JP2005504752A5

JP2005504752A5 -

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Publication number: JP2005504752A5
Application number: JP2003516515A
Authority: JP
Filing date: 2002-07-26
Publication date: 2009-04-02
Anticipated expiration: 2022-07-26

Description

工程Ｅ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−９−フルオロ−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン
パイレックス容器中の４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．０ｇ、６．４ミリモル）に、ＴＨＦ（２Ｌ）を添加し、この溶液に、攪拌しながら、光＞３５０ｎｍを４５分間照射した。照射の間、この溶液は一時的に赤みがかったピンク色に変わり、この色は、照射することなく更に攪拌すると消失した。この時点で、更なる照射は反応を再開始しなかった。更に２回のバッチを同じようにして処理した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、溶離剤としてＴＨＦ／トルエン（３／７→７／３）を使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。メタノールから再結晶した後、標題化合物（２．６ｇ）を、イミダゾール互変異性体の混合物として得た。

主互変異性体の１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１２．９（ｓ，１Ｈ）；１０．０８（ｄｄ，Ｊ１＝１４．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．６（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ；Ｊ２＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．８９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．６（ｄｔ，Ｊ１＝８．７Ｈｚ，Ｊ２＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．６４（ｓ，３Ｈ）；１．５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）３２４（Ｍ＋１）；ＬＣ１：１．４６分。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：３３０．１（Ｍ＋１），ＬＣ１：１．５６分。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１０．０５（ｂｒｄ，１Ｈ）；８．６５（ｄｄ，Ｊ１＝８．７Ｈｚ，Ｊ２＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．６６−７．４８（芳香族Ｈｓ，５Ｈ）；７．３７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：４０８．１（Ｍ＋１），ＬＣ１：１．７６分。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１１．７２（ｂｒｓ，１Ｈ）；１０．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．５２（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．８７（ｄｄ，Ｊ１＝８，２Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．８１（ｄｄ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．６０（ｄｔ，Ｊ１＝７．５Ｈｚ，Ｊ２＝１．１Ｈｚ，４Ｈ）；７．５１（ｄｔ，Ｊ１＝７．５Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）。

Claims

式Ｉ：

［式中、- - - - 結合のある結合は二重結合であり、他の結合は単結合であり、
Ｑは、Ｎ又はＣであり、
Ｒ^１は、利用可能な原子価を有する窒素原子に結合しており、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール−Ｃ_１−３アルキル及びアリール（但し、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル及びアリールは、Ｘから独立に選択された１個から３個の基によって置換されてもよい）から選択され、
Ｒ^２は、Ｒ^１から選択された基であり、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６及びＲ^７は、水素、Ｘ、Ｃ_２−６アルケニル及びＣ_３−６シクロアルキル（但し、該アルケニル及びシクロアルキルは、Ｘから独立に選択された１個から３個の基によって置換されてもよい）から独立に選択され、
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃｙ及びＣｙ−Ｃ_１−３アルキル（但し、該アルキル、アルケニル及びＣｙは、Ｘから独立に選択された１個から３個の基によって置換されてもよい）から選択され、
Ｃｙは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
Ｘは、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＣＮ、
（ｃ）ＯＲ^ａ、
（ｄ）Ｃ_１−６ペルフルオロアルキル、
（ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、
（ｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、
（ｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、
（ｈ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、
（ｉ）ＮＨＲ^ｂＮＨＲ^ｂ、
（ｊ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、
（ｋ）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、
（ｌ）フェニル（但し、フェニルは、Ｒ^Ｘから独立に選択された１個から３個の基によって置換されてもよい）、
（ｍ）ＯＨ、Ｃ_３−７シクロアルキル、フェニル又はヘテロシクリルによって任意に置換されたＣ_１−６アルキル（但し、フェニルは、Ｒ^Ｘから独立に選択された１個から３個の基によって置換されてもよく、該ヘテロシクリルは、Ｒｙから独立に選択された１個から３個の基によって置換されてもよい）、
（ｎ）ヘテロシクリル（但し、該ヘテロシクリルは、Ｒｙから独立に選択された１個から３個の基によって置換されてもよい）、
（ｏ）Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ（但し、ｎは０、１又は２である）及び
（ｐ）ＳＯ_２ＮＨＲ^ａ
から選択され、
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃｙ及びＣｙ−Ｃ_１−３アルキル（但し、該Ｃｙは、Ｒｙから選択された１個から３個の基によって置換されてもよい）から独立に選択され、又は
Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、それらが結合している原子と一緒に、酸素、硫黄及びＮ−Ｒ^ｅから独立に選択された０個から２個の追加のヘテロ原子を含有する４から７員の複素環式環を形成し、
Ｒ^ｅは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃｙ及びＣｙ−Ｃ_１−３アルキルから選択され、
Ｒ^ｘは、ハロ、フェニル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル、ＮＨ_２、ＮＨＣ_１−６アルキル、Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルから選択され、
Ｒｙは、Ｒ^ｘ、オキソ、Ｃ_３−７シクロアルキルによって置換されたＣ_１−６アルキル及びＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２−フェニルから選択された基である］
の化合物又はその医薬適合性の塩。
Ｒ^１が、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル及びアリール−Ｃ_１−３アルキル（但し、アルキル、シクロアルキル及びアリールは、Ｘから独立に選択された１個又は２個の基によって置換されてもよい）から選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^３及びＲ^４が、水素、ハロゲン及びトリフルオロメチルから独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
ＱがＣであり、およびＲ^３及びＲ^４の一方が９位に於いてハロゲン又はトリフルオロメチルであり、他方がＨ、ハロゲン又はトリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^５が、Ｃ_１−６アルキル及びＣｙ（但し、それぞれは、Ｘから独立に選択された１個から３個の基によって置換されてもよい）から選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^５が、Ｘから独立に選択された１個から３個の基によって置換されてもよいフェニルである、請求項１に記載の化合物。
ＱがＣである、請求項１に記載の化合物。
ＱがＮである、請求項１に記載の化合物。
請求項１に記載の化合物及び医薬適合性の担体を含む医薬組成物。
哺乳動物に於けるヤヌスプロテインチロシンキナーゼ媒介疾患の治療用医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。