DK144128B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazo (2,1-b) quinazolin-2-oner - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazo (2,1-b) quinazolin-2-oner Download PDFInfo
- Publication number
- DK144128B DK144128B DK328978AA DK328978A DK144128B DK 144128 B DK144128 B DK 144128B DK 328978A A DK328978A A DK 328978AA DK 328978 A DK328978 A DK 328978A DK 144128 B DK144128 B DK 144128B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- ethyl ester
- alkyl
- methyl
- hydrochloride
- chloro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Description
(19) DANMARK \J3/ (%Isn
|p (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT <n> 144128B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 3289/78 (51) |nt.CI.3 C 07 0 487/04 (22) Indleveringsdag 24. Jul. 1978 (24) Løbedag 24. Jul. 1978 (41) Aim. tilgængelig 2.6. Jan. 1979 (44) Fremlagt 14. dec. 1981 (86) International ansøgning nr. -(86) International indleveringsdag -(85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 25- jul. 1977, 77829, LU 26. maj 1978, 5776/78, CH
(71) Ansøger F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. AKTIENGESELL5CHAFT, CH-4002
Basel, CH.
(72) Opfinder Madhukar Subraya Chodnekar, CH: Ado Kais er, CH.
(74) Fuldmægtig Plougmann & Vlngtoft Fatentbureau.
(54) Analogifremgangsmåde til fremstil« ling af lmldazo(2,1 -b)quinazolin-2-oner.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte imidazo[2,l-b]quinazolin-2-oner med den almene formel I
CD ' II I )=0 1 ^ l· R4 I *3 r— * □ 2 1Α Λ12 8 1 2 hvor R og R betegner hydrogen, C^_g-alkyl, hydroxy, C^_g-al-koxy, hydroxy-Cj_g-alkyl, C^_g-alkoxy-C^_g-alkyl, halogen, phenyl, phenoxy, amino, C^_g-alkylamino eller di-C^_g-alkylamino, 3 - 4 R betegner hydrogen, C^_g-alky1 eller phenyl, og R betegner
Cj_g-alkyl, hydroxy-C^_g-alkyl, C^_g-alkoxy-C^_g-alky1, phenyl- -C^_g-alkyl eller phenyl, eller de tautomere eller salte deraf.
Grupper med 1-6 carbonatomer indeholder især 1-4 carbon-atomer. Alkylgrupper kan være ligekædede eller forgrenede.
Eksempler på alkylgrupper er methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl og hexyl.
Blandt forbindelserne med den almene formel I foretrækkes sådanne, som foreligger i D-form. Endvidere foretrækkes sådanne forbindel- 13 2 ser med den almene formel I, hvor R og R betegner hydrogen, R betegner halogen i 6- eller 7-stilling eller C^_g-alkyl i 6-stil-ling, især 6-chlor, 7-brom eller 6-methyl, og R^ betegner C^_g-alky1, især methyl.
Særlig foretrukne forbindelser er: D-6-Chlor-l,5-dihydro-3-methyl-imidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-on, D-l,5-dihydro-3,6-dimethyl-imidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-on og D-7-brom-l, 5-dihydro-3-me thyl·-imidazo [2,1-b] quinazolin-2(3H)-on samt saltene deraf, og et aspekt af den foreliggende opfindelse går ud på, at der fremstilles D-6-chlor-l,5-dihydro-3-methylimidazo-[2,1-b]quinazolin-2(3H)-on eller salte deraf.
Fra dansk patentansøgning nr. 4907/75, tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.305.575 og J. Med. Chem., 18 (1975), side 224 -225 kendes beslægtede quinazolinforbindelser, men de her omhandlede imidazo[2,1-b)quinazolin-2(3H)-oner med formlen I afviger strukturelt fra de derfra kendte forbindelser ved at være substitueret i 3-stillingen. Forbindelserne med formlen I er endvidere de kendte forbindelser overlegne, idet administration af de her omhandlede forbindelser resulterer i en væsentlig lavere forøgelse af hjertefrekvensen (lavere tachycardi) end de kendte forbindelser, 3 144128 medens den positive inotrope aktivitet er af samme størrelsesorden for forbindelserne med formlen I og de kendte forbindelser, jfr. nedenstående forsøgsresultater (tabel III).
De ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser er egnede til fremstilling af farmaceutiske præparater.
Forbindelserne med den almene formel I kan foreligge i forskellige tautomere former. Den foreliggende opfindelse er derfor ikke begrænset til fremstilling af en forbindelse med den ovenfor angivne almene formel I, men omfatter også fremstilling af de tautomere, f.eks. sådanne med den almene formel la YVon R3 og Ib
H
R4 33
Forbindelserne med den almene formel I og de tautomere deraf, f.eks. la og Ib, kan endvidere foreligge i form af racemater eller i optisk aktiv form, hvorhos fremstilling af alle disse former er omfattet af den foreliggende opfindelse.
Eksempler på fysiologisk tolerable salte er mineralsyresalte såsom hydrochlorider, hydrobromider, sulfater og phosphater, salte af organiske sulfonsyrer såsom alkylsulfater og arylsulfonater og carboxylsyresalte såsom succinater, citrater, tartrater og maleater.
4 164128
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse til fremstilling af forbindelser med den almene formel I eller de tautomere deraf er ejendommelig ved, at
a) en forbindelse med den almene formel II
2
II
^CHNHCHCOOR5 R3 R4 1* 4 r hvor R - R har den ovenfor angivne betydning, og R betegner C^_g-alkyl, omsættes med bromcyan, eller
b) en forbindelse med den almene formel III
,C
^CHCOOR5 III
R3 r4 1 5 hvor R - R har den ovenfor angivne betydning, behandles med ammoniak .
Omsætning af en forbindelse med den almene formel II med bromcyan udføres hensigtsmæssigt under opvarmning i et opløsningsmiddel såsom en lavere alkohol, f.eks. ethanol. Omsætningen af en forbindelse med den almene formel III med ammoniak udføres hensigtsmæssigt under opvarmning i et opløsningsmiddel såsom en lavere alkohol,f.eks. ethanol og vand.
5 144128
Udgangsforbindelserne med de almene formler II og III kan fremstilles ifølge nedenstående formelskema III, hvor X betegner halogen, og de øvrige symboler har den ovenfor angivne betydning, eller i analogi med de i eksemplerne angivne fremgangsmåder.
6 144128
Formelskema III
r1^YN°2 Πΐ^γΝ°2 R2^5n R2<k ^CHCI ^CHNH2 R3 R3 H2NCHCOOR5 f CICHCOOR5 R4 R4 JHOz R2"^^. ς X)HNHCHCOOR5 R3 R4 R^x 11 coc'2r r1"^ yT ' ^^^^^CHNHCHCOOR5 R COOR5 || R3 R4 ^3 r4 PCI5 „ POCI3 .Ns.
R 1s^f :^p''CI
COO R5 o R4 III r3 7 144128
Forbindelserne med den almene formel I, de tautomere og de fysiologisk tolerable salte af sådanne forbindelser skal anvendes som lægemidler. De hæmmer f.eks. aggregationen af blodplader og kan derfor anvendes til forebyggelse af thromboser. Desuden er de kredsløbsvirksomme. Således kan de på grund af deres positive inotrope virkning uden væsentlig tachycardia anvendes til behandling og profylakse af hjertesvigt og hjertesvaghed.
Forbindelserne med den almene formel I og de tautomere deraf kan anvendes som lægemidler, f.eks. i farmaceutiske præparater, som indeholder dem eller deres salte i blanding med et til enteral, per-cutan eller parenteral administration egnet farmaceutisk, organisk eller uorganisk inert bæremateriale. Den orale administration foretrækkes for de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser. Til voksne kan anvendes en oral dagsdosis på fra 0,5 til 30 mg/kg og en parenteral dagsdosis på fra 0,05 til 10 mg/kg.
Den aggregationshæmmende virkning eftervises ved aggregometer-meto-den ifølge BORN [Nature 194, 927 (1962)] og MICHAL og BORN [Nature 231, 220 (1971)]. Den maksimale aggregationshastighed anvendes som forsøgsparameter, og de effektive koncentrationer (EC^q) beregnes ud fra dosis-virkningskurver.
Humant plasma fås ud fra med citratholdigt (10,6 millimol) venøst blod ved centrifugering. 0,18 ml plasma tilsættes 10 /Uliter vandig suspension af testforbindelserne, der inkuberes i 10 minutter ved 37°C, hvorpå aggregationen indledes ved tilsætning af 10^uliter collagen-fibril-suspension.
Kanin-plasma vindes ud fra med citratholdigt (9 millimol) arterieblod ved centrifugering. 1 ml plasma tilsættes lO^uliter testopløsning, og der inkuberes i 1 minut ved 37°C, hvorpå der tilsættes 8yUliter collagen-fibril-suspension eller 10/uliter adenosindiphos-phat (ADP) i ΙΟ-4 M natriumchloridopløsning. Som kontrolværdi anvendes plasma inkuberet med dimethylsulfoxid.
Resultaterne er angivet i nedenstående tabel I.
8 144128
Den positive inotrope virkning måles efter oral administration af testsubstansen på vågne schæferhunde. Dyrene er til dette formål forsynet med et implanteret tryk-telemetri-system, hvorhos trykoptageren er fikseret i venstre ventrikel. Trykket i den venstre ventrikel udsendes via den implanterede radiosender fra dyret og opfanges via et egnet antenne- og modtagersystem, demoduleres og forstærkes. Ved differentiering af trykket i venstre ventrikel (LVP) under løftning af benet udregnes den maksimale trykstigningshastighed (dLVP/dt ), som gælder som kontraktilitetsparameter. Samtidigt optegnes hjertefrekvensen via en cardiotachograf. Under inotropi angives den procentvise ændring (A%) af dLVP/dt og virkningstiden i minutter (Min). Under tachycardien angives de procentvise ændringer i hjertefrekvensen (/\%) efter indgivelse af testsubstansen, og virkningstiden angives i minutter (Min). Resultaterne er angivet i nedenstående tabel II.
9 144128 id
g C
ω OJ S m cm cd θ'* ρ «, κ *.
rH(d\ νβ ΟΊ Μ ΓΟ CM ΙΟ Ί· ft ft ® cm rr η Η Η ιη
-μ 0U
G UH
id
S
S
\
Ο CM
Ud - _ cm ο cn r- cm η H (dH co ιο H r- «—l t
S
η ω cu
O td D
Λ h C
td 1¾
En c ^
•H
c ---------- id c * 0 £ ^ ®5 cn m Z S' =1 -I ft «Λ CU >SS f~*i h. fc. hl.
O ft o ro o o i hL d r!p to oo cm
Cn 0 U h cm
iji UH
td _.___ o ______—------ ti id
rH
ft I I I I I I
"5 til til til til td I til I
0 -H C -HCl HG -HG -HG ft C Hl ft go go go go go go :p <d -ft -Hl -Hl -Hl -Hl -Hl -Hl XS G td
rH *—» i—1 .*—* pH <—s i—I n pH x-n rH -r·*·» 4-) *H *H
ft >1« >1« tpK >1« >iffi ΪρΚ o G μ
® XS ro X! ro xl ro x! ro xJ ro x! ro EDO
Η 4J —· -p -— -p —' .p —' +1 —- -p —' >i-—iH
0 (UCM (U CM O CM QJ CM 0) CM (U CM ΧΧίΧί 0 gi gi gi gi gi gi o i u .
3 -H C -H G -Η β -Η G Η β -Η G P H 0
ti td ft td ft ti-H td ft td ft td ft td - P
« IH IH IH IH IH IH iprM td ft σϊΟ en o i-» o r^o id o ω O xS'-'Dh 1 *- N ·» ISI - N - N - N - N IOX!
ft ro id ro(d roid roid ro id rotd ro N I
9 i c le; ic ic ic ic itdC
< o-Htd o-Htd oHtd OHtd o ft td o ft td otdo _ P G -H PC-H P Cd ft P Cd ft P Cd H P Cd Η ΡΗ.Ι g1 tJCdP td σ p tdcfp td o1 p tdCP td d1 p td g
0 O |ρ·—i o >i·—- O ίΡ--·' Ο !P-—1 O !P'—1 O Sh-—1 0 Ipft W
, ” XiXdH XSX3H XiXIH XSX1H X! X! H XS XI H XS Η ro 1 ft HIxS-HIXSftlXSftlXSftlXSftlXSft ΪΡ-"
S ® td H O tdHO tiHO tdHO tdHO QHO tdXiCM
® ^ I - o 1-0 1-0 1-0 1-0 1-0 l-PI
o' « in cm p incMp in cm p kum p mes p uocnp m o G
id ft -·—'tj — ·— td -—*td -—‘td -1—‘td -·—11 td - g ft
ft H HOiP HOiP HOiP H0!P HOlP H O !P HIH
ft G INXS INX! INXJ INX! INXS I N XS I lo o 0 O q id i P Id i Q id i Hidi Q(di H (d i hin
U H
10 144128 S-ι 0) -P _ cq m o o C p H co o
φ S Η "d* H
> -P
X s 0)
P
m----- <u
-P
P o\° Q) •n /[ co n vo
B \| na <-o H
P
0) -P ^
+3 LD O O
p "ϋ* ™
C H "tf H
•H
P S
Λ O----- Η p H -P o\o H G /1 ro m ro <U Η XI <n co -tf X! td &H ______ in
X
\ tn
S
o
co in o H
-P i—i
m O Q
11 146128
Forholdet mellem inotropi/ hjertefrekvens for de i henhold til den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser a, b, c, d og e på den ene side og de fra USA-patentskrift nr. 3.983.119 kendte forbindelser på den anden side bestemmes ved den i sammenhæng med tabel IX angivne fremgangsmåde.
De anvendte testforbindelser er: D-6-chlor-l,5-dihydro-3-methyl-imidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-on--hydrochlorid (forbindelse a), D-l,5-dihydro-3,6-dimethyl-imidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-on-hy-drochlorid (forbindelse b), L-l,5-dihydro-3,9-dimethyl-imidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-on-hy-drochlorid (forbindelse c), D-7-brom-l,5-dihydro-3-methyl-imidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-on-hy-drochlorid (forbindelse d), og L-l,5-dihydro-3,6-dimethyl-imidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-on-hy-drochlorid (forbindelse e).
Kendte forbindelser: 6-chlor-l,5-dihydro-imidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid (forbindelse x), 6- methy1-1,5-dihydro-imidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid (forbindelse y), og 7- brom-l,5-dihydro-imidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid (forbindelse z).
De opnåede forsøgsresultater vises i nedenstående tabel III.
12 144128
Tabel III
Forbindelse Dosis Inotropi Hjertefrekvens A tachy- mg/kg /\ % Minutter /S^ % Minutter cardi A inotropi
Her omhandlede forbindelser a 5 93 145 28 115 0,31 b 10 82 440 63 480 0,77 c 10 43 120 16 100 0,37 d 10 57 450 24 400 0,42 e 10 52 290 0 0 0
Kendte forbindelser x 5 118 380 150 380 1,24 y 5 86 420 126 360 1,47 z 10 67 29 x 60 94 29 x 60 1,40
Af tabel III fremgår det, at de her omhandlede forbindelser er de kendte imidazoquinazoliner overlegne, da de resulterer i en langt lavere forøgelse af hjertefrekvensen end de kendte forbindelser, medens den inotrope aktivitet er af samme størrelsesorden.
13 U4128
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse belyses nærmere ved følgende eksempler:
Eksempel 1.
Til en opløsning af 11,8 g N-(2-amino-3-methylbenzyl)-L-alanin--ethylester i 30 ml ethanol sættes under omrøring ved stuetemperatur en opløsning af 5,3 g bromcyan i 10 ml ethanol. Reaktionsblandingen opvarmes til tilbagesvaling i 1 time og inddampes derpå under reduceret tryk til tørhed. Til remanensen sættes 100 ml vand, og der indstilles under omrøring til alkalisk reaktion med 3N ammoniumhydroxid. Blandingen omrøres derpå i yderligere 30 minutter og ekstraheres tre gange med hver gang 100 ml methylenchlo-rid. De organiske ekstrakter vaskes to gange med hver gang 150 ml vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen omkrystalliseres af ethanol, hvorved fås L-l,5-dihydro-3,9-dimethylimidazo-[2,l-b]quinazolin-2(3H)-on, smeltepunkt 259 - 261°C, [α]D = +15,5° (c = 1% i methanol).
Ved omkrystallisation af den således vundne base af IN saltsyre og acetonitril (3:1) fås hydrochloridet med smeltepunkt 272 - 275°C (sønderdeling).
Udgangsmaterialet fremstilles som følger:
Til en opløsning af 91,8 g L-alanin-ethylester-hydrochlorid i 300 ml absolut ethanol tildryppes i løbet af 30 minutter en opløsning af 120 ml triethylamin i 200 ml absolut ethanol. Reaktionsblandingen opvarmes til 60°C, hvorved der opstår en klar opløsning. Til denne opløsning dryppes i løbet af 1 time en opløsning af 55,5 g 3-(chlormethyl)-2-nitrotoluen i 300 ml absolut ethanol. Derpå hæves temperaturen til 80°C, og reaktionsblandingen omrøres ved denne temperatur natten over. Derpå inddampes til tørhed under reduceret tryk, og remanensen opløses i 600 ml vand. Opløsningen ekstraheres tre gange med methylenchlorid, og ekstrakterne vaskes med vand og med mættet natriumchloridopløsning i den nævnte rækkefølge, tørres og inddampes. Det således vundne råprodukt renses ved chromatografi 14 144128 på silicagel med methylenchlorid/5% methanol som løbemiddel. Herved fås N—(3—methyl-2—nltrobenzyl)—L—alanin—ethylester i form af en gul olie, [a]D = -36° (c = 1% i methanol).
En opløsning af 26,6 g N-(3-methyl-2-nitrobenzyl)-L-alanin-ethyl-ester i 100 ml absolut ethanol hydrogeneres i nærværelse af 2 g 101's palladium/kul. I løbet af 5 timer optages 6,7 liter hydrogen. Efter afsluttet hydrogenering frafiltreres katalysatoren, og filtratet inddampes til tørhed. Herved fås N-(2-amino-3-methylbenzyl)--L-alanin-ethylester i form af en gul olie, [a]D = -52,6° (c = 1% i methanol).
På analog måde fremstilles følgende forbindelser:
Ud fra 3-(chlormethyl)-2-nitrotoluen og D-alanin-ethylester-hydro-chlorid N-(3-methyl-2-nitrobenzyl)-D-alaninethylester i form af en gul olie, [a]D = +31,4° (c = 1% i methanol), 3 ud fra α -chlor-4-nitro-m-xylen og L-alanin-ethylester-hydrochlo-rid N-(5-methyl-2-nitrobenzyl)-L-alanin-ethylester i form af en rød olie, [a]D = -12,6° (c = 1% i methanol), o ud fra α -chlor-4-nitro-m-xylen og D-alanin-ethylester-hydrochlorid N-(5-methyl-2-nitrobenzyl)-D-alanin-ethylester i form af en rød olie, [α]β = +11,4° (c = 1% i methanol), 2 ud fra α -chlor-3-nitro-o-xylen og L-alanin-ethylester-hydrochlorid N-'(2-methyl-6-nitrobenzyl)-L-alanin-ethylester i form af en rød olie, [a]p = +35,8° (c = 1% i methanol), 2 ud fra α -chlor-3-nitro-o-xylen og D-alanin-ethylester-hydrochlorid N-(2-methyl-6-nitrobenzyl)-D-alanin-ethylester i form af en rød olie, [α]D = -34° (c = 1% i methanol), ud fra α -chlor-3-nitro-o-xylen og L-serin-ethylester-hydrochlorid N-(2-methyl-6-nitrobenzyl)-L-serin-ethylester i form af en rød olie, nj*4 = 1,5474, 2 15 U4128 ud fra ot -chlor-3-nitro-o-xylen og D-a-phenylglycin-ethylester- -hydrochlorid N-(2-methyl-6-nitrobenzyl)-D-a-phenylglycin-ethyl- 24 ester i form af en rød olie, = 1,5261, ud fra 2-nitrobenzylchlorid og L-alanin-ethylester-hydrochlorid 2-nitrobenzyl-L-alanin-ethylester i form af en mørkerød olie, [a]D = -5,4° (c = 1% i ethanol), ud fra 2-nitrobenzylchlorid og D-alanin-ethylester-hydrochlorid (2-nitrobenzyl)-D-alanin-ethylester i form af en rød olie, [α]β = +5,4° (c = 1% i ethanol), ud fra N-3-methyl-2-nitrobenzyl-D-alanin-ethylester N-(2-amino-3--methylbenzyl)-D-alanin-ethylester i form af en lysegul olie, [a]D = +51° (c = 1% i methanol), ud fra N-(5-methyl-2-nitrobenzyl)-L-alanin-ethylester N-(2-amino-5--methylbenzyl)-L-alanin-ethylester, [a]D = -45° (c = 1% i methanol), ud fra N-(5-methyl-2-nitrobenzyl)-D-alanin-ethylester N-(2-amino--5-methylbenzyl)-D-alanin-ethylester i form af en rød olie, [a]D = +34,2° (c = 1% i methanol), ud fra N-(2-methyl-6-nitrobenzyl)-L-alanin-ethylester N-(2-amino--6-methylbenzyl)-L-alanin-ethylester i form af en gul olie, [αΙβ = -34,7° (c = 1% i methanol), ud fra N-(2-methyl-6-nitrobenzyl)-D-alanin-ethylester N-(2-amino--6-methylbenzyl)-D-alanin-ethylester i form af en rødlig olie, [a]D = +36,8° (c = 1% i methanol), ud fra N-(2-methyl-6-nitrobenzyl)-L-serin-ethylester N-(2-amino- 24 -6-methylbenzyl)-L-serin-ethylester i form af en rød olie, nQ = 1,5468, ud fra N-(2-methyl-6-nitrobenzyl)-D-a-phenylglvcin-ethylester N-(2--amino-6-methylbenzyl)-D-a-phenylglycin-ethylester i form af en gul olie, n^4 = 1,5665, 16 144128 ud fra (2-nitrobenzyl)-L-alanin-ethylester 2-aminobenzyl-L-alanin--ethylester i form af en rød olie, [cc]D = -55,1° (c = 1% i ethanol) og ud fra 2-nitrobenzyl-D-alanin-ethylester 2-aminobenzyl-D-alanin--ethylester i form af en mørkerød olie, [α]β = +57,2° (c = 1% i ethanol).
Eksempel 2.
I analogi med eksempel 1 fremstilles ud fra N-(2-amino-3-methyl-benzyl)-D-alanin-ethylester D-l,5-dihydro-3,9-dimethylimidazo[2,1-b]-quinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid, smeltepunkt 270 - 275°C (sønderdeling) . Den fri base smelter ved 262 - 265°C.
Eksempel 3.
I analogi med eksempel 1 fremstilles ud fra N-(2-amino-5-methylben-zyl)-L-alanin-ethylester L-l,5-dihydro-2,7-dimethyl-imidazo-[2,l-b]quinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid i form af lysegule krystaller, smeltepunkt 173 - 176°C. Den fri base smelter under sønderdeling over 300°C.
Eksempel 4.
I analogi med eksempel 1 fremstilles ud fra N-(2-amino-5-methyl-benzyl)-D-alanin-ethylester D-l,5-dihydro-3,7-dimethyl-imidazo-[2,l-b]quinazolin-2(3K)-on-hydrochlorid i form af lysegule krystaller, smeltepunkt 173 - 176°C (sønderdeling). Den fri base smelter under sønderdeling ved 310 - 314°C.
Eksempel 5.
I analogi med eksempel 1 fremstilles ud fra N-(2-amino-6-methyl-benzyl)-L-alanin-ethylester L-l,5-dihydro-3,6-dimethyl-imidazo[2,1-b]- 17 144128 quinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid i form af farveløse krystaller med smeltepunkt 285 - 288°C (sønderdeling). Den fri base smelter over 340°C under sønderdeling.
Eksempel 6.
I analogi med eksempel 1 fremstilles ud fra N-(2-amino-6-methyl-benzyl)-D-alanin-ethylester D-l,5-dihydro-3,6-dimethyl-imidazo[2,1-b]-quinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid i form af lysegule krystaller med smeltepunkt 287 - 290°C (sønderdeling). Den fri base smelter over 340°C.
Eksempel 7.
I analogi med eksempel 1 fremstilles ud fra N-(2-amino-6-methyl-benzyl)-L-serin-ethylester L-l,5-dihydro-3-hydroxymethyl-6-methyl--imidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid i form af gule krystaller med smeltepunkt 320 - 325°C (sønderdeling).
Eksempel 8.
I analogi med eksempel 1 fremstilles ud fra N-(2-amino-6-methyl-benzyl)-D-a-phenylglycin-ethylester D-l,5-dihydro~3-phenyl-6-me-thyl-imidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid i form af lysegule krystaller med smeltepunkt ca. 320°C (sønderdeling).
Eksempel 9.
I analogi med eksempel 1 fremstilles ud fra 2-amino-benzyl-L-ala-nin-ethylester L-l,5-dihydro-3-methyl-imidazo[2,1-b]quinazolin--2(3H)-on-hydrochlorid i form af brune krystaller med smeltepunkt 223 - 226°C. Den fri base smelter ved 300 - 305°C under sønderdeling .
18 144128
Eksempel 10.
I analogi med eksempel 1 fremstilles ud fra 2-amino-benzyl-D-ala-nin-ethylester D-l,5-dihydro-3-methyl-imidazo[2,1-b]quinazolin--2(3H)-on-hydrochlorid i form af gule krystaller med smeltepunkt 225 - 227°C. Den fri base smelter ved ca. 300°C under sønderdeling.
Eksempel 11.
Til en opløsning af 11,9 g N-(2-amino-6-chlorbenzyl-L-alaninethyl-ester i 20 ml ethanol dryppes ved stuetemperatur under omrøring en opløsning af 5 g bromcyan i 20 ml ethanol. Derpå koges reaktionsblandingen i 1 time ved tilbagesvaling og inddampes til tørhed, og remanensen tilsættes 150 ml vand og indstilles under omrøring med 3N ammoniumhydroxid til alkalisk reaktion. Efter 30 minutters omrøring frafiltreres bundfaldet og omkrystalliseres af IN saltsyre og acetonitril. Herved fås 9,1 g (68% af det teoretiske) L-6--chlor-1,5-dihydro-3-methylimidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid i form af gule krystaller med smeltepunkt 260 - 263°C, [<x]D = +34,2° (DMSO) .
D-6-Chlor-l,5-dihydro-3-methylimidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-on--hydrochlorid fremstilles på analog måde ud fra N-(2-amino-6-chlor-benzyl)-D-alanin-ethylester, smeltepunkt 263 - 266°C, [a]D = -23,9° (DMSO), smeltepunkt for den fri base 275 - 280°C.
Udgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
Til 18,24 g L-alaninethylester-hydrochlorid i 60 ml ethanol dryppes en blanding af 25 ml triethylamin i 60 ml ethanol, og blandingen opvarmes til 80°C. Til den vundne opløsning dryppes ved denne temperatur en opløsning af 15 g a-brom-2-chlor-6-nitrotoluen i 60 ml ethanol. Blandingen omrøres ved 80°C natten over og inddampes derpå til tørhed, remanensen tilsættes 150 ml ionfrit vand og ekstra-heres to gange med hver gang 100 ml methylenchlorid. Methylenchlo-ridekstrakterne vaskes med vand, tørres og inddampes. Det således vundne produkt renses ved chromatografi på silicagel med methylen- 19 144128 chlorid/5% methanol. Herved fås 15,75 g (91% af det teoretiske) 20 N-(2-chlor-6-nitrobenzyl-L-alaninethylester, ηβ = 1,5267.
N-(2-Chlor-6-nitrobenzyl)-D-alaninethylester fremstilles på analog måde ud fra D-alaninethylester og a-brom-2-chlor-6-nitrotoluen, n^5 = 1,5247.
En opløsning af 14,3 g N-(2-chlor-6-nitrobenzyl)-L-alaninethylester hydrogeneres i 50 ml absolut ethanol i nærværelse af 1 g Raney-nikkel.
Efter afslutning af hydrogeneringen frafiltreres katalysatoren, og filtratet inddampes til tørhed. Herved fås 12,6 g (99% af det 22 teoretiske) N-(2-amino-6-chlorbenzyl)-L-alaninethylester, n^ = 1,5430.
N-(2-Amino-6-chlorbenzyl)-D-alaninethylester fremstilles på analog måde ved hydrogenering af N-(2-chlor-6-nitrobenzyl)-D-alaninethyl-23 ester, n^ = 1,5405.
Eksempel 12.
I analogi med eksempel 11 fremstilles følgende forbindelser: D-6,7-Dichlor-l,5-dihydro-3-methylimidazo[2,1-b]quinazolin-2 (3H)--on-hydrochlorid, smeltepunkt >280°C, L-6,7-dichlor-l,5-dihydro-3-methylimidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)--on-hydrochlorid, smeltepunkt >290°C.
D-7-brom-l,5-dihydro-3-methylimidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-on--hydrochlorid, smeltepunkt 268 - 270°C, L-7-brom-l,5-dihydro-3-methylimidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-on--hydrochlorid, smeltepunkt 280 - 284°C (sønderdeling) og L-6-chlor-7-methoxy-l,5-dihydro-3-methylimidazo[2,1-b]quinazolin--2(3H)-on-hydrochlorid, smeltepunkt >280°C.
Eksempel 13.
På analog måde som i eksempel 11 fremstilles følgende forbindelser: 20 144128
Ud fra N-(2-chlor-6-nitrobenzyl)-3-phenyl-D-alanin-ethylester, = -21,2° (c = 1% i ethanol) via N-(2-amino-6-chlorbenzyl)--3-phenyl-D-alanin-ethylester, [α]β = +40,7° (c = 1% i ethanol), D-3-benzyl-6-chlor-l,5-dihydroimidazo[2,l-b]quinazolin-2(3H)-on--hydrochlorid, smeltepunkt 260 - 265°C (sønderdeling), smeltepunkt for basen 270 - 275°C (sønderdeling), ud fra N-(2-chlor-6-nitrobenzyl)-D-leucin-ethylester via N-(2--amino-6-chlorbenzyl)-D-leucin-ethylester, [a]D = +8,5° (c = 1% i ethanol), D-6-chlor-l,5-dihydro-3-isobutylimidazo[2,1-b]quinazolin--2(3H)-on-hydrochlorid, smeltepunkt 290 - 293°C, smeltepunkt for basen 280 - 285°C, ud fra N-(2-chlor-6-nitrobenzyl)-D-serin-ethylester, [a]D = 2,7° (c = 1% i ethanol), via N-2-(amino-6-chlorbenzyl)-D-serin-ethylester, smeltepunkt 73 - 75°C, [a]D = +65,5° (c = 1% i ethanol), D-6-chlor--3-hydroxymethyl-l,5-dihydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2(3h)-on--hydrochlorid, smeltepunkt for basen >300°C (sønderdeling), og ud fra D-N-(2-chlor-6-nitrobenzyl)-2-phenylglycin-ethylester, [a]p = -21° (c = 1% i ethanol), via D-N-(2-amino-6-chlorbenzyl)-2--phenylglycin-ethylester, [a]^ = -4,5 (c = 1% i ethanol), d-6--chlor-3-phenyl-l,5-dihydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid, smeltepunkt >300°C (sønderdeling), smeltepunkt for basen 260 - 265°C (sønderdeling).
Eksempel 14.
En blanding af 6 g ethyl-D-2,5-dichlor-a-methyl-3(4H)quinazolin--acetat, 20 ml absolut ethanol og 25 ml 5%'s alkoholisk ammoniak opvarmes natten over i et trykrør til 110°C. Trykrøret afkøles i et isbad og åbnes. Den vundne krystalopslæmning isoleres ved sugefiltrering og vaskes med kold ethanol. De vundne krystaller opløses i IN saltsyre og filtreres. Filtratet inddampes til tørhed, og remanensen omkrystalliseres af IN saltsyre og acetonitril, hvorved fås 4,3 g (74% af det teoretiske) D-6-chlor-l,5-dihydro-3-methyl--imidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid, smeltepunkt 275 -278°C.
2i U4128
Udgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
Til en blanding af 18,24 g D-alaninethylester-hydrochlorid i 60 ml ethanol dryppes en blanding af 25 ml triethylamin i 60 ml ethanol, og reaktionsblandingen opvarmes til 80°C. Til den vundne opløsning dryppes ved denne temperatur en opløsning af 15 g 2-chlor-6--nitro-benzylbromid i 60 ml ethanol. Blandingen omrøres ved 80°C natten over og inddampes derpå til tørhed, til remanensen sættes 150 ml ionfrit vand, og der ekstraheres to gange med 100 ml methy-lenchlorid. Methylenchloridekstrakterne vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Det således vundne produkt yen-ses ved chromatografi på silicagel med methylenchlorid/5%'s methanol. Herved fås 16 g (93% af det teoretiske) N-(2-chlor-6-nitroben-zyl)-D-alaninethylester, n^5 = 1,5247, [a] = -6,9° (c = 1% i ethanol).
En opløsning af 14,3 g N-(2-chlor-6-nitrobenzyl)-D-alaninethylester i 50 ml ethanol hydrogeneres i nærværelse af 1 g Raney-nikkel. Der optages i løbet af 2 timer 3,35 liter hydrogen. Derpå frafiltr$res katalysatoren, og filtratet inddampes til tørhed. Herved fås 12,6 g (99% af det teoretiske) N-(2-amino-6-chlorbenzyl)-D-alaninethyl-ester, n33 = 1,5405, [α]β = +55,8° (c = 1% i ethanol).
Til en opløsning af 71,75 g N-(2-amino-6-chlorbenzyl)-D-alaninethylester i 400 ml tørt tetrahydrofuran sættes i små portioner under nitrogenatmosfære og omrøring 52 g Ν,Ν'-carbonyldiimidazol. Blandingen omrøres i 2 timer, opvarmes under tilbagesvaling i 18 timer og inddampes til tørhed, og remanensen ekstraheres med 1500 ml methylenchlorid, den organiske fase vaskes to gange med hver gang 400 ml IN saltsyre og derpå med 400 ml vand, tørres og inddampes. Den således vundne olie renses ved chromatografi på silicagel med methylenchlorid/5%'s methanol. Udbytte: 79 g (99% af det teoretiske) ethyl-D-5-chlor-l,4-dihydro-a-methyl-2-oxo-3(2H)quina-25 o zolinacetat, [a]D = -40,8 (c = 1% i ethanol).
50,9 g ethyl-D-5-chlor-l,4-dihydro-a-methyl-2-oxo-3(2H)quinazolin-acetat opløses i 135 ml phosphoroxychlorid og opvarmes i 3 timer under omrøring til 110°C. Efter afkøling inddampes reaktionsbian-
Claims (2)
- 22 146128 dingen til tørhed, remanensen opløses i 250 ml chloroform, opløsningen fortyndes med 300 ml isvand og indstilles til pH-værdi 7 -8 ved dråbevis tilsætning af 40%1 s natriumhydroxid. Chloroform-fasen fraskilles, tørres og inddampes. Produktet renses ved chro-matografi på silicagel med methylenchlorid/5% methanol. Udbytte: 37,4 g (70% af det teoretiske) ethyl-D-2,5-dichlor-a-methyl-3(4H)- 22 quinazolinacetat, n^j = 1,5775. Patentkrav.
- 1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af imidazo[2,l-b]quinazolin--2-oner med den almene formel I R3 hvor R og R betegner hydrogen, C^g-alkyl, hydroxy, C1_g-alkoxy, hydroxy-Cj_g-alkyl, C-j_g-alkoxy-C^_g-alkyl, halogen, phenyl, phen-oxy, amino, C^_g_alkylamino eller di-C^_g-alkylamino, R^ betegner hydrogen, C^_g-alkyl eller phenyl, og R4 betegner C^_g-alkyl, hydroxy-Cj_g-alkyl, C^_g-alkoxy-C^_g-alkyl, phenyl-C^_g-alkyl eller phenyl, eller de tautomere eller salte deraf, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med den almene formel II .NHo xihnhchcoor5 b R4 14 5 hvor R - R har den ovenfor angivne betydning, og R betegner Cl-6_alkyl, omsættes med bromcyan, eller
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU77829 | 1977-07-25 | ||
| LU77829 | 1977-07-25 | ||
| CH577678 | 1978-05-26 | ||
| CH577678 | 1978-05-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK328978A DK328978A (da) | 1979-01-26 |
| DK144128B true DK144128B (da) | 1981-12-14 |
| DK144128C DK144128C (da) | 1982-05-17 |
Family
ID=25698353
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK328978A DK144128C (da) | 1977-07-25 | 1978-07-24 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazo(2,1-b)quinazolin-2-oner |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4256748A (da) |
| EP (1) | EP0000718B1 (da) |
| JP (1) | JPS5441894A (da) |
| AR (1) | AR218500A1 (da) |
| AT (1) | AT363479B (da) |
| AU (1) | AU519688B2 (da) |
| BR (1) | BR7804763A (da) |
| CA (1) | CA1094555A (da) |
| CS (1) | CS203014B2 (da) |
| DE (2) | DE2832138A1 (da) |
| DK (1) | DK144128C (da) |
| ES (2) | ES471981A1 (da) |
| FI (1) | FI63409C (da) |
| FR (1) | FR2398748A1 (da) |
| GB (1) | GB2001638B (da) |
| GR (1) | GR72968B (da) |
| HU (1) | HU177643B (da) |
| IE (1) | IE47280B1 (da) |
| IL (1) | IL55183A (da) |
| IT (1) | IT1097337B (da) |
| MC (1) | MC1199A1 (da) |
| MY (1) | MY8500249A (da) |
| NL (1) | NL7807507A (da) |
| NO (1) | NO150800C (da) |
| NZ (1) | NZ187921A (da) |
| PH (1) | PH14642A (da) |
| PT (1) | PT68342A (da) |
| SE (1) | SE7808111L (da) |
| YU (1) | YU177578A (da) |
Families Citing this family (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7807507A (nl) | 1977-07-25 | 1979-01-29 | Hoffmann La Roche | Tricyclische verbindingen. |
| US4146718A (en) * | 1978-04-10 | 1979-03-27 | Bristol-Myers Company | Alkyl 5,6-dichloro-3,4-dihydro-2(1h)-iminoquinazoline-3-acetate hydrohalides |
| CA1131631A (en) * | 1979-06-20 | 1982-09-14 | Madhukar S. Chodnekar | Quinazoline derivatives and pharmaceutical preparations |
| EP0029559A3 (en) * | 1979-11-24 | 1981-09-30 | Sandoz Ag | 5,10-dihydroimidazo(2,1-b)quinazolines, their production and pharmaceutical compositions containing them |
| US4444768A (en) * | 1980-03-04 | 1984-04-24 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimido[1,6-a]indoles, pharmaceutical preparations containing them, and methods of treating pain and inflammation with them |
| ZW16481A1 (en) * | 1980-08-15 | 1982-03-10 | Hoffmann La Roche | Novel imidazoquinazoline derivatives |
| EP0054180A3 (de) * | 1980-12-16 | 1982-12-01 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung eines Imidazochinazolinonderivates |
| JPS57178234U (da) * | 1981-05-06 | 1982-11-11 | ||
| US4455311A (en) * | 1981-08-28 | 1984-06-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazoquinazoline derivatives which inhibit the aggregation of blood platelets, inhibit gastric secretion or have activity on the circulatory system |
| US4490371A (en) * | 1983-02-16 | 1984-12-25 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N,N-Disubstituted-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-B]quinazolinyl)oxyalkylamides |
| US4551459A (en) * | 1983-02-16 | 1985-11-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Method of treating heart failure using (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]quinazolinyl)oxyalkylamides |
| US4663320A (en) * | 1983-02-16 | 1987-05-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinoazolinyl)oxyalkylamides, compositions and the use thereof |
| JPS604186A (ja) * | 1983-06-21 | 1985-01-10 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | イミダゾキナゾリン化合物 |
| JPS6028979A (ja) * | 1983-07-14 | 1985-02-14 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | イミダゾキナゾリン類化合物 |
| DK69285A (da) * | 1984-02-15 | 1985-08-16 | Syntex Inc | Tetrahydroimidazolderivater |
| US4783467A (en) * | 1985-06-05 | 1988-11-08 | Pfizer Inc. | Tetrahydroimidazoquinazolinone inotropic agents |
| GB8514207D0 (en) * | 1985-06-05 | 1985-07-10 | Pfizer Ltd | Cardiac stimulants |
| US4837239A (en) * | 1985-08-23 | 1989-06-06 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cardiotonic phosphodiesterase inhibitors complexed with water soluble vitamins |
| US4670434A (en) * | 1985-11-14 | 1987-06-02 | Syntex (U.S.A.) Inc. | (2-oxo-3-methylene-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolinyl)oxyalkylamides useful as cyclic AMP phosphodiesterase inhibitors |
| US4775674A (en) * | 1986-05-23 | 1988-10-04 | Bristol-Myers Company | Imidazoquinolinylether derivatives useful as phosphodiesterase and blood aggregation inhibitors |
| US4701459A (en) * | 1986-07-08 | 1987-10-20 | Bristol-Myers Company | 7-amino-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin 2-ones and method for inhibiting phosphodiesterase and blood platelet aggregation |
| US5043327A (en) * | 1989-07-18 | 1991-08-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Positive inotropic and lusitropic 3,5-dihydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2(1H)-one derivatives, compositions and use |
| US4943573A (en) * | 1989-11-01 | 1990-07-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo[4,5-b]quinolinyloxyalkanoic acid amides with enhanced water solubility |
| CZ281628B6 (cs) * | 1991-07-29 | 1996-11-13 | Warner-Lambert Company | Deriváty chinazolinu a farmaceutické přípravky na jejich bázi |
| US5158958A (en) * | 1992-04-03 | 1992-10-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo[4,5-b]quinolinyl oxy alkyl sulfonyl piperidine derivatives |
| US5208237A (en) * | 1992-04-03 | 1993-05-04 | Bristol-Meyers Squibb Company | 7-oxypropylsulfonamido-imidazo[4,5-b]quinolin-2-ones |
| US5196428A (en) * | 1992-04-03 | 1993-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo[4,5-b]qinolinyl oxy alkyl ureas |
| US5348960A (en) * | 1992-04-03 | 1994-09-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo[4,5-b]quinolinyl oxy alkyl tetrazolyl piperidine derivatives |
| JPH06167328A (ja) * | 1992-05-26 | 1994-06-14 | Mayekawa Mfg Co Ltd | 氷厚測定装置 |
| AU7604400A (en) * | 1999-09-21 | 2001-04-24 | Emory University | Methods and compositions for treating platelet-related disorders using mpl pathway inhibitory agents |
| US6388073B1 (en) * | 2000-07-26 | 2002-05-14 | Shire Us Inc. | Method for the manufacture of anagrelide |
| BRPI0406634A (pt) * | 2003-01-23 | 2005-12-06 | Shire Holding Ag | Uso de um anagrelìdeo, anagrelìdeo na forma de base, ou um sal farmaceuticamente aceitável do anagrelìdeo, composição farmacêutica não-oral, e dispositivo médido para administração transdérmica |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| US20060030574A1 (en) * | 2004-08-04 | 2006-02-09 | Shire Holdings Ag | Quinazoline derivatives useful for the treatment of peripheral arterial disease and as phosphodiesterase inhibitors |
| US7700608B2 (en) * | 2004-08-04 | 2010-04-20 | Shire Holdings Ag | Quinazoline derivatives and their use in the treatment of thrombocythemia |
| US8426429B2 (en) | 2004-08-06 | 2013-04-23 | Jansssen Pharmaceutica N.V. | 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE) |
| US8436006B2 (en) * | 2004-08-06 | 2013-05-07 | Jansssen Pharmaceutica N.V. | 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE) |
| US8383637B2 (en) | 2004-08-06 | 2013-02-26 | Jansssen Pharmaceutica N.V. | 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE) |
| US8304420B2 (en) | 2006-11-28 | 2012-11-06 | Shire Llc | Substituted quinazolines for reducing platelet count |
| US7910597B2 (en) | 2006-11-28 | 2011-03-22 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
| GB0623750D0 (en) * | 2006-11-28 | 2007-01-10 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
| MX2009013293A (es) | 2007-06-04 | 2010-02-15 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos. |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| GB0808944D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
| GB0808967D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | Substitute quinazolines |
| GB0808951D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
| GB0808952D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
| GB0808953D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | substituted quinazolines |
| GB0808968D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | Substitute quinazolines |
| GB0808948D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
| GB0808947D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
| GB0808950D0 (en) * | 2008-05-16 | 2008-06-25 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
| GB0810005D0 (en) * | 2008-06-02 | 2008-07-09 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
| ES2627848T3 (es) | 2008-06-04 | 2017-07-31 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos |
| JP2011528375A (ja) | 2008-07-16 | 2011-11-17 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
| GB0822970D0 (en) | 2008-12-17 | 2009-01-21 | Shire Llc | Process for the preparation of anagrelide and analogues |
| GB201004495D0 (en) | 2010-03-18 | 2010-05-05 | Shire Llc | Subtituted quinazolines |
| GB201004491D0 (en) | 2010-03-18 | 2010-05-05 | Shire Llc | Quinazoline analogues |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| CN108676076A (zh) | 2011-03-01 | 2018-10-19 | 辛纳吉制药公司 | 制备鸟苷酸环化酶c激动剂的方法 |
| US9545446B2 (en) | 2013-02-25 | 2017-01-17 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| AU2014235209B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-14 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs |
| JP2016514671A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用 |
| KR102272746B1 (ko) | 2013-06-05 | 2021-07-08 | 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 | 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법 |
| EP3884935B1 (en) | 2013-08-09 | 2023-06-14 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
| JP5935843B2 (ja) * | 2014-08-08 | 2016-06-15 | Ｊｆｅスチール株式会社 | スポット溶接性に優れた冷延鋼板およびその製造方法 |
| CN114340631A (zh) | 2019-05-21 | 2022-04-12 | 阿德利克斯股份有限公司 | 用于降低患者的血清磷酸盐的组合 |
| EP4201403A1 (en) | 2021-12-21 | 2023-06-28 | Som Innovation Biotech, S.L. | Compounds tirapazamine and quazinone for use in the treatment of gm2 gangliosidoses |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1445430A1 (de) | 1962-10-26 | 1969-01-23 | American Home Prod | Verfahren zur Herstellung von 3-Acyloxy-1,3-dihydro-2 H-1-benzodiazepin-2-onen |
| GB1037375A (en) * | 1964-08-07 | 1966-07-27 | Hoffmann La Roche | A process for the manufacture of benzodiazepine derivatives |
| US3932407A (en) * | 1973-11-19 | 1976-01-13 | Bristol-Myers Company | Optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidezo(2,1-b)-quinazolin-2-ones and 6(H)-1,2,3,4-tetrahydropyimido(2,1-b)quinazolin-2-ones |
| BE794964A (fr) * | 1972-02-04 | 1973-08-02 | Bristol Myers Co | Nouveaux agents hypotenseurs et procede pour les preparer |
| US3983119A (en) * | 1974-11-06 | 1976-09-28 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones |
| US3988340A (en) * | 1975-01-23 | 1976-10-26 | Bristol-Myers Company | 6-Alkoxymethyl-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones and 7-alkoxymethyl-6-[H]-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[2,1-b]quinazolin-2-ones |
| NL7807507A (nl) | 1977-07-25 | 1979-01-29 | Hoffmann La Roche | Tricyclische verbindingen. |
-
1978
- 1978-07-12 NL NL7807507A patent/NL7807507A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-07-13 MC MC781312A patent/MC1199A1/xx unknown
- 1978-07-14 FI FI782248A patent/FI63409C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-07-18 AU AU38127/78A patent/AU519688B2/en not_active Expired
- 1978-07-19 HU HU78HO2088A patent/HU177643B/hu unknown
- 1978-07-19 FR FR7821396A patent/FR2398748A1/fr active Granted
- 1978-07-20 CA CA307,767A patent/CA1094555A/en not_active Expired
- 1978-07-20 NZ NZ187921A patent/NZ187921A/xx unknown
- 1978-07-20 IL IL55183A patent/IL55183A/xx unknown
- 1978-07-21 DE DE19782832138 patent/DE2832138A1/de not_active Withdrawn
- 1978-07-21 DE DE7878100471T patent/DE2861688D1/de not_active Expired
- 1978-07-21 EP EP78100471A patent/EP0000718B1/de not_active Expired
- 1978-07-21 PH PH21412A patent/PH14642A/en unknown
- 1978-07-24 BR BR7804763A patent/BR7804763A/pt unknown
- 1978-07-24 CS CS784914A patent/CS203014B2/cs unknown
- 1978-07-24 PT PT68342A patent/PT68342A/pt unknown
- 1978-07-24 AT AT0535178A patent/AT363479B/de active
- 1978-07-24 DK DK328978A patent/DK144128C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-07-24 IE IE1478/78A patent/IE47280B1/en unknown
- 1978-07-24 GR GR56847A patent/GR72968B/el unknown
- 1978-07-24 JP JP8953478A patent/JPS5441894A/ja active Pending
- 1978-07-24 IT IT26019/78A patent/IT1097337B/it active
- 1978-07-24 NO NO782541A patent/NO150800C/no unknown
- 1978-07-24 SE SE7808111A patent/SE7808111L/xx unknown
- 1978-07-24 ES ES471981A patent/ES471981A1/es not_active Expired
- 1978-07-24 GB GB787830868A patent/GB2001638B/en not_active Expired
- 1978-07-25 YU YU01775/78A patent/YU177578A/xx unknown
- 1978-07-25 AR AR273064A patent/AR218500A1/es active
-
1979
- 1979-01-18 ES ES476955A patent/ES476955A1/es not_active Expired
- 1979-06-20 US US06/050,395 patent/US4256748A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-12-30 MY MY249/85A patent/MY8500249A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK144128B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazo (2,1-b) quinazolin-2-oner | |
| KR100267802B1 (ko) | 치환된티에닐-또는피롤일카르복시산유도체,그의제조방법및그를함유하는약제학적조성물 | |
| KR940000828B1 (ko) | 항혈전성 강심제 이미다조 퀴놀린의 제조방법 | |
| FI64594B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-onderivat | |
| US10112951B2 (en) | PDE1 inhibitor | |
| JP5649614B2 (ja) | 有機化合物 | |
| KR102101527B1 (ko) | 아미노 퀴나졸린 키나제 억제제의 전구약물 | |
| PT93823B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de pirimidina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| AU2015311751A1 (en) | Compositions and methods for treating proliferation disorders | |
| CA2944610A1 (en) | (5,6-dihydro)pyrimido[4,5-e]indolizines | |
| EP0249043A2 (en) | Quinolinecarboxylic acid derivatives | |
| CA3118472A1 (en) | Compounds, compositions, and methods for modulating cdk9 activity | |
| EP1934217A1 (en) | New compounds ii | |
| HU197749B (en) | Process for producing /3,4-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredient | |
| CZ283281B6 (cs) | Způsob přípravy v poloze 5 substituovaných pyrrolo(2,3-d)pyrimidinů | |
| WO2011127406A2 (en) | Acridines as inhibitors of haspin and dyrk kinases | |
| US20220064163A1 (en) | PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDIN-7-ONES AND RELATED COMPOUNDS AS INHIBITORS OF PROTEIN KINASES | |
| CA2053626A1 (en) | Heterocyclic compounds | |
| DK169548B1 (da) | Anthelmintisk virksomme benzazepin- og benzoxapinderivater og fremstilling heraf | |
| KR20190028544A (ko) | 인간 pde1 억제제로서 유용한 트리아졸로피라지논 유도체 | |
| WO2013138396A1 (en) | Dihydropyridopyrimidine and dihydronaphthyridine derivatives as tyrosine kinase inhibitors of especially vegf and pdgf | |
| NO801843L (no) | Nye kinazolinderivater og farmasoeytiske preparater | |
| CN113004305B (zh) | 大环化合物及其制备方法和用途 | |
| PT1648899E (pt) | Imidazo-pirimidinas e triazolo-pirimidinas: ligandos do receptor de benzodiazepina | |
| TW201920188A (zh) | [1,2,4]三唑衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |