DE2832138A1 - Chinazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate - Google Patents

Chinazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate

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DE2832138A1
DE2832138A1 DE19782832138 DE2832138A DE2832138A1 DE 2832138 A1 DE2832138 A1 DE 2832138A1 DE 19782832138 DE19782832138 DE 19782832138 DE 2832138 A DE2832138 A DE 2832138A DE 2832138 A1 DE2832138 A1 DE 2832138A1
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ethyl ester
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DE19782832138
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Madhukar Subraya Dr Chodnekar
Ado Dr Kaiser
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Description

Patentanwalt r
Dr.
RAN 4044/50
F. Hofimann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Chinazolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate
Die vorliegende Erfindung betrifft neue tricyclische Verbindungen, nämlich Imidazo-chinazoline der Formel
1 2
worin R und R Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy, nieder-Alkoxy, Hydroxy-nieder-alkyl, nieder-Alkoxynieder-alkyl, Halogen, Phenyl, Phenoxy, Amino, nieder-Alkylamino oder di-nieder-Alkylamino, und
1 2
R und R an benachbarten Kohlenstoffatomen auch gemeinsam Methylendioxy; R Wasserstoff,
809886/0846
Me/12.5.1978
-ζ-
nieder-Alkyl oder Phenyl; und R nieder-Alkyl,
Hydroxy-nieder-alkyl, nieder-Alkoxy-nieder-alkyl, Aryl-nieder-alkyl oder Aryl bedeuten, deren Tautomere und Salze solcher Verbindungen.
Der hier verwendete Ausdruck "nieder" bezieht sich vorzugsweise auf Reste mit 1-6, insbesondere 1 - 4 C-Ätomen. Alkylreste können geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele von Alky!resten sind: Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl und Hexyl. Aryl bedeutet insbesondere Phenyl oder durch Halogen, nieder-Alkyl, Hydroxy und/oder nieder-Alkoxy substituiertes Phenyl.
Unter den Verbindungen der Formel I sind diejenigen, die in D-Form vorliegen, bevorzugt. Bevorzugt sind ferner die Verbindungen an Formel I, worin R und R Wasserstoff,
2
R Halogen in 6- oder 7-Stellung oder nieder-Alkyl in 6-
4 Stellung, insbesondere 6-Chlor, 7-Brom oder 6-Methyl, und R nieder-Alkyl, insbesondere Methyl, darstellen, bevorzugt.
Besonders bevorzugt sind
D-o-Chlor-l^-dihydro-S-methyl-imidazo!; 2,1-b] chinazolin-2 (3H)-on,
D-I,5-Dihydro-3,6-dimethyl-imidazo[2,1-b]chinazolin-2 (3H)-on,
D-7-Brom-l,5-dihydro-3-methyl-imidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on
und deren Salze.
Beispiele von Verbindungen der Formel I sind
L-6-Chlor-l,5-dihydro-3-hydroxymethyl-imidazo[2,l-b] chinazolin-2(3H)-on,
L-6-Chlor-l,5-dihydro-3-phenyl-imidazo[2,1-b]chinazolin-2 (3H)-on,
L-6-Chlor-l,5-dihydro-3-isobutyl-imidazo[2,l-b] chinazolin-2 (3H) -on, 809886/0846
L_3-Benzyl-6-chlor-l,5-dihydro-imidazo[2,1-b] chinazolin-2(3H)-on
und deren Salze.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen sowie pharmazeutische
Präparate auf der Basis der genannten Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel I können in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen. Die Erfindung beschränkt sich daher nicht auf Verbindungen der oben dargestellten Formel I, sondern umfasst auch die Tautomeren, beispielsweise
solche der Formel
und
la
Die Verbindungen der Formel I und deren Tautomeren,
z.B. Ia und Ib können weiterhin in Form von Racematen oder in optisch aktiver Form vorliegen, wobei alle diese Formen Gegenstand der Erfindung sind.
Beispiele physiologisch verträglicher Salze sind
Mineralsäuresalze, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate und Phosphate; Salze organischer Sulfonsäuren, wie Alkylsulfate und Arylsulfonatej und Carbonsäuresalze, wie
Succinate, CitratejTartrate und Maleate.
809886/0846
Die Verbindungen der Formel I und deren Tautomeren können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man
a) eine Verbindung der Formel
.NH
HNHCHCOOR5
14
worin R-R die obige Bedeutung haben und
R5 nieder-Alkyl darstellt, mit Bromcyan umsetzt, oder
b)
eine Verbindung der Formel
N*--CHCOOR5
R*
worin R ^R die obige Bedeutung haben, mit Ammoniak behandelt.
111
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit Bromcyan wird zweckmässig unter Erwärmen in einem Lösungsmittel, wie einem niederen Alkohol, z.B. Aethanol durchgeführt. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit Ammoniak wird zweckmässig unter Erwärmen in einem Lösungsmittel, wie einem niederen Alkohol, z.B. Aethanol, und Wasser, durchgeführt.
1
Eine Verbindung der Formel I, worin R und/oder R
Wasserstoff ist, kann in an sich bekannter Weise halogeniert werden. So kann man z.B. eine Lösung einer in den
809888/0848
Stellungen 6, 7, 8 und 9 unsubstituierten Verbindung in Essigsäure mit Brom zur 7-Bromverbindung umsetzen.
Die Verbindungen der Formel I, worin R und R von einer gegebenenfalls alkylierten Aminogruppe verschieden sind/ können nach dem nachstehend wiedergegebenen Formelschema I hergestellt werden, worin Y Chlor oder Brom darstellt, R und R die gleichen Bedeutungen haben wie
1 2
R und R mit Ausnahme von gegebenenfalls alkyliertem
3 4
Amino und R und R obige Bedeutung haben.
Die Verbindungen der Formel I können ferner nach dem nachstehend wiedergegebenen Formelschema II hergestellt werden, worin Z Sauerstoff oder Schwefel, M Ammonium, Kalium oder Natrium darstellen und die restlichen Symbole obige Bedeutung haben.
8098 8 8/08 4
Forme!schema I
O2
H2NH2
H /Pt, Pd oder Raney-Ni z.B. in CjH-OH
JBrCN
z.B. in C H OH
Y-CH-COY
z.B. in THF O-1OO°C
-fa.
Formelschema II
HNHCHCOOR5
M-Z-CN
Essigsäure oder
Pyridin
25-lOO°C
THF, 20-1OO C SCH3
H /Pt, Pd oder Raney-Ni z.B. in C H OH
NH3 in HO, C ■oder Pyridin
20 - Rückfluss 1-50 Atm. SCH3
VV H
Γ \S—η H2/Pt, Pd oder Raney-Ni
H.N_A" „
Yj4 z.B. in C H OH
NH in C-H OH oder Pyridin 20-ICO0C, 1-5Ο Atm.
809886/0846
Die Verbindungen der Formel II sind neu und als solche ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln II und III können nach dem nachstehend wiedergegebenen Formelschema III, worin X Halogen darstellt und die restlichen Symbole obige Bedeutung haben, bzw. in Analogie zu den in den Beispielen angegebenen Methoden hergestellt werden.
809886/0846
- ΐί-
FormeIschema III
1CHNHr
H2NCHCOOR5 R4 CICHCOOR5
IC
HNHCHCOOR5
Il
COCI
CHNHCHCOOR5
CHCOOR5
PCI5
POCIq
809886/0846
Die Verbindungen der Formel I, deren Tautomere und physiologisch verträgliche Salze solcher Verbindungen sollen als Heilmittel Verwendung finden. Sie hemmen z.B. die Aggregation der Blutplättchen und können daher zur Verhütung von Thrombosen verwendet werden. Ausserdem sind sie kreislaufwirksam. So können sie auf Grund ihrer positiven inotropen Wirkung ohne wesentliche Tachycardie zur Behandlung und Prophylaxe von Herzversagen und Herzschwäche verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I und deren Tautomere können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln; in halbfester Form, z.B. als Salben; oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierunga-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die orale Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen ist bevorzugt. Für den Erwachsenen kommen eine orale Tagesdosis von 0,5 bis 30 mg/kg und eine parenterale Tagesdosis
30 von 0,05 bis 10 mg/kg in Frage.
Die aggregationshemmende Wirkung wurde nach der Aggregometer-Methode von BORN [Nature 194, 927 (1962)] und MICHAL und BORN [Nature 231, 220 (1971)] nachgewiesen. Die maximale Aggregationsgeschwindigkeit wurde als Versuchsparameter genommen und die effektive Konzentration (ECcn) aus Dosis-Wirkungskurven ermittelt.
809886/0846
Menschliches Plasma wurde aus mit Citrat (10,6 mM) zersetztem venösem Blut durch Zentrifugieren erhalten. 0,18 ml Plasma wurden mit 10 μΐ wässriger Suspension der Testverbindungen versetzt, 10 Minuten bei 37°C inkubiert, worauf die Aggregation durch Zusatz von 10 μΐ Collagen-Fibril-Suspension eingeleitet wurde.
Kaninchen-Plasma wurde aus mit Citrat (9 mM) zersetztem arteriellem Blut durch Zentrifugieren erhalten. 1 ml Plasma wurde mit 10 μΐ Test-Lösung versetzt und 1 Minute bei 37°C inkubiert, worauf 8 μΐ Collagen-Fibril-Suspension oder 10 μΐ
-4
Adenosindiphosphat (ADP) in 10 M Kochsalzlösung zugesetzt wurden. Als Kontrollwert diente mit Dimethylsulfoxid inkubiertes Plasma.
Die Resultate sind in der nachstehenden Tabelle I 15 wiedergegeben.
Die positiv inotröpe Wirkung wurde nach oraler Gabe der Prüfsubstanzen an wachen Schäferhunden gemessen. Die Tiere sind zu diesem Zweck mit einem implantierten Druck-Telemetrie-System ausgerüstet, wobei der Druckaufnehmer im linken Ventrikel fixiert ist. Der linksventrikulare Druck wird über den implantierten Radiosender aus dem Tier gesendet und über ein geeignetes Antennen- und Empfängersystem empfangen, demoduliert und verstärkt. Durch Differenzierung des ansteigenden Schenkels des linksventrikulären Druckes (LVP) wird die maximale Druckanstiegsgeschwindigkeit (dLVP/dt ) errechnet, was als Kontraktili-
Iu clX
tätsparameter gilt. Gleichzeitig wird die Herzfrequenz über einen Cardiotachographen aufgezeichnet. Unter Inotropie werden die prozentuale. Veränderung (Δ%) von dLVP/ dt und die Wirkungsdauer in Minuten (Min) angegeben.
Unter Tachycardie werden die prozentualen Veränderungen der Herzfrequenz (Δ*) nach Gabe der Prüf substanz und die Wirkungsdauer in Minuten (Min) angegeben. Die Resultate sind in der nachstehenden Tabelle II wiedergegeben.
809888/0846
Tabelle I Collagen- und ApP-induzierte Blutplättchenaggregation
Verbindung Kaninchen-Plasma ADP
EC 5θ
μΜ		 menschliches Plasma
D-I,5-Dihydro-3,9-dimethyl-
imidazo [ 2,1-b] chinazolin·-
2(3H)-on-hydrochlorid		 Collagen
EC 50
μΜ		 32 Collagen
EC 50
μΜ
L-I,5-Dihydro-3,9-dimethyl-
imidazo [2, 1-b] chinazolin-2(3H) -
on-hydrochlorid		 3,0 60 26
88601 D-I,5-Dihydro-3,7-dimethyl-
imidazo[2,1-b]chinazolin-
2(3H)-on-hydrochlorid		 .18 19 49
80/9 L-I,5-Dihydro-3,7-dimethyl-
imidazo[2,1-b]chinazolin-
2 (3H) '-on-hydrochlorid		 3,1 η 3,4
#■*
cn		 D-I,5-Dihydro-3,6-dimethyl-
imidazo[2,1-b]chinazolin-
2 (3.H) -on-hydrochlorid		 22 2,2 33
L-I,5-Dihydro-3,6-dimethyl-
imidazo[2,1-b]chinazolin-
2(3H)-on-hydrochlorid		 0,19 11 2,3
L-I,5-Dihydro-3-hydroxy-
methyl-6-methyl-imidazo-
[2,1-b]chinazolin-2(3H)-
On-hydrochlorid		 0,93 - 6,2
-■' ■ 14
oo co Ni
Tabelle II
co ο to co a> a>
Verbindung Dosis
mg/kg		 Ino1
Δ* 		:ropie
Min		 Herzfrequenz
£% Min
D-6-Chlor-l,5-dihydro-3-methyl-
imidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H) -
on-hydrochlorid		 5 93 145 28 115
D-I,5-Dihydro-3,6-dimethyl-
imidazo 12,1-b]chinazolin-
2(3H)-on-hydrochlorid		 10 82 440 63 480
L-I,5-Dihydro-3,9-dimethyl-
imidazo[2,1-b]chinazolin-
2(3H)-on-hydrochlorid		 10 43 120 16 100
ro co co to
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Temperaturen sind in 0C angegeben.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 11,8 g N-(2-Amino-3-methylbenzyl)-L-alanin-äthylester in 30 ml Aethanol wurde bei Raumtemperatur unter Rühren eine Lösung von 5,3 g Bromcyan in 10 ml Aethanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde zum . Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit 100 ml Wasser versetzt und durch Zusatz von 3 N Ammoniumhydroxyd unter Rühren alkalisch gestellt. Das Gemisch wurde dann weitere Minuten gerührt und dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden zweimal mit je 150 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Aethanol umkristallisiert und lieferte L-l,5-Dihydro-3,9-dimethylimidazo[2,l-b]-chinazolin-2(3H)-on, Schmelzpunkt 259-261°, [oc]D +15,5° ' (c = 1% in Methanol).
Durch Umkristallisation der so erhaltenen Base aus 1 N Salzsäure und Acetonitril (3:1) wurde das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 272-275° (Zers.) erhalten.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Zu einer Lösung von 91,8 g L-Alanin-äthylester-hydrochlorid in 300 ml absolutem Aethanol wurde innerhalb von Minuten eine Lösung von 120 ml Triäthylamin in 200 ml absolutem Aethanol getropft. Das Reaktionsgemisch wurde auf 60° erwärmt, wobei eine klare Lösung entstand. Zu dieser Lösung wurde innerhalb 1 Stunde eine Lösung von 55,5 g 3-(Chlormethyl)-2-nitrotoluol in 300 ml absolutem Aethanol getropft. Danach wurde die Temperatur auf 80° erhöht und das Reaktionsgemisch über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Danach wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 600 ml Wasser gelöst. Die Lösung
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wurde dreimal mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/5% Methanol als Laufmittel gereinigt. Man erhielt N-(3-Methyl-2-nitrobenzyl)-L-alaninäthylester als gelbes OeI, [a]D -36° (c = 1% in Methanol).
Eine Lösung von 26,6 g N-(3-Methyl-2-nitrobenzyl)-L-alanin-äthylester in 100 ml absolutem Aethanol wurde in
Gegenwart von 2 g 10%igem Pd/C hydriert. In 5 Stunden wurden 6,7 1 Wasserstoff aufgenommen. Nach beendeter Hydrierung wurde vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Man erhielt N-(2-Amino-3-methylbenzyl)-L-alanin-äthylester als gelbes OeI, [a]D -52,6° (c = 1% in
15 Methanol).
Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt:
aus 3-(Chlormethyl)-2-nitrotoluol und D-Alanin-äthylester-hydrochlorid der N-(3-methyl-2-nitrobenzyl)-D-alanin-
äthylester, gelbes OeI, [α] + 31,4° (c = 1% in Methanol);
3
aus α -Chlor-4-nitro-m-xylol und L-Alanin-äthylester-
hydrochlorid der N-(5-Methyl-2-nitrobenzyl)-L-alanin-äthylester, rotes OeI, [a]D -12,6° (c = 1% in Methanol);
aus α -Chlor-4-nitro-m-xylol und D-Alanin-äthylesterhydrochlorid der N-(5-Methyl-2-nitrobenzyl)-D-alanin-äthylester,
25 rotes OeI, [a]_ + 11,4° (c = 1% in Methanol);
2
aus α -Chlor-3-nitro-o-xylol und L-Alanin-äthylester-
hydrochlorid der N-(2-Methyl-6-nitrobenzyl)-L-alanin-äthyl-
ester, rotes OeI, [cc] +35,8° (c = 1% in Methanol);
2
aus α -Chlor-3-nitro-o-xylol und D-Alanin-äthylester-
hydrochlorid der N-(2-Methyl-6-nitrobenzyl)-D-alanin-äthylester, rotes OeI, [a]D -34° (c = 1% in Methanol);
aus α -Chlor-3-nitro-o-xylol und L-Serin-äthylesterhydrochlorid der N-(2-Methyl-6-nitrobenzyl)-L-serin-äthylester, rotes OeI, n^ =1,5474;
809886/0846
aus cc -Chlor-3-nitro-o-xylol und D-cc-Phenylglycin-
äthylester-hydrochlorid der N-(2-Methyl-6-nitrobenzyl)-D-a-
24 phenylglycin-äthylester, rotes OeI, nD = 1,5261;
aus 2-Nitrobenzylchlorid und L-Alanin-äthylester-hydro-Chlorid der 2-Nitrobenzyl-L-alanin-äthylester, dunkelrotes OeI, [cc] -5,4° (c = 1% in Aethanol) ;
aus 2-Nitrobenzylchlorid und D-Älanin-äthylester-hydrochlorid der (2-Nitrobenzyl)-D-alanin-äthylester, rotes OeI, ta]D +5,4° (c = 1% inAetfaanol);
aus N-3-Methyl-2-nitrobenzyl-D-alanin-äthylester der N-(2-Amino-3-methylbenzyl)-D-alanin-äthy!ester, hellgelbes Gel, [cc]D +51° (c = 1% in Methanol);
aus N-(5-Methyl-2-nitrobenzyl)-L-alanin-äthylester der N-(2~Amino-5-methylbenzyl)-L-alanin-äthylester, [oc]D -45° (c = 1% in Methanol)f
aus N-(5-Methyl-2-nitrobenzyl)-D-alanin-äthylester der N-(2-Amino-5-inethylbenzyl)-D-alanin-äthy!ester, rotes OeI, [a]D +34,2° (c = 1% in Methanol);
aus N-(2-Methyl-6-nitrobenzyl)-L-alanin-äthylester der N-(2-Amino-6-methylbenzyl)-L·-alanin-äthylester, gelbes OeI, la]Q -34,7° (c = 1% in Methanol);
aus N-(2-Methyl-6-nitrobenzyl)-D-alanin-äthylester der N-(2-Amino-6-methylbenzyl)-D-alanin-äthylester, rötliches OeI, Ca]0 +36,8° (c = 1% in Methanol); aus N-(2-Methyl-6-nitrobenzyl)-L-serin-äthy!ester der N-(2-Amino-6-methylbenzyl)-L-serin-äthylester, rotes OeI, n£4 = 1,5468;
aus N-(2-Methyl-6~nitrobenzyl)-D-a-phenylglycin-äthyl-
ester der N-(2-Amino-6-methylbenzyl)-D-a-phenylglycin-
9Λ 30 äthylester, gelbes OeI, n^ = 1,5665;
aus (2-Nitrobenzyl)-L-alanin-äthylester der 2-Aminor benzyl-L-alanin-äthylester, rotes OeI, [a]Q -55,1° (c = 1% in Aethanol); .
aus 2-Nitrobenzyl-D-alanin-äthylester der 2-Aminobenzyl-D-alanin-äthylester, dunkelrotes OeI, [oc]_ +57,2° (c = 1% in Aethanol).
809838/0846
.53.
Beispiel 2
In Analogie zu Beispiel 1 wurde aus N-(2-Amino-3-methylbenzyl)-D-alanin-äthylester das D-l,5-Dihydro-3,9-dimethylimidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid erhalten. Schmelzpunkt 270-275° (Zers.)· Die freie Base schmilzt bei 262-265°.
Beispiel 3
In Analogie zu Beispiel 1 wurde aus N-(2-Amino-5-methylbenzyl)-L-alanin-äthylester das L-l,5-Dihydro-2,7-dimethyl-imidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid erhalten. Hellgelbe Kristalle, Schmelzpunkt 173-176°. Die freie Base schmilzt unter Zersetzung über 300°.
Beispiel 4
In Analogie zu Beispiel 1 wurde aus N-(2-Amino-5-methylbenzyl)-D-alanin-äthylester das D-l,5-Dihydro-3,7-dimethyl-imidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid erhalten. Hellgelbe Kristalle, Schmelzpunkt 173-176° (Zers.). Die freie Base schmilzt unter Zersetzung bei 310-314 .
Beispiel 5
20 In Analogie zu Beispiel 1 wurde aus N-(2-Amino-6-
methylbenzyl)-rL-alanin-äthylester das L-l,5-Dihydro-3,6-dimethyl-imidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid erhalten. Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 285-288° (Zers.). Die freie Base schmilzt oberhalb 340° unter Zer-
25 setzung.
Beispiel 6
In Analogie zu Beispiel 1 wurde aus N-(2-Amino-6-methylbenzyl)-D-alanin-äthylester das D-l,5-Dihydro-3,6-dimethyl-imidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid erhalten. Hellgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 287-290°
809886/0846
(Zers.). Die freie Base schmilzt oberhalb 340°.
Beispiel 7
In Analogie zu Beispiel 1 wurde aus N-(2-Amino-6-methylbenzyl)-L-serin-äthylester das L-l,5-Dihydro-3-. hydroxymethyl-6-methyl-imidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-onhydrochlorid erhalten. Gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 320-325° (Zers.).
Beispiel 8
In Analogie zu Beispiel 1 wurde aus N-(2-Amino-6-methylbenzyl)-D-a-phenylglycin-äthylester das D-I,5-Dihydro-3-phenyl-6-methyl-imidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid erhalten. Hellgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt etwa 320° (Zers.).
Beispiel 9
In Analogie zu Beispiel 1 wurde aus 2-Amino-benzyl-L-alanin-äthylester das L-l,5-Dihydro-3-methyl-imidazo[2,1-b]-chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid erhalten. Braune Kristalle vom Schmelzpunkt 223-226°. Die freie Base schmilzt bei 300-305° unter Zersetzung.
20 Beispiel 10
In Analogie zu Beispiel 1 wurde aus 2-Amino-benzyl-D-alanin-äthylester das D-l/5-Dihydro-3-methyl-imidazo[2,l-b]-chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid erhalten. Gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 225-227°. Die freie Base schmilzt bei etwa 300° unter Zersetzung.
Beispiel 11
Zu einer Lösung von 11,9 g N- (2-*Amino-6-chlorbenzyl)-ii-alaninäthylester in 20 ml Aethanol wurde bei Zimmertemperatur unter Rühren eine Lösung von 5 g Bromcyan in
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20 ml Aethanol zugetropft. Dann wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde am Rückfluss gekocht, zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit 150 ml Wasser versetzt und unter Rühren mit 3N NH4OH alkalisch gestellt. Nach 30 Minuten Rühren wurde die Fällung abfiltriert und aus IN HCl und Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt 9,1 g (68% d.Th.) L-6-Chlor-l,5-dihydro-3-methylimidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid als gelbe Kristalle vom Smp. 260-263°, [a]D +34,2° (DMSO).
D-6-Chlor-l,5-dihydro-3-methylimidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid wurde analogerweise aus N-(2-Amino-6-chlorbenzyl)-D-alanin-äthylester erhalten, Smp. 263-266°, [a]D -23,9° (DMSO)f Smp. der freien Base 275-280°.
15 Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
18,24 g L-Alaninäthylester-hydrochlorid in 60 ml Aethanol wurde eine Mischung von 25 ml Triäthylamin in 60 ml Aethanol zugetropft und das Gemisch auf 80° erhitzt.
Der entstandenen Lösung wurde bei dieser Temperatur eine Lösung von 15 g a-Brom-2-chlor-6-nitrotoluol in 60 ml Aethanol zugetropft. Das Gemisch wurde über Nacht bei gerührt und dann zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit 150 ml ionenfreiem Wasser versetzt und zweimal mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/5% Methanol gereinigt. Man erhielt 15,75 g (91% d.Th.) N-(2-Chlor-6-
30 nitrobenzyl-L-alaninäthylester, nD 1,5267.
N-(2-Chlor-6-nitrobenzyl)-D-alaninäthylester wurde
analogerweise aus D-Alaninäthylester und α-Brom-2-chlor-
25 6-nitrotoluol erhalten, n* : 1,5247.
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Eine Lösung von 14,3 g N-(2-Chlor-6-nitrobenzyl)-L-alaninäthylester in 50 ml absolutem Aethanol wurde in Gegenwart von 1 g Raney-Nickel hydriert. Nach beendeter Hydrierung wurde vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Man erhielt 12,6 g
(99% d.Th.) N-(2-Amino-6-chlorbenzyl)-L-alaninäthylester/ n^2 1,5430.
N-(2-Amino-6-chlorbenzyl)-D-alaninäthylester wurde
analogerweise durch Hydrierung von N-(2-Chlor-6-nitrobenzyl)
10 D-alaninäthylester erhalten, n" 1,5405.
Beispiel 12
In zu Beispiel 11 analoger Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:
D-6,7-Dichlor-l,5-dihydro-3-methylimidazo[2,1-b] chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid, Smp. >280°,
L-6,7-Dichlor-l,5-dihydro-3-methylimidazo[2,1-b]-chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid, Smp. >29O°,
D-7-Brom-l,5-dihydro-3-methylimidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid, Smp. 268-270°, L-7-Brom-l,5-dihydro-3-methylimidazo[2,l-b]chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid, Smp. 280-284° (Zers,),
L-6-Chlor-7-methoxy-l,S-dihydro-S-methylimidazo[2,1-b] chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid, Smp. >28O°.
Beispiel 13
In zu Beispiel 11 analoger Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:
aus N-^-Chlor-e-nitrobenzyl)-3-phenyl-D-alaninäthylester, [a]D -21,2° (c = 1% in Aethanol) über N-(2-Amino-6-chlorbenzyl)-3-phenyl-D-alanin-äthylester, [ot]D +40,7° (c =1% in Aethanol), das D-S-Benzyl-e-chlor-l^- dihydroimidazo[2,l-b]chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid, Smp. 260-265° (Zers.); Smp. der Base 270-275° (Zers.)j aus N-(2-Chlor-6-nitrobenzyl)-D-leucin-äthylester über N-(Z-Amino-e-chlorbenzyl)-D-leucin-äthylester, ta3D +8/5° (c = 1%. in Aethanol) das D-ö-Chlor-l/S-dihydro-
809886/08A6
3-isobutylimidazo[2,l-b]chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid, Smp. 290-293°; Smp. der Base 280-285°;
aus N-(2-Chlor-6-nitrobenzyl)-D-serin-äthylester, [a]Q 2,7° (c = 1% in Aethanol), über N-2-(Amino-6-chlorbenzyl)-D-serin-äthylester, Smp. 73-75°, [a]D +65,5° (c = 1% in Aethanol) das D-e-Chlor-S-hydroxymethyl-l^-dihydroimidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid, Smp. der Base^300° (Zers.);
aus D-N-(2-ChLor-6-nitrobenzyl)-2-phenylglycin-
äthylester, [a]D -21° (c = 1% in Aethanol), über D-N-(2-Amino-6-chlorbenzyl)-2-phenylglycin-äthy!ester, [et]- -4,5° (c = 1% in Aethanol) das D-6-Chlor-3-phenyl-l,5-dihydroimidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid, Smp.S300° (Zers.); Smp. der Base 260-265° (Zers.).
15 Beispiel 14
Ein Gemisch von 6 g Aethyl-D-2,5-dichlor-a-methyl-3-(4H)-chinazolin-acetat, 20 ml absolutem Aethanol und 25 ml 5%igem alkoholischem Ammoniak wurde über Nacht im Druckrohr auf 110 erhitzt. Das Druckrohr wurde im Eisbad abgekühlt und geöffnet. Der entstandene Kristallbrei wurde abgenutscht und mit kaltem Aethanol gewaschen. Die erhaltenen Kristalle wurden in IN Salzsäure gelöst und filtriert. Das Piltrat wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus IN Salzsäure und Acetonitril als D-6-
25 Chlor-1,5-dihydro-3-methyl-imidazo[2,1-b]-chinazolin-
2(3H)-on-hydrochlorid umkristallisiert (4,3 g, 74% d.Th.), Smp. 275-278°.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Einem Gemisch von 18,24 g D-Alaninäthylester-hydrochlorid in 60 ml Aethanol wurde ein Gemisch von 25 ml Triäthylamin in 60 ml Aethanol zugetropft und das Reaktionsgemisch auf 80° erhitzt. Der entstandenen Lösung wurde bei dieser Temperatur eine Lösung von 15 g 2-Chlor-6-nitro-
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benzylbromid in 60 ml Aethanol zugetropft. Das Gemisch wurde über Nacht bei 80° gerührt, dann zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit 150 ml ionenfreiem Wasser versetzt und zweimal mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/5% Methanol gereinigt. Man erhielt 16 g (93% d.Th.) N- (2-Chlor-6-nitrobenzyl)-D-alaninäthyl-
10 ester, n£5 1,5247; [a]D -6,9° (c = 1%, C2H5OH).
Eine Lösung von 14,3 g N-(2-Chlor-6-nitrobenzyl)-D-alaninäthylester in 50 ml Aethanol wurde in Gegenwart von 1 g Raney-Nickel hydriert. In 2 Stunden wurden 3,35 1 Wasserstoff aufgenommen. Dann wurde vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Man erhielt 12,6 g (99% d.Th.) N-(2-Amino-6-chlorbenzyl)-D-alaninäthylester, n^3 1,5405, [a]D +55,8° (c = 1%, C2H5OH).
Zu einer Lösung von 71,75 g N-(2-Amino-6-chlorbenzyl)-D-alaninäthylester in 400 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden unter Stickstoffbegasung und Rühren 52 g N,N'-Carbonyldiimidazol portionsweise zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt und 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt und zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 1500 ml Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase mit zweimal 400 ml IN Salzsäure und dann mit 400 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene OeI wurde durch Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlor id/ 5% Methanol gereinigt. Ausbeute: 79 g (99% d.Th.) Aethyl-D-5-chlor-l,4-dihydro-a-methyl-2-oxo-3(2H)-chinazolinacetat, [a]^5 -40,8° (c = 1%, C2H5OH).
50,9 g Aethyl-D-5-chlor-l,4-dihydro-a-methyl-2-oxo-3(2H)-chinazolinacetat wurden in 135 ml Phosphoroxychlorid gelöst und 3 Stunden unter Rühren auf 110° erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft,
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der Rückstand in 250 ml Chloroform gelöst, die Lösung mit 300 ml Eiswasser verdünnt und durch tropfenweise Zugabe von 40%igem Natriumhydroxyd bis auf pH 7-8 eingestellt. Die Chloroformphase wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/5% Methanol gereinigt. Ausbeute: 37,4 g (70% d.Th.) Aethyl-D-2,S-dichlor-a-methyl-3(4H)-chinazolinacetat, n^2 1,5775.
Beispiel 15
Einer Lösung von 5 g D-l^-Dihydro-S-methylimidazo-[2,l-b]chinazolin-2(3H)-on in 80 ml Eisessig werden tropfenweise 1,5 ml Brom zugesetzt. Das Gemisch wird 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 100 ml Wasser verdünnt, auf 30 ml eingeengt, nochmals mit 100 ml Wasser verdünnt, mit 3N Ammoniumhydroxyd alkalisch gestellt, gewaschen und filtriert. Das ausgefallene Produkt wird mit Wasser gewascljen und aus 100 ml 2N HCl umkristallisiert. Man erhält 3,9 g (56%) D-7-Brom-l,5-dihydro-3-methyl-imidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid,
20 Smp. 268-270°.
Beispiel 16
In zu Beispiel 15 analoger Weise werden 4,7 g L-I,5-Dihydro-3-methylimidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on zu 4,2 g (64%) L-7-Brom-l,o-dihydro-S-methyl-imidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid, Smp. 280-284° (Zers.) bromiert.
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Beispiel 17
In üblicher Weise werden Tabletten folgender Zusammensetzunghergestelltϊ
D-6-Chlor-l,S-dihydro-S-methylimidazo-[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid 184,6 mg
Milchzucker 15 ,Ό mg
Maisstärke 37,9 mg
Wasserlösliches Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg Magnesiumstearat 2r5 mg
Gesamtgewicht pro Tablette 250,0 mg
Beispiel 18
In üblicher Weise werden Gelatinesteckkapseln
folgender Zusammensetzung hergestellt!
D-6-Chlor-l,5-dihydro-3-methylimidazo-15 - [2,1-b]chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid
Wasserlösliches Polyvinylpyrrolidon Maisstärke
Talk
Magnesiumstearat
20 Gesamtgewicht pro Kapsel
Beispiel 19
In üblicher Weise wird eine Injektionslösung folgender Zusammensetzung hergestellt:
D-6-Chlor-l,S-dihydro-3-methylimidazo-[2,1-b]chinazolin-2(3H)-on-hydrochlorid 114,16 mg
Glycerinformal .2,4 ml
Wasser 4,0 ml
200>0 mg
2,0 mg
43,0 mg
4,5 mg
0,5 mg
250,0 mg
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    12
    worin R und R Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy, nieder-Alkoxy, Hydroxy-nieder-alkyl, nieder-Alkoxynieder-alkyl, Halogen, Phenyl, Phenoxy, Amino, nieder-
    12 Alky!amino oder di-nieder-Alkylamino, und R und R an benachbarten Kohlenstoffatomen auch gemeinsam Methylendioxyj R Wasserstoff, nieder-Alkyl
    oder Phenyl; und R nieder-Alkyl, Hydroxynieder-alkyl, nieder-Alkoxy-nieder-alkyl, Arylnieder-alkyl oder Aryl bedeuten,
    und deren Tautomeren sowie von Salzen solcher Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man
    a) eine Verbindung der Formel
    Il
    HNHCHCOOR5 4
    CHNHCJ RS R
    14
    worin R - R die obige Bedeutung haben und
    R5 nieder-Alkyl darstellt,
    mit Bromcyan umsetzt, oder
    809886/0846
    ORIGINAL INSPECTED
    b) eine Verbindung der Formel
    III
    worin R-R die obige Bedeutung haben, mit Ammoniak behandelt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel II oder III in D-Form ausgeht.
    3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel II oder
    13 2
    III, worin R und R Wasserstoff, R Halogen in 6- oder 7-
    4 Stellung oder nieder-Alkyl in 6-Stellung und R nieder-Alkyl
    darstellen, ausgeht.
    4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel II
    13 2
    oder III, worin R und R Wasserstoff, R 6-Chlor, 7-Brom
    4 oder 6-Methyl und R Methyl darstellen, ausgeht.
    5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4 Zur Herstellung von D-6-Chlor-l,5-dihydro-3-methylimidazo[2,l-b] chinazolin-2(3H)-on und Salzendavon.
    809886/0846
    6. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I gemäss Definition in Anspruch 1, ein Tautomer davon oder ein physiologisch verträgliches Salz einer solchen Verbindung als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nichttoxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.
    803886/0848
    7. Pharmazeutisches Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I gemäss Definition in Anspruch 1, einem Tautomeren davon oder einem physiologisch verträglichen Salz einer solchen Verbindung .
    809886/0846
    -ίί-
    / 8J Verbindungen der Formel
    RS
    12
    worin R und R Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy, nieder-Alkoxy, Hydroxy-nieder-alkyl, nieder-Alkoxynieder-alkyl, Halogen, Phenyl, Phenoxy, Amino, nieder-
    12 Alkylamino oder di-nieder-Alkylamino, und R und R an
    benachbarten Kohlenstoffatomen auch gemeinsam
    Methylendioxy; R Wasserstoff, nieder-Alkyl
    oder Phenyl; und R nieder-Alkyl, Hydroxynieder-alkyl, nieder-Alkoxy-nieder-alkyl, Arylnieder-alkyl oder Aryl bedeuten, und deren Tautomere sowie Salze solcher Verbindungen.
    9. Verbindungen nach Anspruch 8 in D-Form.
    10. Verbindungen nach Anspruch 8 oder 9, worin R und
    3 2
    R Wasserstoff, R Halogen in 6- oder 7-Stellung oder
    4
    nieder-Alkyl in 6-Stellung· und R nieder-Alkyl darstellen.
    11. Verbindungen nach Anspruch 8, 9 oder 10, worin R I3 Wasserstoff
    Methyl darstellen.
    3 2
    und R Wasserstoff, R 6-Chlor, 7-Brom oder 6-Methyl und R
    12. D-6-Chlor-l,5-dihydro-3-methylimidazo[2,l-b] chinazolin-2(3H)-on und Salze davon.
    809886/0846
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