerinti (a,) vagy (a_s) eljárással állítunk elő — debenzilezésnek vetünk alá, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet halogénezőszerrel reagáltatva (V) általános képletü vegyületté alakítjuk. A debenzilezést hidrogenolízissel, trimetil-szilil-jodidos eljárással, hidrogén-bromidos eljárással, vagy egyéb hasonló eljárással végezhetjük. A hidrogenolízist előnyösen hidrogénatmoszférában folytatjuk le, megfelelő katalizátor — például szénhordozós palládiumkatalizátor vagy egyéb hasonló katalizátor — jelenlétében, 10°C és 80°C közötti hőmérsékleten, atmoszférikus, vagy annál magasabb nyomáson, megfelelő oldószerben, például alkoholban. A trimetil-szilil-jodidos eljárást előnyösen úgy végezzük, hogy a trimetil-szilil-jodidot szobahőmérsékleten, megfelelő oldószerben — például acetonitrilben — adjuk a reakcióelegyhez, majd a reakciót 10°C és 80°C közötti hőmérsékleten, 1—20 órán keresztül lejátszatjuk. Úgy is eljárhatunk, hogy az (le) általános képletű vegyületet és a nátrium-jodidot acetonitrilben szuszpendáljuk, és a szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük a trimetil-szilil-kloridot, majd a reakciót 10°C és 80°C közötti hőmérsékleten 1—20 órán keresztül lejátszatjuk. A kapott alkohol halogénezését előnyösen tionil-kloriddal vagy foszfor-oxi-kloriddal, vagy egyéb hasonló halogénezőszerrel végezzük, szokásosan alkalmazott szerves oldószerben, például kloroformban vagy metilén-kloridban, bázis katalizátor — például piridin vagy trietil-amin vagy egyéb hasonló katalizátor — jelenlétében, 10°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, közel 1—5 órán keresztül. Az (V) általános képletű vegyületet egyszerűen izolálhatjuk és tisztíthatjuk, a szokásos módszerekkel.

-4197749

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű pirazolo [3,4-d] pirimidin-származékok és sóik agyfunkciókat és metabolizmusokat aktiváló tulajdonságaik következtében emlős szervezetekben — így az ember esetén is — neurózisok és mentális betegségek, például agyszélhüdés, fejsérülés vagy enkefalotróf betegségek, például Aerzheimer-kór okozta elmebetegségek kezelésére és megelőzésére, továbbá többek között amnézia, retenciós zavarok, tájékozódás-zavarok, érzelmi mértéktelenségek, akaratgyengeség és hiányos táplálkozás következtében keletkezett betegségek kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók.

Az (I) általános képletű vegyületek toxicitása alacsony, LD₅₀-értékűk orális alkalmazás esetén patkányban kisebb, mint 1000 mg/ /testtömeg kg. Az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeket biztonságosan alkalmazhatjuk orális és nem-orális módon. A gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal, hígítóanyagokkal vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük, és megfelelő dózisformává, például tablettává, porrá, granutává, kapszulává, injekcióvá, kúppá, kenőccsé vagy egyéb dózisformává formáljuk.

Az (I) általános képletű vegyületek dózisa a kezelendő betegség fajtájától, a beteg állapotától, a tünetektől, a kezelendő alanytól, a kezelés módjától, stb. függően változhat. Általában előnyös, ha az (I) általános képletű hatóanyagokat egyszeri adagban, közel 1—50 mg/kg testtömeg kg dózisban adagoljuk, naponta 1—3 alkalommal, még előnyösebben közel 1—20 mg/testtömeg kg dózisban adjuk, naponta 1—3 alkalommal.

A találmányt közelebbről — a korlátozás szándéka nélkül — az alábbi referenciapéldák, példák és formálási példák segítségével kívánjuk ismertetni.

1. referenciapélda

3-Butil-6-hidrazino-l-(4-metoxi-benzil) -uracil előállítása

5,0 g (24,6 mmól) 3-butil-6-klór-uracil,

4,4 g (32 mmól) kálium-karbonát és 0,17 g (1 mmól) kálium-jodid elegyéhez 50 ml di10 metil-formamidban 4,65 ml (32 mmól) 4-metoxi-benzil-kloridot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán keresztül keverjük, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk, a kapott maradékot 50 ml vízzel hígítjuk, és 100 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott barna szirupot szilikagélen gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroformmal végezzük.

3-Butil-6-klór-l -(4-metoxi-benzil) -uracilt kapunk, olaj formájában. Az olajat 50 ml etanolban oldjuk, 20 ml hidrazin - hidrátot adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmér25 sékleten 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson koncentrálva nyers kristályokat kapunk, amelyet 70%-os etanolból átkristályosítunk.

4,23 g (54%) cím szerinti vegyületet ka30 púnk, sárga kristályos formában, olvadáspontja 167—170°C.

Elemanalízis-eredmények a Ci₆H₂₂N₄O₃ öszszegképlet alapján:

számított: C=60,36%, H=6,97%, N= 17,60% talált: C=60,48%, H=6,88%, N=17,51 %

2—14. referenciapélda

Az 1. referenciapéldában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az 1. táblázatban ismer40 tetett további (II) általános képletű vegyületeket is. A táblázatban Me, Et, Pr és Bu jelentése metil-, etil-, propil-, illetve butilcsoport.

1. táblázat: (II) általános képletű vegyületek

Referen- ciapélda száma	-X-R1	R2	Olvad áspont (°c)	Hoz (%
1	-CHzH^O^-OMe	Bu	167-170	54
2	-C52-(O)-Me	Et	170-172	69
	Cé \_
3	-ch2h^Ö)	Pr	193-196	50
4	-ch2-/Ö)	Pr	135-137	76

-5197749

10

1.· táblázat /folytatás/

Referen- ciapglda száma	-X-R1	R2	Olvadáspont (°c)	Hozam (%)
5	-CH2-<0>	Pr	205-208	78
6	-ch;-Q	Pr	95-98	64
7	-ca^	Pr	110-113	32
8	-CH2-O S	Pr	193-195	72
9	-ch2ch2-/o)>	Pr	133-135	59
10	-ch2ch2ocb2-<Q>	Pr	120-122	84
11	-ch2-(o)	Bu	175-177	66
12	-ch2-^o)-c^	Bu	173-175	73
13	-C32hQ>	Bu	185-190	44
14	-C52—<ö>N02	Bu	147-149	54

15. referenciapélda l-(3-Klór-benzil)-6-(4-metil-tioszemikarbazido)-3-propil-uracil előállítása

4,0 g (13 mmól) 1 -(3-klór-benzil)-6-hidrazino-3-propil-uracil és 1,16 g (17 mmól) metil-izotiocianát 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 50°C-on 5 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet szárazra párolva kristályos terméket kapunk, amelyet dimetil-íormamid, metanol és víz elegyéből átkristályosítunk.

4,15 g (84%) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen kristályok formájában, olvadáspontja 221—223°C.

Elemanalízis-eredmények a C₁₆H₂₀ClN₅O₂S összegképlet alapján:

számított: C=50,32%, H=5,28%, N=18,34% talált: C=50,61%, H=5,30%, N=18,19%

16. referenciapélda

5-Butil-7-(2-hidroxi-etil)-3-(metil-amino)-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4,6 (5H, 7H)-dion előállítása

1,0 g (2,7 mmól) 7-[2-(benzil-oxi)-etil] ⁵⁰ -5butil-3- (metil-amino) -pirazolo [3,4-d] pirim:din-4,6(5H, 7H)-dion és 3,0 g (20 mmól) nátrium-jodid 20 ml acetonitri 1 lel készült elegyéhez szobahőmérsékleten cseppenként 2,6 g (20 mmól) trimetil-szilil-kloridőt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd jeges vízbe öntve kristályosítjuk. A kristályos terméket dimetil-formamid, metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk.

0,3 g (40%) cím szerinti vegyületet kapunk, sárga kristályok formájában, olvadáspontja 248—253°C.

-6197749

Elemanalízis-eredmények a C|₂H,₉N₅O₃ öszszegképlet alapján:

számított: C=51,23%, H=6,81%, N=24,90% talált: C=51,09%, N=6,93%, N=24,71%

17. referenciapélda

5-Butil-7-(2-klór-etil)-3-(metil-amino)-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4,6(5H, 7H)-dion előállítása

2,5 g (8,9 mmól) 5-butil-7-(2-hidroxi-etil) -3- (metil-amino) -pirazolo[3,4-d] pirimidin -4,6(5H, 7H)-dion 30 ml kloroformmal és 4 ml (50 mmól) piridinnel készült elegyéhez szobahőmérsékleten 3,7 ml (50 mmól) tionil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott szirupot jeges vízbe öntjük, és a kapott színtelen port dimetil-formamid, metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk.

2,5 g (94%) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen kristályok formájában, olvadáspontja 270—272°C.

Elemanalízis-eredmények a C₁₂H₁₈C1N₅O₂ összegképlet alapján:

számított: C=48,08%, H=6,05%, N=23,36% talált: C=48,21%, H=5,82%, N=23,39%

1. példa

5-Etil-3-(metil-amino)-7-(4-metil-benzil )-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4,6 (5H, 7H)-dion előállítása g (18 mmól) 3-etil-6-hidrazino-l-(4-metil-benzil)-uracil és 3,7 ml (55 mmól) metil-izotiocianát 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 90°C-on 14 órán keresztül, majd 110°C-on további 14 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez 10 ml vizet adunk, majd az elegyet lehűtve kristályosítjuk a terméket. A kapott anyagot dimetil-formamid, etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk.

4,49 (79%) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, tűs kristályos formában, olvadáspontja >300°C.

Elemanalízis-eredmények a C_I6H|₉N₅O₂ öszszegképlet alapján:

számított: C=61,33%, H=6,l 1 %, N=22,35% talált: C=61,29%, H=5,93%, N=22,17%

2. példa

5-Etil-2-metil-3-(metil-amino )-7-(4-metil-benziI)-2H - pirazolo'[3,4 - d] pirimidin -4,6(5H, 7H)-dion előállítása

0,5 g (1,6 mmól) 5-etiI-3-(metil-amino)-7- (4-metil-benzil)-2H-pirazolo [3,4-d] pirimidin -4,6(5H, 7H)-dion, 0,46 g (3,2 mmól) metil-jodid és 0,45 g (3,2 mmól) kálium-karbonát elegyét 8 ml dimetil-formamidban 60°C-on 30 órán keresztül keverjük,

A reakcióelegyet csökkentett nyomáson koncentráljuk. A nyersterméket 15 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást kloroformmal végezzük. A kapott kristályos terméket 70%-os etanolból átkristályosítjuk.

0,28 (54%) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, tűs kristályok formájában, olvadáspontja 175—176°C.

Elemanalízis-eredmények á C_I7H₂|N₅O₂ öszszegképlet alapján:

számított: C=62,37%, H=6,47%, N=21,39% talált: C=62,29%, H=6,39%, N=21,51 %

3. példa

2-Acetil-5-etil-3-(metil-amino)-7-(4-metil-benzii)-2H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4,6(5H, 7H)-dion előállítása

0,5 g (1,6 mmól) 5-etil-3-(metil-amino)-7-(4-metil-benzil)-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4,6(5H, 7H)-dion és 0,33 g (3,2 mmól) ecetsavanhidrid elegyét 5 ml piridinben 60°C-on 18 órán keresztül keverjük.

A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot 15 g sziiikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást kloroformmal végezzük. A kapott terméket aceton és izopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk.

0,43 g (76%) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, tűs kristályok formájában, olvadáspontja: 185—187°C.

Elemanalízis-eredmények a C₁₈H₂₁N₅O₃ öszszegképlet alapján:

számított: C=60,83%, H=5,96%, N=19,71 % talált: C=61,06%, H=5,98%, N=19,52%

4. példa

7-Benzil-3-(metil-amino)-5-propil-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6 (5H, 7H)-dion előállítása

2,0 g (7,3 mmól) l-benzil-6-hidrazino-3-propil-uracil és 1,5 ml (22 mmól) metil-izotiocianát 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 120°C-on 20 órán át keverjük. A reakcióelegyhez 20 ml etanolt adunk, majd lehűtve kristályosítjuk a terméket. A kapott kristályokat dimetil-formamid és etanol elegyéből átkristályosítjuk.

1,6 g (70%) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, tűs kristályok formájában, olvadáspontja 307—310°C.

Elemanalízis - eredmények a Ci₆H|₉N₅O₂ összegképlet alapján:

számított: C=61,33%, H=6,l 1 %, N=22,35% talált: C=61,40%, H=6,02%, N=22,25%

5. példa

7-(2-Klór-benzil)-3-(metil-amino)-5-propil-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4,6(5H, 7H)-dion előállítása

1,33 g (4,3 mmól) 1 - (2-klór-benzil)-6 -hidrazino - 3 - propil - uracil és 0,9 ml (12,9 mmól) metil-izotiocianát 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 120°C-on 20 órán keresztül melegítjük. Az oldathoz 10 ml metanolt adunk, majd lehűtve kristályosítjuk a terméket. A kapott kristályokat dimetil-formamid és metanol elegyéből átkristályosítjuk.

0,64 g (42%) cím szerinti vegyületet kaptunk, színtelen kristályok formájában, olvadáspontja >300°C.

-7197749

Elemanalízis - eredmények a C₁₆H₁₈C1N₅Ü₂ összegképlet alapján:

számított: C=55,25%, H=5,22%, N=20,14% talált: C=55,53%, H=5,42%, N=20,03%

6. példa

7-(3-Klór-benzil)-3-(metil-amino)-5-propil-pirazolo [3,4-d] piridin-4,6(5H, 7H)-dion előállítása

3,0 g (9,6 mmól) 1 -(3-klór-benzil)-6-hidrazino-3-propil-uracií és 2,2 ml (32 mmól) metil-izotiocianát 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 120°C-on 27 órán keresztül melegítjük. Az oldathoz 10 ml 50%-os metanolt adunk és az elegyet lehűtve kristályosítjuk a terméket. A kapott kristályokat dimetil-formamid és metanol elegyéből átkristályosítjuk.

1,22 (36%) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen kristályok formájában, olvadáspontja 263—265°C.

Elemanalízis - eredmények a C|₆H_I8C1N₅O₂ összegképlet alapján:

számított: C=55,25%, H=5,22%, N=20,14% talált: C=55,34%, H=5,31%, N=20,12%

7. példa

7-(3-Klór-benzil)-3-(metil-amino)-5-propil-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4,6(5H, 7H)-dion előállítása

3,81 g (10 mmól) 1 - (3-klór-benzil)-6-(4-metil-tio.szemikarbazido) -3 - propil - uracil 40 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 100°C-on.20 órán keresztül keverjük. A reakcióelcgyhez 20 ijil 50%-os metanolt adunk és az elegyet lehűtve kristályosítjuk a terméket. A kapott terméket dimetil-formamid és metanol elegyébó'l átkristályosítjuk.

2,49 g (72%) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen kristályok formájában, olvadáspontja 263—265°C.

Elemanalízis - eredmények a C,₆H₁₈C1N₅O₂ összegképlet alapján:

számított: C=55,25%, H=5,22%, N=20,14% talált: C=55,29%, H=5,18%, N=20,13%

8. példa

7-(4-Klór-benzil)-3-(metil-amino)-5-propil-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4,6(5H, 7H)-dion előállítása

4.8 g (12,6 mmól) 1 - (4-klór-benzil)-6-(4-metil-tioszemikarbazido) - 3 - propil - uracil 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 100°C-on 40 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez 20 ml 50%-os metanolt adunk, és az elegyet lehűtve kristályosítjuk a terméket. A kapott kristályokat dimetil-formamid és metanol elegyéből átkristályosítjuk.

2.8 g, (50%) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen kristályok formájában, olvadáspontja 305—307°C.

Elemanalízis - eredmények a C|₆Hi₈C1N₅O₂ összegképlet alapján:

számított: C=55,25%, H=5,22%, N—20,14% talált: C=55,2t %, H=5,25%, N=20,23%

9. példa

7-(4-Fluor-benzil)-3-(metil-amino)-5-propii-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4,6(5H, 7H)-dion előállítása

1,5 g (5,1 mmól) 1 -(4-fluor-benzil)-6-hidrazino-3-propil-uracil és 1,2 ml (17 mmól) metil-izotiocianát 20 ml dimetil-foramiddal készült oldatát 120°C-on 24 órán keresztül melegítjük. A reakcióelegyhez 10 ml 50%-os metanolt adunk és az elegyet lehűtve kristályosítjuk a terméket. A kapott kristályokat dimetil-formamid, metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk.

0,62 g (36%) cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga kristályok formájában, olvadáspontja 262—265°C.

Elemanalízis - eredmények a C₁₆H_I8FN₅O₂ összegképlet alapján:

számított: C=58,00%, H=5,48%, N=21,14% talált: C=57,73%, H=5,37%, N=21,39%

10. példa

7-(4-Bróm-benzil)-3-(metil-amino)-5-propil-plrazolo [3,4-d] pirimidin-4,6(5H, 7H)-dion előállítása

4,15 g (11,8 mmól) 1 -(4-bróm-benzil)-6-hidrazino-3-propil-uracil és 2,7 ml (40 mmól) metil-izotiocianát 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 120°C-on 24 órán keresztül melegítjük. A reakcióelegyhez 15 ml 50%-os metanolt adunk, és az elegyet lehűtve kristályosítjuk a terméket. A kapott kristályokat dimetil-formamid és metanol elegyéből átkristályosítjuk-.

2,19 g (47%) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, tűs kristályok formájában, olvadáspontja 308—310°C.

Elemanalízis-eredmények a C|₆H₁₈BrN₅O₂ összegképlet alapján:

számított: C=48,99%, H=4,63%, N= 17,85% talált: C=48,59%, H=4,52%, N=17,98%

11. példa

3-(Metil-amino)-7-(4-piridil-metil)-5-propil-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4,6(5H, 7H)-dion előállítása

1,5 g (5,7 mmól) 6-hidrazino-1 - (4-pir idil-metil)-3-propii-uracil és 1,55 ml (23 mmól) metil-izotiocianát 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 90°C-on 14 órán keresztül, majd 110°C-on további 14 órán keresztül melegítjük. A reakcióelegyhez 10 ml 50%-os metanolt adunk és az elegyet lehűtve kristályosítjuk a terméket. A kapott kristáylokat dimetil-formamid, etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk.

1,02 g (57%) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, tűs kristályok formájában, olvadáspontja >300°C.

Elemanalízis - eredmények a C_I5H₎₈N₈O₂ összegképlet alapján:

számított: C=57,31%, H=5,77%. N=26,73% talált: C=57,16%, H==5,57%, N=26,50%

-8197749

12. példa

3-(Metil-amino)-7-(3-piridil-tnetil)-5-propíl-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4,6(5H, 7H )-dion előállítása

0,7 g (2,66 mmól) 6-hidrazino-l-(3-piridil-metil) -3-propil-uracil és 0,7 ml (10,3 mmól) metil-izotiocianát 10 ml dimetil-formamiddai készült oldatát 90°C-on 14 órán keresztül, majd 110°C-on további 14 órán keresztül melegítjük. A reakcióelegyhez 10 ml 50%-os metanolt adunk, és az elegyet lehűtve kristályosítjuk a terméket. A kapott kristályokat dimetil-formamid, etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk.

0,5 g (60%) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, tűs kristályok formájában, olvadáspontja >300°C.

Elemanalízis-eredmények a C₁₅H_I8N₆O₂ öszszegképlet alapján:

számított: C=57,31 %, H=5,77%, N=26,73% talált: C=57,20%, H=5,60%, N=26,92%

13. példa

3-(Metil-amino)-5-propil-7-(2-tienil-metil)

-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6(5H, 7H)-dion előállítása

1,8 g (6,4 mmól) 6-hidrazino-l-(2-tienil-metil)-3-propil-uracil és 1,36 ml (20 mmól) metil-izotiocianát 30 ml dimetil-formamiddai készült oldatát 60°C-on 5 órán keresztül, majd 110°C-on 12 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez 10 ml metanolt adunk, és az elegyet lehűtve kristályosítjuk a terméket. A kapott kristályokat dimetil-formamid és metanol elegyéből átkristályosítjuk.

0,9 g (44%) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen kristályok formájában, olvadáspontja >300°C.

Elemanalízis-eredmények a C₁₄H,₇N₅O₂S öszszegképlet alapján:

számított: C=52,65%, H=5,36%, N=21,93% talált: C=52,66%, H=5,02%, N=21,96%

14. példa

3-(Metil-amino)-7-fenetil-5-propil-pírazolo[3,4-d] pirimidin-4,6(5H, 7H)-dion előállítása

1,5 g (5,2 mmól) 6-hidrazino-l-fenetil-3-propil-uraci 1 és 1,1 ml (16 mmól) metil-izotiocianát 15 m! dimetil-formamiddai készült oldatát 60°C-on 2 órán keresztül, majd 120°Con 15 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez 10 ml 50%-os metanolt adunk, és az elegyet lehűtve kristályosítjuk a terméket. A kapott kristályokat dimetil-formamid és metanol elegyéből átkristályosítjuk.

0,7 g (41%) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen kristályok formájában, olvadáspontja 256—258°C.

Elemanalízis-eredmények a C₁₇H₂₁N₅O₂ öszszegképlet alapján:

számított: C=62,37%, H=6,47%, N=21,39% talált: C=62,40%, H=6,03%, N=21,64%

15. példa

3-(Metil-amino)-7-(3-fenil-propil)-5-propil-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4,6(5H, 7H)-dion előállítása

1,7 g (6,3 mmól) 6-hidrazino-l-(3-fenilpropil)-3-propil-uracil és 0,8 ml (12 mmól) metil-izotiocianát 20 ml dimetil-formamiddai készült oldatát 60°C-on 2 órán keresztül, majd 100°C-on 12 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez 10 ml metanolt adunk és az elegyet lehűtve kristályosítjuk a terméket. A kapott kristályokat dimetil-formamid és metanol elegyéből átkristályosítjuk.

0,9 g (47%) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, tűs kristályok formájában, olvadáspontja 267—269°C.

Elemanalízis-eredmények a C,₈H₂₃N₅O2 öszszegképlet alapján:

számított: C=63,32%, H=6,79%, N=20,51% talált: C=63,18%, H=6,59%, N=20,38%

16. példa

7-[2-(BenziI-oxi)-etil] -3-(metil-amino)-5-propil-pirazolo [3,4-d] pirimidin - 4,6 (5H,

7H)-dion előállítása

2,0 g (6,3 mmól) l-[2-(benzil-oxi)-etil]-6-hidrazino-3 - propil - uracil és 1,2 ml (18 mmól) metil-izotiocianát 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 60°C-on 1 órán keresztül, majd 100°C-on 20 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez 10 ml 50%-os metanolt adunk, majd az elegyet lehűtve kristályosítjuk a terméket. A kapott kristályokat dimetil-formamid és metanol elegyéből átkristályosítjuk.

1,39 g (62%) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen prizmás kristályok formájában, olvadáspontja 224—226°C.

Elemanalízis-eredmények a C₁₈H₂₃N₅O3 öszszegképlet alapján:

számított: C=60,49%, H=6,49%; N = 19,59% talált: (3=60,74%, H=6,41%, N= 19,53%

17. példa

7-Benzil-2-butiril-3-(metil-amino)-5-propi!-2H-pirazolo [3,4 - d] pirimidin - 4,6(5H, 7H)-dion előállítása

0,7 g (2,2 mmól) 7-benzil-3-(metil-amino)-5-propil-pirazolo [3,4 - d] pirimidin - 4,6 (5H, 7H)-dion és 0,71 g (4,5 mmól) vajsavanhidrid elegyét 10 ml piridinben 60°C-on 24 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot 20 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást kloroformmal végezzük. A kapott nyers kristályokat aceton és izopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk.

0,61 g (71%) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, tűs kristályok formájában, olvadáspontja 138—139°C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₀H₂₅N₅O₃ öszszegképlet alapján:

számított: C=62,65%, H=6,57%, N==18,26% talált: C=62,82%, H=6,64%, N== 18,41 %

-9197749

18. példa

2-Acetil-7-(3-klór-benziI)-3-(metiI-amino)

-5-propil-2H-pirazolo [3,4-d] pirimÍdin-4,6(5H, 7H)-dion előállítása

1,0 g (2,9 mmól) 7-(3-klór-benzil)-3-(metil-amino) -5-propil-,pirazolo [3,4-d] pirimid in -4,6(5H, 7H)-dion és 1,0 ml (9,8 mmól) ecetsavanhidrid 15 ml piridinnel készült oldatát 80°C-on 5 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk és a maradékot 10 ml vízzel eldörzsöljük. A kapott anyagot kloroform cs dietil-éíer efegyéből átkristályosítjuk.

0,95 g (85%) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, tűs kristályok formájában, olvadáspontja 169—171°C.

Elemanalízis-eredmények a C|₈H₂₀ClN₅O₃ összegképlet alapján:

számított: C=55,46%, H=5,17%, N=17,96% talált: C=55,13%, H=5,19%, N=18,51 %

19. példa

7-(3-Klór-benzil)-2-izobutiril-3-(metil-amino)-5-propil-2H-pirazolo [3,4-d] pirimidin4,6(5H, 7H)-dion előállítása

0,7 g (2,0 mmól) 7- (3-klór-benzil)-3- (metil-amino) -5-propil-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4,6(5H, 7H)-dion és 1,0 ml (6 mmól) izovajsavanhidrid 10 ml piridinnel készült oldatát 80°C-on 5 órán át keverjük. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot 10 ml vízzel eldörzsöljük. A kapott anyagot kloroform és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk.

0,5 g (59%) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, tűs kristályok formájában, olvadáspontja 154—I56°C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₀H₂₄ClN₅O₃ összegképlet alapján:

számított: C=57,48%, H=5,79%, N=16,76% talált: C=57,20%, H=5,70%, N=16,97%

20. példa

7-( 3-Klór-ben zil )-2-( metoxi-karbonil)-3-(metil-amino)-5-propil-pirazolo- [3,4-d] pirimidin-4,6(5H, 7H)-dion előállítása

1,0 g (2,9 mmól) 7-(3-klór-benzil)-3-(metil-amino) -5-propil-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4,6(5H, 7H)-dion és 1,2 ml (8,6 mmól) trietil-amin 50 ml dioxánnal készült elegyéhez szobahőmérsékleten cseppenként 0,66 ml (8,5 mmól) metil-klór-formiátot adunk, és a reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 20 órán keresztül keverjük. Az elegyet szárazra pároljuk és a maradékot 10 ml vízzel eldörzsöljük. A kapott anyagot kloroform és metanol elegyéből átkristályosítjuk.

1,0 g (86%) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen kristályok formájában, olvadáspontja 164—166°C.

Elemanalízis-eredmények a C|₈H₂₀ClN₅O₄ összegképlet alapján:

számított: C=53,27%, H=4,97%, N=17,26% talált: C=53,44%, H=4,91%, N=17,43%

21. példa

2-Butiril-7-(3-klór-benzil)-3-(metil-ami no)-5-propil-2H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4,6 (5 H, 7,H)-dion előállítása

0,7 g (2 mmól) 7-(3-klór-benzil)-3-(metil-ámino) -5-propil-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4,6(5H, 7H)-dion és 0,64 g (4 mmól) vajsavanhidrid 10 ml piridinnel készült elegyét 60°C-on 27 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot 18 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást kloroformmal végezzük. A kapott terméket aceton és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk.

0,63 g (75%) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, tűs kristályok formájában, olvadáspontja 152—153°C.

Elemanalízis-eredmények a C₂₀H₂₄ClN₅O₃ összegképlet alapján:

számított: C=57,48%, H=5,79%, N=16,76% talált: C=57,45%, H=5,78%, N=16,64%

22. példa

7-Benzil-5-butiI-3-(metil-amino)-pirazolo- [3,4-d] pirimidín-4,6(5H, 7H)-dion előállítása

4,0 g (13,9 mmól) l-benzil-3-butil-6-hidrazino-uracil és 2,85 ml (41,7 mmól) metil-izotiocianát 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 120°C-on 20 órán át keverjük. A reakcióelegyhez 20 ml metanolt adunk, és az elegyet lehűtve kristályosítjuk a terméket. A kapott kristályokat dimetil-formamid és metanol elegyéből átkristályosítjuk.

3,0 g (66%) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen kristályok formájában, olvadáspontja 282—284°C.

Elemanalízis-eredmények a C₁₇H_2IN₅O₂ öszszegképlet alapján:

számított: C=62,37%, H=6,47%, N=21,39% talált: C=62,60%, H=6,55%, N=21,32%

23. példa

7-Benzil-5-butil-3-(dimetil-amino)-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4,6(5H, 7H)-dion előállítása

1,0 g (3,5 mmól) 1-benzil-3-butil-6-hidrazino-uracil 30 ml kloroformmal készült oldatához részletekben 0,73 g (4,5 mmól) (diklór-metilén) -dimetil-ammónium-kloridot adunk szobahőmérsékleten, és a reakcióelegyet 50°Con 3 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a kapott barna szirupot 30 g szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást kloroformmal végezzük. A kapott halványsárga kristályos anyagot 80%-os etanolból átkristályosítjuk.

0,61 g (52%) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, tűs kristályok formájában, olvadáspontja 177—179°C.

Elemanalízis-eredmények a C_I8H₂₃N₅O₂ öszszegképlet alapján:

számított: C=63,32%, H=6,79%, N=20,51% talált: C=63,39%, H=6,89%, N=20,43%

-10197749

24. példa

7-Benzil-5-butil-2-metil-3-(metil-amino)-2H-pirazolo[3,4-d]pirímidin-4,6(5H, 7H)-dion előállítása

1,5 g (4,58 mmól) 7-benzil-5-butiI-3-(metil-amino)-pirazolo [3,4-d] pirimidin - 4,6(5H, 7H)-dion, 0,48 ml (6 mmól) metil-jodid és 0,82 g (6 mmól) kálium-karbonát elegyét szobahőmérsékleten 12 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot kloroformmal és vízzel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot 80%-os etanolból átkristályosítjuk.

0,88 g (50%) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, tűs kristályok formájában, olvadáspontja 146—148°C.

Elemanalízis-eredmények a C,₈H₂₃N₅O₂ öszszegképlet alapján:

számított: C=63,32%, H=6,79%, N=20,51% talált: C=63,55%, H=6,86%, N=20,29%

25. példa

5-Butil-7-(4-metoxi-benziI)-3-(metil-amino)-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4,6(5H, 7H)-dion előállítása

2,0 g (6,3 mmól) 3-butil-6-hidrazino-l-(4-metoxi-benzil)-uracil és 1,36 ml (20 mmól) metil-izotiocianát 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 120°C-on 20 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez 20 ml etartolt adunk és az elegyet lehűtve a terméket kristályosítjuk. A kapott kristályos anyagot dimetilformamid és etanol elegyéből átkristályosítjuk.

1,2 g (53%) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen kristályok formájában, olvadáspontja 292—294°C.

Élemanalízis-eredménytk a C₁₈H₂₃N_SO₄ öszszegképlet alapján:

számított: C=60,49%, H=6,49%, N=19,59% talált: C=60,58%, H=6,49%, N=19,54%

26. példa

5-Butil-7-(4-klór-benzil)-3-(metil-amino)-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4,6(5H, 7H)-dion előállítása

3,0 g (9,3 mmól) 3-butil-1 -(4-klór-benzil)-6-hidrazino-uracil és 2,0 ml (29 mmól) metil-izotiocianát 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 120°C-on 20 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez 20 ml etanolt adunk és az elegyet lehűtve a terméket kristályosítjuk. A kapott nyers kristályokat dimetil-formamid és etanol elegyéből átkristályosítjuk.

1,91 g (57%) halványsárga, kristályos cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 292—294°C.

Elemanalízis-eredmények a C₁₇H₂₀ClN₅O₂ öszszegképlet alapján:

számított: C=56,43%, 11=5,57%, N=19,36% talált: C=56,51%, H=5,49%, N=19,22%

27. példa

5-Butil-3-(metil-amino)-7-(2-nitro-benzil)

-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6(5H, 7H)-dion előállítása

4,0 g (12 mmól) 3-butil-6-hidrazino-l-(2-nitro-benzil)-uracil és 2,4 ml (36 mmól) metil-izotiocianát 40 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 120°C-on 20 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez 20 nrl etanolt adunk és az elegyet lehűtve a terméket kristályosítjuk. A kapott nyers kristályokat dimetil-formamid és etanol elegyéből átkristályosítjuk.

2,0 g (45%) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, tűs kristályok formájában, olvadáspontja >300°C.

Elemanalízis-eredmények a C₁₇H₂₀N₆O₄ öszszegképlet alapján:

számított: C=54,83%, H=5,41%, N=22,57% talált: C=54,89%, H=5,31 %, N=22,43%

28. példa

5-Butil-3-(metil-amino)-7-(4-nitro-benzil)

-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4,6(5H, 7H)-dion előállítása

1,7 g (5 mmól) 3-butil-6-hidrazino-l-(4-nitro-benzil)-uracil és 0,7 ml (10 mmól) metil-izotiocianát 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 120°C-on 20 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez 20 ml etanolt adunk és az elegyet lehűtve kristályosítjuk a terméket. A kapott nyers kristályokat dimetil-formamid és etanol elegyéből átkristályosítjuk.

0,61 g (32%) cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga kristályok formájában, olvadáspontja 277—279°C.

Elemanalízis-eredmények a C,₇H₂₀N₆O₄ öszszegképlet alapján:

számított: C=54,83%, H=5,41%, N=22,57% talált: C=54,80%, H=5,l 1 %, N=22,51%

29. példa

5-Butil-3-(metil-amino)-7- [2-(benzil-amino)-etil] -pirazolo [3,4-d] pirimidin-4,6(5H, 7H)-dion előállítása

0,6 g (2 mmól) 5-butil-7- (2-klór-etil) -3-(metil - amino) - pirazolo[3,4 - d] pirimidin-4,6 (5H, 7H)-dión és 0,66 ml (6 mmól) benzil-amin elegyét 20 ml dioxánban 20 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a kapott szirupot jeges vízbe öntjük. Az így kapott színtelen kristályokat 1 n sósavoldatban oldjuk és az oldhatatlan anyagot' leszűrjük, majd a szürlethez 1 n ammóniaoldatot adva a kristályokat kicsapjuk. A nyers kristályokat dimetil-formamid, metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk.

0,32 g (43%) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, tűs kristályok formájában, olvadáspontja 198—200°C.

Elemanalízis-eredmények a C|₉H₂₆N₆O₂ öszszegképlet alapján:

számított: C=61,60%, H=7,08%, N=22,69% talált: C=61,51 %, H=6,87%, N=22,58%

-11197749

30. példa

7- [2-(benzíl-oxi)-etil] -5-butil-3 - (metil -amino)-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4,6(5H,

7H)-dion előállítása

2,1 g (6,8 mmól) 1-[2-(benzil-oxi)-etil]-3-butil-6-hidrazino - uracil és 1,36 ml (20 mmól) metil-izotiocianát 20 ml dimetilformamiddal készült oldatát 120°C-on 20 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez 20 ml 50%-os metanolt adunk és az elegyet lehűtve kristályosítjuk a terméket. A nyers kristályokat dimetil-formamid, metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk.

0,94 g (40%) cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga kristályok formájában, olvadáspontja 214—216°C.

Elemanalízis-eredmények a C_I9H₂₅N₅O₃ öszszegképlet alapján:

számított: C=61,44%, H=6,78%, N = 18,85% talált: C=61,42%, H=6,53%, N = 19,09%

31. példa

5-Butil-3-(etil-amino)-7-(4-metoxi-benzil)

-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6(5H, 7H)-dion előállítása

0,64 g (2 mmól) 3-butil-6-hidrazino-l-(4-metoxi-benzil)-uracil és 0,53 ml (6 mmól) etil-izotiocianát 6 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 90°C-on 14 órán keresztül, majd 110°C-on 14 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez 2 ml vizet adunk és az elegyet lehűtve kristályosítjuk a terméket. A kapott nyers kristályokat dimetil-formamid, etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk.

0,52 g (70%) cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, tűs kristályok formájában, olvadáspontja 234—236°C.

Elemanalízis-eredmények a C₁₉H₂₅N₅O₃ öszszegképlet alapján:

számított: C=61,44%, H=6,78%, N=18,86% talált: C=61,35%, H=6,93%, N=18,77%

32. példa

7-(4-Amino-benzil )-5-butil-3-(metil-amino)-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4,6(5H, 7H)-dion-hidrogénklorid előállítása lg (2,6 mmól) 5-butil-3-(metil-amino)-7- (4-nitro-benzil)-pirazolo[3,4 - d] pirimidin -4,6(5H, 7H)-dion 5 ml tömény sósavoldattal és 2,5 ml etanollal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten, keverés közben 3,75 g ón (Il)-klorid 5 ml etanollal készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot forró vízből kristályosítjuk.

0,42 g (46%) cím szerinti vegyületet kapunk, sárga kristályok formájában, olvadáspontja >310°C.

Elemanalízis-eredmények a C₁₇H₂₂N₆O₂'HC1· •0,5H₂O összegképlet alapján: számított: C=52,64%, H=6,24%, N=21,67% talált: C=52,48%, H=5,73%, N=21,35%

Formálási példa

Ha a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet gyógy, szerként vagy profilaktikus célra használjuk, a gyógyszert például az alábbi formálásokkal készíthetjük el.

Tabletta előállítása (1) 7-(3-klór-benzil)-3-(metil-amino) -5-propil-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4,6(5H, 7H)-dion 20 mg (2) laktóz 35 mg (3) kukoricakeményítő 150 mg (4) mikrokristályos cellulóz 30 mg (5) magnézium-sztearát 5 mg összesen 240 mg

A fenti (1), (2), (3) komponenst, a (4) komponens 2/3-ad részét és az (5) komponens 1/2-ed részét összekeverjük és granuláljuk. A granulátumhoz hozzáadjuk a (4) és (5) komponensek fennmaradó részét, és a kapott keveréket tablettává préseljük.

2. Kapszula előállítása (1) 7-benzil-3-(metil-amino) -5-propil-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4,6(5H, 7H)-dion 20 mg (2) laktóz 100 mg (3) mikrokristályos cellulóz 70 mg (4) magnézium-sztearát 10 mg összesen 200 mg

A fenti (1), (2), (3) komponenst és a (4) komponens 1/2-ed részét összekeverjük és granuláljuk. A granulátumhoz hozzáadjuk a (4) komponens fennmaradó részét, és a keveréket zselatin kapszulába töltjük.

Biológiai hatás vizsgálata t. kísérlet

Az (I) általános képletű vegyületek nootróp hatását az úgynevezett passzív elkerülési feladattal tanulmányozzuk. A készülék egy világos és egy sötét kamrából áll. öthetes hím egereket helyezünk először a világos kamrába. Amikor az állatok belépnek a sötét kamrába, elkerülhetetlenül egy 0,5 mA-es, 3 másodpercen át tartó elektromos sokkot kapnak. Az ilyen állatok több héten át emlékeznek arra, hogy elektromos sokkot kaptak. A fenti memóriában megőrzött emléket ezután egy alább ismertetett eljárással kitöröljük, és vizsgáljuk az (I) általános képletű vegyületek hatását a memória visszanyerésére.

Az elektromos sokknak kitett állatokat széri-dioxid-gázzal töltött 4 1-es üvegedénybe helyezzük. Amikor a légzés megszűnik, az állatokat kivesszük az edényből, és mesterséges lélegeztetéssel eszméletre térítjük. Az így kezelt állatok memóriájából kitörlődik a fenti elektromos sokk tapasztalata.

A következő napon elvégezzük a memóriavisszaállítás! kísérletet. Az egereket ismét

-12197749 a világos kamrába helyezzük, és mérjük azt az időt, amennyi a sötét kamrába való belépésig eltelik. Azok az állatok, amelyeket szén-dioxid-gázzal kezeltünk, rendszerint 10— 20 másodpercen belül ismét belépnek a sötét kamrába. Azok az állatok viszont, amelyeket a találmány szerinti eljárással előállított (í) általános képletű vegyületekkel kezelünk, viszszanyerik a memóriájukban őrzött emléket, és nem lépnek be a sötét kamrába, vagy legalábbis hosszú idő telik el addig, míg újra belépnek oda. A vizsgálandó vegyületek hatását úgy határozzuk meg, hogy egy 8 állatból álló csoportban meghatározzuk azt az átlagos időtartamot, amely alatt az állatok a világos kamrában tartózkodnak, és ezt az értéket a kontroll csoport (vizsgálandó vegyületet nem tartalmazó, 5%-os gumiarábikum-szuszpenzióval kezelt állatok) esetén meghatározott átlagértékhez viszonyítjuk. Az eredményeket a kontroll csoportban mért átlagértékhez (100) viszonyítva adjuk meg, %-os változásként. A vizsgálandó vegyületeket a vizsgálat megkezdése előtt 30 perccel intraperitoneálisan, illetve 60 perccelorálisan adagoljuk, 5%-os gumiarábikumoldatban szuszpendálva.

Az (I) általános képletű vegyületek memória-javító hatását a szén-dioxiddal kezelt állatok emlékezet-kiesésére passzív elkerülési feladatban a 2. táblázatban ismertetjük.

2. táblázat: Memóriakiesést javító' hatás vizsgálata

Példa	Dózis	Javulás mértéke
z szama	(mg/kg, i.p.)	' (%)
4.	5	228*
	20	345*
6.	5	267*
	20	394*
14.	20	326*
21.	20	291*
24.	20	273*
25.	5	160
	20	233*
26.	20	266*
27.	20	410*
6.	20	304*
8.	20	236*

*: statisztikusan szignifikáns különbség (p -^0,05)

2. kísérlet

A kísérletet 8 ágú, radiális útvesztőben jól idomított hím Wistar patkányokkal végezzük. A szimmetrikus 8 ágú útvesztő egy központi részből kinyúló 80 cm-es karokból áll, minden egyes kar végén egy tápot tartalmazó etetőedény található. Az éheztetett patkányokat a központi részbe helyezzük, és onnan négy utat szabadon választhatnak. Az állatokat ezután kivesszük az útvesztőből, rögtön a negyedik választás után, és visszatesszük a saját ketrecükbe. Változó késleltetési intervallumok elteltével a patkányt visszahelyezzük a központi részbe, és onnan folytathatja az élelemkeresést. Feljegyezzük az ötödiktől nyolcadik választási lehetőség közül a helyes válaszok számát (amelyekben a patkány olyan karokat választ, ahol korábban még nem járt) és az összes hibát (a már végigjárt karok számát). Ha a késleltetési idő négy óránál rövidebb, a patkány helyes válaszainak száma nő, és a téves válaszok száma csökken.

₄₅ A vizsgálatban a patkányt közvetlenül a negyedik választás után kivesszük az útvesztőből és intraperitoneálisan 0,5 mg/kg szkopolamint, és ezzel egyidejűleg szintén intraperitoneálisan 10 mg/kg vizsgálandó vegyü50 letet injektálunk az állatba. Egy óra elteltével a patkányt visszahelyezzük az útvesztő központi részébe, ahol folytathatja az élelemkeresést. Csoportonként 7—12 állatot vizsgálunk.

A 3. táblázat eredményeiből látható, hogy a patkányok tér-memóriáját a szkopolamín erősen megzavarja, amit a helyes válaszok számának csökkenése és az összes hibák szá5Q mának növekedése mutat. A 6. példa szerint előállított, vegyület (6. vegyület) javítja a szkopolamín által előidézett tér-memória-zavart, jelentős növekedést okoz a helyes válaszok számában, és csökkenti az összes hibák „ számát.

-13197749

3. táblázat m / ( · Z · í ^r i f · 'i

Ter-memonat javító batas vizsgálata szkopolaminnal kiváltott memória-zavarra, radiális útvesztő feladattal

Vegyület l	Dózis (mg/kg, i.p.)	Helyes válaszok száma	Összes hibák száma	Állatok szama
sóoldat	-	3,3+0,2	1,3±0,4	12
szkopolamin+	0,5	2,3±0,2*	3,0+0,4*	12
+sóoldat	-
szkopolamin+	0,5	2,9+0,3+	1 ,6+0,4++	7
+6. vegyület	10

*: statisztikusan szignifikáns e?.térés a so'oldatos kontrolitól (p <0,01) +: statisztikusan szignifikáns eltérés a szkopolami₊ nos kontrolitól (p <0,1) : statisztikusan szignifikáns eltérés a szkopolami nos kontrolitól (p<0,05)

3. kísérlet

A kísérletben hím Wistar patkányokat használunk, amelyeknek kétoldali szagló-szemölcsél (bulbus olfactorius) szívással eltávolítottuk. A patkányokat egy 30χ7χ4,5 cm-es lemezre helyezzük, amely egy nagy, 30X30X X30 cm-es rácsos aljú ketrec egyik oldalán van elhelyezve. Ha az állat a lemezről lelép, 0,6 mA-es, 1 másodpercen át tartó elektromos sokkot kap. A patkányt ezután 1 percre visszahelyezzük a saját ketrecébe, majd megismételjük a fenti kísérletet. A fenti eljárást addig ismételjük, míg a patkány 180 másodpercen keresztül a lemezen marad, anélkül, hogy onnan lelépne, vagy míg a fenti eljárást

10-szer megismételtük. Minden egyes kísérletben feljegyezzük a lelépésig eltelt időt. Csoportonként 8—10 patkányt vizsgálunk, és a vizsgálandó vegyületet a vizsgálat megkezdése előtt 1 órával, intraperitoneálisan adjuk

3θ az állatnak.

A 4. táblázatban megadjuk azoknak a kísérleteknek a számát, amelyek ahhoz szükségesek, hogy az állat 180 másodpercen át a lemezen maradjon. A sóoldattal kezelt, szaglószemölcs-irtott patkányok esetén sokkal több kísérlet kell a kívánt kritérium eléréséhez, az álműtétnek alávetett állatokhoz képest. A 6. vegyület jelentősen javítja a szagló40 szemöics-irtott patkányok hozzászokását a passzív elkerüléshez.

4. táblázat: Passzív elkerüle'st javító hatás szaglószemölcá—irtott patkányok eseten

Patkány	Vegyület	Dózis (mg/kg, i.p.)	KÍserle- 1 tek szama	/ Állatok száma
almutott	sóoldat	-	3,5	10
szaglósze-	sóoldat	-	7,7*	8
mölcs-ir-	6, ve-	20	4,1 +	8
tott	gyű l'et

* : statisztikusan szignifikáns különbség az álmutött patkányokhoz képest (p < 0,01) + : statisztikusan szignifikáns különbség a szagloszemölcs-irtott kontrolihoz képest (p<0,01)

Claims (9)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (I) általános képletű pirazolo[3,4-d] pirimidin-származékok — a képletben 14

   R¹ jelentése piridilcsoport, tienilcsoport vagy adott esetben egy halogénatommal, trlfluor-metil-csoporttal, rövidszénláncú alk65 oxicsoporttal, nitrocsoporttal, aminocso-14197749 porttal vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport,

   R² jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,

   R³ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,

   R⁴ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,

   R⁵ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, 1—5 szénatomos alkanoilcsoport vagy (rövidszénláncú) alkoxi-karbonil-csoport, és az R⁵ szubsztituens a pirazolgyürühöz 1-es vagy 2-es helyzetben kapcsolódik,

   X jelentése adott esetben egy oxigénatommal vagy -NHcsoporttal megszakított 1—7 szénatomos alkiléncsoport, és a szaggatott vonal két kettős kötés jelenlétét jelzi a pirazologyűrüben — és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy (aj olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R⁴ jelentése hidrogénatom, egy (II) általános képletü vegyületet — a képletben

   R¹, R² és X jelentése a fent megadott — ^egy (VIII) általános képletü vegyülettel — a képletben

   R³ jelentése a fent megadott — reagáltatunk 90—130°C-on, 3—40 órán keresztül, és a kapott (la) általános képletü vegyületet kívánt esetben — olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R⁵ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy 1—5 szénatomos alkanoil- vagy (rövidszénláncú) alkoxi-karbonil-csoport — alkilezőszerrel vagy acilezőszerrel reagáltatjuk, vagy (a₂) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R⁴ jelentése hidrogénatom, egy (III) általános képletü vegyületet — a képletben

   R¹, R², R³ és X jelentése a fent megadott — 90—130°C-on 3—40 órán keresztül melegítünk, és a kapott (la) általános képletü vegyületet kívánt esetben — olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében

   R⁵ jelentése rövidszénláncú alkil-, 1—5 szénatomos alkanoil- vagy alkoxi-karbonil-csoport — alkilezőszerrel vagy acilezőszerrel reagáltatjuk, vagy (b) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R³ és R⁴ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, egy (II) általános képletü vegyületet — a képletben

   R¹, R² és X jelentése a fent megadott — egy (IX) általános képletü vegyülettel — a képletben

   R³ és R⁴ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, és

   W és Z jelentése halogénatom — reagáltatunk, és a kapott (Ib) általános képletü vegyületet kívánt esetben — olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R⁵ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy 1—5 szénatomos-alkanoilvagy alkoxi-karbonil - csoport — alkilezőszerrel vagy acilezőszerrel reagáltatjuk, vagy (c) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R⁴ jelentése hidrogénatom, X jelentése egy oxigénatommal vagy -NHcsoporttal megszakított 2—6 szénatomos alkiléncsoport, egy (V) általános képletü vegyületet — a képletben

   R² és R³ jelentése a tárgyi körben megadott,

   W jelentése halogénatom, és m értéke 2 vagy 3 — egy (X) általános képletü vegyülettel — a képletben

   R¹ jelentése a fent megadott, n értéke 0—3, és

   R⁶ jelentése hidrogénatom —, vagy egy (XI) általános képletü vegyülettel — a képletben R¹ és n jelentése a fent megadott — reagáltatunk, és a kapott (If) általános képletü vegyületet — a képletben Y jelentése oxigénatom vagy iminocsoport — kívánt esetben — olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében

   R⁵ jelentése rövidszénláncú alkil, 1—5 szénatomos alkanoilvagy alkoxi - karbonil - csoport — alkilezőszerrel vagy acilezőszerrel reagáltatjuk, és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletü vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti bármelyik eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében

   R¹ jelentése adott esetben egy halogénatommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási vegyületeket használunk, amelyek képletében R¹ jelentése a tárgyi körben megadott.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti bármelyik eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében

   R² jelentése propil- vagy butilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási ve15

   -15197749 gyületeket használunk, amelyek képletében R² jelentése a tárgyi körben megadott.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti a,), a₂) vagy c) eljárás olyan, (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében R³ jelentése metil- vagy etilcsoport, és

   R⁴ jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási vegyületeket használunk, amelyek képletében R³ és R⁴ jelentése a tárgyi körben megadott.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti bármelyik eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében

   R' jelentése hidrogénatom vagy 2—4 szénatomos alkanoilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási vegyületeket használunk, amelyek képletében R³ jelentése a tárgyi körben megadott.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti bármelyik eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében

   R⁵ jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási vegyületeket használunk, amelyek képletében R³ jelentése a tárgyi körben megadott.
7. 7. Az 1. igénypont szerinti a,), a₂) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében X jelentése metilén- vagy etiléncsoport, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási vegyületeket használunk, amelyek képletében X jelentése a tárgyi körben megadott.
8. 8. Az 1. igénypont szerinti a,) vagy a₂) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében

   R¹ jelentése adott esetben egy halogénatommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport,

   R² jelentése propil- vagy butilcsoport,

   R³ jelentése metilcsoport,

   R⁴ jelentése hidrogénatom,

   R^f jelentése a pirazolgyűrűhöz 2-es helyzetben kapcsolódó 2—4 szénatomos alkanoilcsoport vagy hidrogénatom,

   5 és

   X jelentése metilén- vagy etiléncsoport, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási vegyületeket használunk, amelyek képletében R¹, R², R³, R⁴, R⁵ és X jelentése a tárgyi körben

   1θ megadott.
9. 9. Az 1—8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vegyületeket az (a,) Eljárással állítjuk elő, és kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.

   15 10. Az 1. igénypont szerinti (a,) vagy (a₂) eljárás

   7-benzil-3-(metil-amino)-5 - propil - pirazo lo[3,4-d] pirimidin-4,6(5H, 7H)-dion,

   7- (3-klór-benzil) -3- (metil-amino) -5-propil ²⁰ -pirazolo [3,4-d] pirimidin-4,6(5H, 7H) - dión, 7- (3-klór-benzil) -3-(metil-amino) -5-propil-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4,6(5H, 7H) -dión,

   3- (metil-amino) -7-fenetil-5-propil-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4,6(5H, 7H)-dión,

   25 2-butiril-7-(3-klór-benzil) -3- (metil-amino) -5-propil-pírazolo[3,4-d]pirimidin-4,6 (5H, 7H)-dion, vagy

   5-butil-3-(metil-amino) -7- (2-nitro-benzil)-pi30 razolo[3,4-d] pirimidin-4,6(5H, 7H)-dion és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.

   35 11. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — amelynek képletében

   40 R , R², R³, R⁴, R⁵ és X jelentése az 1. igénypontban megadott —, agy annak valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb

   45 segédanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.