FI63409B

FI63409B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,5-dihydro-imidazo(2,1-b)kinazolin-2(3h)-onderivat

Info

Publication number: FI63409B
Application number: FI782248A
Authority: FI
Inventors: Madhukar Subraya Chodnekar; Ado Kaiser
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1977-07-25
Filing date: 1978-07-14
Publication date: 1983-02-28
Also published as: IL55183A; EP0000718A3; AU3812778A; CA1094555A; ATA535178A; EP0000718A2; IT7826019A0; IT1097337B; FR2398748A1; DE2832138A1; AT363479B; NO782541L; DK328978A; FR2398748B1; MC1199A1; NO150800B; AU519688B2; AR218500A1; DK144128B; DK144128C

Description

ΓβΙ ^KUULUTUSJULKA.SU ,74ης 3|0Α LBJ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 0 ·“> 4 U ^ 2¾¾¾ C /4«Ta tentti myönne Lty 10 C6 1933

Patent aeddclat ^^ (51) Kv.ik.Vo.3 C 07 D 487/0^- SUOH I—FINLAND (Μ) μ·**·*··»—ΛΜββηβΜ* 78221+8 (¾¾) Hik«ml«pllvt—Anufllmlnpiftg l4.07-78 (23) Alku pilvi—Cilti(h«ada| 14.07.78 (41) Tulkit julktealul — Bllvtt offuMlig 26.01.79

Patentti- ja rekisterihallitut (44) NUtUvSkiipmon jt kuuLfuikatam pvm. — 28 02 87

Paten* och registerstyrelsen ' Anatkan utlifd och utUkrtftm publlcuratf J

(32)(33)(31) Pyydetty «cuolkuu·—-BugIH priorluc 25-07-77

Luxemburg(LU) 77829, .

26.05.78 Sveitsi-Schweiz(CH) 5776/78 (71) F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Grenzacherstrasse 124-184, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Madhukar Subraya Chodnekar, Seltisberg, Ado Kaiser, Lausen, Sveitsi-Schweiz(CH) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,5-dihydroimidatso-/5,l-b7kinatsolin-2(3H)-onijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terupeutiskt användbara 1,5-dihydro-imidazo-[2 ,l-b7kinazolin-2(3H)-onderivat

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 1,5-dihydroimidatso-/2,l-b7kinatsolin-2(3H)-onijohdannaisten, niiden tautomeerien, D- ja L-muotojen sekä suolojen valmistamiseksi,

i _ H

R2_7t I I /^° I

N3 1 2 jossa kaavassa R ja R tarkoittavat vetyä, C-^-alkyyliä, c^_4-alkoksia, halogeenia tai fenyyliä ja on C^_4-alkyyli, hydroksi-C^-4~alkyyli, fenyyli tai bentsyyli.

2 63409

Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: D-6-kloori-l,5-dihydro-3-metyyli-imidatso/2,l-b/kinatsolin-2(3H)-oni, D-l,5-dihydro-3,6-dimetyyli-imidatso^2 ,l-b7kinatsolin-2(3H)-oni, D-7-bromi-l,5-dihydro-3-metyyli-imidatso/2,l-b7~kinatsolin-2(3H)-oni, ja niiden suolat.

Esimerkkejä kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat: L-6-kloori-l,5-dihydro-3-hydroksimetyyli-imidatso/2,l-b7~ kinatsolin-2(3H)-oni, L-6-kloori-l,5-dihydro-3-fenyyli-imidatso/2,l-b7kinatsolin-2(3H)-oni, L-6-kloori-l,5-dihydro-3-isobutyyli-imidatso/2,l-b7~ kinatsolin-2(3H)-oni, L-3-bentsyyli-6-kloori-l,5-dihydro-imidatso/2,l-b7kinatsolin-2(3H)-oni, ja niiden suolat.

Uudet yhdisteet voivat esiintyä erilaisina tautomeerisinä muotoina. Kaavan I mukainen yhdisteryhmä käsittää myös tautomeerit, esim. sellaiset, joiden kaava on 0 ^ I )-0H Ia

V

Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden tautomeerit, esim.

Ia ja Ib voivat edelleen esiintyä rasemaatteina tai optisesti aktiivisessa muodossa.

Esimerkkejä fysiologisesti hyväksyttävistä suoloista ovat mineraalihapposuolat, kuten hydrokloridit, hydrobromidit, sulfaatit ja fosfaatit; orgaanisten sulfonihappojen suolat, kuten alkyyli- 3 63409 sulfaatit ja aryylisulfonaatit; ja karboksyylihapposuolat, kuten sukkinaatit, sitraatit, tartraatit ja maleaatit.

Kaavan I mukaiset imidatsokinatsolinonit eroavat DE-hakemus-julkaisuissa 2 257 376, 2 319 851 ja 2 402 454 kuvatuista tunnetuista yhdisteistä siinä, että tunnetuissa yhdisteissä ketoryhmä on 5-asemassa kun taas nyt kuvatuissa yhdisteissä se on 2-asemassa. Uudet imidatso/2,l-b7kinatsolin-2(3H)-onit eroavat myös FI-kuulutus-julkaisussa 56 012 (vast. DE 2 305 575) ja julkaisussa J.Med.Chem.

18, 1975, 225 sekä US-patenttijulkaisuissa 3 983 119, 3 983 120 ja 3 988 340 kuvatuista yhdisteistä siinä, että päinvastoin kuin tunnetut yhdisteet uudet yhdisteet ovat substituoituja 3-asemassa. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat lisäksi vaikutukseltaan huomattavasti parempia kuin tunnetut yhdisteet. Uudet yhdisteet aiheuttavat oleellisesti pienemmän sydämen lyöntitiheyden kasvun (pienempi takykardia) kuin tunnetut yhdisteet, kun taas positiivinen vaikutus lihassupistukseen (inotrooppinen vaikutus) ovat uusilla ja tunnetuilla yhdisteillä samaa suuruusluokkaa. Kaavan I mukaisten yhdisteiden edulliset ominaisuudet tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna ilmenevät jäljempänä esitetystä taulukosta II.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden tautomeerejä, D- ja L-muotoja sekä suoloja voidaan valmistaa siten, että a) yhdiste, jonka kaava on

II

R "^^^s^^NtHNHCHCOOR4 ' 3 R·5 X 3 4 jossa Ra - RJ merkitsevät samaa kuin edellä ja R on C^_^-alkyyli, saatetaan reagoimaan bromisyaanin kanssa, tai b) yhdistettä, jonka kaava on r1-/yVc1

2¾ l I

R ^CHCOOR4 R3 1 4 jossa R - R merkitsevät samaa kuin edellä, käsitellään ammoniakilla.

4 63409

Kaavan II raukaisen yhdisteen reaktio bromisyaanin kanssa suoritetaan tarkoituksenmukaisesti kuumentaen liuottimessa, kuten alemmassa alkoholissa, esim. etanolissa. Kaavan III mukaisen yhdisteen reaktio ammoniakin kanssa suoritetaan tarkoituksenmukaisesti kuumentaen liuottimessa, kuten alemmassa alkoholissa, esim. etanolissa, ja vedessä.

1 2

Kaavan I mukainen yhdiste, jossa R ja/tai R on vety, voidaan halogenoida sinänsä tunnetulla tavalla. Niinpä voidaan esim.

6-, 7-, 8- ja 9-substituoimattoman yhdisteen liuoksen antaa reagoida etikkahapossa bromin kanssa 7-bromiyhdisteeksi.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa reaktio- 1 2 kaavion I mukaisesti, jolloin Y on kloori tai bromi ja R , R ja 3 R merkitsevät samaa kuin edellä.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan edelleen valmistaa reaktiokaavion II mukaisesti, jolloin Z on happi tai rikki, M on ammonium, kalium tai natrium ja muut symbolit merkitsevät samaa kuin edellä.

Reaktiokaavio I

1 P1 |j Hj/Pt, Pd tai Raney-nikkeli R^^V ^ R^'X yv OH2NH2 esim. C2H5OH:ssa K XH2NH2

BrCN

esim. C~HcOH:ssa

Y-CH-COY

i r3

R^b \ I \=0 «- 2 > f I

esim. tetrahydro- R , furaanissa 0-100°C

RJ

63409

Reaktiokaavio II

^CX . . β;^Ύ t> ':!H2NH?HC00R etikkahappo tai R \ 13 pyridiini 2 r3

R 25-100°C IV

s H

R i^i^VN02 V\ f h3 w·. -/f py 2 'r3 THF, 20-100 C / E^/Pt, Pd/tai Raney-nikkeli esim. C^H^OHissa _ 1 y^X/ SC Ho II \=0 m3 H20:ssa> C2H50H:ssa ^ NH? tai pyridiinissä R p-· || \—n H I 20 - paluu]äähdyttäen CH2 \ -*

1-50 atm. R

° H

R if Γ 7=° H2/Pt' ^tai Ran^ynikkeli CH2 esim· C2H50H:ssa NH_ C2HgOH:ssa tai pyridii- ___o„ , __ nissä , 20-100 C, 1-50 atm.

N N

lf^ l^N\=n R2‘^^^J\/n^^==0 1 6 63409

Kaavan II mukaiset yhdisteet ovat uusia.

Kaavojen II ja III mukaisia lähtöyhdisteitä voidaan valmistaa reaktiokaavion III mukaisesti, jolloin X on halogeeni ja muut symbolit merkitsevät samaa kuin edellä, tai vastaavasti kuten esimerkeissä on kuvattu.

7 63409

Reaktiokaavio III

-CC. :CC

CH2CI Cli^H2 H2NCHCOOR CICHCOOR4 r3 l3 R2^ 4 x:h^hchcoor4 . /

R'^P || C0CI2 RlS^rX|T" '^fP

JL -► 2 ^ΐτ 1 ^CH^JHCHCOOR4 ^/\^N^CHCOOR4 II R3 R3 PCI5

,, POCI3 R

R3

III

63409

Kaavan I mukaisia yhdisteitä, niiden tautomeerejä ja tällaisten yhdisteiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää lääkeaineina. Ne estävät esimerkiksi verihiutaleiden aggregaation ja niitä voidaan sen johdosta käyttää ehkäisemään tromboosien muodostumista. Sen lisäksi ne vaikuttavat verenkiertoon. Niinpä niitä voidaan käyttää niiden lihassupistukseen kohdistuvan positiivisen (inotrooppisen) vaikutuksen johdosta sydämen vajaatoiminnan ja sydämen heikkouden hoitoon ja ennaltaehkäisyyn ilman, että aiheutuu oleellista sydämen tiheälyöntisyyttä (takykardiaa).

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden tautomeerejä voidaan käyttää lääkeaineina, esimerkiksi farmaseuttisina valmisteina, jotka sisältävät niitä tai niiden suoloja seoksena enteraaliseen, perkutaaniseen tai parenteraaliseen antoon soveltuvien farmaseuttisten, orgaanisten tai epäorgaanisten inerttien kantaja-aineiden kanssa, kuten esim. veden, gelatiinin, arabikumin, maitosokerin, tärkkelyksen,magnesiumstearaatin, talkin, kasvisöljyjen, poly-alkyleeniglykolien, vaseliinin jne. kanssa. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa, esim. tabletteina, lääkerakeina, suppositorioina, kapseleina; puolikiinteässä muodossa, esim. salvoina; tai nestemäisessä muodossa, esim. liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Ne voivat olla steriloituja ja/tai sisältää apuaineita, kuten säilöntä-, stabilointi-, kostutusta! emulgointiaineita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi tai puskuriaineita. Ne voivat vielä lisäksi sisältää myös muita terapeuttisesti arvokkaita aineita. Keksinnön mukaisten yhdisteiden suun kautta tapahtuvaa antoa pidetään edullisena. Aikuisilla tulee kysymykseen päivittäinen oraalinen annos, joka on 0,5-30 mg/kg ja parenteraalinen annos, joka on 0,05-10 mg/kg.

Aggregaatiota estävä vaikutus osoitettiin käyttämällä BORN'in /Nature 194, 927 (1962)7 ja MICHAL'in ja BORN'in /Nature 231, 220 (1971)7 Aggregometri-menetelmää. Maksimi-aggregaatio-nopeus otettiin koeparametriksi ja vaikuttava konsentraatio (EC5g) saatiin annosvaikutuskäyristä.

Ihmisen plasmaa saatiin sitraatilla (10,6 mM) hajotetusta laskimoverestä sentrifugoimalla. 0,18 ml:aan plasmaa lisättiin 10 yal koeyhdisteen vesisuspensiota, inkuboitiin 10 min. 37°C:ssa, 9 63409 minkä jälkeen aggregaatio saatettiin alkamaan lisäämällä 10 ^il kollageenitibrilli-suspensiota.

Kaniinin plasmaa saatiin sitraamalla (9 mM) hajotetusta valtimoverestä sentrifugoimalla. 1 ml:aan plasmaa lisättiin 10 yjl koeliuosta ja inkuboitiin 1 min. 37°C:ssa, minkä jälkeen lisättiin 8 ^il kollageenitibrilli-suspensiota tai 10 jx 1 adenosiinidifos-faattia (ADP) 10 ^ M keittosuolaliuoksessa. Kontrolliarvona käytettiin dimetyylisulfoksidin kanssa inkuboitua plasmaa.

Tulokset on ilmoitettu taulukossa I.

Positiivinen inotrooppinen vaikutus mitattiin hereillä olevilta saksanpaimenkoirilta sen jälkeen kun oli annettu suun kautta tutkittavaa ainetta. Eläimiin on tätä tarkoitusta varten asennettu paine-kaukomittaus-systeemi, jolloin paineanturi on kiinnitetty vasempaan kammioon. Vasemman kammion paine saadaan eläimeen asennetun radiolähettimen kautta ja vastaanotetaan sopivalla antenni- ja vastaanottosysteemillä, demoduloidaan ja vahvistetaan. Differentioimalla vasemman kammion painetta (LVP) kuvaava nouseva käyrä lasketaan paineennousunopeuden maksimi (dLVP/dtma^g), jota pidetään supistuskyvyn parametrinä. Samanaikaisesti piirtyy sydämen sykinnän tiheys kardiotakograafin kautta. Vaikutus lihassupistukseen ilmoitetaan dLVP/dt^^g :n prosentuaalisena muutoksena ( Δ %) ja vaikutuksenkesto minuuteissa (min.). Takykardia ilmoitetaan sydämen sykinnän tiheyden prosentuaalisena muutoksena ( A %) sen jälkeen kun on annettu tutkittavaa ainetta, ja vaikutuksenkesto ilmoitetaan minuuteissa (min.). Tulokset on esitetty taulukossa II.

63409 10

M

C

g qj rr en cn 53 vo σ m to cm vo

h h cm "J· m H

o. HU S

G 3W

0)

H o (N

O m - _v o P< (n o σ i cm h l 3 -H QUS n vo h r~ h 3 ti < W a.

pH m

H M

I s--

H} r—I

04 S G ·Η

X) -H C

d .5 $ σ n H -H SjD O h ή σ G e Gin - «. «. -

•H <3 r-J mcococNOO I

I t*- s

G

CO I

§ £ Π3 co Λί ιι^ι ill.

r] Ή ·γΗ CN ·γΗ ·Η *H *H I

rrf rH I H I π I rH I rl I rH I O

« δ·5 &.g δ-S . δ·5 δ·5 δ·3 -h S , S f 3 ·η g3 s3-H «·3·η «.h %t-A j?5e· ·· EE tn X5 S w E ra Ό Emo EmO Erax) pH00

Ph -H +j -H -H -H -H -H -H -H P -H -H P -H -H +-> -H ne'-' Q · xi G G x) G xl G G xiGGxiGGxSGG XJ Η < ICO · G i G 9 ICO i G o i G O >-11

cj> H rH en *H e- ·Η i—t C'' ·Η i—I <o *H i—I t-O Ή pH ,C H G

G <u ,V •'-M-H •'MX •'MM '•MM 'MM I H-H-H

ti 7^2 7^3 7¾¾ T^S 7^2 M 7^o·? I -H O I 'O p I G P I X3 P I X O I T> P I, X? Ö H ra ^ G t3 h H G i—I O H 1—I >1 m i—I S Jh H G H S H Qi 4H o pH C X3 *> G XJ *Ή Ό ** .G tJ^CXjhG-OhC x) E G i—l H S >*'M I SCM M >>ΪΗ | S.CM I >*CM I SpM I S I G -¾

•H cTn -H g N O ,g ^ ·Η ,G^ -H ,C "-wH ,G '^d G 10 ’R O

G ;G O G -H O G -H O G -G O G -H O G -A O G -G I, M Sh φ ό en o 'o in Ό Ό m o OraO Omö όμΟ x3 -H/K xs Φ 1 p 1 1 P >< ti · i -H ' 1 ti 1 1 ti 1 ,'T’£?>>

60 loG-^oGGoG'·'' i_nrO/-^!nGp~>LOG^’ m S I ,C

G « xj ,g "G I *>xj:g ''XJg; •'Xjig «o: g *> sh i

H H Η m H -H H H -H 00 H H 00 H H m Ή "d 01 HP ''•H

g i-Ss; il S Al^ Jb-ass ils; jbls Jbg^s 11 63409 (0 ro ω Ο

>> (NJ

ϊ J m Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο -Η •5.5 r-iooO ο οονο-'Τ § 1 ^ “ s * " 00 £ s +j :g ™ H g Γ* *Η ς*> οο m νο ^ o ovorrro §C7 01 ^ ^ Μ ^ IS a> V. ·Γ-ι 4-> _|! ----- £

M W

M 2-. m O O o o ooo Π 5 5 c -<3« TJ. CN IT) Os 00 CM -<3< - 9 31-S H «f H ^ ™ n ^ I 9-¾--------— l-l-fe s s 5 K a g s s s

g ψ4, rO

>_«---------η g

θ' (B

m Λί 1¾ J°\ m O O q q ^ ^ 9 d &l r-1 rH iH rH 1-1 .Ξ,

g -H

-P

_ II

J31 I & i r^, i tH* jy* w

I I . --H I -H D

'Hl I c I [(NO HTl

,Η Λ -H as -H ·. -H

>,aj h m * L . g Μ \<Ν μ in *

<Jfo It'-' CO Q I a o NlO r"jQ

j_j w I I ^ I I UJ *H -P I—4 Q tH ^0^1] q cm .H «Η -P CN -H CN P c (0^ ^ u u &j n ii il St ii% li im Im || Il |s II II f.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Lämpötilat on ilmoitettu °C:ina.

Esimerkki 1 L-l,5-dihydro-3,9-dimetyyli-imidatso^2,l-b7~kinatsolin- 2(3H)-oni

Liuokseen, jossa on 11,8 g N-(2-amino-3-metyylibentsyyli)-L-alaniinietyyliesteriä 30 ml:ssa etanolia, lisättiin huoneenlämpötilassa sekoittaen liuos, jossa on 5,3 g bromisyaania 10 ml:ssa etanolia. Reaktioseosta kuumennettiin 1 tunnin ajan paluujäähdyttäen ja sitten haihdutettiin alennetussa paineessa kuiviin. Jäännökseen lisättiin 100 ml vettä ja saatettiin alkali-seksi lisäämällä 3 N ammoniumhydroksidia sekoittaen. Seosta sekoitettiin sitten edelleen 30 min. ajan ja uutettiin kolme kertaa kulloinkin 100 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaniset uutteet pestiin kaksi kertaa kulloinkin 150 ml :11a vettä, kuivattiin natriumsul-faatilla ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista ja saatiin L-l, 5-dihydro-3,9-dimetyyli-imidatso/2,1-127-kinatsolin-2 (3H)-oni, sp. 259-261°, /c*7D = +15,5°. (C = 1 % metanolissa).

Kiteyttämällä näin saatu emäs uudelleen IN suolahaposta ja asetonitriilistä (3:1) saatiin hydrokloridi, jonka sp. on 272-275° (hajoten).

Lähtöainetta valmistettiin seuraavasti:

Liuokseen, jossa oli 91,8 g L-alaniini-etyyliesteri-hydro-kloridia 300 ml:ssa absoluuttista etanolia, tiputettiin 30 min. aikana liuos, jossa oli 120 ml trietyyliamiinia 200 ml:ssa absoluuttista etanolia. Reaktioseos lämmitettiin 60°;seen, jolloin muodostui kirkas liuos. Tähän liuokseen lisättiin 1 tunnin aikana liuos, jossa oli 55,5 g 3-(kloorimetyyli)-2-nitrotolueenia 300 ml:ssa absoluuttista etanolia. Sen jälkeen korotettiin lämpötila 80°C:seen ja reaktioseosta sekoitettiin yli yön tässä lämpötilassa. Sen jälkeen haihdutettiin alennetussa paineessa kuiviin ja jäännös liuotettiin 600 ml:aan vettä. Liuos uutettiin kolme kertaa metyleenikloridilla ja uutteet pestiin peräjälkeen vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Näin saatu raakatuote puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä käyttäen metyleenikloridia/5 %:sta metanolia 13 63409 eluenttina. Saatiin N-(3-metyyli-2-nitrobentsyyli)-L-alaniini-etyyliesteriä keltaisena öljynä, 36° (c = 1 % metanolissa).

Liuosta, jossa oli 26,6 g N-(3-metyyli-2-nitrobentsyyli)-L-alaniini-etyyliesteriä 100 ml:ssa absoluuttista etanolia, hydrattiin käyttäen 2 g 10 %:sta palladium/hiiltä. 5 tunnin aikana liuokseen johdettiin 6,7 litraa vetyä. Päättyneen hydrauk-sen jälkeen suodatettiin katalysaattori pois ja suodos haihdutettiin kuiviin. Saatiin N-(2-amino-3-metyylibentsyyli)-L-alaniini-etyyliesteri keltaisena öljynä, C°^J-q ~ ”52,6° (c = 1 % metanolissa) .

Esimerkki 2

Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saatiin N-(2-amino-3-metyyli-bentsyyli)-D-alaniini-etyyliesteristä D-l,5-dihydro-3,9-dimetyyli-imidatso/2 ,l-b7~kinatsolin-2(3H)-oni-hydrokloridia. Sulamispiste 270-275° (hajoten). Vapaa emäs sulaa 262-265°:ssa.

Esimerkki 3

Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saatiin N-(2-amino-5-metyylibentsyyli)-L-alaniini-etyyliesteristä L-l,5-dihydro-2,7-dimetyyli-imidatso/2, l-b7~kinatsolin-2(3H)-oni-hydrokloridia. Vaaleankeltaiset kiteet, sp. on 173-176°. Vapaa emäs sulaa hajoten 300°reen yläpuolella olevassa lämpötilassa.

Esimerkki 4

Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saatiin N-(2-amino-5-metyylibentsyyli)-D-alaniini-etyyliesteristä D-l,5-dihydro-3,7-dimetyyli-imidatso/2,l-b7-kinatsolin-2(3H)-oni-hydrokloridia. Vaaleankeltaiset kiteet, sp. on 173-176° (hajoten). Vapaa emäs sulaa hajoten 310-314°:ssa.

Esimerkki 5

Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saatiin N-(2-amino-6-metyylibentsyyli)-L-alaniini-etyyliesteristä L-l,5-dihydro-3,6-dimetyyli-imidatso/2,l-b7-kinatsolin-2(3H)-oni-hydrokloridi. Värittömät kiteet, joiden sp. on 285-288°. Vapaa emäs sulaa 340°:een yläpuolella hajoten.

Esimerkki 6

Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saatiin N-(2-amino-6-metyy-libentsyyli)-D-alaniini-etyyliesteristä D-l,5-dihydro-3,6-dime-tyyli-imidatso/2,l-b7-kinatsolin-2(3H)-oni-hydrokloridi. Vaalean- 14 63409 keltaiset kiteet, joiden sp. on 287-290°, (hajoten). Vapaa emäs sulaa 340°:een yläpuolella olevassa lämpötilassa.

Esimerkki 7

Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saatiin N-(2-amino-6-metyy-libentsyyli)-L-seriini-etyyliesteristä L-l,5-dihydro-3-hydroksi-metyyli-6-metyyli-imidatso-/2,l-b7kinatsolin-2(3H)-oni-hydro-kloridi. Keltaiset kiteet, joiden sp. on 320-325° (hajoten).

Esimerkki 8

Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saatiin N-(2-amino-6-metyylibentsyyli)-D-c*-fenyyliglysiini-etyyliesteristä D-l,5-dihydro-3-fenyyli-6-metyyli-imidatso/2,l-b7kinatsolin-2(3H)-oni-hydrokloridi. Vaaleankeltaiset kiteet, joiden sp. on noin 320° (hajoten).

Esimerkki 9

Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saatiin 2-amino-bentsyyli-L-alaniinietyyliesteristä L-l,5-dihydro-3-metyyli-imidatso/2,l-b7-kinatsolin-2(3H)-oni-hydrokloridi. Ruskeat kiteet, joiden sp. on 223-226°. Vapaa emäs sulaa 300-305°:ssa hajoten.

Esimerkki 10

Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saatiin 2-amino-bentsyyli-D-alaniinietyyliesteristä D-l,5-dihydro-3-metyyli-imidatso^2 ,l-b7~ kinatsolin-2(3H)-oni-hydrokloridi. Keltaisina kiteinä, joiden sp. on 225-227°. Vapaa emäs sulaa noin 300°:ssa hajoten.

Esimerkki 11 D- ja L-6-kloori-l,5-dihydro-3-metyyli-imidatso-^2,l-b7- kinatsolin-2(3H)-oni-hydrokloridi

Liuokseen, jossa oli 11,9 g N-(2-amino-6-klooribentsyyli)-L-alaniinietyyliesteriä 20 ml:ssa etanolia tiputettiin huoneenlämpötilassa sekoittaen liuos, jossa oli 5 g bromisyaania 20 ml:ssa etanolia. Sitten reaktioseosta keitettiin 1 tunnin ajan v paluujäähdyttäen, haihdutettiin kuiviin, jäännökseen lisättiin 150 ml vettä ja sekoittaen saatettiin alkaaliseksi 3N NH^OHtlla.

30 min. kestäneen sekoittamisen jälkeen suodatettiin saostuma ja kiteytettiin uudelleen IN HCl:sta ja asetonitriilistä. Saatiin 9,1 g (68 % teoreettisesta määrästä) L-6-kloori-l,5-dihydro-3-metyyli-imidatso-/2 ,l-b7kinatsolin-2(3H)-oni-hydrokloridia keltaisina kiteinä, joiden sp. on 260-263°, p = +34,2° (DMSO).

63409 D-6-kloori-l, 5-dihydro-3-metyyli-imidatso/2, l-t>7kinatsolin-2(3H)-oni-hydrokloridia saatiin vastaavalla tavalla N-(2-amino-6-klooribentsyyli)-D-alaniini-etyyliesteristä, sp. 263-266°/ /o<7d = -23/9° (DMSO); vapaan emäksen sulamispiste on 275-280°. Lähtöainetta voidaan valmistaa seuraavasti: 18,24 g:aan L-alaniinietyyliesteri-hydrokloridia 60 ml:ssa etanolia tiputettiin seos, jossa oli 25 ml trietyyliamiinia 60 mlrssa etanolia ja seos kuumennettiin 80°:seen. Muodostuneeseen liuokseen tiputettiin tässä lämpötilassa liuos, jossa oli 15 g c*-bromi-2-kloori-6-nitrotolueenia 60 ml:ssa etanolia. Seosta sekoitettiin yli yön 80°C:ssa ja sitten haihdutettiin kuiviin, jäännökseen lisättiin 150 ml ionivapaata vettä ja uutettiin kaksi kertaa 100 ml:11a metyleenikloridia. Metyleenikloridiuutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Näin saatu tuote puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä käyttäen metyleeni-kloridia/5 %:sta metanolia. Saatiin 15,75 g (91 % teoreettisesta määrästä) N-(2-kloori-6-nitrobentsyyli)-L-alaniinietyyliesteriä, n^° = 1,5267.

N-(2-kloori-6-nitrobentsyyli)-D-alaniinietyyliesteriä saatiin vastaavasti D-alaniinietyyliesteristä ja 0<-bromi-2-kloori- 25 6-nitrotolueenista, nD :1,5247.

Liuos, jossa oli 14,3 g N-(2-kloori-6-nitrobentsyyli)-L-alaniinietyyliesteriä 50 ml:ssa absoluuttista etanolia hydrattiin käyttäen 1 g Raney-nikkeliä. Päättyneen hydrauksen jälkeen suodatettiin katalysaattori pois ja suodos haihdutettiin kuiviin.

Saatiin 12,6 g (99 % teoreettisesta määrästä) N-(2-amino-6-kloori- 22 bentsyyli)-L-alaniinietyyliesteriä, nQ = 1,5430.

N-(2-amino-6-klooribentsyyli)-D-alaniinietyyliesteriä saatiin vastaavalla tavalla hydraamalla N-(2-kloori-6-nitrobentsyy- 23 li)-D-alaniinietyyliesteri, nQ = 1,5405.

Esimerkki 12

Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 11 valmistettiin seuraavia yhdisteitä: D-6,7-dikloori-1,5-dihydro-3-metyyli-imidatso/2, l-b_7-kinat-solin-2(3H)-oni-hydrokloridia, sp. >290°, D-7-bromi-l,5-dihydro-3-metyyli-imidatso/2,l-b7kinatsolin-2(3H)-oni-hydrokloridia, sp. 268-270°, 63409 16 L-7-bromi-l,5-dihydro-3-metyyli-imidatso/2,l-b/kinatsolin-2(3H)-oni-hydrokloridia, sp. 280-284° (hajoten), L-6-kloori-7-metoksi-l, 5-dihydro-3-metyyli-imidatso/2,l-b7~ kinatsolin-2(3H)-oni-hydrokloridia, sp. >280°.

Esimerkki 13

Vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 11 valmistettiin seuraavia yhdisteitä: N-(2-kloori-6-nitrobentsyyli)-3-fenyyli-D-alaniini-etyyli-esteristä, /c*_7D = -21,2° (c = 1 % etanolissa) N-(2-amino-6-klooribentsyyli)-3-fenyyli-D-alaniini-etyyliesterin kautta, D = +40,7° (8 = 1% etanolissa), D-3-bentsyyli-6-kloori-l,5-dihydroimidatso-/2,l-b7kinatsolin-2(3H)-oni-hydrokloridia, sp. 260-265° (hajoten); emäksen sp. 270°-275° (hajoten); N-(2-kloori-6-nitrobentsyyli)-D-leusiini-etyyliesteristä N-(2-amino-6-klooribentsyyli)-D-leusiini-etyyliesterin kautta, = +8,5° (c = 1 % etanolissa) D-6-kloori-l,5-dihydro-3-isobutyyli-imidatso/2,l-b7kinatsolin-2(3H)-oni-hydrokloridia, sp. 290-293°; emäksen sp. 280-285°; N-(2-kloori-6-nitrobentsyyli)-D-seriini-etyyliesteristä,

Ec*J ^ = 2,7° (c = 1 % etanolissa), N-2-(amino-6-kloori-bentsyyli)-D-seriini-etyyliesterin kautta sp. 73-75°, CosJD = +65,5° (c = 1 % etanolissa), D-6-kloori-3-hydroksimetyyli-l,S-dihydro-imidatso-Zz ,l-b7kinatsolin-2(3H)-oni-hydrokloridia, emäksen sp. >300° (hajoten); D-N-(2-kloori-6-nitrobentsyyli)-2-fenyyliglysiini-etyyli-esteristä, C&3 ~ ~2^° (c = 1 % etanolissa), D-N-(2-amino-6- klooribentsyyli)-2-fenyyliglysiinietyyliesterin kautta, Zck7D = -4,5° (c = 1 % etanolissa) D-6-kloori-3-fenyyli-l,5-dihydro-imidatso/2 ,l-b7kinatsolin-2(3H)-oni-hydrokloridia, sp. >300° (hajoten); emäksen sp. 260-265° (hajoten).

Esimerkki 14 D-6-kloori-l,5-dihydro-3-metyyli-imidatso/2,l-b7~kinatsolin- 2(3H)-oni-hydrokloridi

Seosta, jossa oli 6 g etyyli-D-2, S-dikloori-cA.-metyyli-S-(4H)-kinatsoliiniasetaattia, 20 ml absoluuttista etanolia ja 25 ml 5 %:sta alkoholipitoista ammoniakkia kuumennettiin yli yön paineputkessa 110°:ssa. Paineputki jäähdytettiin jääkaapissa ja 63409 avattiin. Muodostunut kidepuuro imusuodatettiin ja pestiin kylmällä etanolilla. Saadut kiteet liuotettiin IN suolahappoon ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin uudelleen IN suolahaposta ja asetonitriilistä saatiin D-6-kloori-l,5-dihydro-3-metyyli-imidatso/2,l-b7-kinatsolin-2(3H)-oni-hydrokloridia. (4,3 g 74 % teoreettisesta määrästä), sp. 275-278°.

Lähtöainetta voidaan valmistaa seuraavasti:

Seokseen, jossa oli 18,24 g D-alaniinietyyliesteri-hydro-kloridia 60 mlissa etanolia tiputettiin seos, jossa oli 25 ml trietyyliamiinia 60 mltssa etanolia ja reaktioseos kuumennettiin 80°C:seen. Muodostuneeseen liuokseen tiputettiin tässä lämpötilassa liuos, jossa oli 15 g 2-kloori-6-nitro-bentsyylibromidia 60 ml:ssa etanolia. Seosta sekoitettiin yli yön 80°C:ssa, sitten haihdutettiin kuiviin, jäännökseen lisättiin 150 ml ionivapaata vettä ja uutettiin kaksi kertaa 100 ml:11a metyleenikloridia. Metyleenikloridiuutteet pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaa-tilla ja haihdutettiin. Näin saatu tuote puhdistettiin kromatog-rafoimalla silikageelillä käyttäen metyleenikloridia/5 %:sta meta-nolia. Saatiin 16 g (93 % teoreettisesta määrästä) N-(2-kloori- 6-nitrobentsyyli)-D-alaniinietyyliesteriä, n33 = -6,9° (c = 1 %, c2h5oh).

Liuosta, jossa oli 14,3 g N-(2-kloori-6-nitrobentsyyli)-D-alaniinietyyliesteriä 50 ml:ssa etanolia hydrattiin käyttäen 1 g Raney-nikkeliä. 2 tunnin kuluessa oli liuokseen johdettu 3,35 litraa vetyä. Sitten suodatettiin katalysaattori pois ja suodos haihdutettiin kuiviin. Saatiin 12,6 g (99 % teoreettisesta määrästä) N-(2-amino-6-klooribentsyyli)-D-alaniinietyyliesteriä, n33 = 1,5405, ZZX7d = 55,8° (c = 1 %, C^OH) .

Liuokseen, jossa oli 71,75 g N-(2-amino-6-klooribentsyyli)-D-alaniinietyyliesteriä 400 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania lisättiin typpiatmosfäärissä ja sekoittaen 52 g N,N1-karbonyylidi-imidatsolia annoksittain. Seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan ja kuumennettiin 18 tunnin ajan paluujäähdyttäen ja haihdutettiin kuiviin, ja jäännös uutettiin 1500 ml:11a metyleenikloridia, orgaaninen faasi pestiin kaksi kertaa 400 ml:11a IN suolahappoa ja sitten 400 ml:11a vettä, kuivattiin ja haihdutettiin. Näin saatu 63409 18 öljy puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä käyttäen metyleenikloridia/5 %:sta metanolia. Saanto: 79 g (99 % teoreettisesta määrästä) etyyli-D-5-kloori-l,4-dihydro- c<-metyyli-2-okso-3 (2H)-kinatsoliiniasetaattia, = -40,8°, (c = 1 %, C2HJ.OH) .

50,9 g etyyli-D-5-kloori-l,4-dihydro-ck-metyyli-2-okso-3(2H)-kinatsoliiniasetaattia liuotettiin 135 ml:aan fosforioksi-kloridia ja kuumennettiin 3 tunnin ajan sekoittaen 110°:een. Jäähdyttämisen jälkeen haihdutettiin reaktioseos kuiviin, jäännös liuotettiin 250 ml:aan kloroformia, liuos laimennettiin 300 ml:11a jäävettä ja saatettiin pH-arvo 7-8:ksi lisäämällä tipoittain 40 %:sta natriumhydroksidia. Kloroformifaasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin. Tuote puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä käyttäen metyleenikloridia/5 %:sta metanolia. Saanto: 37,4 g (70 % teoreettisesta määrästä) etyyli-D-2,5-dikloori-cX- 22 metyyli-3(4H)kinatsoliiniasetaattia, nD = 1,5775.

Esimerkki 15 D-7-bromi-l, 5-dihydro-3-metyyli-imidatso/2 , l-b7kinatsolin- 2(3H)-oni-hydrokloridi

Liuokseen, jossa oli 5 g D-l,5-dihydro-3-metyyli-imidatso-[2,l-b7kinatsolin-2(3H)-onia 80 ml:ssa jääetikkaa lisättiin tipoittain 1,5 ml bromia. Seosta sekoitettiin 1 1/2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, lisättiin 100 ml vettä, tiivistettiin 30 mliaan, laimennettiin vielä kerran 100 ml :11a vettä, saatettiin alkaaliseksi 3N ammoniumhydroksidillä, pestiin ja suodatettiin. Muodostunut tuote pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen 100 ml:sta 2N HCl:ää. Saatiin 3,9 g (56 %) D-7-bromi-l,5-dihydro- 3-metyyli-imidatso/2,l-b7kinatsolin-2(3H)-oni-hydrokloridia, sp. 268-270°.

Esimerkki 16

Vastaavasti kuten esimerkissä 15 bromataan 4,7 g L-1,5-dihydro-3-metyyli-imidatso/2,l-b7kinatsolin-2(3H)-onia 4,2 g:ksi (64 %) L-7-bromi-l,5-dihydro-3-metyyli-imidatso/2,l-b7kinatsolin-2(3H)-oni-hydrokloridia, sp. 280-284° (hajoten).

Claims

19 63409

1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 1,5-dihydro-imidatso/2,l-b7-kinatsolin-2(3H)-onijohdannaisten, niiden tautomeerien, D- ja L-muotojen sekä suolojen valmistamiseksi, H i .N. V 1 2 jossa kaavassa R ja R tarkoittavat vetyä, C^_^-alkyyliä, C^_^-alkoksia, halogeenia tai fenyyliä ja R3 on C^_^-alkyyli, hydroksi-C^_^-alkyyli, fenyyli tai bentsyyli, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on ^ II 4 CH^STHCHCOOR R3 13 4 jossa R -R merkitsevät samaa kuin edellä ja R on C^__^-alkyyli, saatetaan reagoimaan bromisyaanin kanssa, tai b) yhdistettä, jonka kaava on r5 I T 111 R *"'^^^'^N^hcoor4 R3 1 4 jossa R -R merkitsevät samaa kuin edellä, käsitellään ammoniakilla.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä D-6-kloori- 1,5-dihydro-3-metyyli-imidatso/2,l-b7kinatsolin-2(3H)-onin ja sen suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan II mukaisena lähtöaineena käytetään N-(2-amino-6-kloori-bentsyyli)-D-alaniini-etyyliesteriä tai että kaavan III mukaisena lähtöaineena käytetään etyyli-D-2,5-dikloori-o<.-metyyli-3-(4H)-kinatsoliiniasetaattia. 63409 20