DK158741B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af biskvaternaere ammoniumderivater af 2beta,16beta-dipiperidino-5alfa-androstaner - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af biskvaternaere ammoniumderivater af 2beta,16beta-dipiperidino-5alfa-androstaner Download PDFInfo
- Publication number
- DK158741B DK158741B DK260881A DK260881A DK158741B DK 158741 B DK158741 B DK 158741B DK 260881 A DK260881 A DK 260881A DK 260881 A DK260881 A DK 260881A DK 158741 B DK158741 B DK 158741B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- piperidino
- dipiperidino
- isobutyrate
- androstan
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
DK 158741 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte bis -kvaternære ammoniumderivater af 2β,16|3-dipiperidino-5a-androstaner med formlen I
5 hvori R2 = CH_, C0Hc eller CH0CH=CH_, R3 = CH-, C-H_ eller
O Z O Z 2 3 Z O
CH2CH=CH2, med det forbehold, at Rz og RJ ikke samtidigt er CH3, R4 = 0 eller HOOR3), hvor R3 = H eller alifatisk carbacyl-(1-6C), og X = et halogenatom,
Bis-kvaternære ammoniumderivater af 23,16|3-dipiperidino-5a-androstaner kendes fra f.eks. de britiske patentskrifter nr. 1.138.605 og nr. 1.454.749. Se også Journal of Medicinal Chemistry 16, 1116-1124, (1973). Disse forbindelser har neuromuskulær blokerende virkning. En velkendt forbindelse af denne type er paneuroniumbromid (3a, 17g-diacetoxy= 15 -23,168-dipiperidino-5a-androstandimethobromid), som har vist sig at være et kemisk nyttigt ikke-depolariserende muskel= afslapningsmiddel med en virkningsvarighed af middellængde.
j.Pharm.Pharmacol. 1979, 31, side 831-836 angår de neufo-muskulært og autonomt blokerende virkninger af paneuronium-20 bromid og et stort antal biskvaternære og monokvaternære dermed analoge forbindelser. Kun nogle af de biskvaternære forbindelser udviser et mere gunstigt forhold mellem vagal blokering og neuromuskulær blokering, men de er til gengæld mindre aktive end paneuroniumbromid og har ikke tidsparametre (indtrædeIses-25 tid, restitutionstid), der frembryder ret stor fordel i for-
DK 158741 B
2 hold til pancuroniumbromids tidsparametre. Nogle af de omhandlede monokvaternære analoger udviser et mere gunstigt forhold mellem vagal blokering og neuromuskulær blokering end pancuroniumbromid, men for disse når tids-5 Parametrene og virkningsstyrken ikke op på et anvendeligt aktivitetsniveau.
Det har nu overraskende vist sig, at de her omhandlede hidtil ukendte bis-kvaternære ammoniumderivater af 2β,16β-dipiperidino-5a-androstaner med formlen I, hvori halogen-10 atomet fortrinsvis er et bromatom, er meget virkningsfulde neuromuskulært blokerende midler med en hurtig virkningsindtræden, en relativt kort virkningsvarighed og en kort restitutionstid. Meget bemærkelsesværdig er den korte virkningsvarighed og det høje forhold mellem virknings-15 indtrædelsestid og restitutionstid. De omhandlede hidtil ukendte forbindelser udviser endvidere en høj selektivitet, det vil sige, at de har et gunstigt forhold mellem neuro-muskulær virkning og uønsket vagolytisk virkning og hverken påvirker det kardiovaskulære system eller frigør hista-20 min i samme omfang som muskelafslapningsmidlet d-tubocurarin.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at 17-oxo- eller 17p-hydroxy-23,16f3-dipiperidino-3a-hydroxy-5a-androstan esterificeres med isosmørsyre eller et funk-25 tionelt derivat deraf, såsom anhydridet eller syrechloridet, til opnåelse af 3a-isobutyratet eller 3a,17fS-di-isobutyratet, hvorpå en eventuelt tilstedeværende 17-oxo-gruppe om ønsket reduceres til en 17f3-hydroxy-gruppe, der om ønsket esterificeres med en alifatisk C^_gCarbacylgruppe, hvorpå pipe-30 ridinogrupperne i 2- og 16-stillingen kvaterniseres ved omsætning med et methyl-, ethyl- og/eller allylhalogenid, idet der eventuelt gøres brug af forskellen i reaktivitet med hensyn til kvaternisering mellem 16-piperidinogruppen og 2-piperidinogruppen til opnåelse af biskvaternære forbindelser med forskellige kvaternære ammoniumgrupper i 2-og 16-stillingen.
DK 158741 B
3
Udgangsforbindelserne er 2β,163-dipiperidino-3a-hydroxy-5a-androstan-17-on og 2β,163-dipiperidino-5a-androstan-3a,178-diol, som kan fremstilles i overensstemmelse med de metoder, der er beskrevet i britisk patentskrift nr.
5 1.138.605.
Disse udgangsforbindelser esterificeres i 3-stillingen med i sosmørsyre eller fortrinsvis med et funktionelt derivat deraf, såsom anhydridet eller syrechloridet, og om ønsket i et passende opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid eller pyridin.
10 Esterificeringen af 3a-hydroxy-17-ketonen resulterer i 3a-isobu- tyratet, medens, esterificeringen af 3d, 17g-diolen resulterer i 3a, 173-di-isobutyratet. Til opnåelse af 3a-isobutyratet med en anderledes estergruppe i 178-stillingen, reduceres 3a-isobutyroxy-17-ketonen, f.eks. med et metalhydridkompleks, 15 såsom kaliumborhydrid, lithiumaluminiumhydrid, natriumtriet= hoxyaluminiumhydrid eller natriumtrimethoxyborhydrid,.i et passende opløsningsmiddel, f.eks. t-butanol, hvorefter 3a-iso= butyroxy-178-olen esterificeres med en alifatisk carboxylsyre med 1-6 carbonatomer, f.eks. eddikesyre, smørsyre, valeriane= 20 syre, capronsyre, trimethyleddikesyre eller et funktionelt derivat deraf, såsom anhydridet eller syrechloridet.
2β,16β-bispiperidino-3α-isobutyroxy-17-ketonen eller -17β-alkoholen eller acylaterne deraf omsættes med et methyl-, ethyl-eller allylhalogenid i et passende opløsningsmiddel, såsom methylen-25· chlorid elLer methylcyanid, ved stuetemperatur i flere dage eller ved en forøget temperatur, f.eks. 80°C, i 6 til 12 timer Eftersom 16-piperidinogruppen er mere reaktiv overfor kva-ternisering · end 2-piperidinogruppen, kan den 16-mono-kvaternære ammoniumforbindelse fremstilles ved behandling af 30 28 ,168-dipiperidinosteroidet med et methyl-,ethyl eller allyl= halogenid i et opløsningsmiddel, f.eks. ether, hvori det dannede 16-monokvaternære ammoniumsteroid er kun sparsomt opløseligt. Den 16-monokvaternære ammoniumforbindelse kan derefter yderligere behandles med et anderledes alkylhalogenid til opnåelse af den tilsvarende 28,168-bis-kvaternære ammoniumforbindelse.
Anionen i de biskvaternære ammoniumderivater fremstillet ifølge opfindelsen (X ) er halogen, f.eks. Cl , Br eller I , fortrinsvis Br .
DK 158741 B
4
De omhandlede biskvaternære ammoniumforbindelser er især beregnet til anvendelse inden for klinisk praksis til frembrin-5 gelse af skelet-muskulær lammelse under kirurgiske indgreb.
Forbindelserne administreres sædvanligvis ved hjælp af intravenøs indsprøjtning i begyndelsesdoser mellem 10 og 50 mg (bolus-indsprøjtning), om nødvendigt efterfulgt af mindre supplerende doser.
10 Forbindelserne har en meget kort virkningsvarighed, der ligger i intervallet fra 25 til 75% af virkningsvarigheden af pancuroniumbromid. Forholdet mellem indtrædelsestid og restitutionstid ligger i intervallet fra 1 til 10, det vil sige at restitutionstiderne er lig med eller endog kortere end ind-15 trædelsestiderne. (For pancuroniumbromids vedkommende er restitutionstiden længere: end indtrædelsestiden).
Forsøgsrapport:
Neuromuskulær blokering i chloralose-bedøvede katte (virkninger på tibialis). Vedrørende forsøgsmetoden henvises 20 til Durant, J.Pharm.Pharmacol. 1979, 31, side 831-832.
Resultater:
TABEL
Forbin- EDgg(n.b.) Indtræden Restitution ED,-g(v.b.)
delse ug/kg_(minutter) (minutter) _R
1 34 4,3 8,8 62 1,8 25 18 161 0,9 1,9 328 2,0 A 21 5,5 1,9 175 8,3 B 91 2,3 1,7 226 2,5 C 10 10,6 9,1 155 15,5 D 35 4,5 1,1 89 2,5
DK 158741 B
5
Bemærkninger til tabellen: ED,-q (n.b.) = dosis i pg/kg, der frembragte 50% formindskelse af strækningsspænding (angivende neuromuskulært blokerende virkningsstyrke).
5 ED50 (v*k·) = dosis i pg/kg, der frembragte 50% vagal blokering (50% inhibering af hjertets reaktioner på vagal stimulation) .
R = forholdet mellem ED^ (v.b.) og ED^q (n.b.).
1 = 2|3,163-dipiperidino-5a-androstan-3a,17|B-diol-diacetat-10 dimethobromid (forbindelse 1 i tabel 1 i Durants artikel).
18 = 23/163“dipiperidino-5a-androstan-3a,173-diol-diisobutyrat-dimethobromid (forbindelse 18 i tabel 1 i Durants artikel).
A = 2β-(1"-methyl-1'-piperidino)-163-(l"-ethyl-1"-piperidino)-5a-androstan-3a,173-diol-3-isobutyrat-17-acetat-dibromid.
15 B = 23- (1' -methyl-l'-piperidino)-16(3- (l"-ethyl-l"-piperidino) -5 a-androstan-3a,173-diol-3,17-diisobutyrat-dibromid.
C = 23-(l,-allyl-l,-piperidino)-163-(l"-ethyl-l,,-piperidino)-5a-androstan-3a,173“cliol-3-isobutyrat-17-acetat-dibromid.
D = 23r163-dipiperidino-5a-androstan-3a,173“diol-3-isobutyrat-20 17-acetat-diallylbromid.
Forbindelse 1 er pancuroniumbromid, medens forbindelse 18 er den kendte forbindelse, der strukturelt er nærmest beslægtet med de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser. Det ses, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede for-25 bindeisers forhold mellem vagal blokering og neuromuskulær blokering er mere gunstigt, end det er for forbindelserne 1 og 18, at de omhandlede forbindelser er meget aktive, og at restitutionstiderne er kortere end indtrædelsestiderne.
Sammenligningsdataene viser således, at de ved fremgangsmåden 30 ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har overraskende og værdifulde terapeutiske egenskaber.
6 DK 158741 B
Korte restitutionstider kan være fordelagtige i situationer, hvor det er af yderste vigtighed, at den neuromuskulære blokering kan fjernes så hurtigt som muligt efter ophør af doseringen af det muskelafslappende middel. Indtrædelses-5 tiden er af mindre betydning i denne henseende, eftersom tiden til forberedelse af patienten til en operation sædvanligvis er lang nok efter begyndelsen af doseringen af det muskelafslappende middel til opnåelse af 100S neuromuskulær blokering, før operationen begyndes.
2q Opfindelsen illustreres nærmere i de efterfølgende eksempler. Eksempel I
aj 2g-,163-dip iperidino-5a-androstan-3 α ,17 g-d;iol-di-isobuty= rat.·
Isobutyrylchlorid (40 ml) blev i løbet af 10 minutter sat til 15 en omrørt opløsning af 2β,16β-dipiperidino-5a-androstan-3a, 173-diol (40 g) i methylendichlorid (200 ml), idet reaktions-temperaturen blev holdt ved 5°C + 5°. Efter 16 timer blev mættet kaliumbicarbonatopløsning (250 ml) tilsat, hvorved det sikredes, at pH-værdien til slut var over 7. Methylendi= 20 chlorid-laget blev underkastet en yderligere kaliumbicarbonat-vaskning efterfulgt af vand indtil pH = 7. Den tørrede ekstrakt resulterede efter inddampning til tørhed i vakuum i en brun gummi (52,4 g), som blev filtreret gennem en søjle af syrevasket aluminiumoxid (2 vægtdele svarende til 104,8 g) 25 i ether til opnåelse af et bleggult eluat, som efter inddamp- ningen (etherinddampning) resulterede i 48,1 g ikke-krystal- linsk 3,17-di-isobutyrat.
(b)28,16g-dipiperidino-5a-androstan-3a,17g-diol-di-isobutyrat-di-ethobromid. 1 2 3 4 5 6
Ethylbromid (10,0 g) blev sat til en opløsning af 2β,16β- 2 dipiperidino-5a-androstan-3a,17β-diol-di-isobutyrat (4,8 g) 3 i frisk distilleret methylenchlorid (15 ml). Opløsningen blev 4 opbevaret ved stuetemperatur, og yderligere portioner (10,0 g) 5 blev tilsat efter 7 dage og 14 dage. Opløsningsmidlerne blev 6 fjernet under formindsket tryk efter i alt 17 dage, og resten blev opløst i 3:1 ethylacetat/isopropanol og kromatograferet i syrevasket aluminiumoxid. Eluering med isopropanol resulterede i en farveløs gummi (6,3 g), der blev krystalliseret to
DK 158741 B
7 gange fra isopropanol/acetone til opnåelse af 3,5 g 2β,16β-ά1= piperidino-5a-andrastan-3a,i76-diol-di-isabutyrat-di.-etho-bromid.
Ved anvendelse af ethyliodid i stedet for ethylbromid op-5 nåedes det tilsvarende di-etho-iadid.
Eksempel II
a) H-metbyl-l^-('3a/17g-da-isobutyro2cy--2B-piperldlno-5a-andro= Stan—16β-γ1·) piperddlnilimbrQiiiid.
Methylbromid (90 g) blev sat til en opløsning af 2β,16β-10 dipiperidino-5a-androstan-3a,176-diol-di-isobutyrat (30 g) i methylendichlorid (600 ml) i en trykflaske ved 20 C. Efter 5 timer blev reaktionsblandingen inddampet til tørhed, optaget i den mindst mulige mængde methylendichlorid, og efter tilsætning af ether udfældedes N-methyl-N-(3a,176-di-isobutyr= 15 oxy-26 •piperidino-5a-androstan-166-yl)piperidiniumbromid som et bleggult fast stof, der blev filtreret fra og tørret (26,5 g) .
Filtratet, der indeholdt den ikke-kvaterniserede frie base, blev recirkuleret til opnåelse af et yderligere udbytte (5,4 g) 20 af titelforbindelsen. De to udbytter blev kombineret og krystalliseret fra methylendichlorid/acetone til opnåelse af 16-mono-metho-bromidet som et off-white fast stof (25,4 g).
De følgende forbindelser blev fremstillet på lignende måde: N-ethyl-N-(3a,176-di-isobutyroxy-26-piperidino-5a-androstan-25 16β-yl)piperidiniumbromid: N-allyl-N- (3a ,17É3-di-isobutyrQxy-25-piperidino-5a-androstan-16 β-yl)piperidiniumbromid.
b) 3a,176-di-isobutyroxy-26-(l'-allvl-l1-piperidino)-166-(l1'-methyl-l1"-piperidino)-5a-androstandibromid.
DK 158741Β 8
Frisk distilleret allylbromid (4,0 ml) blev sat til en opløsning af N-methyl-N-(3a,17g-di-isobutyroxy-2g-piperidino-5a-androstan-16g-yl)piperidiniumbromid (8,0 g) i methylendi-chlorid (80 ml) i en trykflaske ved 20°C. Efter 70 timer 5 blev reaktionsblandingen filtreret og filtratet inddampet til tørhed i vakuum. Kromatografi og krystallisation fra isopro-panol/acetone resulterede i 3,8 g 3a,17g-di-isobutyroxy-2g-(l'-allyl-l'-piperidino)-16g~ (l1 '-methyl-l''-piperidino)-5α-androstandibromid.
10 De følgende forbindelser blev fremstillet på lignende måde: 3a,17g-di-isobutyroxy-2g-(1'-ally1-1'-piperidino)-16β-(1''-ethyl-1 *'-piperidino)-5a-androstandibromid; 3α,17g-di-isobutyroxy-2 0-(11 -methyl-1'-piperidino)-16 β-(111-ethyl-1''-piperidino)-5a-androstandibromid.
15 Eksempel ill 2g, l:6:g-di: (i '-ailyl-l1 -piperidino)-5a-androstan-3g, 17 g-diol-di-isobutyr-atdibromid·.
På lignende måde som beskrevet i eksempel Ib), men under anvendelse af allylbromid i stedet for ethylbromid,blev 28,16β-20 dipiperidino-5a-androstan-3oi,17g-diol omdannet til titelforbindelsen.
' Eksempel IV · 3 α - isobu tyr oxy—2 β, 16 g-dipiperldino'-5a-androstan-17-on.
Isobutyrylchlorid (55 ml) blev i løbet af 20 minutter sat til 25 en omrørt opløsning af 3a-hydroxy-2g,16g-dipiperidino-5a-andro= stan-17-on (150 g) i methylendichlorid (750 ml), idet reaktionstemperaturen blev holdt ved 5°C (+ 5°).
Efter 16 timer blev mættet kaliumbicarbonatopløsning (1.000 ml) tilsat, hvorved det sikredes, at pH-værdien til slut var stør-30 re end 7. Methylendichloridlaget blev underkastet en yderlig-
DK 158741 B
9 ere kaliumbicarbonatvaskning efterfulgt af vaskning med vand til pH = 7. Den tørrede ekstrakt resulterede efter inddamp-ning til tørhed i vakuum i en brun gummi, der blev krystalliseret fra ether til opnåelse af 3a-isobutyroxy-23,163-di= 5 pipiperidino-5a-androstan-17-on (115 g).Rekrystall isation fra ether resulterede i isobutyroxy-17-ketonen (103,2 g) .
b) Kvaternåsering af 3a-isobutyroxy-23/163-dipiperidino- 5ot-androstan-17-on på lignende måde som beskrevet i eksempel I b) resulterede i det tilsvarende henholdsvis di-ethobromid, 10 di-ethochlorid og di-allyloiodid.
c) Kvaterniséring af 3a-isobutyroxy-23,163-dipiperidino-5a-androstan-17-on på lignende måde som beskrevet i eksempel II resulterede i det tilsvarende henholdsvis 23-(l'-allyl-l'-piperidino)-163-(1 *'-methyl-l''-piperidino)-dibromid, 23-(l1- 15 ally1-1'-piperidino)-163-(11'-ethyl-l*'-piperidino)-dibromid og 23-(1*-methyl-l'-piperidino)-163-(11'-ethyl-l''-piperidino)-dibromid.
Eksempel V
a) 2 3,16 3-dipiper idihO-5'α—androst:an—3æ , 17 3-diol-3 -i sobu tyr at.
20 Natriumborhydrid (16 g) blev sat til en omrørt opløsning af 3<x-isobutyroxy-23,163-dipiperidino-5a-androstan-17-on (51,6 g) i methylendichlorid (150 ml),og reaktionsblandingen blev omrørt i en yderligere time. Vand blev tilsat, produktet blev ekstraheret med ether, og ekstrakten blev vasket godt med 25 vand og tørret.Inddampning af etheropløsningen resulterede i 23,163-dipiperidino-5a-androstan-3(x, 173-diol-3-isobutyrat (21 g), som blev rekrystalliseret fra ether.
Ved hjælp af kvaternisering opnåedes henholdsvis di-etho-bromidet og 23-(1'-ally1-1'-piperidino)-163-(11'-methyl-l*'-30 piperidino)-di-iodidet.
DK 158741B
10
Eksempel VI· · a) 2β:, , ;17 g -diol -3 - isobutyrat= 17-acetat.
En opløsning af 23,163-dipiperidino-5a-androstan-3a,173_diol-5 3-isobutyrat (10 g) i methylendichlorid (35 ml) blev behandlet med eddikesyreanhydrid (20 ml) ved ca. 20°C i en time.
Vand blev tilsat, og methylendichloridopløsningen blev vasket med natriumbicarbonatopløsning og vand samt tørret.Inddamp-ning til tørhed og krystallisation fra ether/methanol resul-10 terede i titelforbindelsen (6,2 g).
Ved anvendelse af propionsyreanhydrid i stedet for eddikesyreanhydrid opnåedes det tilsvarende 3-isobutyrat-17-propionat.
b) Kvaternieering af 23,16β-dipiperidino-5a-androstan-3a, 17g-diol-3-isobutyrat-17-acetat på lignende måde som beskrevet 15 i eksempel II resulterede i følgende forbindelser: 2 g, 16 3-dipiperidino-5a-androstane-3cc ,17 3_diol-3-isobutyrat-17-acetat-di-ethobromid; 23,163-dipiperidino-5a-androstan-3a,173-diol-3-isobutyrat-17-acetat-di-allylobromid.
20 c) Kvaternisering af 23,163-dipiperidino-5a-androstan-3a, 17 -diol-3-isobutyrat-17-acetat og det tilsvarende 17-pro-pionat på lignende måde som beskrevet i eksempel II resulterede i følgende 16-mono-kvaternære forbindelser: N-methyl-N-(3a-isobutyroxy-17 3-acetoxy-23-piperidino-5a-andro-25 stan-16 3-yl)piperidiniumbromid; N-ethyl-N-(3a-isobutyroxy-17 3~acetoxy-2 3-piperidino-5a-andro-stan-163-yi)piperidiniumbromid; N-allyl-N-(3a-isobutyroxy-17 3-acetoxy-23-piperidino-5a-andro-stan-163-yl)piperidiniumbromid; og de tilsvarende 173-propi-30 onater; samt følgende 2,16-bis-kyaternære forbindelser:
DK 158741 B
11 20-(11 -methyl-11 -piperidino) -16 β- (11 ‘-eth.yl-11 ' -piperidino) -5a-androstan-3a ,17 8-diQl-3-isobutyrat-17-acetat-dibromid; 2 0-(1'-methyl-1'-piperidino)—16 3—(1 *'-ally1-11 *-piperidino)-5a-androstan-3<x,17 0-diol-3-isobutyrat-17-acetat-dibromid; 5 2 0-(1^31^1-11-piperidino)-160-(11 '-ethyl-l* ’-piperidino)- 5a-androstan-3a,170-diol-3-isobutyrat-17-acetat-dibromid; 2 0-(11-allyl-11-piperidino)-16 0-(1'1-methyl-111-piperidino)-5a-androstan-3a,17 0-diol-3-isobutyrat-17-propionat-dibromid; 2 0-(1'-ethy1-11-piperidino)-16 0-(1'1-methyl-111-piperidino)- 10 5a-androstan-3a,170-diol-3-isobutyrat-17-propionat-di-iodid.
Fysiske data f or forbindelserne
Forbindelse ;s_ ' ' ' : Fysiske data_ . R2 , . . R3 ... . .R4 ...... . X ,' Smp.. (°C) [a]20 I ethyl ethyl Η(Ø-isobutyroxy) Br 182-187 +27,3°(a) 15 2 allyl methyl Η(Ø-isobutyroxy) Br 208-215 +29,7°(a) 3 allyl ethyl Η(Ø-isobutyroxy) Br 170-173 +29,9°(a) 4 methyl ethyl Η (Ø-isobutyroxy Br 194-200 +38,0°(a) 5 allyl allyl H(Ø-isobutyroxy Br 165-170 +32,4°(a) 6 allyl allyl H(Ø-acetoxy) Br 160-166 +29,6°(a) 2q 7 methyl ethyl H(Ø-acetoxy) Br 200-205 +16,4°(b) 8 methyl allyl H(Ø-acetoxy) Br 170-176 +40,0°(a) 9 allyl . ethyl H(Ø-acetoxy) Br +16,4^(a) 10 - methyl H(Ø-isobutyroxy) Br 231-236 - 8,8^(a) II - ethyl H(Ø-isobutyroxy Br 157-162 -11,1°(a) 25 12 - allyl H(Ø-acetoxy) Br 175-180 -11,6°(b) (a) i CHC13 r (b) i CH2C12
Claims (5)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af bis-kvaternære ammoniumderivater af 2β,163-dipiperidino-5a-androstaner med formlen I (ch3)2chcoo g 2 3 hvori R = CH3, C2H5 eller CH2CH=CH2, R = CH3, C2H5 eller
5 CH9CH=CH^f med det forbehold, at R2 og R2 ikke samtidigt « A 4 P P er CH3, R = 0 eller H(&OR ), hvor R = H eller alifatisk carbacyl-(1-6C), og X = et halogenatom, kendetegnet ved, at 17 -oxo- eller 173-hydroxy-23,l63-dipiperidino-3a-hydroxy-5a-androstan esterificeres med isosmørsyre eller 10 et funktionelt derivat deraf, såsom anhydridet eller syre-chloridet, til opnåelse af 3a-isobutyratet eller 3a,173-di-isobutyratet, hvorpå en eventuelt tilstedeværende 17-oxo-gruppe om ønsket reduceres til en 17β-hydroxygruppe, der om ønsket esterificeres med en alifatisk C^g-carbacyl gruppe, 15 hvorpå piperidinogrupperne i 2- og 16-stillingen kvaterniseres ved omsætning med et methyl-, ethyl- og/eller allylhalogenid, idet der eventuelt gøres brug af forskellen i reaktivitet med hensyn til kvaternisering mellem 16-piperidinogruppen og 2-piperidinogruppen til opnåelse af biskvaternære for-20 bindeiser med forskellige kvaternære ammoniumgrupper i 2- og 16-stillingen. DK 158741 B 13
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R2 = CH2CH=CH2.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet 3 ved, at R = 5 4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 2 eller 3, kendeteg- 4 net ved, at R = H(β-acetoxy).
5. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-4, kendetegnet ved, at X = Br.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7942883 | 1979-12-12 | ||
| GB7942883 | 1979-12-12 | ||
| PCT/EP1980/000143 WO1981001710A1 (en) | 1979-12-12 | 1980-12-09 | Mono and bis piperidinium androstanes derivatives |
| EP8000143 | 1980-12-09 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK260881A DK260881A (da) | 1981-06-25 |
| DK158741B true DK158741B (da) | 1990-07-09 |
| DK158741C DK158741C (da) | 1990-11-26 |
Family
ID=10509800
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK260881A DK158741C (da) | 1979-12-12 | 1981-06-15 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af biskvaternaere ammoniumderivater af 2beta,16beta-dipiperidino-5alfa-androstaner |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4348390A (da) |
| EP (1) | EP0032261B1 (da) |
| JP (1) | JPH026360B2 (da) |
| AU (1) | AU534992B2 (da) |
| CA (1) | CA1153366A (da) |
| DE (1) | DE3065088D1 (da) |
| DK (1) | DK158741C (da) |
| ES (1) | ES8204443A1 (da) |
| FI (1) | FI66394C (da) |
| HU (1) | HU185865B (da) |
| IE (1) | IE50675B1 (da) |
| WO (1) | WO1981001710A1 (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE53463B1 (en) * | 1981-06-15 | 1988-11-23 | Akzo Nv | Mono-and bisquaternary ammonium derivatives of 2 beta,16 beta-d-amino-5 alpha-androstane derivatives and pharmaceutical preparations containing same |
| US4726275A (en) * | 1983-05-10 | 1988-02-23 | Synthaxe Limited | Electronic musical instrument |
| US5418226A (en) * | 1992-04-22 | 1995-05-23 | Akzo N.V. | Monoquaternary 2,16-bispiperidinylandrostane derivatives |
| US5926516A (en) * | 1995-05-24 | 1999-07-20 | Siemens Aktiengesellschaft | Absorption structure for absorbing neutrons and method for producing an absorption structure |
| IT1277700B1 (it) * | 1995-12-22 | 1997-11-11 | Poli Ind Chimica Spa | Processo di preparazione di 2-beta, 16-beta-diamino 3-alfa, 17-beta- diacilossi 5-alfaandrostani, bloccanti neuromuscolari a struttura |
| US5990124A (en) * | 1997-10-24 | 1999-11-23 | Gyermek; Laszlo | Neuromuscular relaxants |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1138605A (en) * | 1965-02-19 | 1969-01-01 | Organon Labor Ltd | Improvements in or relating to new 2-ß,16-ß-diamino-androstanes |
| GB1454749A (en) * | 1972-11-29 | 1976-11-03 | Akzo Nv | 2beta, 16beta-diamino-androstanes and their preparation |
| HU172522B (hu) * | 1975-08-01 | 1978-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 2beta, 16beta-diamino-androstana i ikh chetvertichnykh solej |
| DE2962627D1 (en) * | 1978-09-05 | 1982-06-09 | Akzo Nv | Acid addition salts of 16-beta-monoquaternary ammonium derivatives of 2-beta, 16-beta-bis-piperidino-androstanes and pharmaceutical preparations containing same |
-
1980
- 1980-12-08 IE IE2566/80A patent/IE50675B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-12-09 AU AU66405/81A patent/AU534992B2/en not_active Ceased
- 1980-12-09 JP JP56500158A patent/JPH026360B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1980-12-09 WO PCT/EP1980/000143 patent/WO1981001710A1/de active IP Right Grant
- 1980-12-09 EP EP80201186A patent/EP0032261B1/en not_active Expired
- 1980-12-09 HU HU811180A patent/HU185865B/hu unknown
- 1980-12-09 DE DE8080201186T patent/DE3065088D1/de not_active Expired
- 1980-12-10 US US06/214,650 patent/US4348390A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-12-11 CA CA000366536A patent/CA1153366A/en not_active Expired
- 1980-12-12 ES ES497724A patent/ES8204443A1/es not_active Expired
-
1981
- 1981-06-15 DK DK260881A patent/DK158741C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-06-15 FI FI811857A patent/FI66394C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU6640581A (en) | 1981-07-06 |
| IE50675B1 (en) | 1986-06-11 |
| WO1981001710A1 (en) | 1981-06-25 |
| ES497724A0 (es) | 1982-05-01 |
| DE3065088D1 (en) | 1983-11-03 |
| HU185865B (en) | 1985-04-28 |
| AU534992B2 (en) | 1984-02-23 |
| DK158741C (da) | 1990-11-26 |
| FI811857L (fi) | 1981-06-15 |
| JPH026360B2 (da) | 1990-02-08 |
| FI66394C (fi) | 1984-10-10 |
| IE802566L (en) | 1981-06-12 |
| EP0032261A1 (en) | 1981-07-22 |
| DK260881A (da) | 1981-06-25 |
| ES8204443A1 (es) | 1982-05-01 |
| US4348390A (en) | 1982-09-07 |
| CA1153366A (en) | 1983-09-06 |
| FI66394B (fi) | 1984-06-29 |
| EP0032261B1 (en) | 1983-09-28 |
| JPS56501761A (da) | 1981-12-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0208497B1 (en) | Diamino-androstane derivatives | |
| JPH07505377A (ja) | 癌治療に有用な１７位置換ステロイド | |
| PL183181B1 (pl) | Nowe pochodne 11-benzaldoksymo-estra-4,9-dienu, sposób ich wytwarzania oraz środki lecznicze zawierające te związki | |
| CZ238696A3 (en) | 11-(substituted phenyl)estra-4,9-diene derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| JP2768707B2 (ja) | 新規の１１−アリールステロイド化合物 | |
| US3553212A (en) | 2-beta,16-beta-diamino-androstanes | |
| PL179460B1 (pl) | sposób ich wytwarzania oraz srodki lecznicze zawierajace te zwiazki PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| CH626636A5 (en) | Process for the preparation of Delta(15)-steroids | |
| DK158741B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af biskvaternaere ammoniumderivater af 2beta,16beta-dipiperidino-5alfa-androstaner | |
| Gelbart et al. | Cardenolide analogs. 7. Synthesis and biological activity of some new steroidal guanylhydrazones | |
| US4945064A (en) | Estrane and androstane derivatives, process for producing them and preparations containing these compounds | |
| HU186074B (en) | Process for producing mono- and bis-quaternary ammonium-derivatives of 2-beta,16-beta-diamino-5-alpha-androstanes | |
| US3509135A (en) | 3-oxygenated 4'-5 - dihydrospiro(estra-4,9-diene-17,2'(3'h)-furans) and congeners | |
| US4071515A (en) | Triamino-androstanes and a process for the preparation of the said compounds | |
| CS203912B2 (en) | Process for preparing derivatives of estradiene | |
| US3580905A (en) | 3(aminoalkoxycarbonylalkylene) steroid derivatives | |
| US4891366A (en) | Novel 2β,16β-diamino-androstanes | |
| US3120515A (en) | 5-cyano steroids, their preparation, and derivatives thereof | |
| KR100281296B1 (ko) | 단일 4차 2,16-비스피페리디닐안드로스탄 유도체 | |
| CA2108741A1 (en) | Androstane derivatives substituted by a quaternary ammonium group in 16- position, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| US3652606A (en) | 3-oxygenated 11beta-methylestr-4-en-17beta-ol and esters thereof | |
| AU617140B2 (en) | 17-halomethylene estratrienes | |
| US3304302A (en) | 3-amino-2-oxo steroids | |
| CS203913B2 (en) | Process for preparing derivatives of estradiene | |
| Bamford et al. | The neuromuscular blocking activity of some monoquaternary androstane derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |