KR101803857B1

KR101803857B1 - 혈관통을 개선한 로쿠로늄 제제 및 그 제조 방법

Info

Publication number: KR101803857B1
Application number: KR1020167002704A
Authority: KR
Inventors: 게이스케 진보; 유타카 이쓰지
Original assignee: 마루이시세이야쿠가부시키가이샤
Priority date: 2013-07-01
Filing date: 2014-06-23
Publication date: 2017-12-04
Also published as: JP5781698B2; PH12015502850B1; KR20170068624A; HK1224183A1; CA2914154C; PT3017817T; RU2016102844A3; EP3017817A4; KR20160027976A; AU2014285324A1; WO2015001995A1; KR102060160B1; DK3017817T3; PH12015502850A1; RU2680405C2; SA515370275B1; NZ714485A; SG11201510733YA; BR112015030877B1; JPWO2015001995A1

Abstract

혈관통을 억제할 수 있는 로쿠로늄(rocuronium) 제제를 제공한다. 이 로쿠로늄 제제는, 로쿠로늄과 완충액을 함유하고, 적정(滴定) 산도가 100 mEq 이하인 것을 특징으로 한다. 완충액은, 아세트산 완충액, 시트르산 완충액, 포름산 완충액, 타르타르산 완충액, 인산 완충액, 글리신·염산 완충액, 시트르산·인산 완충액 등이라도 된다.

Description

혈관통을 개선한 로쿠로늄 제제 및 그 제조 방법 및 상기 로쿠로늄 제제를 사용한 혈관통의 억제·완화 방법{ROCURONIUM PREPARATION WITH IMPROVED VASCULAR PAIN, METHOD FOR PRODUCING SAME, AND METHOD FOR SUPPRESSING AND RELIEVING VASCULAR PAIN USING SAME}

본 발명은, 혈관통을 개선한 로쿠로늄 제제 및 그 제조 방법 및 상기 로쿠로늄 제제를 사용한 혈관통의 억제·완화 방법에 관한 것이다.

로쿠로늄(rocuronium)(특허 문헌 1)은, 하기 식으로 표시되는 로쿠로늄브롬화물의 형태로 마취용 근이완제의 유효 성분으로서 알려져 있다(비특허 문헌 1).

[화학식 1]

그러나, 상기 로쿠로늄 제제를 무의식하에서 투여한 경우, 무의식하이기 때문에 환자가 통증을 호소하지는 않지만, 무의식인 채 손목이나 팔을 갑자기 격렬하게 굴곡시키거나, 내밀었던 팔을 움츠러들이는 등의 거동(擧動)을 나타내는 경우가 빈번하였다.

이와 같은, 로쿠로늄 제제의 혈관통은, pH의 영향을 받으며, pH를 조정함으로써, 혈관통을 억제할 수 있는 것으로 여겨지고 있었다(비특허 문헌 2, 3).

일본특공평 7-53751호 공보

의약품 인터뷰포럼 에스락스(ESLAX) 정맥주사 25 mg/2.5 mL, 정맥주사 50 mg/5.0 mL, 2010년 10월 개정 British Journal of Clinical Anesthesia 1991; 66, 189-195 Journal of Clinical Anesthesia(2007) 19, 418-423

본 발명은, 혈관통을 억제할 수 있는 로쿠로늄 제제 및 그 제조 방법 및 상기 로쿠로늄 제제를 사용한 혈관통의 억제·완화 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은, 상기 문제점을 해결하기 위해 예의(銳意) 연구를 거듭한 결과, 종래 로쿠로늄 제제의 혈관통은 pH의 영향을 받는 것으로 여겨지고 있었지만, 로쿠로늄 제제에 함유되는 완충액의 적정(滴定) 산도를 100 mEq 이하로 함으로써, 혈관통을 억제할 수 있는 것을 발견하였고, 이 지견에 기초하여 더욱 연구를 진행시켜 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은 이하의 발명에 관한 것이다.

[1] 로쿠로늄과 완충액을 함유하고, 적정 산도가 100 mEq 이하인 것을 특징으로 하는 로쿠로늄 제제.

[2] pH가 6 이하인 것을 특징으로 하는 상기 [1]에 기재된 로쿠로늄 제제.

[3] 적정 산도가 80 mEq 이하인 것을 특징으로 하는 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 로쿠로늄 제제.

[4] pH가 2.5∼4.5인 것을 특징으로 하는 상기 [1]∼[3] 중 어느 한 항에 기재된 로쿠로늄 제제.

[5] 완충액이, 아세트산 완충액, 시트르산 완충액, 포름산 완충액, 타르타르산 완충액, 인산 완충액, 글리신·염산 완충액, 시트르산·인산 완충액으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 상기 [1]∼[4] 중 어느 한 항에 기재된 로쿠로늄 제제.

[6] 주사제인 것을 특징으로 하는 상기 [1]∼[5] 중 어느 한 항에 기재된 로쿠로늄 제제.

[7] 로쿠로늄과 완충액을 함유하는 로쿠로늄 제제에 있어서, 상기 로쿠로늄 제제의 적정 산도를 100 mEq 이하로 하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 [1]∼[6] 중 어느 한 항에 기재된 로쿠로늄 제제의 제조 방법.

[8] 적정 산도를 100 mEq 이하로 하고, pH를 6 이하로 하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 [7]에 기재된 로쿠로늄 제제의 제조 방법.

[9] 로쿠로늄과 완충액을 함유하는 로쿠로늄 제제에 있어서, 상기 로쿠로늄 제제의 적정 산도를 100 mEq 이하로 조정하는 것을 특징으로 하는 로쿠로늄 제제의 혈관통의 억제·완화 방법.

본 발명의 로쿠로늄 제제를 사용함으로써, 혈관통을 억제할 수 있다.

도 1은, 시험예 1의 결과를 나타낸다.

본 발명의 로쿠로늄 제제는, 로쿠로늄과 완충액을 함유하고, 적정 산도가 100 mEq 이하인 것을 특징으로 한다.

본 발명에 사용하는 로쿠로늄 제제의 유효 성분의 로쿠로늄은, 하기 식

[화학식 2]

으로 표시되는 로쿠로늄브롬화물(화학명: (+)-(17β-acetoxy-3α-hydroxy-2β-morpholino-5α-androstan-16β-yl)-1-allyl-1-pyrrolidinium bromide)이다.

본 발명의 로쿠로늄 제제에 사용되는 상기 로쿠로늄의 양은, 특별히 한정은 되지 않으며, 병상(病狀) 및 투여 형태 등에 따라 적절하게 선택되지만, 통상은, 전체 의약 제제 중에, 약 0.1∼10 질량%이며, 약 0.5∼5 질량%가 바람직하고, 약 0.8∼3 질량%가 더욱 바람직하다. 투여량은, 환자의 연령, 성별, 체중, 질환의 정도 등에 따라 상이하므로, 특별히 한정은 되지 않지만, 일반적으로는, 성인에 대하여 1일당, 유효 성분의 합계량이 통상 약 0.01∼100 mg이며, 바람직하게는 약 10∼60 mg이며, 또한, 용법 용량은, 환자의 연령, 성별, 체중, 질환의 정도 등에 따라 상이하므로, 특별히 한정은 되지 않지만, 일반적으로는, 1일 1회 내지 수회(예를 들면 2∼4 회)로 나누어 투여하는 것이 적절하며, 예를 들면, 로쿠로늄브롬화물 0.6 mg/kg이 되도록 정맥내 투여하고, 수술 중 필요에 따라 0.1∼0.2 mg/kg을 지속적 주입에 의해 추가 투여하는 방법 등이 있다.

본 발명의 로쿠로늄 제제의 제형은, 특별히 한정되지 않지만, 통상, 액제이며, 예를 들면, 주사제(정맥 주사, 동맥 주사, 근육 주사, 피하 주사, 피내 주사, 복강내 주사, 척수내 주사, 경막외 주사), 점안제, 경비제 등의 비경구제가 있다. 본 발명의 로쿠로늄 제제의 투여 경로는, 특별히 한정되지 않지만, 주사제를 사용한 비경구 투여의 경우, 정맥내, 동맥내, 피하, 피내, 근육내, 복강내 투여 등이 바람직하고, 환자의 연령이나 병상 그 외의 조건에 따라 적절하게 선택하는 것이 바람직하다.

본 발명의 로쿠로늄 제제는, 특별히 한정되지 않지만, 로쿠로늄의 안정성도 고려하여, pH 6.0 이하가 바람직하고, pH 2.5∼4.5가 보다 바람직하고, pH 3.0∼4.3이 더욱 바람직하다. 그리고, pH는, 온도 20∼30 ℃에서의 값이라도 된다.

본 발명에 사용하는 완충액로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 아세트산 완충액, 시트르산 완충액, 포름산 완충액, 타르타르산 완충액, 인산 완충액, 글리신·염산 완충액, 시트르산·인산 완충액 등이 있다. 이들은, 1종 단독으로 사용할 수도 있고, 2종 이상을 혼합하여 사용할 수도 있다. 이들은, 시판품을 사용할 수도 있다.

본 발명의 로쿠로늄 제제의 적정 산도는, 100 mEq 이하이며, 보다 혈관통의 억제 효과가 높은 점에서, 바람직하게는 80 mEq 이하이며, 더욱 바람직하게는 60 mEq 이하이다. 본 발명의 적정 산도는, 용액 1L를, 수산화나트륨을 사용하여 pH 7.4까지 적정(滴定)했을 때 소비한 수산화나트륨의 양(mEq)을 의미한다. 적정 산도는, 완충액의 종류 및 농도에 의해, 조정할 수 있다. 그리고, 적정 산도는, 온도 20∼30 ℃에서의 값이라도 된다.

완충액의 농도는, 적정 산도가 전술한 범위 내로 되도록 사용할 수 있는 범위이면, 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면, 완충액이 시트르산 완충액(pH 4.0)의 경우, 0.07M 이하라도 된다. 완충액이 시트르산·인산 완충액(pH 4.0)인 경우, 0.04M 이하라도 된다.

본 발명의 로쿠로늄 제제는, 특별히 한정되지 않지만, 마취하에서 사용하는 것이 바람직하다. 상기 마취는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 흡입 마취약 및 정맥 마취제 등이 바람직하다. 흡입 마취약으로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 할로탄, 이소플루란, 엔플루란, 메톡시플루란, 세보플루란, 데스플루란 등의 휘발성 흡입 마취약; 에틸렌, 시클로프로판, 디에틸에테르, 클로로포름, 아산화 질소 또는 크세논 등의 가스성 흡입 마취약이 있다. 정맥 마취제로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 프로포폴, 미다졸람, 케타민, 틸레타민, 티오펜탈, 메토헥시탈 또는 에토미데이트 등이 있고, 프로포폴, 미다졸람 등이 바람직하다. 이들은, 1종 단독으로 사용할 수도 있고, 2종 이상을 혼합하여 사용할 수도 있다. 이들은 시판품을 사용할 수도 있다.

또한, 본 발명의 로쿠로늄 제제는, 필요에 따라 제재 담체가 적절하게 배합된다. 담체로서는, 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제(等張化劑), 무통화제 등을 에로 들 수 있다. 또한 필요에 따라, 보존제, 항산화제, 안정화제, 산화 방지제 등의 제재 분야에 있어서 통상적으로 사용되는 임의의 공지의 첨가제나 약리학적으로 허용되는 첨가제를 사용할 수도 있다. 이들을, 목적으로 하는 제재 형태에 따라, 단독으로 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 이들은, 시판품을 사용할 수도 있다.

용제로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 정제수, 에탄올, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 마크로골, 참기름, 옥수수유, 올리브유 등이 있다. 용해 보조제로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 프로필렌글리콜, D-만니톨, 벤조산 벤질, 에탄올, 트리에탄올아민, 탄산 나트륨, 시트르산 나트륨 등이 있다. 현탁화제로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 염화 벤잘코늄, 카르멜로스(carmellose), 하이드록시프로필 셀룰로오스, 프로필렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 모노스테아르산 글리세린, 라우릴 황산 나트륨, 레시틴, 폴리비닐알코올 등이 있다. 등장화제로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 포도당, D-소르비톨, 염화 나트륨, D-만니톨, 글리세린 등을 들 수 있다. 무통화제로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 벤질 알코올 등이 있다.

보존제로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 파라옥시벤조산 에틸, 클로로부탄올, 벤질알코올, 디하이드로아세트산 나트륨, 소르빈산 등이 있다. 항산화제로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 아황산 나트륨, 아스코르브산 등이 있다. 안정화제로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 카제인, 카제인 나트륨염 등이 있다. 산화 방지제로서는, 예를 들면, tert-부틸하이드로퀴논, 부틸하이드록시아니솔, 부틸하이드록시톨루엔, 및 α-토코페롤, 및 이들의 유도체가 있다.

본 발명의 로쿠로늄 제제에서의 침투압은, 혈관통이 발생하지 않는 범위이면 특별히 한정되지 않으며, 250∼1000 mosmol/kg일 수도 있고, 260∼600 mosmol/kg일 수도 있다.

본 발명의 로쿠로늄 제제의 제조 방법은, 로쿠로늄과 완충액을 함유하는 로쿠로늄 제제에 있어서, 상기 로쿠로늄 제제의 적정 산도를 100 mEq 이하로 조정하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 한다. 로쿠로늄 및 완충액에 대해서는, 전술한 바와 같다.

또한, 상기 제조 방법에 있어서, 적정 산도를 100 mEq 이하로 하고, 또한 pH를 6 이하로 하는 것이 바람직하다. pH에 대해서는, 전술한 바와 같다.

또한, 본 발명의 다른 태양으로서는, 로쿠로늄과 완충액을 함유하는 로쿠로늄 제제에 있어서, 상기 로쿠로늄 제제의 적정 산도를 100 mEq 이하로 조정하는 것을 특징으로 하는 로쿠로늄 제제의 혈관통의 억제·완화 방법을 예로 들 수 있다. 로쿠로늄 및 완충액에 대해서는, 전술한 바와 같다.

본 발명은, 본 발명의 효과를 얻을 수 있는 한, 본 발명의 기술적 범위 내에 있어서, 전술한 구성을 여러가지로 조합한 태양을를 포함한다.

[실시예]

다음으로, 실시예를 들어 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 의해 한정되지 않으며, 본 발명의 기술적 사상 내에서 당 분야에 있어서 통상의 지식을 가진 자에 의해 많은 변형이 가능하다.

[실시예 1]

0.018 M 시트르산 수용액 100 mL에 0.018 M 시트르산 나트륨 수용액 61.5 mL를 가하여 pH 4로 조정한 시트르산 완충 용액(I) 30 mL에, 등장화제(NaCl) 72 mg과 로쿠로늄 1.0 g을 가하고, pH 조정제(0.018 M 시트르산 수용액)를 가하여 pH 4로 하고, (I) 액으로 용적을 100 mL로 조정하였다. 얻어진 제재에 대하여, 적정 산도를 측정한 바, 하기 표 1에 기재된 값과 같다.

[실시예 2]

0.014 M 시트르산 수용액 100 mL에 인산 수소 이나트륨 0.59 g을 가하여 pH 4로 조정한 시트르산·인산 완충액(II) 20 mL에, 등장화제(NaCl) 71 mg과 로쿠로늄 1.0 g을 가하고, pH 조정제(0.014 M 시트르산 수용액)를 가하여 pH 4로 하고, (II) 액으로 용적을 100 mL로 조정하였다. 얻어진 제재에 대하여, 적정 산도를 측정한 바, 하기 표 1에 기재된 값과 같다.

[실시예 3]

0.045 M 염산 100 mL에 글리신 1.75 g을 가하여 pH 3으로 조정한 글리신·염산 완충액(III) 30 mL에, 등장화제(NaCl) 37 mg과 로쿠로늄 1.0 g을 가하고, pH 조정제(0.045 M 염산)를 가하여 pH 3으로 하고, (III) 액으로 용적을 100 mL로 조정하였다. 얻어진 제재에 대하여, 적정 산도를 측정한 바, 하기 표 1에 기재된 값과 같다.

[실시예 4]

0.055 M 타르타르산 수용액에 0.055 M 타르타르산 나트륨 수용액을 가하여, pH 4로 조정한 타르타르산 완충액(IV)을 사용하여, 실시예 1과 마찬가지로, 등장화제(NaCl) 및 로쿠로늄을 가하고, pH 조정제(0.055 M 타르타르산 수용액)를 가하여 pH 4로 하고, (IV) 액으로 메스실린터로 정용하여 조제하였다. 얻어진 제재에 대하여, 적정 산도를 측정한 바, 하기 표 1에 기재된 값과 같다.

[실시예 5]

0.1 M 포름산 수용액에 0.1 M 포름산 나트륨 수용액을 가하여, pH 4로 조정한 포름산 완충액(V)을 사용하여, 실시예 1과 마찬가지로, 등장화제(NaCl) 및 로쿠로늄을 가하고, pH 조정제(0.1 M 포름산 수용액)를 가하여 pH 4로 하고, (V) 액으로 메스실린더로 정용하여 조제하였다. 얻어진 제재에 대하여, 적정 산도를 측정한 바, 하기 표 1에 기재된 값과 같다.

[실시예 6]

시트르산 완충액 및 pH 조정제의 농도를 하기 표 1의 양으로 하고, 실시예 1과 동일한 방법으로, 로쿠로늄 제제를 조제하였다. 얻어진 제재에 대하여, 적정 산도를 측정한 바, 하기 표 1에 기재된 값과 같다.

[실시예 7]

시트르산 수용액 및 pH 조정제의 농도를 하기 표 1의 양으로 하고, 실시예 2와 동일한 방법으로, 로쿠로늄 제제를 조제하였다. 얻어진 제재에 대하여, 적정 산도를 측정한 바, 하기 표 1에 기재된 값과 같다.

[실시예 8]

염산 및 pH 조정제의 농도를 하기 표 1의 양으로 하고, 실시예 3과 동일한 방법으로, 로쿠로늄 제제를 조제하였다. 얻어진 제재에 대하여, 적정 산도를 측정한 바, 하기 표 1에 기재된 값과 같다.

상기 실시예 1∼8의 제제는, 각각의 농도의 산성 수용액에 로쿠로늄을 용해한 후, pH미터로 pH를 측정하면서 각각의 염기성 수용액을 가해 가면서, 목표 pH까지 도달했을 때, 각각의 농도의 완충액으로 메스실린더로 정용하여 최종 제제로 하는 것에 의해서도 조제할 수 있다.

[비교예 1]

시판중인 로쿠로늄 제제(상품명: 에스락스(등록상표) 정맥주사 50 mg/5.0 mL, 아세트산 완충액, pH 4.0)를 비교예 1로 하였다.

[시험예 1]

랫(수컷 SD계 랫, 8∼9 주령, 1군: 9∼10 마리)에게 우레탄을 1.4 g/kg의 용량으로 복강내 투여하고, 이어서, 랫에 기관 삽관했다. 처치부 부근의 털을 깍고, 피부를 절개하여 대퇴 동맥 부근의 혈관을 노출하였다. 사전에 끝을 가늘게 한 PFA 튜브를, 천후복벽동맥(淺後腹壁動脈)(Caudal Superficial Epigastric Artery)에 역행성(逆行性)으로 대퇴 동맥과의 분기 부분까지 약 2 cm 삽입하였다. 좌측 후방부 반건양근(半腱樣筋)에 동심(同心) 침 전극(26G)을 삽입하였다. 수술 종료 후, 랫은 약 37℃로 보온했다. 투여전 값(Baseline)을 30초간 측정한 후, PFA 튜브를 통해 투여 속도 0.8 mL/분으로 각 피험액(실시예 1∼8 및 비교예 1)을 50μL 투여하고, 투여 개시 30초간의 근전도(EMG)를 측정하였다. 각 피험액은 투여 간격을 1시간 이상 간격을 두고 반복적으로 투여했다. 그리고, 수술 후 약 1시간 후에 1% 프로포롤 「마루이시」를 투여하고, 근 수축이 나타난 개체만, 시험에 사용하였다. 근전도의 해석은 파워랩(PowerLab)(16sp, ADInstruments)를 사용하여 행하였다. 원파형(raw waveform)을 500μs마다 정류한 것을 적분함으로써 정량화했다(μV·s²). 결과는 투여전 값(Baseline)을 100%로 했을 때의 비율로 나타내었다. 결과를 하기 표 1 및 도 1에 나타내었다.

그리고, 도 1에 있어서, 각 값은, 평균값＋표준오차로 나타내었다.

[표 1]

표 1 및 도 1에 나타낸 결과로부터, 본 발명의 로쿠로늄 제제는, 혈관통을 현저하게 억제할 수 있으며, 적정 산도가 약 40 mEq 이하인 제제에서는 혈관통이 일어나지 않는 것을 확인할 수 있다.

[산업상 이용가능성]

본 발명의 로쿠로늄 제제는, 혈관통을 현저하게 억제할 수 있어, 마취하에서의 근이완제로서 유용하다.

Claims

로쿠로늄(rocuronium)과, 아세트산 완충액, 시트르산 완충액, 포름산 완충액, 타르타르산 완충액, 인산 완충액, 글리신·염산 완충액, 및 시트르산·인산 완충액으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 완충액을 함유하고, 적정(滴定) 산도가 80 mEq 이하이고, pH가 2.5∼4.5이며, 주사제인 로쿠로늄 제제(단, 적정 산도란. 용액 1L를, 수산화나트륨을 사용하여 pH 7.4까지 적정했을 때 소비한 수산화나트륨의 양(mEq)을 의미함).
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로쿠로늄과, 아세트산 완충액, 시트르산 완충액, 포름산 완충액, 타르타르산 완충액, 인산 완충액, 글리신·염산 완충액, 및 시트르산·인산 완충액으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 완충액을 함유하는, 주사제인 로쿠로늄 제제에 있어서, 상기 로쿠로늄 제제의 적정 산도를 80 mEq 이하로 하고, pH를 2.5∼4.5로 하는 공정을 포함하는, 제1항에 기재된 로쿠로늄 제제의 제조 방법.
제1항에 있어서,
혈관통을 억제·완화하기 위한 로쿠로늄 제제.
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