JP3026020B2 - ３環性プテリジノン類及びその製造方法 - Google Patents
３環性プテリジノン類及びその製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規の３環性プテリジノン類、そのアザ類
縁物質及びそれらの薬剤学的に許容し得る塩に関する。
更に本発明は、該３環性プテリジノン類及びそれらのア
ザ類縁物質の新規の製造方法にも関する。本発明に係る
物質は、種々の薬理学的特徴を示し、各種の薬剤学的組
成物に使用されるものである。
縁物質及びそれらの薬剤学的に許容し得る塩に関する。
更に本発明は、該３環性プテリジノン類及びそれらのア
ザ類縁物質の新規の製造方法にも関する。本発明に係る
物質は、種々の薬理学的特徴を示し、各種の薬剤学的組
成物に使用されるものである。
本発明に係る物質は次の式（Ｉ）、 （式中、Ａは窒素又はCR2を、Ｂは窒素又はCR2を、及び
Ｄは窒素又はCR3を表し、 Ｒは水素、ヒドロキシル基、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、アリール
オキシ基、ピリジニル基、３−ピリジニルオキシ基、R6
S（Ｏ）ｎ、Ｗ−ALK−Ｑ、−Ｎ（R7）２、 を表し、 R1は水素、ヒドロキシル基、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、アリール
オキシ基、ピリジニル基、３−ピリジニルオキシ基、R6
S（Ｏ）ｎ、Ｗ−ALK−Ｑ、−Ｎ（R7）２、 を表し、 R2は水素、２個の隣接するヒドロキシル基で置換され
ていてもよいC1−C8の直鎖型又は分枝鎖型アルキル基、
C3−C8の直鎖型又は分枝鎖型アルケニル基、低級アルキ
ル基を有する低級アルコキシ基、アリール基、ピリジニ
ル基、低級アルキル基を有するシクロアルキル基、低級
アルキル基を有するアリール基、低級アルキル基を有す
るピリジニル基、低級アルキル基を有するアリールオキ
シ基、低級アルキル基を有するピリジニルオキシ基、低
級アルキル−Ｎ（R8）２、 を表し、 R3は水素、低級アルキル基、アリール基、ピリジニル
基、低級アルキル基を有するアリールオキシ基又は低級
アルキル基を有するピリジニル基を表し、 R4は水素、C1−C8の直鎖型又は分枝鎖型アルキル基、
C3−C8の直鎖型又は分枝鎖型アルケニル基、低級アルキ
ル基を有するシクロアルキル基又は低級アルキル基を有
するアリール基を表し、 R5は、水素又は低級アルキル基を表し、 R6は低級アルキル基、アリール基、ピリジニル基、低
級アルキル基を有するアリール基又は低級アルキル基を
有するピリジニル基を表し、 R7は同一又は異なって、水素、低級アルキル基、アリ
ール基又はピリジニル基を表し、 R8はR7と同一であり、 Ｑは−Ｏ−、 −Ｓ−、−CH2O− 又は−CH2S−を表し、 Ｗは水素、ヒドロキシル基、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、１個若し
くは２個のヒドロキシル基で置換されていてもよいピリ
ジニル基、ピリジニルオキシ基、フェニルメトキシ基、
モルホリン−４−イル基 を表し、 R9、R10はR7と同一であり、 R11は同一又は異なって、水素又はメチル基を表し、 Ｘは−CH2−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−又は−NR10を
表し、 ALKは、Ｑ若しくはＷがヘテロ原子のときＱ若しくは
Ｗに隣接する炭素原子につくことがない単一のヒドロキ
シル基で置換されていてもよい、C1−C4の直鎖型又は分
枝鎖型アルキル基を表し、 ｎは整数０、１又は２を、ｐは整数０又は１をそれぞ
れ表し、 但し式（Ｉ）で示される物質はＡ又はＢのうちただ一
個及びＢ又はＤのうちただ一個が窒素である。）で示さ
れるものである。
Ｄは窒素又はCR3を表し、 Ｒは水素、ヒドロキシル基、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、アリール
オキシ基、ピリジニル基、３−ピリジニルオキシ基、R6
S（Ｏ）ｎ、Ｗ−ALK−Ｑ、−Ｎ（R7）２、 を表し、 R1は水素、ヒドロキシル基、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、アリール
オキシ基、ピリジニル基、３−ピリジニルオキシ基、R6
S（Ｏ）ｎ、Ｗ−ALK−Ｑ、−Ｎ（R7）２、 を表し、 R2は水素、２個の隣接するヒドロキシル基で置換され
ていてもよいC1−C8の直鎖型又は分枝鎖型アルキル基、
C3−C8の直鎖型又は分枝鎖型アルケニル基、低級アルキ
ル基を有する低級アルコキシ基、アリール基、ピリジニ
ル基、低級アルキル基を有するシクロアルキル基、低級
アルキル基を有するアリール基、低級アルキル基を有す
るピリジニル基、低級アルキル基を有するアリールオキ
シ基、低級アルキル基を有するピリジニルオキシ基、低
級アルキル−Ｎ（R8）２、 を表し、 R3は水素、低級アルキル基、アリール基、ピリジニル
基、低級アルキル基を有するアリールオキシ基又は低級
アルキル基を有するピリジニル基を表し、 R4は水素、C1−C8の直鎖型又は分枝鎖型アルキル基、
C3−C8の直鎖型又は分枝鎖型アルケニル基、低級アルキ
ル基を有するシクロアルキル基又は低級アルキル基を有
するアリール基を表し、 R5は、水素又は低級アルキル基を表し、 R6は低級アルキル基、アリール基、ピリジニル基、低
級アルキル基を有するアリール基又は低級アルキル基を
有するピリジニル基を表し、 R7は同一又は異なって、水素、低級アルキル基、アリ
ール基又はピリジニル基を表し、 R8はR7と同一であり、 Ｑは−Ｏ−、 −Ｓ−、−CH2O− 又は−CH2S−を表し、 Ｗは水素、ヒドロキシル基、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、１個若し
くは２個のヒドロキシル基で置換されていてもよいピリ
ジニル基、ピリジニルオキシ基、フェニルメトキシ基、
モルホリン−４−イル基 を表し、 R9、R10はR7と同一であり、 R11は同一又は異なって、水素又はメチル基を表し、 Ｘは−CH2−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−又は−NR10を
表し、 ALKは、Ｑ若しくはＷがヘテロ原子のときＱ若しくは
Ｗに隣接する炭素原子につくことがない単一のヒドロキ
シル基で置換されていてもよい、C1−C4の直鎖型又は分
枝鎖型アルキル基を表し、 ｎは整数０、１又は２を、ｐは整数０又は１をそれぞ
れ表し、 但し式（Ｉ）で示される物質はＡ又はＢのうちただ一
個及びＢ又はＤのうちただ一個が窒素である。）で示さ
れるものである。
本明細書において、「低級」なる語は、アルキル基、
アルコキシ基、シクロアルキル基又はアリール基と結合
して使用したときは、直鎖型又は分枝鎖型で炭素原子数
が１乃至４ののアルキル基、例えば、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec−ブ
チル基、イソブチル基及びtert−ブチル基等を表す。
「C1−C4の直鎖型又は分枝鎖型アルキル基」なる語も同
様の実体を包含する。「C1−C8の直鎖型又は分枝鎖型ア
ルキル基」なる語は、上記の語を包含し、更に例えば、
ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、β−メチルブチル
基、γ−メチルブチル基及びβ，β−ジメチルプロピル
基、ｎ−ヘキシル基、δ−メチルペンチル基、β−エチ
ルブチル基、γ−エチルブチル基、ｎ−ヘプチル基、イ
ソヘプチル基、ε−メチルヘプチル基、β−エチルペン
チル基、γ−エチルペンチル基、δ−エチルペンチル
基、γ−プロピルブチル基、ｎ−オクチル基、iso−オ
クチル基、β−エチルヘキシル基、δ−エチルヘキシル
基、ε−エチルヘキシル基、β−プロピルペンチル基、
γ−プロピルペンチル基をも表す。「C3−C8の直鎖型又
は分枝鎖型アルケニル基」なる語は、例えば、α−プロ
ペニル基、β−プロペニル基、イソプロペニル基、β−
メチルプロペニル基、α−ブテニル基、β−ブテニル
基、δ−ブテニル基、β−メチル−β−ブテニル基及び
β−エチル−β−ヘキセニル基を包含する。「シクロア
ルキル基」は３個乃至８個の炭素原子からなる飽和の炭
素環、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シク
ロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基又
はシクロオクチル基を意味する。「アリール」なる語
は、ヒドロキシル基、メトキシ基又は塩素原子から選ば
れた１乃至３個の基によって置換されていてもよいフェ
ニル基を意味する。
アルコキシ基、シクロアルキル基又はアリール基と結合
して使用したときは、直鎖型又は分枝鎖型で炭素原子数
が１乃至４ののアルキル基、例えば、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec−ブ
チル基、イソブチル基及びtert−ブチル基等を表す。
「C1−C4の直鎖型又は分枝鎖型アルキル基」なる語も同
様の実体を包含する。「C1−C8の直鎖型又は分枝鎖型ア
ルキル基」なる語は、上記の語を包含し、更に例えば、
ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、β−メチルブチル
基、γ−メチルブチル基及びβ，β−ジメチルプロピル
基、ｎ−ヘキシル基、δ−メチルペンチル基、β−エチ
ルブチル基、γ−エチルブチル基、ｎ−ヘプチル基、イ
ソヘプチル基、ε−メチルヘプチル基、β−エチルペン
チル基、γ−エチルペンチル基、δ−エチルペンチル
基、γ−プロピルブチル基、ｎ−オクチル基、iso−オ
クチル基、β−エチルヘキシル基、δ−エチルヘキシル
基、ε−エチルヘキシル基、β−プロピルペンチル基、
γ−プロピルペンチル基をも表す。「C3−C8の直鎖型又
は分枝鎖型アルケニル基」なる語は、例えば、α−プロ
ペニル基、β−プロペニル基、イソプロペニル基、β−
メチルプロペニル基、α−ブテニル基、β−ブテニル
基、δ−ブテニル基、β−メチル−β−ブテニル基及び
β−エチル−β−ヘキセニル基を包含する。「シクロア
ルキル基」は３個乃至８個の炭素原子からなる飽和の炭
素環、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シク
ロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基又
はシクロオクチル基を意味する。「アリール」なる語
は、ヒドロキシル基、メトキシ基又は塩素原子から選ば
れた１乃至３個の基によって置換されていてもよいフェ
ニル基を意味する。
式（Ｉ）で示される物質の薬剤学的に許容し得る塩も
また本発明に含まれる。かかる塩は酸又は塩基の付加物
である。酸付加塩は無機酸又は有機酸の付加によって形
成され得る。これらは例えば、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸、クエン酸、酢酸、プロピオン酸、安息香
酸、ナフトエ酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、リ
ンゴ酸、アジピン酸、乳酸、酒石酸、サリチル酸、メタ
ンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トル
エンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースル
ホン酸及びエタンスルホン酸であるが、これらに限定さ
れるわけではない。塩基付加塩は例えばナトリウム、カ
リウム又はカルシウムのような金属イオンによって形成
され得る。
また本発明に含まれる。かかる塩は酸又は塩基の付加物
である。酸付加塩は無機酸又は有機酸の付加によって形
成され得る。これらは例えば、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸、クエン酸、酢酸、プロピオン酸、安息香
酸、ナフトエ酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、リ
ンゴ酸、アジピン酸、乳酸、酒石酸、サリチル酸、メタ
ンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トル
エンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースル
ホン酸及びエタンスルホン酸であるが、これらに限定さ
れるわけではない。塩基付加塩は例えばナトリウム、カ
リウム又はカルシウムのような金属イオンによって形成
され得る。
式（Ｉ）で示される物質の定義には、すべての可能な
立体異性体及びそれらの混合物が含まれ、それらは後述
の諸活性を有する。特に、該定義は、かかる活性を有す
る幾何異性体及び光学異性体並びにそれらのラセミ体を
も含むものである。
立体異性体及びそれらの混合物が含まれ、それらは後述
の諸活性を有する。特に、該定義は、かかる活性を有す
る幾何異性体及び光学異性体並びにそれらのラセミ体を
も含むものである。
また更に、式（Ｉ）で示される物質の定義には、かか
る活性を有するあらゆる可能な多形その他の固体状態の
ものが含まれる。
る活性を有するあらゆる可能な多形その他の固体状態の
ものが含まれる。
以下に示す物質は、本明細書に記載の発明の種々の特
徴を例示するための一例である。
徴を例示するための一例である。
（１）９−ブチル−４−エチル−２−（1H−イミダゾー
ル−１−イル）イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5
H）−オン （２）4,9−ジエチル−７−メチル−２−メチルチオイ
ミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン （３）4,9−ジエチル−７−メチル−２−メチルスルホ
ニルイミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン （４）4,9−ジエチル−２−〔（２−ジエチルアミノエ
チル）アミノ〕−７−メチルイミダゾ〔5,1−ｈ〕プテ
リジン−６（5H）−オン （５）２−アミノ−4,9−ジエチル−７−メチルイミダ
ゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン （６）４−エチル−２−（1H−イミダゾール−１−イ
ル）−９−（２−フェニルエチル）イミダゾ〔5,1−
ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン （７）２−〔〔（3,4−ジメトキシフェニル）メチル〕
アミノ〕−4,9−ジエチル−７−メチルイミダゾ〔5,1−
ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン （８）4,9−ジエチル−７−メチル−２−〔（フェニル
メチル）アミノ〕イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６
（5H）−オン （９）4,9−ジエチル−２−〔３−（1H−イミダゾール
−１−イル）プロピルアミノ〕−７−メチルイミダゾ
〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン （10）8,9−ジエチル−４−〔（１−メチル−４−ピペ
リジニル）アミノ〕イミダゾ〔2,1−ｈ〕プテリジン−
６（5H）−オン 既に述べたように、本発明に係る物質は種々の薬理学
的効果を有することが見出されている。特に、これらの
物質中あるものは変力作用及び血管拡張の両作用を示
し、一方、他のものは変力作用を僅かしか又は全く示さ
ずに血管拡張作用を示す。かくして、種々の物質が、鬱
血性心不全、狭心症、高血圧症、気管支充血及び脳血管
障害の治療に有用である。これらの物質中のあるもの
は、抗不整脈効果を有することも見出されている。式
（Ｉ）で包括的に示される物質に属するいくつかのグル
ープの物質が強力なホスホジエステラーゼ阻害作用及び
cGMP増強作用を有することが見出されている。これらの
グループの物質は次のものである。
ル−１−イル）イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5
H）−オン （２）4,9−ジエチル−７−メチル−２−メチルチオイ
ミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン （３）4,9−ジエチル−７−メチル−２−メチルスルホ
ニルイミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン （４）4,9−ジエチル−２−〔（２−ジエチルアミノエ
チル）アミノ〕−７−メチルイミダゾ〔5,1−ｈ〕プテ
リジン−６（5H）−オン （５）２−アミノ−4,9−ジエチル−７−メチルイミダ
ゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン （６）４−エチル−２−（1H−イミダゾール−１−イ
ル）−９−（２−フェニルエチル）イミダゾ〔5,1−
ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン （７）２−〔〔（3,4−ジメトキシフェニル）メチル〕
アミノ〕−4,9−ジエチル−７−メチルイミダゾ〔5,1−
ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン （８）4,9−ジエチル−７−メチル−２−〔（フェニル
メチル）アミノ〕イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６
（5H）−オン （９）4,9−ジエチル−２−〔３−（1H−イミダゾール
−１−イル）プロピルアミノ〕−７−メチルイミダゾ
〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン （10）8,9−ジエチル−４−〔（１−メチル−４−ピペ
リジニル）アミノ〕イミダゾ〔2,1−ｈ〕プテリジン−
６（5H）−オン 既に述べたように、本発明に係る物質は種々の薬理学
的効果を有することが見出されている。特に、これらの
物質中あるものは変力作用及び血管拡張の両作用を示
し、一方、他のものは変力作用を僅かしか又は全く示さ
ずに血管拡張作用を示す。かくして、種々の物質が、鬱
血性心不全、狭心症、高血圧症、気管支充血及び脳血管
障害の治療に有用である。これらの物質中のあるもの
は、抗不整脈効果を有することも見出されている。式
（Ｉ）で包括的に示される物質に属するいくつかのグル
ープの物質が強力なホスホジエステラーゼ阻害作用及び
cGMP増強作用を有することが見出されている。これらの
グループの物質は次のものである。
（イ）R1が低級アルキルであり、Ｂ又はＤが窒素である
物質、 （ロ）R1が窒素による連結であり、Ｂが窒素である物
質、又は （ハ）R1がジアミン類であり、Ｂ又はＤが窒素である物
質。
物質、 （ロ）R1が窒素による連結であり、Ｂが窒素である物
質、又は （ハ）R1がジアミン類であり、Ｂ又はＤが窒素である物
質。
本発明の主題である新規の３環性プテリジノン類及び
そのアザ類縁物質は本質的に下記の、新規の閉環反応を
含む反応経路Ａ、A/2、Ｂ及びＣに従って製造される。
そのアザ類縁物質は本質的に下記の、新規の閉環反応を
含む反応経路Ａ、A/2、Ｂ及びＣに従って製造される。
（式中、Ｐは保護基、例えばトリチル、トリメチルシリ
ル、ジメチル（ｔ−ブチル）シリル等であり、R2′はR2
より嵩高い基を表す。） 上記の反応経路Ａ、A/2、Ｂ及びＣ（式中Ｒ、R1、
Ａ、Ｂ及びＤは前述の定義に同じ。）によって示される
ように、適当な置換基を有するクロロ−又はジクロロ−
５−ニトロピリミジン（従来技術で知られた標準的方法
によって製造される）を、アセトニトリル、エーテル、
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド又はメチレンクロライド等の非プロトン性
溶媒中で、約−70乃至約100℃の温度にて、置換基を有
する又は有しないイミダゾール、ピロール、ピラゾール
又は1,2,4−トリアゾール（そのナトリウム、リチウム
若しくはカリウム塩として又は３級アミン塩基を有した
まま）によって処理し、一又は二置換５−ニトロピリミ
ジンを得る。このニトロ基を、最も一般的には塩化錫
（二価）によって、アミノ基へと還元する。
ル、ジメチル（ｔ−ブチル）シリル等であり、R2′はR2
より嵩高い基を表す。） 上記の反応経路Ａ、A/2、Ｂ及びＣ（式中Ｒ、R1、
Ａ、Ｂ及びＤは前述の定義に同じ。）によって示される
ように、適当な置換基を有するクロロ−又はジクロロ−
５−ニトロピリミジン（従来技術で知られた標準的方法
によって製造される）を、アセトニトリル、エーテル、
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド又はメチレンクロライド等の非プロトン性
溶媒中で、約−70乃至約100℃の温度にて、置換基を有
する又は有しないイミダゾール、ピロール、ピラゾール
又は1,2,4−トリアゾール（そのナトリウム、リチウム
若しくはカリウム塩として又は３級アミン塩基を有した
まま）によって処理し、一又は二置換５−ニトロピリミ
ジンを得る。このニトロ基を、最も一般的には塩化錫
（二価）によって、アミノ基へと還元する。
４及び4,5置換イミダゾールにおいては、より障害の
小さい方のイミダゾール窒素による攻撃が主生成物を与
える。より障害の大きい方の窒素による攻撃は、より障
害の小さい方の窒素を置換反応に先立ちトリチル基又は
シリル基で保護することにより達成することができる。
この反応の副生成物はハロゲン化トリチル又はハロゲン
化シリルである。
小さい方のイミダゾール窒素による攻撃が主生成物を与
える。より障害の大きい方の窒素による攻撃は、より障
害の小さい方の窒素を置換反応に先立ちトリチル基又は
シリル基で保護することにより達成することができる。
この反応の副生成物はハロゲン化トリチル又はハロゲン
化シリルである。
従来技術にて知られている閉環方法は、本発明に係る
物質を製造するには満足すべきものではない。例えば、
米国特許第4440929号にて用いられている閉環技術は、
式（Ｉ）においてＤが窒素であることを許容せず、更に
重要なことに、式（Ｉ）においてＤがCR3のときにR3が
低級アルキル基、アリール基又は低級アリルオキシ基で
あることを許容せず、またR2を水素のみに限定してしま
う。
物質を製造するには満足すべきものではない。例えば、
米国特許第4440929号にて用いられている閉環技術は、
式（Ｉ）においてＤが窒素であることを許容せず、更に
重要なことに、式（Ｉ）においてＤがCR3のときにR3が
低級アルキル基、アリール基又は低級アリルオキシ基で
あることを許容せず、またR2を水素のみに限定してしま
う。
本発明の新規の閉環方法は、下記の式（II） （式中、R,R1,A,B及びＤは式（Ｉ）における意味に同
じ）と、１乃至４当量過剰の二重に活性化された炭酸誘
導体とを、不活性な非プロトン性溶媒中において、150
乃至約200℃で約30分間乃至６時間反応させるものであ
る。
じ）と、１乃至４当量過剰の二重に活性化された炭酸誘
導体とを、不活性な非プロトン性溶媒中において、150
乃至約200℃で約30分間乃至６時間反応させるものであ
る。
該二重に活性化された炭酸誘導体は、カルボニルジイ
ミダゾール、炭酸ジフェニルエステル、ホスゲン又はこ
れらと同等の物から選ばれ、特にカルボニルジイミダゾ
ールが好適である。非プロトン性溶媒は、Ｎ−メチルピ
ロリジノン、テトラリン、デカリン、1,2−ジクロルベ
ンゼン、1,3−ジメチル−２−イミダゾリジノンから選
ばれ、特に1,2−ジクロルベンゼンが好適である。反応
温度は、約１時間の反応時間で150乃至180℃の範囲が好
適である。
ミダゾール、炭酸ジフェニルエステル、ホスゲン又はこ
れらと同等の物から選ばれ、特にカルボニルジイミダゾ
ールが好適である。非プロトン性溶媒は、Ｎ−メチルピ
ロリジノン、テトラリン、デカリン、1,2−ジクロルベ
ンゼン、1,3−ジメチル−２−イミダゾリジノンから選
ばれ、特に1,2−ジクロルベンゼンが好適である。反応
温度は、約１時間の反応時間で150乃至180℃の範囲が好
適である。
反応完了後、反応混合物を冷却し、最終生成物を、そ
の有する置換基に応じて酸又は塩基水溶液で抽出する。
最終生成物を更に結晶化又はカラムクロマトグラフィー
にて精製する。
の有する置換基に応じて酸又は塩基水溶液で抽出する。
最終生成物を更に結晶化又はカラムクロマトグラフィー
にて精製する。
本発明の物質は、一般的に心臓脈管系への効果を有す
ることが見出された。これらは特に、変力・血管拡張両
作用剤及び選択的血管拡張剤である。更に、選択的血管
拡張剤のうちでも、これらは混合型（動脈及び静脈）血
管拡張剤、選択的静脈拡張剤及び選択的冠状動脈拡張剤
として特徴づけられる。変力・血管拡張両作用剤は鬱血
性心不全の治療に有用である。同様に、心臓への前負荷
及び後負荷を低下させる混合型の選択的な血管拡張剤も
鬱血性心不全に有用であり、更にこのような薬剤は狭心
症、高血圧症及びその他の循環障害の治療に有用であ
る。選択的静脈拡張剤は、心臓への前負荷を低下させ、
狭心症及び鬱血性心不全に有用である。選択的冠状血管
拡張剤は、ある種の狭心症及び他の冠状血管関連疾患に
有用である。
ることが見出された。これらは特に、変力・血管拡張両
作用剤及び選択的血管拡張剤である。更に、選択的血管
拡張剤のうちでも、これらは混合型（動脈及び静脈）血
管拡張剤、選択的静脈拡張剤及び選択的冠状動脈拡張剤
として特徴づけられる。変力・血管拡張両作用剤は鬱血
性心不全の治療に有用である。同様に、心臓への前負荷
及び後負荷を低下させる混合型の選択的な血管拡張剤も
鬱血性心不全に有用であり、更にこのような薬剤は狭心
症、高血圧症及びその他の循環障害の治療に有用であ
る。選択的静脈拡張剤は、心臓への前負荷を低下させ、
狭心症及び鬱血性心不全に有用である。選択的冠状血管
拡張剤は、ある種の狭心症及び他の冠状血管関連疾患に
有用である。
以下の方法を、血管拡張作用を有する物質の最初の同
定に用いた。かかる物質は高血圧症や心臓障害の治療に
有用である。該物質はin−vitroでの犬の冠状動脈及び
腸間膜静脈のリングでの血管拡張作用の測定によって評
価した。
定に用いた。かかる物質は高血圧症や心臓障害の治療に
有用である。該物質はin−vitroでの犬の冠状動脈及び
腸間膜静脈のリングでの血管拡張作用の測定によって評
価した。
雌雄の犬をペントバルピタール（35mg/kg、静注）で
麻酔した。心臓と腸間膜を摘出し酸素供給（O295％:CO2
5％）した37℃の生理的塩類溶液（PSS）中に入れた。回
旋冠状動脈と腸間膜静脈とを外膜から切除し約2mmの長
さのリングに切断し、筋肉保持器に装着し、上述のとお
りに酸素供給し温度を維持した20mlのPSSを満たした器
官浴に浸した。各リングに対する至適の前負荷量は20mM
のKClで測定し弛緩時間30分間をおいた。
麻酔した。心臓と腸間膜を摘出し酸素供給（O295％:CO2
5％）した37℃の生理的塩類溶液（PSS）中に入れた。回
旋冠状動脈と腸間膜静脈とを外膜から切除し約2mmの長
さのリングに切断し、筋肉保持器に装着し、上述のとお
りに酸素供給し温度を維持した20mlのPSSを満たした器
官浴に浸した。各リングに対する至適の前負荷量は20mM
のKClで測定し弛緩時間30分間をおいた。
組織の内皮機能は20mMのKCl（動脈）又は２μＭのフ
ェニレフリン（静脈）でのリングの収縮及び、それに続
くそれぞれ１μＭのアセチルコリン又は20単位のトロン
ビンの添加によって確認した。少なくとも65％の弛緩が
見られるものを使用可能とした。血管を洗って薬物を除
去し30分間弛緩させた。
ェニレフリン（静脈）でのリングの収縮及び、それに続
くそれぞれ１μＭのアセチルコリン又は20単位のトロン
ビンの添加によって確認した。少なくとも65％の弛緩が
見られるものを使用可能とした。血管を洗って薬物を除
去し30分間弛緩させた。
各物質の試験のために、冠状動脈のリングは50mMの9,
11−ジデオキシ−11−α,9α−エポキシメタノ−プロス
タグランジンＦα（U46619）で、腸間膜静脈は２μＭの
フェニレフリンで収縮させた。これらの濃度は最大収縮
の約50％の収縮が得られるように選んだ。試験物質の添
加は、収縮がプラトーに達して５分後より開始した。添
加は10nMから100μＭの濃度範囲で対数的に累積して行
った。続く添加は、10分間の間隔を開けて行うか又は直
前の反応がプラトーに達したときに行った。
11−ジデオキシ−11−α,9α−エポキシメタノ−プロス
タグランジンＦα（U46619）で、腸間膜静脈は２μＭの
フェニレフリンで収縮させた。これらの濃度は最大収縮
の約50％の収縮が得られるように選んだ。試験物質の添
加は、収縮がプラトーに達して５分後より開始した。添
加は10nMから100μＭの濃度範囲で対数的に累積して行
った。続く添加は、10分間の間隔を開けて行うか又は直
前の反応がプラトーに達したときに行った。
試験物質の最後の添加の後、完全な弛緩が得られるま
で10分間隔で組織を繰り返し洗浄した。続いて、組織の
生存と内皮の機能とを、血管をプロスタグランジン（動
脈）で又はフェニレフリン（静脈）で再度収縮させ更に
アセチルコリン又はトロンビンをそれぞれ添加すること
により、上記と同様にして確認した。
で10分間隔で組織を繰り返し洗浄した。続いて、組織の
生存と内皮の機能とを、血管をプロスタグランジン（動
脈）で又はフェニレフリン（静脈）で再度収縮させ更に
アセチルコリン又はトロンビンをそれぞれ添加すること
により、上記と同様にして確認した。
混合型（動脈及び静脈）血管拡張作用を示した物質に
ついては、続いて、グアノシン−３′,5′−サイクリッ
クモノフォスフェートフォスフォジエステラーゼ阻害
（cGMP−PDEI）作用を試験した。試験方法には、W.J.Th
ompsonらの方法を改良したものを用いた。cGMP−PDEI機
序による混合型血管拡張剤は各種の心臓脈管系の疾患の
治療に有用である。
ついては、続いて、グアノシン−３′,5′−サイクリッ
クモノフォスフェートフォスフォジエステラーゼ阻害
（cGMP−PDEI）作用を試験した。試験方法には、W.J.Th
ompsonらの方法を改良したものを用いた。cGMP−PDEI機
序による混合型血管拡張剤は各種の心臓脈管系の疾患の
治療に有用である。
強心剤として有用な変力作用に関して各物質を試験し
た。試験には、J.Med.Chem.,30,1347（1987）の記載の
モデルである、フェレットの乳頭筋収縮モデルを使用し
た。
た。試験には、J.Med.Chem.,30,1347（1987）の記載の
モデルである、フェレットの乳頭筋収縮モデルを使用し
た。
全有効血管コンプライアンスは、反射反応をブロック
するためアトロピン、プロプラノロール及びヘキサメト
ニウムで前処置したペントバルビタール麻酔犬で、中心
静脈血圧を約5mmHgに上昇させるためノルエピネフリン
の持続的注入を行いながら、測定した。動物には、左心
室圧、大動脈圧及び中心静脈圧の測定のための器具を装
着した。血液の所定量を注入及び取り去って中心静脈圧
をモニターした（Stewart,D.J.他、Circulation,74,573
−582（1986）参照）。
するためアトロピン、プロプラノロール及びヘキサメト
ニウムで前処置したペントバルビタール麻酔犬で、中心
静脈血圧を約5mmHgに上昇させるためノルエピネフリン
の持続的注入を行いながら、測定した。動物には、左心
室圧、大動脈圧及び中心静脈圧の測定のための器具を装
着した。血液の所定量を注入及び取り去って中心静脈圧
をモニターした（Stewart,D.J.他、Circulation,74,573
−582（1986）参照）。
全有効血管コンプライアンスは、体積−圧曲線の勾配
の逆数として表現した。このモデルは全血管床のコンプ
ライアンスを測定するものであるが、全コンプライアン
スの85％までが静脈側にあることから、実験結果は概略
静脈側の作用を反映している。
の逆数として表現した。このモデルは全血管床のコンプ
ライアンスを測定するものであるが、全コンプライアン
スの85％までが静脈側にあることから、実験結果は概略
静脈側の作用を反映している。
本発明の物質のうち、混合型血管拡張作用を示し且つ
cGMP−PDE阻害剤であるものの例としては、4,9−ジエチ
ル−２−（２−エチル−４−メチル−1H−イミダゾール
−１−イル）−７−メチルイミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリ
ジン−６（5H）−オン及び９−エチル−２−（２−エチ
ル−４−メチル−1H−イミダゾール−１−イル）−７−
メチル−４−（２−プロピル）イミダゾ〔5,1−ｈ〕プ
テリジン−６（5H）−オン等がある。
cGMP−PDE阻害剤であるものの例としては、4,9−ジエチ
ル−２−（２−エチル−４−メチル−1H−イミダゾール
−１−イル）−７−メチルイミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリ
ジン−６（5H）−オン及び９−エチル−２−（２−エチ
ル−４−メチル−1H−イミダゾール−１−イル）−７−
メチル−４−（２−プロピル）イミダゾ〔5,1−ｈ〕プ
テリジン−６（5H）−オン等がある。
本発明の物質のうち、混合型血管拡張作用を示すがcG
MP−PDE阻害剤ではないものの例としては、９−エチル
−４−〔（２−（ジエチルアミノ）エチル）アミノ〕−
７−メチルイミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）
−オン及び９−エチル−７−メチル−４−〔（２−（モ
ルフォリン−４−イル）エチル）アミノ〕イミダゾ〔5,
1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン等がある。
MP−PDE阻害剤ではないものの例としては、９−エチル
−４−〔（２−（ジエチルアミノ）エチル）アミノ〕−
７−メチルイミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）
−オン及び９−エチル−７−メチル−４−〔（２−（モ
ルフォリン−４−イル）エチル）アミノ〕イミダゾ〔5,
1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン等がある。
本発明の物質のうち、選択的血管拡張作用を示すがcG
MP−PDE阻害作用を示さないものの例としては、９−エ
チル−４−〔（１−メチルピペリジン−４−イル）アミ
ノ〕−８−フェニルイミダゾ〔2,1−ｈ〕プテリジン−
６（5H）−オン等があり、選択的冠状動脈拡張作用を示
すがcGMP−PDE阻害作用を示さないものの例としては、
４−〔（３−（モルフォリン−４−イル）プロピル）ア
ミノ〕−８−フェニルイミダゾ〔2,1−ｈ〕−プテリジ
ン−６（5H）−オン等がある。
MP−PDE阻害作用を示さないものの例としては、９−エ
チル−４−〔（１−メチルピペリジン−４−イル）アミ
ノ〕−８−フェニルイミダゾ〔2,1−ｈ〕プテリジン−
６（5H）−オン等があり、選択的冠状動脈拡張作用を示
すがcGMP−PDE阻害作用を示さないものの例としては、
４−〔（３−（モルフォリン−４−イル）プロピル）ア
ミノ〕−８−フェニルイミダゾ〔2,1−ｈ〕−プテリジ
ン−６（5H）−オン等がある。
各物質が特有の効果を以て心臓脈管系への活性を示す
から、これらはまた気管支拡張剤、抗アレルギー剤又は
禿げの局所用剤が適用されるような疾病状態にもまた有
用であろう。
から、これらはまた気管支拡張剤、抗アレルギー剤又は
禿げの局所用剤が適用されるような疾病状態にもまた有
用であろう。
本発明の物質は経口又は注射によって投与される。投
与量と投与方法は治療対象患者の年令、体重、性別その
他の患者の特徴、及び治療されるべき疾患等の状態その
他の如何による。本物質を経口的に又は注射で投与する
ときは、投与される化合物、投与形態、治療すべき疾患
状態を考慮して、標準的な製剤学的手法に従って、無毒
性の薬剤学的に許容し得る液体乃至固体の担体と混合す
る。
与量と投与方法は治療対象患者の年令、体重、性別その
他の患者の特徴、及び治療されるべき疾患等の状態その
他の如何による。本物質を経口的に又は注射で投与する
ときは、投与される化合物、投与形態、治療すべき疾患
状態を考慮して、標準的な製剤学的手法に従って、無毒
性の薬剤学的に許容し得る液体乃至固体の担体と混合す
る。
本物質の製剤は、散剤、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、
カシェー（cachets）及び坐剤等の固形形態を含む。液
状形態の製剤には、溶液、懸濁液及び乳濁液が含まれ
る。局所投与用の製剤には、クリーム、エアロゾル、ス
プレー、粉末、ローション、軟膏剤及び硬膏剤が含まれ
る。
カシェー（cachets）及び坐剤等の固形形態を含む。液
状形態の製剤には、溶液、懸濁液及び乳濁液が含まれ
る。局所投与用の製剤には、クリーム、エアロゾル、ス
プレー、粉末、ローション、軟膏剤及び硬膏剤が含まれ
る。
以下、実施例に基づいて上記の本発明について説明す
るが、これによって本発明が限定されるものではない。
るが、これによって本発明が限定されるものではない。
反応経路Ａ及びA/2の物質の一般的製造方法 実施例１ ２−（1H−イミダゾール−１−イル）−４−
（２−プロピル）イミダゾ〔2,1−ｈ〕プテリジン−６
（5H）−オン 29g（0.12モル）の2,4−ジクロロ−５−ニトロ−６−
（２−プロピル）−ピリミジンと42g（0.62モル）のイ
ミダゾールとを500mlのアセトニトリル中に加え、室温
にて24時間攪拌する。溶媒を減圧溜去し残渣を500mlの
ジクロルメタンに懸濁し、各500mlの10％炭酸カリウム
溶液で４回洗浄する。溶媒層を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、活性炭処理し、濾過し、濾液を減圧乾燥し、2,4
−ビス（1H−イミダゾール−１−イル）−５−ニトロ−
６−（２−プロピル）ピリミジンを得る。
（２−プロピル）イミダゾ〔2,1−ｈ〕プテリジン−６
（5H）−オン 29g（0.12モル）の2,4−ジクロロ−５−ニトロ−６−
（２−プロピル）−ピリミジンと42g（0.62モル）のイ
ミダゾールとを500mlのアセトニトリル中に加え、室温
にて24時間攪拌する。溶媒を減圧溜去し残渣を500mlの
ジクロルメタンに懸濁し、各500mlの10％炭酸カリウム
溶液で４回洗浄する。溶媒層を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、活性炭処理し、濾過し、濾液を減圧乾燥し、2,4
−ビス（1H−イミダゾール−１−イル）−５−ニトロ−
６−（２−プロピル）ピリミジンを得る。
このニトロピリミジン（16g、53.5ミリモル）を300ml
のエタノールに溶解し、35gの塩化錫（２価）２水塩を
加え、室温で２時間攪拌する。溶媒を減圧溜去し、残渣
を２のジクロルメタンに懸濁する。各３の10％の水
酸化カリウム水溶液で２回洗浄する。ジクロルメタン層
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、活性炭処理し、濾過
し、濾液を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルから結晶化
し2,4−ビス（1H−イミダゾール−１−イル）−６−
（２−プロピル）ピリミジン−５−アミンを得る。
のエタノールに溶解し、35gの塩化錫（２価）２水塩を
加え、室温で２時間攪拌する。溶媒を減圧溜去し、残渣
を２のジクロルメタンに懸濁する。各３の10％の水
酸化カリウム水溶液で２回洗浄する。ジクロルメタン層
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、活性炭処理し、濾過
し、濾液を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルから結晶化
し2,4−ビス（1H−イミダゾール−１−イル）−６−
（２−プロピル）ピリミジン−５−アミンを得る。
このピリミジン−アミン（6g、22.3ミリモル）と4.5g
（27.8ミリモル）のカルボニルジイミダゾールとを150m
lの1,2−ジクロルベンゼン中にて混合し、窒素気流下で
２時間加熱還流した後、室温まで冷却する。沈澱を濾取
しジクロルメタンで洗浄する。固形物を500mlの10％塩
酸に溶解し、活性炭処理し、濾過し、濾液を水酸化アン
モニウムで塩基性とする。生じた沈澱を濾取し、水で洗
浄、次いでアセトンで洗浄して標記化合物を得る。
（27.8ミリモル）のカルボニルジイミダゾールとを150m
lの1,2−ジクロルベンゼン中にて混合し、窒素気流下で
２時間加熱還流した後、室温まで冷却する。沈澱を濾取
しジクロルメタンで洗浄する。固形物を500mlの10％塩
酸に溶解し、活性炭処理し、濾過し、濾液を水酸化アン
モニウムで塩基性とする。生じた沈澱を濾取し、水で洗
浄、次いでアセトンで洗浄して標記化合物を得る。
NMR（DMSO＋CF3CO2D,δppm）:1.32（d,6）,3.84（m,
1）,7.15（s,1）,7.67（s,1）,8.04（s,1）,8.5（s,
1）、8.69（s,1） 下記の実施例においては、実施例１と同様にして製造
を行った。
1）,7.15（s,1）,7.67（s,1）,8.04（s,1）,8.5（s,
1）、8.69（s,1） 下記の実施例においては、実施例１と同様にして製造
を行った。
実施例２ ９−エチル−２−（２−エチル−４−メチル
−1H−イミダゾール−１−イル）−4,7−ジメチルイミ
ダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン 2,4−ジクロロ−６−メチル−５−ニトロピリミジン
を過剰量の２−エチル−４−メチルイミダゾールで処理
し、次いで塩化錫（２価）で還元し、カルボニルジイミ
ダゾールと共にジクロルベンゼン中で還流して閉環させ
ることにより製造した。
−1H−イミダゾール−１−イル）−4,7−ジメチルイミ
ダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン 2,4−ジクロロ−６−メチル−５−ニトロピリミジン
を過剰量の２−エチル−４−メチルイミダゾールで処理
し、次いで塩化錫（２価）で還元し、カルボニルジイミ
ダゾールと共にジクロルベンゼン中で還流して閉環させ
ることにより製造した。
実施例３ 4,9−ジエチル−２−（２−エチル−４−メ
チル−1H−イミダゾール−１−イル）−７−メチルイミ
ダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン 2,4−ジクロロ−６−エチル−５−ニトロピリミジン
を過剰量の２−エチル−４−メチルイミダゾールで処理
し、次いで塩化錫（２価）で還元し、カルボニルジイミ
ダゾールと共にジクロルベンゼン中で還流して閉環させ
ることにより製造した。
チル−1H−イミダゾール−１−イル）−７−メチルイミ
ダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン 2,4−ジクロロ−６−エチル−５−ニトロピリミジン
を過剰量の２−エチル−４−メチルイミダゾールで処理
し、次いで塩化錫（２価）で還元し、カルボニルジイミ
ダゾールと共にジクロルベンゼン中で還流して閉環させ
ることにより製造した。
実施例４ ９−エチル−２−（２−エチル−４−メチル
−1H−イミダゾール−１−イル）−７−メチル−４−
（２−プロピル）イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６
（5H）−オン 2,4−ジクロロ−５−ニトロ−６−（２−プロピル）
ピリミジンを過剰量の２−エチル−４−メチルイミダゾ
ールで処理し、塩化錫（２価）で還元し、カルボニルジ
イミダゾールと共にジクロルベンゼン中で還流して閉環
させることにより製造した。
−1H−イミダゾール−１−イル）−７−メチル−４−
（２−プロピル）イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６
（5H）−オン 2,4−ジクロロ−５−ニトロ−６−（２−プロピル）
ピリミジンを過剰量の２−エチル−４−メチルイミダゾ
ールで処理し、塩化錫（２価）で還元し、カルボニルジ
イミダゾールと共にジクロルベンゼン中で還流して閉環
させることにより製造した。
実施例５ ４−エチル−２−（1H−イミダゾール−１−
イル）イミダゾ〔2,1h〕プテリジン−６（5H）−オン 2,4−ジクロロ−６−エチル−５−ニトロピリミジン
を過剰量のイミダゾールで処理し、塩化錫（２価）で還
元し、カルボニルジイミダゾールと共にジクロルベンゼ
ン中で還流して閉環させることにより製造した。
イル）イミダゾ〔2,1h〕プテリジン−６（5H）−オン 2,4−ジクロロ−６−エチル−５−ニトロピリミジン
を過剰量のイミダゾールで処理し、塩化錫（２価）で還
元し、カルボニルジイミダゾールと共にジクロルベンゼ
ン中で還流して閉環させることにより製造した。
実施例６ 4,9−ジエチル−２−（２−エチル−1H−イ
ミダゾール−１−イル）イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジ
ン−６（5H）−オン 2,4−ジクロロ−６−エチル−５−ニトロピリミジン
を過剰量の２−エチルイミダゾールで処理し、塩化錫
（２価）で還元し、カルボニルジイミダゾールと共にジ
クロルベンゼン中で還流して閉環させることにより製造
した。
ミダゾール−１−イル）イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジ
ン−６（5H）−オン 2,4−ジクロロ−６−エチル−５−ニトロピリミジン
を過剰量の２−エチルイミダゾールで処理し、塩化錫
（２価）で還元し、カルボニルジイミダゾールと共にジ
クロルベンゼン中で還流して閉環させることにより製造
した。
実施例７ 4,9−ジエチル−２−（1H−イミダゾール−
１−イル）イミダゾ〔5,1h〕プテリジン−６（5H）−オ
ン 実施例６の生成物（5g、15ミリモル）を、50gのイミ
ダゾールと共に200℃で窒素気流化16時間加熱した。反
応混合物を約100℃に冷却し、150mlのメタノールを加え
た。固形物を濾取し、メタノールで洗浄して標記化合物
を得た。
１−イル）イミダゾ〔5,1h〕プテリジン−６（5H）−オ
ン 実施例６の生成物（5g、15ミリモル）を、50gのイミ
ダゾールと共に200℃で窒素気流化16時間加熱した。反
応混合物を約100℃に冷却し、150mlのメタノールを加え
た。固形物を濾取し、メタノールで洗浄して標記化合物
を得た。
実施例８ ９−エチル−２−（２−エチル−1H−イミダ
ゾール−１−イル）４−プロピルイミダゾ〔5,1−ｈ〕
プテリジン−６（5H）−オン 2,4−ジクロロ−５−ニトロ−６−プロピルピリミジ
ンを過剰量の２−エチルイミダゾールで処理し、塩化錫
（２価）で還元し、カルボニルジイミダゾールと共にジ
クロルベンゼン中で還流して閉環させることにより製造
した。
ゾール−１−イル）４−プロピルイミダゾ〔5,1−ｈ〕
プテリジン−６（5H）−オン 2,4−ジクロロ−５−ニトロ−６−プロピルピリミジ
ンを過剰量の２−エチルイミダゾールで処理し、塩化錫
（２価）で還元し、カルボニルジイミダゾールと共にジ
クロルベンゼン中で還流して閉環させることにより製造
した。
実施例９ ９−エチル−２−（1H−イミダゾール−１−
イル）−４−プロピルイミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン
−６（5H）−オン 実施例８の生成物を過剰量のイミダゾールで200℃に
て処理することにより製造した。
イル）−４−プロピルイミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン
−６（5H）−オン 実施例８の生成物を過剰量のイミダゾールで200℃に
て処理することにより製造した。
実施例9a ４−エチル−９−（１−エチルプロピル）−
２−（２−（１−エチルプロピル）−1H−イミダゾール
−１−イル）イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5
H）−オン 2,4−ジクロロ−６−エチル−５−ニトロピリミジン
を過剰量の２−（１−エチルプロピル）イミダゾールで
処理し、塩化錫（２価）で還元し、カルボニルジイミダ
ゾールと共にジクロルベンゼン中で還流して閉環させる
ことにより製造した。
２−（２−（１−エチルプロピル）−1H−イミダゾール
−１−イル）イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5
H）−オン 2,4−ジクロロ−６−エチル−５−ニトロピリミジン
を過剰量の２−（１−エチルプロピル）イミダゾールで
処理し、塩化錫（２価）で還元し、カルボニルジイミダ
ゾールと共にジクロルベンゼン中で還流して閉環させる
ことにより製造した。
実施例9b ４−エチル−９−（１−エチルプロピル）−
２−（1H−イミダゾール−１−イル）イミダゾ〔5,1−
ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン 実施例9aの生成物を過剰量のイミダゾールで処理する
ことにより製造した。
２−（1H−イミダゾール−１−イル）イミダゾ〔5,1−
ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン 実施例9aの生成物を過剰量のイミダゾールで処理する
ことにより製造した。
実施例9c ４−エチル−９−（２−シクロヘキシルエチ
ル）−２−（２−（２−シクロヘキシルエチル）−1H−
イミダゾール−１−イル）イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリ
ジン−６（5H）−オン 2,4−ジクロロ−６−エチル−５−ニトロピリミジン
を過剰量の２−（２−シクロヘキシルエチル）イミダゾ
ールで処理し、塩化錫（２価）で還元し、カルボニルジ
イミダゾールとジクロルベンゼン中で還流して閉環させ
ることにより製造した。
ル）−２−（２−（２−シクロヘキシルエチル）−1H−
イミダゾール−１−イル）イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリ
ジン−６（5H）−オン 2,4−ジクロロ−６−エチル−５−ニトロピリミジン
を過剰量の２−（２−シクロヘキシルエチル）イミダゾ
ールで処理し、塩化錫（２価）で還元し、カルボニルジ
イミダゾールとジクロルベンゼン中で還流して閉環させ
ることにより製造した。
実施例9d ４−エチル−９−（２−シクロヘキシルエチ
ル）−２−（1H−イミダゾール−１−イル）イミダゾ
〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン 実施例9cの生成物を過剰量のイミダゾールで200℃に
て処理することにより製造した。
ル）−２−（1H−イミダゾール−１−イル）イミダゾ
〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン 実施例9cの生成物を過剰量のイミダゾールで200℃に
て処理することにより製造した。
実施例9e ４−エチル−９−（２−フェニルエチル）−
２−（２−（２−フェニルエチル）−1H−イミダゾール
−１−イル）イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5
H）−オン 2,4−ジクロロ−６−エチル−５−ニトロピリミジン
を過剰量の２−（２−フェニルエチル）イミダゾールで
処理し、塩化錫（２価）で還元し、カルボニルジイミダ
ゾールと共にジクロルベンゼン中で還流して閉環させる
ことにより製造した。
２−（２−（２−フェニルエチル）−1H−イミダゾール
−１−イル）イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5
H）−オン 2,4−ジクロロ−６−エチル−５−ニトロピリミジン
を過剰量の２−（２−フェニルエチル）イミダゾールで
処理し、塩化錫（２価）で還元し、カルボニルジイミダ
ゾールと共にジクロルベンゼン中で還流して閉環させる
ことにより製造した。
実施例9f ９−（1,5−ジメチル−４−ヘキセニル）−
２−（２−（1,5−ジメチル−４−ヘキセニル）−1H−
イミダゾール−１−イル）−４−エチルイミダゾ〔5,1
−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン 2,4−ジクロロ−６−エチル−５−ニトロピリミジン
を過剰量の２−（1,5−ジメチル−４−ヘキセニル）イ
ミダゾールで処理し、塩化錫（２価）で還元し、カルボ
ニルジイミダゾールと共にジクロルベンゼン中で還流し
て閉環させることにより製造した。
２−（２−（1,5−ジメチル−４−ヘキセニル）−1H−
イミダゾール−１−イル）−４−エチルイミダゾ〔5,1
−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン 2,4−ジクロロ−６−エチル−５−ニトロピリミジン
を過剰量の２−（1,5−ジメチル−４−ヘキセニル）イ
ミダゾールで処理し、塩化錫（２価）で還元し、カルボ
ニルジイミダゾールと共にジクロルベンゼン中で還流し
て閉環させることにより製造した。
実施例9g ９−（1,5−ジメチル−４−ヘキセニル）−
２−（1H−イミダゾール−１−イル）−４−エチルイミ
ダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン 実施例9fの生成物を過剰量のイミダゾールで200℃に
て処理することにより製造した。
２−（1H−イミダゾール−１−イル）−４−エチルイミ
ダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン 実施例9fの生成物を過剰量のイミダゾールで200℃に
て処理することにより製造した。
実施例9h ９−（３−ブテニル）−２−（２−（３−ブ
テニル）−1H−イミダゾール−１−イル）−４−エチル
イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン 2,4−ジクロロ−６−エチル−５−ニトロピリミジン
を過剰量の２−（３−ブテニル）イミダゾールで処理
し、塩化錫（２価）で還元し、カルボニルジイミダゾー
ルと共にジクロルベンゼン中で還流することにより製造
した。
テニル）−1H−イミダゾール−１−イル）−４−エチル
イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン 2,4−ジクロロ−６−エチル−５−ニトロピリミジン
を過剰量の２−（３−ブテニル）イミダゾールで処理
し、塩化錫（２価）で還元し、カルボニルジイミダゾー
ルと共にジクロルベンゼン中で還流することにより製造
した。
実施例9i ９−（３−ブテニル）−２−（1H−イミダゾ
ール−１−イル）−４−エチルイミダゾ〔5,1−ｈ〕プ
テリジン−６（5H）−オン 実施例9hの生成物を過剰量のイミダゾールで200℃に
て処理することにより製造した。
ール−１−イル）−４−エチルイミダゾ〔5,1−ｈ〕プ
テリジン−６（5H）−オン 実施例9hの生成物を過剰量のイミダゾールで200℃に
て処理することにより製造した。
実施例9j ９−（3,4−ジヒドロキシブチル）−４−エ
チル−２−（1H−イミダゾール−１−イル）イミダゾ
〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン 実施例9iの生成物5.25g（15.7ミリモル）を０℃の酢
酸100mlに溶解する。2.79g（15.7ミリモル）のＮ−ブロ
ムコハク酸イミドと2.61g（15.6ミリモル）の酢酸銀と
を加え、混合物を室温下24時間攪拌する。50mlの酢酸−
水混液（9:1）を加え90℃で16時間加熱する。混合物を
シーライト（Celite）で濾過し、溶媒を溜去し、残渣を
1N塩酸に溶解する。溶液を活性炭処理し、濾過し、濃水
酸化アンモニウムにて塩基性とする。沈澱を採取して水
及びアセトニトリルで洗浄する。沈澱を200mlのメタノ
ール−濃水酸化アンモニウム混液（3:1）に懸濁させ、
８時間加熱還流する。混合液を溜去し、残渣を2N塩酸に
溶解し、濃水酸化アンモニウムで沈澱させる。沈澱を採
取して水及びアセトニトリルで洗浄する。沈澱を沸騰メ
タノール、DMFついでまたメタノールで粉砕し、標記化
合物を得る。
チル−２−（1H−イミダゾール−１−イル）イミダゾ
〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン 実施例9iの生成物5.25g（15.7ミリモル）を０℃の酢
酸100mlに溶解する。2.79g（15.7ミリモル）のＮ−ブロ
ムコハク酸イミドと2.61g（15.6ミリモル）の酢酸銀と
を加え、混合物を室温下24時間攪拌する。50mlの酢酸−
水混液（9:1）を加え90℃で16時間加熱する。混合物を
シーライト（Celite）で濾過し、溶媒を溜去し、残渣を
1N塩酸に溶解する。溶液を活性炭処理し、濾過し、濃水
酸化アンモニウムにて塩基性とする。沈澱を採取して水
及びアセトニトリルで洗浄する。沈澱を200mlのメタノ
ール−濃水酸化アンモニウム混液（3:1）に懸濁させ、
８時間加熱還流する。混合液を溜去し、残渣を2N塩酸に
溶解し、濃水酸化アンモニウムで沈澱させる。沈澱を採
取して水及びアセトニトリルで洗浄する。沈澱を沸騰メ
タノール、DMFついでまたメタノールで粉砕し、標記化
合物を得る。
NMR（CD3CO2D,δppm）:1.49（t,3）,3.20（quar,2）,
3.67（m,3）,4.03（m,2）,7.64（s,1）,8.18（s,1）,8.
36（s,1）,9.67（s,1） 実施例10 ２−（２−（1H−イミダゾール−１−イル）
メチル−1H−イミダゾール−１−イル）−９−（（1H−
イミダゾール−１−イル）−メチル）−４−（２−プロ
ピル）イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オ
ン 2,4−ジクロロ−５−ニトロ−６−（２−プロピル）
ピリミジンを２−（1H−イミダゾール−１−イル）メチ
ルイミダゾールのナトリウム塩2.1当量で処理し、塩化
錫（２価）で還元し、カルボキシジイミダゾールと共に
ジクロルベンゼン中で還流して閉環させることにより製
造する。
3.67（m,3）,4.03（m,2）,7.64（s,1）,8.18（s,1）,8.
36（s,1）,9.67（s,1） 実施例10 ２−（２−（1H−イミダゾール−１−イル）
メチル−1H−イミダゾール−１−イル）−９−（（1H−
イミダゾール−１−イル）−メチル）−４−（２−プロ
ピル）イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オ
ン 2,4−ジクロロ−５−ニトロ−６−（２−プロピル）
ピリミジンを２−（1H−イミダゾール−１−イル）メチ
ルイミダゾールのナトリウム塩2.1当量で処理し、塩化
錫（２価）で還元し、カルボキシジイミダゾールと共に
ジクロルベンゼン中で還流して閉環させることにより製
造する。
実施例11 ２−（1H−イミダゾール−１−イル）−９−
（1H−イミダゾール−１−イル）メチル−４−（２−プ
ロピル）イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−
オン 実施例10の生成物を過剰のイミダゾールで200℃にて
処理することにより製造する。
（1H−イミダゾール−１−イル）メチル−４−（２−プ
ロピル）イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−
オン 実施例10の生成物を過剰のイミダゾールで200℃にて
処理することにより製造する。
実施例12 ４−エチル−２−（1,2,4−トリアゾール−
１−イル）トリアゾロ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5
H）−オン 2,4−ジクロロ−６−エチル−５−ニトロピリミジン
を過剰量のトリアゾールで処理し、塩化錫（２価）で還
元し、カルボニルジイミダゾールで閉環することにより
製造する。
１−イル）トリアゾロ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5
H）−オン 2,4−ジクロロ−６−エチル−５−ニトロピリミジン
を過剰量のトリアゾールで処理し、塩化錫（２価）で還
元し、カルボニルジイミダゾールで閉環することにより
製造する。
実施例13 ４−（２−ブチル）−２−（ピラゾール−１
−イル）ピラゾロ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−
オン 2,4−ジクロロ−６−（２−ブチル）−５−ニトロピ
リミジンを過剰量のピラゾールで処理し、塩化錫（２
価）で還元し、カルボニルイミダゾールで閉環すること
により製造する。
−イル）ピラゾロ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−
オン 2,4−ジクロロ−６−（２−ブチル）−５−ニトロピ
リミジンを過剰量のピラゾールで処理し、塩化錫（２
価）で還元し、カルボニルイミダゾールで閉環すること
により製造する。
実施例14 ４−シクロペンチル−９−エチル−２−（２
−エチルピロール−１−イル）ピロロ〔2,1−ｈ〕プテ
リジン−６（5H）−オン 2,4−ジクロロ−６−シクロペンチル−５−ニトロピ
リミジンをピロールナトリウムの２当量で処理し、塩化
錫（２価）で還元し、カルボニルジイミダゾールと閉環
することにより製造する。
−エチルピロール−１−イル）ピロロ〔2,1−ｈ〕プテ
リジン−６（5H）−オン 2,4−ジクロロ−６−シクロペンチル−５−ニトロピ
リミジンをピロールナトリウムの２当量で処理し、塩化
錫（２価）で還元し、カルボニルジイミダゾールと閉環
することにより製造する。
実施例14A 8,9−ジメチル−２−（4,5−ジメチル−1H
−イミダゾール−１−イル）イミダゾ〔2,1−ｈ〕プテ
リジン−６（5H−オン 過剰量の4,5−ジメチルイミダゾールを2,4−ジクロロ
−５−ニトロピリミジンで処理し、塩化錫（２価）で還
元し、カルボニルジイミダゾールで閉環することにより
製造する。
−イミダゾール−１−イル）イミダゾ〔2,1−ｈ〕プテ
リジン−６（5H−オン 過剰量の4,5−ジメチルイミダゾールを2,4−ジクロロ
−５−ニトロピリミジンで処理し、塩化錫（２価）で還
元し、カルボニルジイミダゾールで閉環することにより
製造する。
反応経路Ｂの物質の一般的製造方法 実施例15 ４−（ジメチルアミノ）−９−（（モルフォ
リン−４−イル）メチル）イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリ
ジン−６（5H）−オン 50g（0.26モル）の4,6−ジクロロ−５−ニトロピリミ
ジンをジクロルメタン500mlに溶解し−70℃に冷却す
る。24ml（0.28モル）のジメチルアミン、70ml（0.40モ
ル）のジイソプロピルエチルアミン及び100mlのジクロ
ルメタンよりなる溶液を30分間かけて添加する。室温に
まで加温し反応混合液を500mlの20％炭酸カリウムで洗
浄する。ジクロルメタン層を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、活性炭で処理し、濾過し、濾液を減圧溜去する。残
渣をエーテルから結晶化し４−ジメチルアミノ−６−ク
ロロ−５−ニトロピリミジンを得る。
リン−４−イル）メチル）イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリ
ジン−６（5H）−オン 50g（0.26モル）の4,6−ジクロロ−５−ニトロピリミ
ジンをジクロルメタン500mlに溶解し−70℃に冷却す
る。24ml（0.28モル）のジメチルアミン、70ml（0.40モ
ル）のジイソプロピルエチルアミン及び100mlのジクロ
ルメタンよりなる溶液を30分間かけて添加する。室温に
まで加温し反応混合液を500mlの20％炭酸カリウムで洗
浄する。ジクロルメタン層を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、活性炭で処理し、濾過し、濾液を減圧溜去する。残
渣をエーテルから結晶化し４−ジメチルアミノ−６−ク
ロロ−５−ニトロピリミジンを得る。
この物質12g（59ミリモル）を、250mlのアセトニトリ
ル中で10g（60ミリモル）の２−（（モルフォリン−４
−イル）メチル）イミダゾール及び20ml（0.12モル）の
ジイソプロピルメチルアミンと混合し、24時間加熱還流
する。溶媒を減圧溜去し、残渣を500mlのジクロルメタ
ンに溶解する。ジクロルメタン層を各500mlの10％水酸
化カリウム液で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、活性炭処理し、濾過し減圧濃縮する。残渣をエーテ
ルから結晶化する。
ル中で10g（60ミリモル）の２−（（モルフォリン−４
−イル）メチル）イミダゾール及び20ml（0.12モル）の
ジイソプロピルメチルアミンと混合し、24時間加熱還流
する。溶媒を減圧溜去し、残渣を500mlのジクロルメタ
ンに溶解する。ジクロルメタン層を各500mlの10％水酸
化カリウム液で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、活性炭処理し、濾過し減圧濃縮する。残渣をエーテ
ルから結晶化する。
NMR（CDCl3,δppm）： 2.27（t,4）,3.20（s,6）,3.
42（t,4）,3.74（s,2）,7.01（d,1）,7.11（d,1）,8.50
（s,1） この物質（9g,27ミリモル）を25mlのシクロヘキセ
ン、2gのパラジウムカーボン及び150mlのエタノールと
合わせ、４時間還流する。濾過して触媒を除去し、濾液
を減圧濃縮する。残渣をエーテルから結晶化させる。
42（t,4）,3.74（s,2）,7.01（d,1）,7.11（d,1）,8.50
（s,1） この物質（9g,27ミリモル）を25mlのシクロヘキセ
ン、2gのパラジウムカーボン及び150mlのエタノールと
合わせ、４時間還流する。濾過して触媒を除去し、濾液
を減圧濃縮する。残渣をエーテルから結晶化させる。
NMR（CDCl3,δppm）： 2.38（t,4）,3.01（s,6）,3.
48（t,4）,3.67（s,2）,3.77（s,2）,7.14（d,2）,8.27
（s,1） このアミノ化合物6g（18ミリモル）を150mlの1,2−ジ
クロルベンゼン中で3.5g（22ミリモル）のカルボニルジ
イミダゾールと合わせ、窒素気流下２時間加熱還流す
る。室温まで冷却し、300gのシリカゲル上で２％のメタ
ノール−ジクロルメタン混液をもちいてクロマトグラフ
ィーを行う。該当する分画を合わせて減圧濃縮する。残
渣を酢酸エチルから結晶化させ標記化合物を得る。
48（t,4）,3.67（s,2）,3.77（s,2）,7.14（d,2）,8.27
（s,1） このアミノ化合物6g（18ミリモル）を150mlの1,2−ジ
クロルベンゼン中で3.5g（22ミリモル）のカルボニルジ
イミダゾールと合わせ、窒素気流下２時間加熱還流す
る。室温まで冷却し、300gのシリカゲル上で２％のメタ
ノール−ジクロルメタン混液をもちいてクロマトグラフ
ィーを行う。該当する分画を合わせて減圧濃縮する。残
渣を酢酸エチルから結晶化させ標記化合物を得る。
NMR（DMSO,δppm）： 2.60（t,4）,3.03（s,6）,3.5
2（t,4）,4.37（s,2）,7.85（s,1）,8.39（s,1）,10.65
（s,1） 以下の物質は実施例15と同様の方法にて製造した。
2（t,4）,4.37（s,2）,7.85（s,1）,8.39（s,1）,10.65
（s,1） 以下の物質は実施例15と同様の方法にて製造した。
実施例16 ９−エチル−４−〔Ｎ−（２−（ピリジン−
２−イル）エチル）メチルアミノ〕イミダゾ〔5,1−
ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン 4,6−ジクロロ−５−ニトロピリミジンを２−（２−
（メチルアミノ）エチル）ピリジンで処理し、次いで２
−エチルイミダゾールと反応させ、塩化錫（２価）で還
元し、カルボニルジイミダゾールで閉環させることによ
り製造した。
２−イル）エチル）メチルアミノ〕イミダゾ〔5,1−
ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン 4,6−ジクロロ−５−ニトロピリミジンを２−（２−
（メチルアミノ）エチル）ピリジンで処理し、次いで２
−エチルイミダゾールと反応させ、塩化錫（２価）で還
元し、カルボニルジイミダゾールで閉環させることによ
り製造した。
実施例17 ９−エチル−４−〔（１−メチルピペリジン
−４−イル）メチルアミノ〕イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテ
リジン−６（5H）−オン 4,6−ジクロロ−５−ニトロピリミジンを１−メチル
−４−（メチルアミノ）ピペリジンで処理し、次いで２
−エチルイミダゾールと反応させ、還流エタノール中パ
ラジウムカーボンとシクロヘキセンで還元し、カルボジ
イミダゾールで閉環させることにより製造した。
−４−イル）メチルアミノ〕イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテ
リジン−６（5H）−オン 4,6−ジクロロ−５−ニトロピリミジンを１−メチル
−４−（メチルアミノ）ピペリジンで処理し、次いで２
−エチルイミダゾールと反応させ、還流エタノール中パ
ラジウムカーボンとシクロヘキセンで還元し、カルボジ
イミダゾールで閉環させることにより製造した。
実施例18 ４−〔（１−メチルピペリジン−４−イル）
メチルアミノ〕−８−フェニルイミダゾ〔2,1−ｈ〕プ
テリジン−６（5H）−オン ６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジ
ン−４−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミンを
４−フェニルイミダゾールで処理し、塩化錫（２価）で
還元し、カルボニルジイミダゾールで閉環させることに
より製造した。
メチルアミノ〕−８−フェニルイミダゾ〔2,1−ｈ〕プ
テリジン−６（5H）−オン ６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジ
ン−４−イル）−５−ニトロピリミジン−４−アミンを
４−フェニルイミダゾールで処理し、塩化錫（２価）で
還元し、カルボニルジイミダゾールで閉環させることに
より製造した。
実施例19 ９−エチル−４−〔Ｎ（フェニルメチル）メ
チルアミノ〕イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5
H）−オン 4,6−ジクロロ−５−ニトロピリミジンをＮ−メチル
ベンジルアミンで処理し、２−エチルイミダゾールと反
応させ、次いで塩化錫（２価）で還元し、カルボニルジ
イミダゾールで閉環させることにより製造する。
チルアミノ〕イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5
H）−オン 4,6−ジクロロ−５−ニトロピリミジンをＮ−メチル
ベンジルアミンで処理し、２−エチルイミダゾールと反
応させ、次いで塩化錫（２価）で還元し、カルボニルジ
イミダゾールで閉環させることにより製造する。
実施例20 ９−エチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ
〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン 実施例19の生成物を２当量の水酸化ナトリウムを含有
するエタノール中、パラジウムカーボンにより50psiに
て50℃で24時間水素添加した。触媒を除去し、塩化アン
モニウムの飽和溶液を加えて生成物を沈澱させる。固形
物を濾取し、水及びエタノールで洗浄し標記化合物を得
た。
〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン 実施例19の生成物を２当量の水酸化ナトリウムを含有
するエタノール中、パラジウムカーボンにより50psiに
て50℃で24時間水素添加した。触媒を除去し、塩化アン
モニウムの飽和溶液を加えて生成物を沈澱させる。固形
物を濾取し、水及びエタノールで洗浄し標記化合物を得
た。
実施例21 ９−エチル−７−メチル−４−〔Ｎ−（２−
（ジメチルアミノ）エチル）メチルアミノ〕イミダゾ
〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン 4,6−ジクロロ−５−ニトロピリミジンをN,N,N′−ト
リメチルエチレンジアミンで処理し、２−エチル−４−
メチル−イミダゾールと反応させ、塩化錫（２価）で還
元して、カルボニルジイミダゾールで閉環させることに
より製造した。
（ジメチルアミノ）エチル）メチルアミノ〕イミダゾ
〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン 4,6−ジクロロ−５−ニトロピリミジンをN,N,N′−ト
リメチルエチレンジアミンで処理し、２−エチル−４−
メチル−イミダゾールと反応させ、塩化錫（２価）で還
元して、カルボニルジイミダゾールで閉環させることに
より製造した。
実施例22 ９−エチル−４−〔（（２−ジメチルアミ
ノ）エチル）メチルアミノ〕イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテ
リジン−６（5H）−オン 4,6−ジクロロ−５−ニトロピリミジンをN,N,N′−ト
リメチルエチレンジアミンで処理し、２−エチルイミダ
ゾールと反応させ、塩化錫（２価）で還元して、カルボ
ニルジイミダゾールで閉環させることにより製造した。
ノ）エチル）メチルアミノ〕イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテ
リジン−６（5H）−オン 4,6−ジクロロ−５−ニトロピリミジンをN,N,N′−ト
リメチルエチレンジアミンで処理し、２−エチルイミダ
ゾールと反応させ、塩化錫（２価）で還元して、カルボ
ニルジイミダゾールで閉環させることにより製造した。
実施例23 ９−エチル−４−〔（１−メチルピペリジン
−４−イル）アミノ〕イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン
−６（5H）−オン 4,6−ジクロロ−５−ニトロピリミジンを１−メチル
−４−（ベンジルアミノ）ピペリジンで処理し、２−エ
チルイミダゾールと反応させ、塩化錫（２価）で還元
し、カルボニルジイミダゾールで閉環させ、そして6N塩
酸と30分間還流して脱ベンジル化することにより製造し
た。
−４−イル）アミノ〕イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン
−６（5H）−オン 4,6−ジクロロ−５−ニトロピリミジンを１−メチル
−４−（ベンジルアミノ）ピペリジンで処理し、２−エ
チルイミダゾールと反応させ、塩化錫（２価）で還元
し、カルボニルジイミダゾールで閉環させ、そして6N塩
酸と30分間還流して脱ベンジル化することにより製造し
た。
実施例23a ４（（２−ジエチルアミノ）シクロヘキシ
ル）アミノ）−９−エチルイミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリ
ジン−６（5H）−オン 4,6−ジクロロ−５−ニトロピリミジンをＮ−ベンジ
ル−２−（ジエチルアミノ）シクロヘキシルアミンで処
理し、２−エチルイミダゾールと反応させ、塩化錫（２
価）で還元し、カルボニルジイミダゾールで閉環させ、
そして5N塩酸と３時間還流して脱ベンジル化することに
より製造した。
ル）アミノ）−９−エチルイミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリ
ジン−６（5H）−オン 4,6−ジクロロ−５−ニトロピリミジンをＮ−ベンジ
ル−２−（ジエチルアミノ）シクロヘキシルアミンで処
理し、２−エチルイミダゾールと反応させ、塩化錫（２
価）で還元し、カルボニルジイミダゾールで閉環させ、
そして5N塩酸と３時間還流して脱ベンジル化することに
より製造した。
実施例24 ９−エチル−４−〔（２−フェニルメトキ
シ）エチル）メチルアミノ〕イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテ
リジン−６（5H）−オン Ｎ−（２−フェニルメトキシ）エチル）メチルアミン
を4,6−ジクロロ−５−ニトロピリミジンで処理し、２
−エチルイミダゾールと反応させ、塩化錫（２価）で還
元し、カルボニルジイミダゾールで閉環させることによ
り製造した。
シ）エチル）メチルアミノ〕イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテ
リジン−６（5H）−オン Ｎ−（２−フェニルメトキシ）エチル）メチルアミン
を4,6−ジクロロ−５−ニトロピリミジンで処理し、２
−エチルイミダゾールと反応させ、塩化錫（２価）で還
元し、カルボニルジイミダゾールで閉環させることによ
り製造した。
実施例25 ９−エチル−４−〔（２−ヒドロキシエチ
ル）メチルアミノ〕イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−
６（5H）−オン 実施例24の生成物を1.1当量の水酸化ナトリウムを含
有するメタノール中パラジウムカーボンで50psi下８時
間水素添加することにより製造した。
ル）メチルアミノ〕イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−
６（5H）−オン 実施例24の生成物を1.1当量の水酸化ナトリウムを含
有するメタノール中パラジウムカーボンで50psi下８時
間水素添加することにより製造した。
実施例26 ９−エチル−４−〔（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ〕−７−メチルイミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリ
ジン−６（5H）−オン 4,6−ジクロロ−５−ニトロピリミジンをＮ−（２−
（ベンジルオキシ）エチル）ベンジルアミンで処理し、
次いで２−エチル−４−メチルイミダゾールと反応さ
せ、塩化錫（２価）で還元し、カルボニルジイミダゾー
ルで閉環させ、そして1.1当量の水酸化ナトリウムを含
有するメタノール中パラジウムカーボンで50psi下50℃
で24時間反応させることにより製造した。
ル）アミノ〕−７−メチルイミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリ
ジン−６（5H）−オン 4,6−ジクロロ−５−ニトロピリミジンをＮ−（２−
（ベンジルオキシ）エチル）ベンジルアミンで処理し、
次いで２−エチル−４−メチルイミダゾールと反応さ
せ、塩化錫（２価）で還元し、カルボニルジイミダゾー
ルで閉環させ、そして1.1当量の水酸化ナトリウムを含
有するメタノール中パラジウムカーボンで50psi下50℃
で24時間反応させることにより製造した。
実施例27 ９−エチル−７−メチル−４−（ジメチルア
ミノ）イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オ
ン 4,6−ジクロロ−５−ニトロピリミジンをジメチルア
ミンで処理し、次いで２−エチル−４−メチルイミダゾ
ールと反応させ、塩化錫（２価）で還元し、そしてカル
ボニルジイミダゾールで閉環させることにより製造し
た。
ミノ）イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オ
ン 4,6−ジクロロ−５−ニトロピリミジンをジメチルア
ミンで処理し、次いで２−エチル−４−メチルイミダゾ
ールと反応させ、塩化錫（２価）で還元し、そしてカル
ボニルジイミダゾールで閉環させることにより製造し
た。
実施例28 ９−エチル−７−メチル−４−（ジメチルア
ミノ）−２−（メチルチオ）イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテ
リジン−６（5H）−オン 4,6−ジクロロ−５−ニトロ−２−（メチルチオ）ピ
リミジンをジメチルアミンで処理し、次いで２−エチル
−４−メチルイミダゾールと反応させ、塩化錫（２価）
で還元し、そしてカルボニルジイミダゾールで閉環させ
ることにより製造した。
ミノ）−２−（メチルチオ）イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテ
リジン−６（5H）−オン 4,6−ジクロロ−５−ニトロ−２−（メチルチオ）ピ
リミジンをジメチルアミンで処理し、次いで２−エチル
−４−メチルイミダゾールと反応させ、塩化錫（２価）
で還元し、そしてカルボニルジイミダゾールで閉環させ
ることにより製造した。
実施例29 ９−エチル−７−メチル−４−（ジメチルア
ミノ）−２−（メチルスルホニル）イミダゾ〔5,1−
ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン 実施例28の生成物を10％メタノール含有ジクロルメタ
ン中、３当量のｍ−クロル安息香酸で０乃至20℃にて酸
化することにより製造した。反応混合液を５％炭酸水素
カリウム液で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム
上で乾燥し、活性炭処理し、乾燥近くまで濃縮する。残
渣をアセトニトリルから結晶化させて標記化合物を得
る。
ミノ）−２−（メチルスルホニル）イミダゾ〔5,1−
ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン 実施例28の生成物を10％メタノール含有ジクロルメタ
ン中、３当量のｍ−クロル安息香酸で０乃至20℃にて酸
化することにより製造した。反応混合液を５％炭酸水素
カリウム液で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム
上で乾燥し、活性炭処理し、乾燥近くまで濃縮する。残
渣をアセトニトリルから結晶化させて標記化合物を得
る。
実施例30 ９−エチル−４−〔Ｎ−（フェニルメチル）
メチルアミノ〕−２−（メチルチオ）イミダゾ〔5,1−
ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン 4,6−ジクロロ−５−ニトロ−２−（メチルチオ）ピ
リミジンをＮ−ベンジルメチルアミンで処理し、次いで
２−エチルイミダゾールと反応させ、塩化錫（２価）で
還元し、そしてカルボニルジイミダゾールで閉環させる
ことにより製造した。
メチルアミノ〕−２−（メチルチオ）イミダゾ〔5,1−
ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン 4,6−ジクロロ−５−ニトロ−２−（メチルチオ）ピ
リミジンをＮ−ベンジルメチルアミンで処理し、次いで
２−エチルイミダゾールと反応させ、塩化錫（２価）で
還元し、そしてカルボニルジイミダゾールで閉環させる
ことにより製造した。
実施例31 ９−エチル−４−〔Ｎ−（フェニルメチル）
メチルアミノ〕−２−（メチルスルホニル）イミダゾ
〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン 実施例30の生成物を10％メタノール含有ジクロルメタ
ン中、３当量のｍ−クロル過安息香酸で酸化することに
より製造する。
メチルアミノ〕−２−（メチルスルホニル）イミダゾ
〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン 実施例30の生成物を10％メタノール含有ジクロルメタ
ン中、３当量のｍ−クロル過安息香酸で酸化することに
より製造する。
実施例32 ９−エチル−２−〔（（２−ジメチルアミ
ノ）エチル）アミノ〕−４−〔Ｎ−（フェニルメチル）
−メチルアミノ〕イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６
（5H）−オン 実施例31の生成物を10当量のN,N−ジエチルエチレン
ジアミンで120℃にて４時間処理することにより製造し
た。過剰のジアミンを減圧溜去し、残渣を10％炭酸カリ
ウム液で沈澱させた。固形物を濾取し、水で、次いでア
セトンで洗浄して標記化合物をえた。
ノ）エチル）アミノ〕−４−〔Ｎ−（フェニルメチル）
−メチルアミノ〕イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６
（5H）−オン 実施例31の生成物を10当量のN,N−ジエチルエチレン
ジアミンで120℃にて４時間処理することにより製造し
た。過剰のジアミンを減圧溜去し、残渣を10％炭酸カリ
ウム液で沈澱させた。固形物を濾取し、水で、次いでア
セトンで洗浄して標記化合物をえた。
実施例33 ９−エチル−２−〔（（２−ジエチルアミ
ノ）エチル）アミノ〕４−（メチルアミノ）イミダゾ
〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン 実施例32の生成物より１当量の水酸化ナトリウムを含
有するメタノール中、パラジウムカーボンで50℃,50psi
下で24時間水素添加することにより製造した。
ノ）エチル）アミノ〕４−（メチルアミノ）イミダゾ
〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン 実施例32の生成物より１当量の水酸化ナトリウムを含
有するメタノール中、パラジウムカーボンで50℃,50psi
下で24時間水素添加することにより製造した。
実施例34 ９−エチル−４−〔（（２−ジエチルアミ
ノ）エチル）アミノ〕−７−メチルイミダゾ〔5,1−
ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン 4,6−ジクロロ−５−ニトロピリミジンをN,N−ジエチ
ル−Ｎ−ベンジルエチレンジアミンで処理し、次いで２
−エチル−４−メチルイミダゾールと反応させ、塩化錫
（２価）で還元し、カルボニルジイミダゾールで閉環
し、そして6N塩酸で脱ベンジル化することにより製造し
た。
ノ）エチル）アミノ〕−７−メチルイミダゾ〔5,1−
ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン 4,6−ジクロロ−５−ニトロピリミジンをN,N−ジエチ
ル−Ｎ−ベンジルエチレンジアミンで処理し、次いで２
−エチル−４−メチルイミダゾールと反応させ、塩化錫
（２価）で還元し、カルボニルジイミダゾールで閉環
し、そして6N塩酸で脱ベンジル化することにより製造し
た。
実施例35 ９−エチル−７−メチル−４−〔（２−（モ
ルフォリン−４−イル）エチル）アミノ〕イミダゾ〔5,
1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン 4,6−ジクロロ−５−ニトロピリミジンを４−（２−
ベンジルアミノ）エチルモルフォリンで処理し、次いで
２−エチル−４−メチルイミダゾールと反応させ、塩化
錫（２価）で還元し、カルボニルジイミダゾールで閉環
させ、そして6N塩酸で脱ベンジル化することにより製造
した。
ルフォリン−４−イル）エチル）アミノ〕イミダゾ〔5,
1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン 4,6−ジクロロ−５−ニトロピリミジンを４−（２−
ベンジルアミノ）エチルモルフォリンで処理し、次いで
２−エチル−４−メチルイミダゾールと反応させ、塩化
錫（２価）で還元し、カルボニルジイミダゾールで閉環
させ、そして6N塩酸で脱ベンジル化することにより製造
した。
実施例36 ９−エチル−７−メチル−４−〔（３−（モ
ルフォリン−４−イル）プロピル）アミノ〕イミダゾ
〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン 4,6−ジクロロ−５−ニトロピリミジンを４−（２−
ベンジルアミノ）エチルモルフォリンで処理し、次いで
４−フェニルイミダゾールと反応させ、塩化錫（２価）
で還元し、カルボニルジイミダゾールで閉環し、そして
6N塩酸で脱ベンジル化することにより製造した。
ルフォリン−４−イル）プロピル）アミノ〕イミダゾ
〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン 4,6−ジクロロ−５−ニトロピリミジンを４−（２−
ベンジルアミノ）エチルモルフォリンで処理し、次いで
４−フェニルイミダゾールと反応させ、塩化錫（２価）
で還元し、カルボニルジイミダゾールで閉環し、そして
6N塩酸で脱ベンジル化することにより製造した。
実施例37 ４−〔（２−（モルフォリン−４−イル）エ
チル）アミノ〕−８−フェニルイミダゾ〔2,1−ｈ〕プ
テリジン−６（5H）−オン 4,6−ジクロロ−５−ニトロピリミジンを４−（２−
ベンジルアミノ）エチルモルフォリンで処理し、次いで
４−フェニルイミダゾールと反応させ、塩化錫（２価）
で還元し、カルボニルイミダゾールで閉環させ、そして
6N塩酸で脱ベンジル化することにより製造した。
チル）アミノ〕−８−フェニルイミダゾ〔2,1−ｈ〕プ
テリジン−６（5H）−オン 4,6−ジクロロ−５−ニトロピリミジンを４−（２−
ベンジルアミノ）エチルモルフォリンで処理し、次いで
４−フェニルイミダゾールと反応させ、塩化錫（２価）
で還元し、カルボニルイミダゾールで閉環させ、そして
6N塩酸で脱ベンジル化することにより製造した。
実施例38 ４−〔（３−（モルフォリン−４−イル）プ
ロピル）アミノ〕−８−フェニルイミダゾ〔2,1−ｈ〕
プテリジン−６（5H）−オン 4,6−ジクロロ−５−ニトロピリミジンを４−（３−
ベンジルアミノ）プロピルモルフォリンで処理し、次い
で４−フェニルイミダゾールと反応させ、塩化錫（２
価）で還元し、カルボニルジイミダゾールで閉環させ、
そして6N塩酸で脱ベンジル化することにより製造した。
ロピル）アミノ〕−８−フェニルイミダゾ〔2,1−ｈ〕
プテリジン−６（5H）−オン 4,6−ジクロロ−５−ニトロピリミジンを４−（３−
ベンジルアミノ）プロピルモルフォリンで処理し、次い
で４−フェニルイミダゾールと反応させ、塩化錫（２
価）で還元し、カルボニルジイミダゾールで閉環させ、
そして6N塩酸で脱ベンジル化することにより製造した。
実施例39 ９−（1H−イミダゾール−１−イル）メチル
−４−〔（２−モルフォリン−４−イル）エチル）アミ
ノ〕イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン 4,6−ジクロロ−５−ニトロピリミジンを４−（２−
ベンジルアミノ）エチルモルフォリンで処理し、２−
（（1H−イミダゾール−１−イル）メチル）イミダゾー
ルと反応させ、塩化錫（２価）で還元し、カルボニルジ
イミタゾールで閉環させ、そして1.1当量の水酸化ナト
リウムを含有するエタノール中、パラジウムカーボンで
50℃、50psi下にて水素添加することにより製造した。
−４−〔（２−モルフォリン−４−イル）エチル）アミ
ノ〕イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン 4,6−ジクロロ−５−ニトロピリミジンを４−（２−
ベンジルアミノ）エチルモルフォリンで処理し、２−
（（1H−イミダゾール−１−イル）メチル）イミダゾー
ルと反応させ、塩化錫（２価）で還元し、カルボニルジ
イミタゾールで閉環させ、そして1.1当量の水酸化ナト
リウムを含有するエタノール中、パラジウムカーボンで
50℃、50psi下にて水素添加することにより製造した。
実施例40 ９−エチル−4,7−ジメチル−２−（メチル
チオ）イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オ
ン ４−クロロ−６−メチル−２−（メチルチオ）−５−
ニトロピリミジンを２−エチル−４−メチルイミダゾー
ルで処理し、塩化錫（２価）で還元し、そしてカルボニ
ルジイミダゾールで閉環させることにより製造した。
チオ）イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オ
ン ４−クロロ−６−メチル−２−（メチルチオ）−５−
ニトロピリミジンを２−エチル−４−メチルイミダゾー
ルで処理し、塩化錫（２価）で還元し、そしてカルボニ
ルジイミダゾールで閉環させることにより製造した。
実施例41 ９−エチル−4,7−ジメチル−２−（メチル
スルホニル）イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5
H）−オン 実施例40の生成物を20％のメタノール含有ジクロルメ
タン中、３当量のｍ−クロル過安息香酸で０℃にて酸化
することにより製造した。
スルホニル）イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5
H）−オン 実施例40の生成物を20％のメタノール含有ジクロルメ
タン中、３当量のｍ−クロル過安息香酸で０℃にて酸化
することにより製造した。
実施例41a 4,9−ジエチル−７−メチル−２−（メチル
チオ）イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オ
ン ４−クロロ−６−エチル−２−（メチルチオ）−５−
ニトロピリミジンを２−エチル−４−メチルイミダゾー
ルで処理し、塩化錫（２価）で還元し、カルボニルジイ
ミダゾールで閉環することにより製造した。
チオ）イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オ
ン ４−クロロ−６−エチル−２−（メチルチオ）−５−
ニトロピリミジンを２−エチル−４−メチルイミダゾー
ルで処理し、塩化錫（２価）で還元し、カルボニルジイ
ミダゾールで閉環することにより製造した。
実施例41b 4,9−ジエチル−７−メチル−２−（メチル
スルホニル）イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5
H）−オン 実施例41aの生成物を５％のメタノール含有ジクロル
メタン中、４当量のｍ−クロル過安息香酸で０℃にて酸
化することにより製造した。
スルホニル）イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5
H）−オン 実施例41aの生成物を５％のメタノール含有ジクロル
メタン中、４当量のｍ−クロル過安息香酸で０℃にて酸
化することにより製造した。
実施例41c ２−（（2,3−ジヒドロキシプロピル）アミ
ノ）−4,9−ジエチル−７−メチルイミダゾ〔5,1−ｈ〕
プテリジン−６（5H）−オン 実施例41bの生成物をＮ−メチルピロリジノン中、10
当量の３−アミノ−1,2−プロパンジオールで100℃にて
18時間処理することにより製造した。混合物を水に注い
で生成物を析出させた。固形物を濾取し、水で、次いで
アセトニトリルで洗浄して標記化合物を得た。
ノ）−4,9−ジエチル−７−メチルイミダゾ〔5,1−ｈ〕
プテリジン−６（5H）−オン 実施例41bの生成物をＮ−メチルピロリジノン中、10
当量の３−アミノ−1,2−プロパンジオールで100℃にて
18時間処理することにより製造した。混合物を水に注い
で生成物を析出させた。固形物を濾取し、水で、次いで
アセトニトリルで洗浄して標記化合物を得た。
実施例42 ９−（1H−イミダゾール−１−イル）メチル
−４−〔（フェニルエチル）アミノ〕イミダゾ〔5,1−
ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン 4,6−ジクロロ−５−ニトロピリミジンをＮ−ベンジ
ルフェニルエチルアミンで処理し、次いで２−（1H−イ
ミダゾール−１−イル）メチルイミダゾールと反応さ
せ、塩化錫（２価）で還元し、カルボニルジイミダゾー
ルで閉環させ、そして1.1当量の水酸化ナトリウム含有
エタノール中、パラジウムカーボンで50psi下50℃にて
水素添加することにより製造した。
−４−〔（フェニルエチル）アミノ〕イミダゾ〔5,1−
ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン 4,6−ジクロロ−５−ニトロピリミジンをＮ−ベンジ
ルフェニルエチルアミンで処理し、次いで２−（1H−イ
ミダゾール−１−イル）メチルイミダゾールと反応さ
せ、塩化錫（２価）で還元し、カルボニルジイミダゾー
ルで閉環させ、そして1.1当量の水酸化ナトリウム含有
エタノール中、パラジウムカーボンで50psi下50℃にて
水素添加することにより製造した。
実施例43 ８−エチル−４−〔（２−（ジエチルアミ
ノ）エチル）アミノ〕イミダゾ〔2,1−ｈ〕プテリジン
−６（5H）−オン 4,6−ジクロロ−５−ニトロピリミジンをN,N−ジエチ
ル−Ｎ′−ベンジルエチレンジアミンで処理し、次いで
４−エチルイミダゾールで置換し、塩化錫（２価）で還
元し、カルボニルジイミダゾールで閉環させ、そして6N
塩酸で脱ベンジル化することにより製造した。
ノ）エチル）アミノ〕イミダゾ〔2,1−ｈ〕プテリジン
−６（5H）−オン 4,6−ジクロロ−５−ニトロピリミジンをN,N−ジエチ
ル−Ｎ′−ベンジルエチレンジアミンで処理し、次いで
４−エチルイミダゾールで置換し、塩化錫（２価）で還
元し、カルボニルジイミダゾールで閉環させ、そして6N
塩酸で脱ベンジル化することにより製造した。
実施例44 ９−エチル−４−〔（２−（ジエチルアミ
ノ）エチル）アミノ〕イミダゾ〔2,1−ｈ〕プテリジン
−６（5H）−オン 4,6−ジクロロ−５−ニトロピリミジンをN,N−ジエチ
ル−Ｎ′−ベンジルエチレンジアミンで処理し、次いで
１−トリチル−４−エチルイミダゾールと反応させ、塩
化錫（２価）で還元し、カルボニルジイミダゾールで閉
環させ、そして6N塩酸で脱ベンジル化することにより製
造した。
ノ）エチル）アミノ〕イミダゾ〔2,1−ｈ〕プテリジン
−６（5H）−オン 4,6−ジクロロ−５−ニトロピリミジンをN,N−ジエチ
ル−Ｎ′−ベンジルエチレンジアミンで処理し、次いで
１−トリチル−４−エチルイミダゾールと反応させ、塩
化錫（２価）で還元し、カルボニルジイミダゾールで閉
環させ、そして6N塩酸で脱ベンジル化することにより製
造した。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 9/10 １０３ Ａ６１Ｐ 9/10 １０３ 9/12 9/12
Claims (10)
- 【請求項１】次の式（Ｉ）， （式中、Ａは窒素又はCR2を、Ｂは窒素又はCR2を、及び
Ｄは窒素又はCR3を表し、 Ｒは水素、ヒドロキシル基、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、シクロアルキル基、アリール基、アリールオ
キシ基、ピリジニル基、３−ピリジニルオキシ基、R6S
（Ｏ）ｎ、Ｗ−ALK−Ｑ、−Ｎ（R7）２、 を表し、 R1は水素、ヒドロキシル基、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、シクロアルキル基、アリール基、アリールオ
キシ基、ピリジニル基、３−ピリジニルオキシ基、R6S
（Ｏ）ｎ、Ｗ−ALK−Ｑ、−Ｎ（R7）２、 を表し、 R2は水素、２個の隣接するヒドロキシル基で置換されて
いてもよいC1−C8の直鎖型又は分枝鎖型アルキル基、C3
−C8の直鎖型又は分枝鎖型アルケニル基、低級アルキル
基を有する低級アルコキシ基、アリール基、ピリジニル
基、低級アルキル基を有するシクロアルキル基、低級ア
ルキル基を有するアリール基、低級アルキル基を有する
ピリジニル基、低級アルキル基を有するアリールオキシ
基、低級アルキル基を有するピリジニルオキシ基、低級
アルキル−Ｎ（R8）２、 を表し、 R3は水素、低級アルキル基、アリール基、ピリジニル
基、低級アルキル基を有するアリールオキシ基又は低級
アルキル基を有するピリジニル基を表し、 R4は水素、C1−C8の直鎖型又は分枝鎖型アルキル基、C3
−C8の直鎖型又は分枝鎖型アルケニル基、低級アルキル
基を有するシクロアルキル基又は低級アルキル基を有す
るアリール基を表し、 R5は、水素又は低級アルキル基を表し、 R6は低級アルキル基、アリール基、ピリジニル基、低級
アルキル基を有するアリール基又は低級アルキル基を有
するピリジニル基を表し、 R7は同一又は異なって、水素、低級アルキル基、アリー
ル基又はピリジニル基を表し、 R8はR7と同一であり、 Ｑは−Ｏ−、 −Ｓ−、−CH2O− 又は−CH2S−を表し、 Ｗは水素、ヒドロキシル基、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、アリール基、アリールオキシ基、１若しくは
２のヒドロキシル基で置換されていてもよいピリジニル
基、ピリジニルオキシ基、フェニルメトキシ基、モルフ
ォリン−４−イル基、 を表し、 R9、R10はR7と同一であり、 R11は同一又は異なって、水素又はメチル基を表し、 Ｘは−CH2−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−又は−NR10を表
し、 ALKは、Ｑ若しくはＷがヘテロ原子のときＱ若しくはＷ
に隣接する炭素原子につくことがない単一のヒドロキシ
ル基で置換されていてもよいC1−C4の直鎖型又は分枝鎖
型アルキル基を表し、 ｎは整数０、１又は２を、ｐは整数０又は１をそれぞれ
表し、 但し、Ａ又はＢのうちただ一個及びＢ又はＤのうちただ
一個が窒素である。）で示される物質及びその薬剤学的
に許容しうる塩。 - 【請求項２】Ａが窒素であり、ＢがCR2であり且つＤがC
R3であることを特徴とする、請求項１に記載の物質。 - 【請求項３】Ａ及びＤが窒素であり且つＢがCR2である
ことを特徴とする、請求項１に記載の物質。 - 【請求項４】Ｂが窒素であり、ＡがCR2であり且つＤがC
R3であることを特徴とする、請求項１に記載の物質。 - 【請求項５】以下のいずれかの化合物である請求項４に
記載の物質： ９−エチル−４−〔Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）
エチル）メチルアミノ〕イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジ
ン−６（5H）−オン； ９−エチル−４−〔（１−メチルピペリジン−４−イ
ル）メチルアミノ〕イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−
６（5H）−オン； ９−エチル−４−〔Ｎ−（フェニルメチル）エチルアミ
ノ〕イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オ
ン； ９−エチル−４−（メチルアミノ）イミダゾ〔5,1−
ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン； ９−エチル−７−メチル−４−〔Ｎ−（２−（ジメチル
アミノ）エチル）メチルアミノ〕イミダゾ〔5,1−ｈ〕
プテリジン−６（5H）−オン； ９−エチル−４−〔（１−メチルピペリジン−４−イ
ル）アミノ〕イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5
H）−オン； ９−エチル−４−〔（２−ヒドロキシエチル）メチルア
ミノ〕イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オ
ン； ９−エチル−４−〔（２−（フェニルメトキシ）エチ
ル）メチルアミノ〕イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−
６（5H）−オン； ９−エチル−２−（２−エチル−４−メチル−1H−イミ
ダゾール−１−イル）−4,7−ジメチルイミダゾ〔5,1−
ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン； ９−エチル−４−〔（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕
−７−メチルイミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5
H）−オン； 4,9−ジエチル−２−（２−エチル−４−メチル−1H−
イミダゾール−１−イル）−７−メチルイミダゾ〔5,1
−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン； ９−エチル−２−（２−エチル−４−メチル−1H−イミ
ダゾール−１−イル）−７−メチル−４−（２−プロピ
ル）イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オ
ン； ９−エチル−２−（メチルスルホニル）−４−〔（Ｎ−
フェニルメチル）メチルアミト〕イミダゾ〔5,1−ｈ〕
プテリジン−６（5H）−オン； ９−エチル−２−〔〔（２−ジエチルアミノ）エチル〕
アミノ〕−４−〔（Ｎ−フェニルメチル）メチルアミ
ノ〕イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オ
ン； ９−エチル−２−〔（２−ジエチルアミノ）エチル〕ア
ミノ−４−メチルアミノイミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジ
ン−６（5H）−オン； ４−（ジメチルアミノ）−９−（（モルフォリン−４−
イル）メチル）イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5
H）−オン； ９−エチル−７−メチル−４−（ジメチルアミノ）イミ
ダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン； ９−エチル−７−メチル−４−（ジメチルアミノ）−２
−メチルチオイミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5
H）−オン； ９−エチル−７−メチル−４−（ジメチルアミノ）−２
−（メチルスルホニル）イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジ
ン−６（5H）−オン； 4,9−ジエチル−２−（２−エチル−1H−イミダゾール
−１−イル）イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5
H）−オン； 4,9−ジエチル−２−（1H−イミダゾール−１−イル）
イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン； ９−エチル−２−（２−エチル−1H−イミダゾール−１
−イル）−４−プロピルイミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジ
ン−６（5H）−オン； ９−エチル−２−（1H−イミダゾール−１−イル）−４
−プロピルイミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）
−オン； ９−エチル−４−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ア
ミノ−７−メチルイミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６
（5H）−オン； ９−エチル−７−メチル−４−（（２−モルフォリン−
４−イル）エチル）アミノ）イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテ
リジン−６（5H）−オン； ９−エチル−７−メチル−４−（（３−モルフォリン−
４−イル）プロピル）アミノ）イミダゾ〔5,1−ｈ〕プ
テリジン−６（5H）−オン； 4,7−ジメチル−９−エチル−２−（メチルスルホニ
ル）イミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オ
ン； ９−（1H−イミダゾール−１−イル）メチル−４−
（（２−モルフォリン−４−イル）エチル）アミノ）イ
ミダゾ〔5,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン。 - 【請求項６】Ｄが窒素であり、ＡがCR2であり且つＢがC
R2であることを特徴とする、請求項１に記載の物質。 - 【請求項７】以下のいずれかの化合物である請求項６に
記載の物質： ４−〔（１−メチルピペリジン−４−イル）メチルアミ
ノ〕−８−フェニルイミダゾ〔2,1−ｈ〕プテリジン−
６（5H）−オン； ４−エチル−２−（1H−イミダゾール−１−イル）イミ
ダゾ〔2,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オン； ２−（1H−イミダゾール−１−イル）−４−（２−プロ
ピル）イミダゾ〔2,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−オ
ン； ４−（（３−（モルフォリン−４−イル）プロピル）ア
ミノ）−８−フェニルイミダゾ〔2,1−ｈ〕プテリジン
−６（5H）−オン； ４−〔〔２−モルフォリン−４−イル）エチル〕アミ
ノ〕−８−フェニルイミダゾ〔2,1−ｈ〕プテリジン−
６（5H）−オン； 8,9−ジメチル−２−（4,5−ジメチル−1H−イミダゾー
ル−１−イル）イミダゾ〔2,1−ｈ〕プテリジン−６（5
H）−オン； ８−エチル−４−〔（２−（ジエチルアミノ）エチル）
アミノ〕イミダゾ〔2,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−
オン； ９−エチル−４−〔（２−（ジエチルアミノ）エチル）
アミノ〕イミダゾ〔2,1−ｈ〕プテリジン−６（5H）−
オン。 - 【請求項８】式（Ｉ）、 （式中、Ｒ、R1、Ａ、Ｂ及びＤは請求項１における定義
に同じ。）で示される化合物を製造する方法であって、
式（II）、 （式中、Ｒ、R1、Ａ、Ｂ及びＤは式（Ｉ）におけると同
じ。）で示される化合物と、１乃至４当量過剰の二重に
活性化された炭酸誘導体とを、不活性な非プロトン性溶
媒中で150乃至約200℃の温度範囲にて約30分間乃至６時
間反応させることを特徴とする方法。 - 【請求項９】該二重に活性化された炭酸誘導体がカルボ
ニルジイミダゾールであり、該不活性な非プロトン性溶
媒が1,2−ジクロルベンゼンであり、該温度範囲が150乃
至180℃であり、且つ、反応時間が約１時間であること
を特徴とする、請求項８に記載の製造方法。 - 【請求項１０】請求項１に記載の化合物の少なくとも一
と非毒性の薬剤学的に許容し得る担体の一又は２以上と
を含んでなることを特徴とする血管拡張剤。
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