BR112015030877B1

BR112015030877B1 - Preparação de rocurônio, método para produzir a mesma, e uso de rocurônio

Info

Publication number: BR112015030877B1
Application number: BR112015030877-5A
Authority: BR
Inventors: Keisuke JINBO; Yutaka Itsuji
Original assignee: Maruishi Pharmaceutical Co., Ltd
Priority date: 2013-07-01
Filing date: 2014-06-23
Publication date: 2020-10-06
Also published as: EP3017817A1; IL243363B; HK1224183A1; RU2016102844A3; MX366310B; US20160143919A1; EP3017817B1; PH12015502850A1; CN105431151A; CN110251459A; EP3017817A4; KR20160027976A; KR102060160B1; ES2794529T3; IL243363A0; CA2914154A1; MX2015017549A; US10821119B2; SA515370275B1; JP5781698B2

Abstract

preparação de rocurônio, método para produzir a mesma, e uso de rocurônio. é provida uma preparação de rocurônio projetada para reduzir a dor vascular a ser induzida. a preparação de rocurônio contém rocurônio e uma solução de tampão, e tem acidez titulável de 100 meq ou menos. a solução de tampão pode ser uma solução de tampão de acetato, uma solução de tampão de citrato, uma solução de tampão de formato, uma solução de tampão de tartarato, uma solução de tampão de fosfato, uma solução de tampão de ácido hidroclorídrico-glicina e uma solução de tampão de ácido cítrico-fosfato.

Description

CAMPO TÉCNICO

[0001] A presente invenção está relacionada a uma preparação de rocurônio causando menos dor, um método para produzir a mesma e um método para reduzir e/ou aliviar a dor vascular a ser induzida usando a mesma.

FUNDAMENTOS DA TÉCNICA

[0002] Rocurônio (Literatura patentária 1) sob a forma de brometo de rocurônio, representado pela seguinte fórmula é conhecido como um ingrediente ativo de um relaxante muscular anestésico (Literatura não patentária 1).

[0003] No entanto, ocorreu frequentemente o caso em que um paciente inconsciente, a quem foi administrada uma conhecida preparação de rocurônio exibiu súbita, forte flexão do pulso ou o braço, ou supressão da mão, embora o paciente inconsciente não tenha se queixado da dor.

[0004] Considerou-se que uma dor vascular poderia ser atribuída ao pH da preparação de rocurônio e poderia ser controlada pelo ajuste do pH (Literatura não patentária 2 e 3).

LISTA DE CITAÇÃO LITERATURA PATENTÁRIA

[0005] Literatura patentária 1: JP 07-53751 B

LITERATURA NÃO PATENTÁRIA

[0006] Literatura não patentária 1: Formulário de entrevista de drogas de ESLAX 25 mg/2,5 mL intravenosa e ESLAX 50mg/5,0 mL intravenosa, revisto em outubro, 2010

[0007] Literatura não patentária 2: British Journal of Clinical Anesthesia 1991; 66, 189-195

[0008] Literatura não patentária 3: Journal of Clinical Anesthesia (2007) 19, 418-423

RESUMO DA INVENÇÃO PROBLEMA TÉCNICO

[0009] Um objetivo da presente invenção é prover uma preparação de rocurônio projetada para reduzir dor vascular, um método para produzir a mesma e um método para reduzir e/ou aliviar a dor vascular usando a mesma.

SOLUÇÃO PARA O PROBLEMA

[0010] Para atingir 0 objetivo citado acima, os inventores presentes conduziram investigações intensivas e descobriram que a dor vascular causada por uma preparação de rocurônio, cuja dor foi anteriormente atribuída ao pH, pode ser reduzida, pela limitação da acidez titulável da solução de tampão contida na preparação de rocurônio para 100 mEq ou menos. Com base nestas descobertas, os inventores presentes conduziram pesquisas adicionais e completaram a presente invenção.

[0011] Isto é, a presente invenção se relaciona ao seguinte.

[0012] (1) Uma preparação de rocurônio contendo rocurônio e uma solução de tampão e tendo acidez titulável de 100 mEq ou menos.

[0013] (2) A preparação de rocurônio do item acima (1) tendo um pH de 6 ou menos.

[0014] (3) A preparação de rocurônio dos itens acima (1) ou (2) tendo uma acidez titulável de 80 mEq ou menos.

[0015] (4) A preparação de rocurônio de qualquer um dos itens acima (1) a (3) tendo um pH de 2,5 a 4,5.

[0016] (5) A preparação de rocurônio de qualquer um dos itens acima (1) a (4), em que a solução de tampão é de um ou mais tipos selecionados a partir de uma solução de tampão de acetato, uma solução de tampão de citrato, uma solução de tampão de formato, uma solução de tampão de tartarato, uma solução de tampão fosfato, uma solução de tampão de ácido hidroclorídrico-glicina e uma solução de tampão de ácido cítrico-fosfato.

[0017] (6) A preparação de rocurônio de qualquer um dos itens acima (1) a (5), que é uma injeção.

[0018] (7) Um método para produzir a preparação de rocurônio de qualquer um dos itens acima (1) a (6), o método compreendendo uma etapa de ajustar a acidez titulável da preparação de rocurônio contendo rocurônio e uma solução de tampão para 100 mEq ou menos.

[0019] (8) O método para produzir a preparação de rocurônio do item acima (7), o método compreendendo uma etapa de ajustar a acidez titulável para 100 mEq ou menos e o pH para 6 ou menos.

[0020] (9) Um método para reduzir e/ou aliviar a dor vascular causada por uma preparação de rocurônio, o método compreendendo ajustar a acidez titulável de uma preparação de rocurônio contendo rocurônio e uma solução de tampão para 100 mEq ou menos.

EFEITOS VANTAJOSOS DA INVENÇÃO

[0021] A preparação de rocurônio da presente invenção é projetada para reduzir a dor vascular a ser induzida.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0022] A Fig. 1 mostra os resultados do Exemplo de Teste 1.

DESCRIÇÃO DE MODALIDADES

[0023] A preparação de rocurônio da presente invenção contém rocurônio e uma solução de tampão e tem uma acidez titulável de 100 mEq ou menos.

[0024] O rocurônio como um ingrediente ativo da preparação de rocurônio utilizada na presente invenção é brometo de rocurônio (nome químico: (+) brometo de - (17β-acetoxi-3α-hidroxi-2β-morfolino-5α- androstan-16β-il)-1 -alil-1 -pirrolidínio) representado pela seguinte fórmula.

[0025] A quantidade de rocurônio usada na preparação de rocurônio da presente invenção não é particularmente limitada e selecionada adequadamente dependendo da condição da doença, a forma de dosagem, etc., mas é geralmente de cerca de 0,1 a 10% em massa, de preferência de cerca de 0,5 a 5% em massa e mais de preferência, de cerca de 0,8 a 3% em massa em relação à massa total da preparação médica. A quantidade de dosagem varia com a idade, o sexo e o peso do paciente, a gravidade da doença, etc. e, portanto, não é particularmente limitada, mas geralmente, a dose total diária do ingrediente ativo é geralmente de cerca de 0,01 a 100 mg, e de preferência cerca de 10 a 60 mg por adulto. Além disso, o método de dosagem e administração varia de acordo com a idade, o sexo e o peso do paciente, a gravidade da doença, etc. e, portanto, não é particularmente limitado, mas em geral, é conveniente que a dose total diária seja administrada uma vez diária ou administrada como doses múltiplas (por exemplo, 2 a 4) divididas. Em um método exemplar, o brometo de rocurônio é administrado por via intravenosa em uma dose de 0,6 mg/kg e conforme necessário, além disso, administrado por infusão contínua numa dose de 0,1 a 0,2 mg/kg durante a operação.

[0026] O formulário de dosagem da preparação de rocurônio da presente invenção não é particularmente limitada, mas geralmente uma solução. Exemplos de preparações incluem preparações parenterais, tais como injeções (para injeção intravenosa, injeção intra-arterial, injeção intramuscular, injeção subcutânea, injeção intradérmica, injeção intraperitoneal, injeção intra-espinhal ou injeção epidural), preparações oftálmicas e preparações intranasais. A via de administração da preparação de rocurônio da presente invenção não é particularmente limitada, mas em caso de administração parentérica usando injeções, é preferível selecionar adequadamente a via a partir de vias preferenciais, incluindo vias de administração por via intravenosa, intra-arterial, subcutânea, intradérmica, intramuscular e intraperitoneal, dependendo da idade do paciente, a condição de doença, e/ou outras condições.

[0027] O pH da preparação de rocurônio da presente invenção não é particularmente limitado, mas considerando a estabilidade do rocurônio, pH de 6.0 ou menos é preferido, pH de 2,5 a 4,5 é mais preferido e pH de 3.0 a 4.3 é ainda mais preferido. O pH pode ser um valor a uma temperatura de 20 a 30°C.

[0028] A solução de tampão usada na presente invenção não é particularmente limitada, e os exemplos disso incluem solução de tampão de acetato, solução de tampão de citrato, solução de tampão de formato, solução de tampão de tartarato, solução de tampão de fosfato, solução de tampão de ácido hidroclorídrico-glicina e solução de tampão de ácido- fosfato cítrico. Estas soluções de tampão podem ser usadas sozinhas ou como uma mistura de dois ou mais de seus tipos. Estas soluções de tampão podem ser produtos comercialmente disponíveis.

[0029] A acidez titulável da preparação de rocurônio da presente invenção é 100 mEq ou menos, e para uma maior redução da dor vascular, de preferência 80 mEq ou menos, mais de preferência 60 mEq ou menos. A acidez titulável da presente invenção, significa a quantidade (mEq) de hidróxido de sódio consumido na titulação de 1 L de uma solução para pH 7,4. A acidez titulável pode ser ajustada pela alteração do tipo e a concentração da solução de tampão usada. A acidez titulável pode ser um valor a uma temperatura de 20 a 30°C.

[0030] A concentração da solução de tampão não é particularmente limitada contanto que esteja dentro de uma faixa para permitir que a titulação de acidez esteja dentro da faixa mencionada acima. Por exemplo, em casos nos quais a solução de tampão é uma solução de tampão de citrato (pH 4.0), a concentração pode ser 0,07 M ou menos. Por exemplo, em casos nos quais a solução de tampão é uma solução de tampão de ácido-fosfato cítrico (pH 4.0), a concentração pode ser de 0,04 M ou menos.

[0031] A preparação de rocurônio da presente invenção é usada de preferência sob anestesia, embora não seja uma condição necessária. A anestesia não é particularmente limitada, e exemplos preferenciais disso incluem um anestésico de inalação e anestésico intravenoso. O anestésico de inalação não é particularmente limitado, e seus exemplos incluem anestésicos de inalação voláteis, tais como halotano, enflurano, isoflurano, metoxiflurano, sevoflurano e desflurano; e anestésicos de inalação de gases, tais como etileno, ciclopropano, éter dietílico, clorofórmio, óxido nitroso e xénon. O anestésico intravenoso não é particularmente limitado, e seus exemplos incluem propofol, midazolam, cetamina, tiletamina, tiopental, metohexital e etomidato. Propofol, midazolam, etc. são preferidos. Esses anestésicos podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais de seus tipos. Estes anestésicos podem ser produtos comercialmente disponíveis.

[0032] Na preparação de rocurônio da presente invenção, um transportador para formulação de drogas é misturado de preferência conforme necessário. Exemplos de transportador incluem um solvente, um agente solubilizante, agente de suspensão, um agente de isotonizante e um agente calmante. Além disso, quaisquer aditivos conhecidos e aditivos farmaceuticamente aceitáveis, usados geralmente no campo farmacêutico, por exemplo, um conservante, um agente antioxidante, um agente de estabilização e um antioxidante, podem ser usados quando necessário. Estes aditivos podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais aditivos conforme apropriado para a forma de dosagem pretendida. Estes aditivos podem ser produtos comercialmente disponíveis.

[0033] O solvente não é particularmente limitado, e seus exemplos incluem água purificada, etanol, propileno glicol, polietileno glicol, macrogol, óleo de gergelim, óleo de milho, óleo de oliva, etc. O agente solubilizante não é particularmente limitado, e seus exemplos incluem propilenoglicol, D-manitol, benzoato de benzil, etanol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio, etc. O agente de suspensão não é particularmente limitado, e seus exemplos incluem cloreto de benzalcônio, carmelose, hidroxipropilcelulose, propileno glicol, polivinil pirrolidona, celulose metil, monoestearato de glicerol, sulfato de lauril de sódio, lecitina, álcool polivinílico, etc. O agente isotonizante não é particularmente limitado, e seus exemplos incluem glucose, D-sorbitol, cloreto de sódio, D-manitol, glicerol, etc. O agente calmante não é particularmente limitado, e seus exemplos incluem álcool benzílico etc.

[0034] O preservativo não é particularmente limitado, e seus exemplos incluem p-hidroxibenzoato de etil, clorobutanol, álcool benzílico, dehidroacetato de sódio, ácido sórbico, etc. O antioxidante não é particularmente limitado, e seus exemplos incluem sulfito de sódio, ácido ascórbico, etc. O agente de estabilização não é particularmente limitado, e seus exemplos incluem caseína, caseinato de sódio, etc. Exemplos de antioxidantes incluem t-butilhidroquinona, butilhidroxianisolo, butilhidroxitolueno, α-tocoferol e seus derivados.

[0035] A pressão osmótica da preparação de rocurônio da presente invenção não é particularmente limitada, contanto que não contribua para o desenvolvimento de dor vascular e pode ser de 250 a 1000 mosmol/kg ou 260 a 600 mosmol/kg.

[0036] O método para produzir a preparação de rocurônio da presente invenção compreende uma etapa de ajustar a acidez titulável da preparação de rocurônio contendo rocurônio e uma solução de tampão para 100 mEq ou menos. O rocurônio e a solução de tampão são conforme descrito acima.

[0037] Além disso, é preferível que, no método de produção, a acidez titulável seja 100 mEq ou menos e o pH seja 6 ou menos. O pH é como descrito acima.

[0038] Outra modalidade da presente invenção é um método para reduzir e/ou aliviar a dor vascular causada por uma preparação de rocurônio, o método compreendendo ajustar a acidez titulável de uma preparação de rocurônio contendo rocurônio e uma solução de tampão para 100 mEq ou menos. O rocurônio e a solução de tampão são conforme descrito acima.

[0039] A presente invenção engloba modalidades nas quais várias estruturas descritas acima são combinadas dentro do escopo técnico da presente invenção, de tal forma que o efeito da presente invenção seja exercido.

EXEMPLOS

[0040] Em seguida, a presente invenção será ilustrada mais detalhadamente por meio de Exemplos, mas a presente invenção não é limitada aos mesmos. Várias modificações podem ser feitas dentro da ideia técnica da presente invenção por aqueles ordinariamente versados na técnica.

Exemplo 1

[0041] Foi adicionado a 100 ml_ de uma solução aquosa de ácido cítrico 0,018 M, 61,5 ml_ de uma solução aquosa de citrato de sódio 0,018 M para dar uma solução de citrato de tampão (I) tendo um pH ajustado de 4. Foi adicionado a 30 ml_ da solução (I), 72 mg de um agente isotonizante (NaCI) e 1,0 g de rocurônio, e então o pH foi ajustado para 4 pela adição de um ajustador de pH (solução aquosa de ácido cítrico 0,018 M). Para isso, a solução (I) foi adicionada para ajustar o volume total parai 00 ml_. A acidez titulável da preparação obtida foi medida, e o resultado é mostrado na tabela 1.

Exemplo 2

[0042] Foi adicionado a 100 ml_ de uma solução aquosa de ácido cítrico 0,014 M, 0,59 g fosfato hidrogênio dissódico para dar uma solução de tampão de ácido-fosfato cítrico (II) tendo um pH ajustado de 4. Foi adicionado a 20 ml_ da solução (II), 71 mg de um agente isotonizante (NaCI) e 1,0 g de rocurônio, e então o pH foi ajustado para 4 pela adição de um ajustador de pH (solução aquosa de ácido cítrico 0,014 M). Para isso, a solução (II) foi adicionada para ajustar o volume total para 100 ml_. A acidez titulável da preparação obtida foi medida, e o resultado é mostrado na tabela 1.

Exemplo 3

[0043] Foi adicionado a 100 ml_ de uma solução aquosa de ácido hidroclorídrico 0,045 M, 1,75 g de glicina para dar uma solução de tampão glicina - ácido hidroclorídrico (III) tendo um pH ajustado de 3. Foi adicionado a 30 ml_ da solução (III), 37 mg de um agente isotonizante (NaCI) e 1,0 g de rocurônio, e então o pH foi ajustado para 3 pela adição de um ajustador de pH (solução aquosa de ácido hidroclorídrico 0,045 M). Para isso, a solução (III) foi adicionada para ajustar o volume total para 100 ml_. A acidez titulável da preparação obtida foi medida, e o resultado é mostrado na tabela 1.

Exemplo 4

[0044] Foi adicionado a 0,055M de uma solução aquosa de tartárica, 0,055M de uma solução aquosa de tartarato para dar uma solução de tampão de tartarto (IV) tendo um pH ajustado de 4. A uma alíquota da solução (IV), tal como no Exemplo 1, um agente isotonizante (NaCI) e rocurônio foram adicionados, e em seguida, o pH foi ajustado a 4 por adição de um ajustador de pH (solução aquosa de ácido tartárico 0,055 M) .. Para isso, a solução (IV) foi adicionada até a marcação do recipiente de medição. A acidez titulável da preparação obtida foi medida, e o resultado é mostrado na tabela 1.

Exemplo 5

[0045] Foi adicionado a 0,1 M de uma solução aquosa de ácido fórmico, 0,01 M de uma solução aquosa de formato de sódio para dar uma solução de tampão de formato (V) tendo um pH ajustado de 4. A uma alíquota da solução (V), tal como no Exemplo 1, um agente isotonizante (NaCI) e rocurônio foram adicionados, e em seguida, o pH foi ajustado a 4 por adição de um ajustador de pH (solução aquosa de ácido fórmico 0,1 M) .. Para isso, a solução (V) foi adicionada até a marcação do recipiente de medição. A acidez titulável da preparação obtida foi medida, e o resultado é mostrado na tabela 1.

Exemplo 6

[0046] Uma preparação de rocurônio foi preparada da mesma forma como no exemplo 1, exceto que a concentração da solução de tampão de citrato e o ajustador de pH foram conforme mostrado na tabela 1 abaixo. A acidez titulável da preparação obtida foi medida, e o resultado é mostrado na tabela 1.

Exemplo 7

[0047] Uma preparação de rocurônio foi preparada da mesma forma como no exemplo 2, exceto que a concentração da solução aquosa de ácido cítrico e o ajustador de pH foram conforme mostrado na tabela 1 abaixo. A acidez titulável da preparação obtida foi medida, e o resultado é mostrado na tabela 1.

Exemplo 8

[0048] Uma preparação de rocurônio foi preparada da mesma forma como no exemplo 3, exceto que a concentração da solução aquosa de ácido hidroclórico e o ajustador de pH foram conforme mostrado na tabela 1 abaixo. A acidez titulável da preparação obtida foi medida, e o resultado é mostrado na tabela 1.

[0049] As preparações dos exemplos acima de 1 a 8 podem ser preparadas por um procedimento alternativo. Ou seja, o rocurônio é dissolvido na solução aquosa ácida tendo a concentração pré-determinada, e a solução aquosa básica é adicionada, com monitoramento do pH usando um medidor de pH, para alcançar o pH pré-determinado. Para isso, a solução de tampão tendo a concentração pré-determinada é adicionada até a marcação do recipiente de medição para dar a preparação final.

Exemplo Comparativo 1

[0050] Uma preparação de rocurônio comercial (nome comercial: ESLAX (marca registrada) por via intravenosa 50mg/5,0 ml_, uma solução de tampão de acetato, pH 4.0) foi usada como exemplo comparativo 1.

Exemplo de Teste 1

[0051] Uretano foi injetado intraperitonealmente em ratos (ratos machos SD, 8 a 9 semanas de idade, 9 a 10 animais em cada grupo) na dose de 1,4 g/kg, e realizou-se a intubação traqueal. Pelos ao redor da área tratada foram raspados e foi feita uma incisão na pele para expor os vasos sanguíneos perto da artéria femoral. Um tubo de PFA tendo uma ponta afilada previamente foi introduzido cerca de 2 cm na artéria epigástrica superficial caudal de forma retrógrada até o local do qual surge a artéria femoral. Um eletrodo de agulha coaxial (26 G) foi inserido no músculo semitendíneo posterior esquerdo. Após a operação, os ratos foram mantidos a cerca de 37°C. Antes do início da administração, o valor de base foi medido por 30 segundos. Cada solução de teste (exemplos 1 a 8 e exemplo comparativo 1) numa quantidade de 50 pL foi administrada através do tubo de PFA, a uma taxa de 0,8 mL/seg, e medição de eletromiografia (EMG) foi realizada por 30 segundos desde o início da administração. Cada solução de teste foi repetidamente administrada em intervalos de 1 hora ou mais. Cerca de 1 hora após a operação, 1% de propofol "Maruishi"(nome do produto japonês) foi administrado aos ratos, e apenas os indivíduos que apresentaram contração muscular foram usados no teste. A análise de eletromiograma obtida foi realizada usando PowerLab (16sp, ADInstruments). Os sinais brutos foram retificados e integrados ao longo de cada período de tempo de 500 ps para dar dados quantificados (pVs2). Os resultados são exibidos como valores percentuais em relação ao valor pré- tratamento (base = 100%). Os resultados são mostrados na Tabela 1 e Fig 1 abaixo.

[0052] Na Fig. 1, cada valor corresponde ao erro padrão acima ou abaixo da média Tabela 1

Ex. Comp.: Exemplo Comparativo SE: erro padrão

[0053] Os resultados mostrados na tabela 1 e Fig. 1 confirmaram que a preparação de rocurônio da presente invenção reduz significativamente a dor vascular a ser induzida, e que uma preparação tendo acidez titulável de cerca de 40 mEq ou menos não causa dor vascular.

APLICABILIDADE INDUSTRUAL

[0054] A preparação de rocurônio da presente invenção significativamente reduz a dor vascular a ser induzida e é útil como um relaxante muscular sob anestesia.

Claims

1. Preparação de rocurônio, caracterizada pelo fato de que contém rocurônio e uma solução de tampão e tem uma acidez titulável de 80 mEq ou menos e um pH de2,5 a 4,5, com a ressalva de que a acidez titulável significa a quantidade (mEq) de hidróxido de sódio consumido na titulação de 1L de uma solução para pH 7,4.

2. Preparação de rocurônio, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a solução de tampão é um ou mais dos tipos selecionados a partir de uma solução de tampão de acetato, uma solução de tampão de citrato, uma solução de tampão de formato, uma solução de tampão de tartarato, uma solução de tampão de fosfato, uma solução de tampão de ácido clorídrico-glicina e uma solução de tampão de ácido cítrico- fosfato.

3. Preparação de rocurônio, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser uma injeção.

4. Método para produzir a preparação de rocurônio, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 ou 3, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa de ajustar a acidez titulável da preparação de rocurônio contendo rocurônio e uma solução de tampão para 80 mEq ou menos e o pH da preparação para 2,5 a 4,5.

5. Uso de rocurônio, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de uma prepaçâo definida na reivindicação 1.