DK158741B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af biskvaternaere ammoniumderivater af 2beta,16beta-dipiperidino-5alfa-androstaner - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af biskvaternaere ammoniumderivater af 2beta,16beta-dipiperidino-5alfa-androstaner Download PDFInfo
- Publication number
- DK158741B DK158741B DK260881A DK260881A DK158741B DK 158741 B DK158741 B DK 158741B DK 260881 A DK260881 A DK 260881A DK 260881 A DK260881 A DK 260881A DK 158741 B DK158741 B DK 158741B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- piperidino
- dipiperidino
- isobutyrate
- androstan
- ethyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 title description 2
- -1 allyl halide Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 claims description 7
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 8
- ROFVJSWBDQUQGW-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1CCNCC1 ROFVJSWBDQUQGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- NPIJXCQZLFKBMV-YTGGZNJNSA-L pancuronium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+]1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 NPIJXCQZLFKBMV-YTGGZNJNSA-L 0.000 description 5
- 229960003379 pancuronium bromide Drugs 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 description 1
- LDEKDFZOPHVUAB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CC(O)=O LDEKDFZOPHVUAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003868 ammonium compounds Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229940083122 ganglion-blocking antiandrenergic bisquaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000842 neuromuscular blocking agent Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000980 vagolytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
DK 158741 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte bis -kvaternære ammoniumderivater af 2β,16|3-dipiperidino-5a-androstaner med formlen I
5 hvori R2 = CH_, C0Hc eller CH0CH=CH_, R3 = CH-, C-H_ eller
O Z O Z 2 3 Z O
CH2CH=CH2, med det forbehold, at Rz og RJ ikke samtidigt er CH3, R4 = 0 eller HOOR3), hvor R3 = H eller alifatisk carbacyl-(1-6C), og X = et halogenatom,
Bis-kvaternære ammoniumderivater af 23,16|3-dipiperidino-5a-androstaner kendes fra f.eks. de britiske patentskrifter nr. 1.138.605 og nr. 1.454.749. Se også Journal of Medicinal Chemistry 16, 1116-1124, (1973). Disse forbindelser har neuromuskulær blokerende virkning. En velkendt forbindelse af denne type er paneuroniumbromid (3a, 17g-diacetoxy= 15 -23,168-dipiperidino-5a-androstandimethobromid), som har vist sig at være et kemisk nyttigt ikke-depolariserende muskel= afslapningsmiddel med en virkningsvarighed af middellængde.
j.Pharm.Pharmacol. 1979, 31, side 831-836 angår de neufo-muskulært og autonomt blokerende virkninger af paneuronium-20 bromid og et stort antal biskvaternære og monokvaternære dermed analoge forbindelser. Kun nogle af de biskvaternære forbindelser udviser et mere gunstigt forhold mellem vagal blokering og neuromuskulær blokering, men de er til gengæld mindre aktive end paneuroniumbromid og har ikke tidsparametre (indtrædeIses-25 tid, restitutionstid), der frembryder ret stor fordel i for-
DK 158741 B
2 hold til pancuroniumbromids tidsparametre. Nogle af de omhandlede monokvaternære analoger udviser et mere gunstigt forhold mellem vagal blokering og neuromuskulær blokering end pancuroniumbromid, men for disse når tids-5 Parametrene og virkningsstyrken ikke op på et anvendeligt aktivitetsniveau.
Det har nu overraskende vist sig, at de her omhandlede hidtil ukendte bis-kvaternære ammoniumderivater af 2β,16β-dipiperidino-5a-androstaner med formlen I, hvori halogen-10 atomet fortrinsvis er et bromatom, er meget virkningsfulde neuromuskulært blokerende midler med en hurtig virkningsindtræden, en relativt kort virkningsvarighed og en kort restitutionstid. Meget bemærkelsesværdig er den korte virkningsvarighed og det høje forhold mellem virknings-15 indtrædelsestid og restitutionstid. De omhandlede hidtil ukendte forbindelser udviser endvidere en høj selektivitet, det vil sige, at de har et gunstigt forhold mellem neuro-muskulær virkning og uønsket vagolytisk virkning og hverken påvirker det kardiovaskulære system eller frigør hista-20 min i samme omfang som muskelafslapningsmidlet d-tubocurarin.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at 17-oxo- eller 17p-hydroxy-23,16f3-dipiperidino-3a-hydroxy-5a-androstan esterificeres med isosmørsyre eller et funk-25 tionelt derivat deraf, såsom anhydridet eller syrechloridet, til opnåelse af 3a-isobutyratet eller 3a,17fS-di-isobutyratet, hvorpå en eventuelt tilstedeværende 17-oxo-gruppe om ønsket reduceres til en 17f3-hydroxy-gruppe, der om ønsket esterificeres med en alifatisk C^_gCarbacylgruppe, hvorpå pipe-30 ridinogrupperne i 2- og 16-stillingen kvaterniseres ved omsætning med et methyl-, ethyl- og/eller allylhalogenid, idet der eventuelt gøres brug af forskellen i reaktivitet med hensyn til kvaternisering mellem 16-piperidinogruppen og 2-piperidinogruppen til opnåelse af biskvaternære forbindelser med forskellige kvaternære ammoniumgrupper i 2-og 16-stillingen.
DK 158741 B
3
Udgangsforbindelserne er 2β,163-dipiperidino-3a-hydroxy-5a-androstan-17-on og 2β,163-dipiperidino-5a-androstan-3a,178-diol, som kan fremstilles i overensstemmelse med de metoder, der er beskrevet i britisk patentskrift nr.
5 1.138.605.
Disse udgangsforbindelser esterificeres i 3-stillingen med i sosmørsyre eller fortrinsvis med et funktionelt derivat deraf, såsom anhydridet eller syrechloridet, og om ønsket i et passende opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid eller pyridin.
10 Esterificeringen af 3a-hydroxy-17-ketonen resulterer i 3a-isobu- tyratet, medens, esterificeringen af 3d, 17g-diolen resulterer i 3a, 173-di-isobutyratet. Til opnåelse af 3a-isobutyratet med en anderledes estergruppe i 178-stillingen, reduceres 3a-isobutyroxy-17-ketonen, f.eks. med et metalhydridkompleks, 15 såsom kaliumborhydrid, lithiumaluminiumhydrid, natriumtriet= hoxyaluminiumhydrid eller natriumtrimethoxyborhydrid,.i et passende opløsningsmiddel, f.eks. t-butanol, hvorefter 3a-iso= butyroxy-178-olen esterificeres med en alifatisk carboxylsyre med 1-6 carbonatomer, f.eks. eddikesyre, smørsyre, valeriane= 20 syre, capronsyre, trimethyleddikesyre eller et funktionelt derivat deraf, såsom anhydridet eller syrechloridet.
2β,16β-bispiperidino-3α-isobutyroxy-17-ketonen eller -17β-alkoholen eller acylaterne deraf omsættes med et methyl-, ethyl-eller allylhalogenid i et passende opløsningsmiddel, såsom methylen-25· chlorid elLer methylcyanid, ved stuetemperatur i flere dage eller ved en forøget temperatur, f.eks. 80°C, i 6 til 12 timer Eftersom 16-piperidinogruppen er mere reaktiv overfor kva-ternisering · end 2-piperidinogruppen, kan den 16-mono-kvaternære ammoniumforbindelse fremstilles ved behandling af 30 28 ,168-dipiperidinosteroidet med et methyl-,ethyl eller allyl= halogenid i et opløsningsmiddel, f.eks. ether, hvori det dannede 16-monokvaternære ammoniumsteroid er kun sparsomt opløseligt. Den 16-monokvaternære ammoniumforbindelse kan derefter yderligere behandles med et anderledes alkylhalogenid til opnåelse af den tilsvarende 28,168-bis-kvaternære ammoniumforbindelse.
Anionen i de biskvaternære ammoniumderivater fremstillet ifølge opfindelsen (X ) er halogen, f.eks. Cl , Br eller I , fortrinsvis Br .
DK 158741 B
4
De omhandlede biskvaternære ammoniumforbindelser er især beregnet til anvendelse inden for klinisk praksis til frembrin-5 gelse af skelet-muskulær lammelse under kirurgiske indgreb.
Forbindelserne administreres sædvanligvis ved hjælp af intravenøs indsprøjtning i begyndelsesdoser mellem 10 og 50 mg (bolus-indsprøjtning), om nødvendigt efterfulgt af mindre supplerende doser.
10 Forbindelserne har en meget kort virkningsvarighed, der ligger i intervallet fra 25 til 75% af virkningsvarigheden af pancuroniumbromid. Forholdet mellem indtrædelsestid og restitutionstid ligger i intervallet fra 1 til 10, det vil sige at restitutionstiderne er lig med eller endog kortere end ind-15 trædelsestiderne. (For pancuroniumbromids vedkommende er restitutionstiden længere: end indtrædelsestiden).
Forsøgsrapport:
Neuromuskulær blokering i chloralose-bedøvede katte (virkninger på tibialis). Vedrørende forsøgsmetoden henvises 20 til Durant, J.Pharm.Pharmacol. 1979, 31, side 831-832.
Resultater:
TABEL
Forbin- EDgg(n.b.) Indtræden Restitution ED,-g(v.b.)
delse ug/kg_(minutter) (minutter) _R
1 34 4,3 8,8 62 1,8 25 18 161 0,9 1,9 328 2,0 A 21 5,5 1,9 175 8,3 B 91 2,3 1,7 226 2,5 C 10 10,6 9,1 155 15,5 D 35 4,5 1,1 89 2,5
DK 158741 B
5
Bemærkninger til tabellen: ED,-q (n.b.) = dosis i pg/kg, der frembragte 50% formindskelse af strækningsspænding (angivende neuromuskulært blokerende virkningsstyrke).
5 ED50 (v*k·) = dosis i pg/kg, der frembragte 50% vagal blokering (50% inhibering af hjertets reaktioner på vagal stimulation) .
R = forholdet mellem ED^ (v.b.) og ED^q (n.b.).
1 = 2|3,163-dipiperidino-5a-androstan-3a,17|B-diol-diacetat-10 dimethobromid (forbindelse 1 i tabel 1 i Durants artikel).
18 = 23/163“dipiperidino-5a-androstan-3a,173-diol-diisobutyrat-dimethobromid (forbindelse 18 i tabel 1 i Durants artikel).
A = 2β-(1"-methyl-1'-piperidino)-163-(l"-ethyl-1"-piperidino)-5a-androstan-3a,173-diol-3-isobutyrat-17-acetat-dibromid.
15 B = 23- (1' -methyl-l'-piperidino)-16(3- (l"-ethyl-l"-piperidino) -5 a-androstan-3a,173-diol-3,17-diisobutyrat-dibromid.
C = 23-(l,-allyl-l,-piperidino)-163-(l"-ethyl-l,,-piperidino)-5a-androstan-3a,173“cliol-3-isobutyrat-17-acetat-dibromid.
D = 23r163-dipiperidino-5a-androstan-3a,173“diol-3-isobutyrat-20 17-acetat-diallylbromid.
Forbindelse 1 er pancuroniumbromid, medens forbindelse 18 er den kendte forbindelse, der strukturelt er nærmest beslægtet med de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser. Det ses, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede for-25 bindeisers forhold mellem vagal blokering og neuromuskulær blokering er mere gunstigt, end det er for forbindelserne 1 og 18, at de omhandlede forbindelser er meget aktive, og at restitutionstiderne er kortere end indtrædelsestiderne.
Sammenligningsdataene viser således, at de ved fremgangsmåden 30 ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har overraskende og værdifulde terapeutiske egenskaber.
6 DK 158741 B
Korte restitutionstider kan være fordelagtige i situationer, hvor det er af yderste vigtighed, at den neuromuskulære blokering kan fjernes så hurtigt som muligt efter ophør af doseringen af det muskelafslappende middel. Indtrædelses-5 tiden er af mindre betydning i denne henseende, eftersom tiden til forberedelse af patienten til en operation sædvanligvis er lang nok efter begyndelsen af doseringen af det muskelafslappende middel til opnåelse af 100S neuromuskulær blokering, før operationen begyndes.
2q Opfindelsen illustreres nærmere i de efterfølgende eksempler. Eksempel I
aj 2g-,163-dip iperidino-5a-androstan-3 α ,17 g-d;iol-di-isobuty= rat.·
Isobutyrylchlorid (40 ml) blev i løbet af 10 minutter sat til 15 en omrørt opløsning af 2β,16β-dipiperidino-5a-androstan-3a, 173-diol (40 g) i methylendichlorid (200 ml), idet reaktions-temperaturen blev holdt ved 5°C + 5°. Efter 16 timer blev mættet kaliumbicarbonatopløsning (250 ml) tilsat, hvorved det sikredes, at pH-værdien til slut var over 7. Methylendi= 20 chlorid-laget blev underkastet en yderligere kaliumbicarbonat-vaskning efterfulgt af vand indtil pH = 7. Den tørrede ekstrakt resulterede efter inddampning til tørhed i vakuum i en brun gummi (52,4 g), som blev filtreret gennem en søjle af syrevasket aluminiumoxid (2 vægtdele svarende til 104,8 g) 25 i ether til opnåelse af et bleggult eluat, som efter inddamp- ningen (etherinddampning) resulterede i 48,1 g ikke-krystal- linsk 3,17-di-isobutyrat.
(b)28,16g-dipiperidino-5a-androstan-3a,17g-diol-di-isobutyrat-di-ethobromid. 1 2 3 4 5 6
Ethylbromid (10,0 g) blev sat til en opløsning af 2β,16β- 2 dipiperidino-5a-androstan-3a,17β-diol-di-isobutyrat (4,8 g) 3 i frisk distilleret methylenchlorid (15 ml). Opløsningen blev 4 opbevaret ved stuetemperatur, og yderligere portioner (10,0 g) 5 blev tilsat efter 7 dage og 14 dage. Opløsningsmidlerne blev 6 fjernet under formindsket tryk efter i alt 17 dage, og resten blev opløst i 3:1 ethylacetat/isopropanol og kromatograferet i syrevasket aluminiumoxid. Eluering med isopropanol resulterede i en farveløs gummi (6,3 g), der blev krystalliseret to
DK 158741 B
7 gange fra isopropanol/acetone til opnåelse af 3,5 g 2β,16β-ά1= piperidino-5a-andrastan-3a,i76-diol-di-isabutyrat-di.-etho-bromid.
Ved anvendelse af ethyliodid i stedet for ethylbromid op-5 nåedes det tilsvarende di-etho-iadid.
Eksempel II
a) H-metbyl-l^-('3a/17g-da-isobutyro2cy--2B-piperldlno-5a-andro= Stan—16β-γ1·) piperddlnilimbrQiiiid.
Methylbromid (90 g) blev sat til en opløsning af 2β,16β-10 dipiperidino-5a-androstan-3a,176-diol-di-isobutyrat (30 g) i methylendichlorid (600 ml) i en trykflaske ved 20 C. Efter 5 timer blev reaktionsblandingen inddampet til tørhed, optaget i den mindst mulige mængde methylendichlorid, og efter tilsætning af ether udfældedes N-methyl-N-(3a,176-di-isobutyr= 15 oxy-26 •piperidino-5a-androstan-166-yl)piperidiniumbromid som et bleggult fast stof, der blev filtreret fra og tørret (26,5 g) .
Filtratet, der indeholdt den ikke-kvaterniserede frie base, blev recirkuleret til opnåelse af et yderligere udbytte (5,4 g) 20 af titelforbindelsen. De to udbytter blev kombineret og krystalliseret fra methylendichlorid/acetone til opnåelse af 16-mono-metho-bromidet som et off-white fast stof (25,4 g).
De følgende forbindelser blev fremstillet på lignende måde: N-ethyl-N-(3a,176-di-isobutyroxy-26-piperidino-5a-androstan-25 16β-yl)piperidiniumbromid: N-allyl-N- (3a ,17É3-di-isobutyrQxy-25-piperidino-5a-androstan-16 β-yl)piperidiniumbromid.
b) 3a,176-di-isobutyroxy-26-(l'-allvl-l1-piperidino)-166-(l1'-methyl-l1"-piperidino)-5a-androstandibromid.
DK 158741Β 8
Frisk distilleret allylbromid (4,0 ml) blev sat til en opløsning af N-methyl-N-(3a,17g-di-isobutyroxy-2g-piperidino-5a-androstan-16g-yl)piperidiniumbromid (8,0 g) i methylendi-chlorid (80 ml) i en trykflaske ved 20°C. Efter 70 timer 5 blev reaktionsblandingen filtreret og filtratet inddampet til tørhed i vakuum. Kromatografi og krystallisation fra isopro-panol/acetone resulterede i 3,8 g 3a,17g-di-isobutyroxy-2g-(l'-allyl-l'-piperidino)-16g~ (l1 '-methyl-l''-piperidino)-5α-androstandibromid.
10 De følgende forbindelser blev fremstillet på lignende måde: 3a,17g-di-isobutyroxy-2g-(1'-ally1-1'-piperidino)-16β-(1''-ethyl-1 *'-piperidino)-5a-androstandibromid; 3α,17g-di-isobutyroxy-2 0-(11 -methyl-1'-piperidino)-16 β-(111-ethyl-1''-piperidino)-5a-androstandibromid.
15 Eksempel ill 2g, l:6:g-di: (i '-ailyl-l1 -piperidino)-5a-androstan-3g, 17 g-diol-di-isobutyr-atdibromid·.
På lignende måde som beskrevet i eksempel Ib), men under anvendelse af allylbromid i stedet for ethylbromid,blev 28,16β-20 dipiperidino-5a-androstan-3oi,17g-diol omdannet til titelforbindelsen.
' Eksempel IV · 3 α - isobu tyr oxy—2 β, 16 g-dipiperldino'-5a-androstan-17-on.
Isobutyrylchlorid (55 ml) blev i løbet af 20 minutter sat til 25 en omrørt opløsning af 3a-hydroxy-2g,16g-dipiperidino-5a-andro= stan-17-on (150 g) i methylendichlorid (750 ml), idet reaktionstemperaturen blev holdt ved 5°C (+ 5°).
Efter 16 timer blev mættet kaliumbicarbonatopløsning (1.000 ml) tilsat, hvorved det sikredes, at pH-værdien til slut var stør-30 re end 7. Methylendichloridlaget blev underkastet en yderlig-
DK 158741 B
9 ere kaliumbicarbonatvaskning efterfulgt af vaskning med vand til pH = 7. Den tørrede ekstrakt resulterede efter inddamp-ning til tørhed i vakuum i en brun gummi, der blev krystalliseret fra ether til opnåelse af 3a-isobutyroxy-23,163-di= 5 pipiperidino-5a-androstan-17-on (115 g).Rekrystall isation fra ether resulterede i isobutyroxy-17-ketonen (103,2 g) .
b) Kvaternåsering af 3a-isobutyroxy-23/163-dipiperidino- 5ot-androstan-17-on på lignende måde som beskrevet i eksempel I b) resulterede i det tilsvarende henholdsvis di-ethobromid, 10 di-ethochlorid og di-allyloiodid.
c) Kvaterniséring af 3a-isobutyroxy-23,163-dipiperidino-5a-androstan-17-on på lignende måde som beskrevet i eksempel II resulterede i det tilsvarende henholdsvis 23-(l'-allyl-l'-piperidino)-163-(1 *'-methyl-l''-piperidino)-dibromid, 23-(l1- 15 ally1-1'-piperidino)-163-(11'-ethyl-l*'-piperidino)-dibromid og 23-(1*-methyl-l'-piperidino)-163-(11'-ethyl-l''-piperidino)-dibromid.
Eksempel V
a) 2 3,16 3-dipiper idihO-5'α—androst:an—3æ , 17 3-diol-3 -i sobu tyr at.
20 Natriumborhydrid (16 g) blev sat til en omrørt opløsning af 3<x-isobutyroxy-23,163-dipiperidino-5a-androstan-17-on (51,6 g) i methylendichlorid (150 ml),og reaktionsblandingen blev omrørt i en yderligere time. Vand blev tilsat, produktet blev ekstraheret med ether, og ekstrakten blev vasket godt med 25 vand og tørret.Inddampning af etheropløsningen resulterede i 23,163-dipiperidino-5a-androstan-3(x, 173-diol-3-isobutyrat (21 g), som blev rekrystalliseret fra ether.
Ved hjælp af kvaternisering opnåedes henholdsvis di-etho-bromidet og 23-(1'-ally1-1'-piperidino)-163-(11'-methyl-l*'-30 piperidino)-di-iodidet.
DK 158741B
10
Eksempel VI· · a) 2β:, , ;17 g -diol -3 - isobutyrat= 17-acetat.
En opløsning af 23,163-dipiperidino-5a-androstan-3a,173_diol-5 3-isobutyrat (10 g) i methylendichlorid (35 ml) blev behandlet med eddikesyreanhydrid (20 ml) ved ca. 20°C i en time.
Vand blev tilsat, og methylendichloridopløsningen blev vasket med natriumbicarbonatopløsning og vand samt tørret.Inddamp-ning til tørhed og krystallisation fra ether/methanol resul-10 terede i titelforbindelsen (6,2 g).
Ved anvendelse af propionsyreanhydrid i stedet for eddikesyreanhydrid opnåedes det tilsvarende 3-isobutyrat-17-propionat.
b) Kvaternieering af 23,16β-dipiperidino-5a-androstan-3a, 17g-diol-3-isobutyrat-17-acetat på lignende måde som beskrevet 15 i eksempel II resulterede i følgende forbindelser: 2 g, 16 3-dipiperidino-5a-androstane-3cc ,17 3_diol-3-isobutyrat-17-acetat-di-ethobromid; 23,163-dipiperidino-5a-androstan-3a,173-diol-3-isobutyrat-17-acetat-di-allylobromid.
20 c) Kvaternisering af 23,163-dipiperidino-5a-androstan-3a, 17 -diol-3-isobutyrat-17-acetat og det tilsvarende 17-pro-pionat på lignende måde som beskrevet i eksempel II resulterede i følgende 16-mono-kvaternære forbindelser: N-methyl-N-(3a-isobutyroxy-17 3-acetoxy-23-piperidino-5a-andro-25 stan-16 3-yl)piperidiniumbromid; N-ethyl-N-(3a-isobutyroxy-17 3~acetoxy-2 3-piperidino-5a-andro-stan-163-yi)piperidiniumbromid; N-allyl-N-(3a-isobutyroxy-17 3-acetoxy-23-piperidino-5a-andro-stan-163-yl)piperidiniumbromid; og de tilsvarende 173-propi-30 onater; samt følgende 2,16-bis-kyaternære forbindelser:
DK 158741 B
11 20-(11 -methyl-11 -piperidino) -16 β- (11 ‘-eth.yl-11 ' -piperidino) -5a-androstan-3a ,17 8-diQl-3-isobutyrat-17-acetat-dibromid; 2 0-(1'-methyl-1'-piperidino)—16 3—(1 *'-ally1-11 *-piperidino)-5a-androstan-3<x,17 0-diol-3-isobutyrat-17-acetat-dibromid; 5 2 0-(1^31^1-11-piperidino)-160-(11 '-ethyl-l* ’-piperidino)- 5a-androstan-3a,170-diol-3-isobutyrat-17-acetat-dibromid; 2 0-(11-allyl-11-piperidino)-16 0-(1'1-methyl-111-piperidino)-5a-androstan-3a,17 0-diol-3-isobutyrat-17-propionat-dibromid; 2 0-(1'-ethy1-11-piperidino)-16 0-(1'1-methyl-111-piperidino)- 10 5a-androstan-3a,170-diol-3-isobutyrat-17-propionat-di-iodid.
Fysiske data f or forbindelserne
Forbindelse ;s_ ' ' ' : Fysiske data_ . R2 , . . R3 ... . .R4 ...... . X ,' Smp.. (°C) [a]20 I ethyl ethyl Η(Ø-isobutyroxy) Br 182-187 +27,3°(a) 15 2 allyl methyl Η(Ø-isobutyroxy) Br 208-215 +29,7°(a) 3 allyl ethyl Η(Ø-isobutyroxy) Br 170-173 +29,9°(a) 4 methyl ethyl Η (Ø-isobutyroxy Br 194-200 +38,0°(a) 5 allyl allyl H(Ø-isobutyroxy Br 165-170 +32,4°(a) 6 allyl allyl H(Ø-acetoxy) Br 160-166 +29,6°(a) 2q 7 methyl ethyl H(Ø-acetoxy) Br 200-205 +16,4°(b) 8 methyl allyl H(Ø-acetoxy) Br 170-176 +40,0°(a) 9 allyl . ethyl H(Ø-acetoxy) Br +16,4^(a) 10 - methyl H(Ø-isobutyroxy) Br 231-236 - 8,8^(a) II - ethyl H(Ø-isobutyroxy Br 157-162 -11,1°(a) 25 12 - allyl H(Ø-acetoxy) Br 175-180 -11,6°(b) (a) i CHC13 r (b) i CH2C12
Claims (5)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af bis-kvaternære ammoniumderivater af 2β,163-dipiperidino-5a-androstaner med formlen I (ch3)2chcoo g 2 3 hvori R = CH3, C2H5 eller CH2CH=CH2, R = CH3, C2H5 eller
5 CH9CH=CH^f med det forbehold, at R2 og R2 ikke samtidigt « A 4 P P er CH3, R = 0 eller H(&OR ), hvor R = H eller alifatisk carbacyl-(1-6C), og X = et halogenatom, kendetegnet ved, at 17 -oxo- eller 173-hydroxy-23,l63-dipiperidino-3a-hydroxy-5a-androstan esterificeres med isosmørsyre eller 10 et funktionelt derivat deraf, såsom anhydridet eller syre-chloridet, til opnåelse af 3a-isobutyratet eller 3a,173-di-isobutyratet, hvorpå en eventuelt tilstedeværende 17-oxo-gruppe om ønsket reduceres til en 17β-hydroxygruppe, der om ønsket esterificeres med en alifatisk C^g-carbacyl gruppe, 15 hvorpå piperidinogrupperne i 2- og 16-stillingen kvaterniseres ved omsætning med et methyl-, ethyl- og/eller allylhalogenid, idet der eventuelt gøres brug af forskellen i reaktivitet med hensyn til kvaternisering mellem 16-piperidinogruppen og 2-piperidinogruppen til opnåelse af biskvaternære for-20 bindeiser med forskellige kvaternære ammoniumgrupper i 2- og 16-stillingen. DK 158741 B 13
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R2 = CH2CH=CH2.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet 3 ved, at R = 5 4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 2 eller 3, kendeteg- 4 net ved, at R = H(β-acetoxy).
5. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-4, kendetegnet ved, at X = Br.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7942883 | 1979-12-12 | ||
| GB7942883 | 1979-12-12 | ||
| EP8000143 | 1980-12-09 | ||
| PCT/EP1980/000143 WO1981001710A1 (fr) | 1979-12-12 | 1980-12-09 | Mono et bis piperidinium androstanes |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK260881A DK260881A (da) | 1981-06-25 |
| DK158741B true DK158741B (da) | 1990-07-09 |
| DK158741C DK158741C (da) | 1990-11-26 |
Family
ID=10509800
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK260881A DK158741C (da) | 1979-12-12 | 1981-06-15 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af biskvaternaere ammoniumderivater af 2beta,16beta-dipiperidino-5alfa-androstaner |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4348390A (da) |
| EP (1) | EP0032261B1 (da) |
| JP (1) | JPH026360B2 (da) |
| AU (1) | AU534992B2 (da) |
| CA (1) | CA1153366A (da) |
| DE (1) | DE3065088D1 (da) |
| DK (1) | DK158741C (da) |
| ES (1) | ES497724A0 (da) |
| FI (1) | FI66394C (da) |
| HU (1) | HU185865B (da) |
| IE (1) | IE50675B1 (da) |
| WO (1) | WO1981001710A1 (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE53463B1 (en) * | 1981-06-15 | 1988-11-23 | Akzo Nv | Mono-and bisquaternary ammonium derivatives of 2 beta,16 beta-d-amino-5 alpha-androstane derivatives and pharmaceutical preparations containing same |
| US4726275A (en) * | 1983-05-10 | 1988-02-23 | Synthaxe Limited | Electronic musical instrument |
| US5418226A (en) * | 1992-04-22 | 1995-05-23 | Akzo N.V. | Monoquaternary 2,16-bispiperidinylandrostane derivatives |
| US5926516A (en) * | 1995-05-24 | 1999-07-20 | Siemens Aktiengesellschaft | Absorption structure for absorbing neutrons and method for producing an absorption structure |
| IT1277700B1 (it) * | 1995-12-22 | 1997-11-11 | Poli Ind Chimica Spa | Processo di preparazione di 2-beta, 16-beta-diamino 3-alfa, 17-beta- diacilossi 5-alfaandrostani, bloccanti neuromuscolari a struttura |
| US5990124A (en) | 1997-10-24 | 1999-11-23 | Gyermek; Laszlo | Neuromuscular relaxants |
| CN116925171B (zh) * | 2023-07-10 | 2025-06-27 | 时森海(杭州)医药科技有限公司 | 含环丙甲基甾体类季铵盐化合物、中间体及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1138605A (en) * | 1965-02-19 | 1969-01-01 | Organon Labor Ltd | Improvements in or relating to new 2-ß,16-ß-diamino-androstanes |
| GB1454749A (en) * | 1972-11-29 | 1976-11-03 | Akzo Nv | 2beta, 16beta-diamino-androstanes and their preparation |
| HU172522B (hu) * | 1975-08-01 | 1978-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 2beta, 16beta-diamino-androstana i ikh chetvertichnykh solej |
| DE2962627D1 (en) * | 1978-09-05 | 1982-06-09 | Akzo Nv | Acid addition salts of 16-beta-monoquaternary ammonium derivatives of 2-beta, 16-beta-bis-piperidino-androstanes and pharmaceutical preparations containing same |
-
1980
- 1980-12-08 IE IE2566/80A patent/IE50675B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-12-09 AU AU66405/81A patent/AU534992B2/en not_active Ceased
- 1980-12-09 WO PCT/EP1980/000143 patent/WO1981001710A1/de not_active Ceased
- 1980-12-09 EP EP80201186A patent/EP0032261B1/en not_active Expired
- 1980-12-09 HU HU811180A patent/HU185865B/hu unknown
- 1980-12-09 JP JP56500158A patent/JPH026360B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1980-12-09 DE DE8080201186T patent/DE3065088D1/de not_active Expired
- 1980-12-10 US US06/214,650 patent/US4348390A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-12-11 CA CA000366536A patent/CA1153366A/en not_active Expired
- 1980-12-12 ES ES497724A patent/ES497724A0/es active Granted
-
1981
- 1981-06-15 FI FI811857A patent/FI66394C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-06-15 DK DK260881A patent/DK158741C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4348390A (en) | 1982-09-07 |
| ES8204443A1 (es) | 1982-05-01 |
| DK260881A (da) | 1981-06-25 |
| DK158741C (da) | 1990-11-26 |
| HU185865B (en) | 1985-04-28 |
| EP0032261A1 (en) | 1981-07-22 |
| JPH026360B2 (da) | 1990-02-08 |
| IE802566L (en) | 1981-06-12 |
| CA1153366A (en) | 1983-09-06 |
| WO1981001710A1 (fr) | 1981-06-25 |
| FI66394B (fi) | 1984-06-29 |
| AU534992B2 (en) | 1984-02-23 |
| IE50675B1 (en) | 1986-06-11 |
| FI811857L (fi) | 1981-06-15 |
| JPS56501761A (da) | 1981-12-03 |
| FI66394C (fi) | 1984-10-10 |
| AU6640581A (en) | 1981-07-06 |
| EP0032261B1 (en) | 1983-09-28 |
| DE3065088D1 (en) | 1983-11-03 |
| ES497724A0 (es) | 1982-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0208497B1 (en) | Diamino-androstane derivatives | |
| JPH07505377A (ja) | 癌治療に有用な１７位置換ステロイド | |
| CZ238696A3 (en) | 11-(substituted phenyl)estra-4,9-diene derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| JP2768707B2 (ja) | 新規の１１−アリールステロイド化合物 | |
| US3553212A (en) | 2-beta,16-beta-diamino-androstanes | |
| CH626636A5 (en) | Process for the preparation of Delta(15)-steroids | |
| DK158741B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af biskvaternaere ammoniumderivater af 2beta,16beta-dipiperidino-5alfa-androstaner | |
| US4945064A (en) | Estrane and androstane derivatives, process for producing them and preparations containing these compounds | |
| Gelbart et al. | Cardenolide analogs. 7. Synthesis and biological activity of some new steroidal guanylhydrazones | |
| HU186074B (en) | Process for producing mono- and bis-quaternary ammonium-derivatives of 2-beta,16-beta-diamino-5-alpha-androstanes | |
| US3509135A (en) | 3-oxygenated 4'-5 - dihydrospiro(estra-4,9-diene-17,2'(3'h)-furans) and congeners | |
| US3770725A (en) | 17beta-cyano-unsaturated steroids process and therapeutic method | |
| US3580905A (en) | 3(aminoalkoxycarbonylalkylene) steroid derivatives | |
| US4071515A (en) | Triamino-androstanes and a process for the preparation of the said compounds | |
| CA2108741A1 (en) | Androstane derivatives substituted by a quaternary ammonium group in 16- position, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| HU198084B (en) | Process for producing new 2beta, 16beta-diaminoandrostane derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| KR100281296B1 (ko) | 단일 4차 2,16-비스피페리디닐안드로스탄 유도체 | |
| US3120515A (en) | 5-cyano steroids, their preparation, and derivatives thereof | |
| AU617140B2 (en) | 17-halomethylene estratrienes | |
| US3652606A (en) | 3-oxygenated 11beta-methylestr-4-en-17beta-ol and esters thereof | |
| US3304302A (en) | 3-amino-2-oxo steroids | |
| Bamford et al. | The neuromuscular blocking activity of some monoquaternary androstane derivatives | |
| US3706737A (en) | Novel 5beta,19-(epoxyethanoimino)-steroids | |
| US3153061A (en) | 17-substituted 2, 5-pregnadiene derivatives | |
| US3149132A (en) | 16-aminomethyl-17-alkyltestosterone derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |