ES2794529T3 - Preparado de rocuronio que causa menos dolor vascular, método para producirlo y método para reducir y/o aliviar el dolor vascular al usarlo - Google Patents

Preparado de rocuronio que causa menos dolor vascular, método para producirlo y método para reducir y/o aliviar el dolor vascular al usarlo Download PDF

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Abstract

Un preparado de rocuronio que contiene rocuronio y una solución tampón y que tiene una acidez químicamente valorable de 100 mEq o menos y un pH de 2,5 a 4,5, con la condición de que la acidez químicamente valorable significa la cantidad (mEq) de hidróxido de sodio consumido en la valoración química de 1 L de una solución a pH 7,4.

Description

DESCRIPCIÓN
Preparado de rocuronio que causa menos dolor vascular, método para producirlo y método para reducir y/o aliviar el dolor vascular al usarlo
Campo técnico
La presente invención se refiere a un preparado de rocuronio que provoca menos dolor, a un método para producir el mismo y a un método para reducir y/o aliviar el dolor vascular a ser inducido utilizando el mismo.
Estado de la técnica
Rocuronio (Bibliografía de Patentes 1) en forma de bromuro de rocuronio, representado por la siguiente fórmula, se conoce como ingrediente activo de un relajante muscular anestésico (Bibliografía no de Patentes 1).
Figure imgf000002_0001
La Bibliografía de Patentes 2 describe un preparado de bromuro de rucuronio que comprende tampones citrato/fosfato con un pH de 5,0 y 6,0.
La Bibliografía de Patentes 3 describe preparados de bromuro de rucuronio ajustados a pH 4,0 con un tampón acetato.
Sin embargo, a menudo se daba el caso de que un paciente inconsciente al que se le administró un preparado conocido de rocuronio mostró una flexión repentina y fuerte de la muñeca o el brazo, o la retirada de la mano, aunque el paciente inconsciente no se quejó del dolor.
Se consideró que un dolor vascular de este tipo era atribuible al pH del preparado de rocuronio y podía controlarse ajustando el pH (Bibliografía no de Patentes 2 y 3).
Lista de citas
Bibliografía de patentes
Bibliografía de Patentes 1: documento JP 07-53751 B
Bibliografía no de Patentes 2: documento WO 2008/065142 A1
Bibliografía no de Patentes 3: documento US 2009/0156562 A1
Bibliografía no de patentes
Bibliografía no de Patentes 1: formulario de interviú de fármacos de ESLAX intravenoso 25 mg/2,5 mL y ESLAX intravenoso 50 mg/5,0 mL, revisado en octubre de 2010
Bibliografía no de Patentes 2: British Journal of Clinical Anesthesia 1991; 66, 189-195
Bibliografía no de Patentes 3: Journal of Clinical Anesthesia (2007) 19, 418-423
Sumario de la invención
Problema técnico
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un preparado de rocuronio diseñado para reducir el dolor vascular, un método para producir el mismo y un método para reducir y/o aliviar el dolor vascular utilizando el mismo.
Solución al problema
Para lograr el objetivo anterior, los autores de la presente invención realizaron intensas investigaciones y descubrieron que el dolor vascular provocado por un preparado de rocuronio, dolor que se atribuyó previamente al pH, puede reducirse limitando la acidez químicamente valorable de la solución tampón contenida en el preparado de rocuronio a 100 mEq o menos. Sobre la base de este hallazgo, los autores de la presente invención realizaron investigaciones adicionales y completaron la presente invención.
Es decir, la presente invención se refiere a lo siguiente.
(1) Un preparado de rocuronio que contiene rocuronio y una solución tampón y que tiene una acidez químicamente valorable de 100 mEq o menos y un pH de 2,5 a 4,5, con la condición de que la acidez químicamente valorable signifique la cantidad (mEq) de hidróxido de sodio consumido en la valoración química de 1 L de una solución a pH 7,4. (2) El preparado de rocuronio de (1) anterior, en donde la solución tampón es de uno o más tipos seleccionados de solución tampón acetato, una solución tampón citrato, una solución tampón formiato, una solución tampón tartrato, una solución tampón fosfato, una solución tampón glicina-ácido clorhídrico y una solución tampón ácido cítricofosfato.
(3) El preparado de rocuronio de uno cualquiera de (1) a (2) anteriores, que es una inyección.
(4) Un método para producir el preparado de rocuronio de uno cualquiera de (1) a (3) anteriores, comprendiendo el método una etapa de ajustar la acidez químicamente valorable del preparado de rocuronio que contiene rocuronio y una solución tampón a 80 mEq o menos y el pH del preparado a 2,5 a 4,5.
Efectos ventajosos de la invención
El preparado de rocuronio de la presente invención está diseñado para reducir el dolor vascular a inducir.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 muestra los resultados del Ejemplo de Ensayo 1.
Descripción de realizaciones
El preparado de rocuronio de la presente invención contiene rocuronio y una solución tampón y tiene una acidez químicamente valorable de 80 mEq o menos.
El rocuronio como ingrediente activo del preparado de rocuronio utilizado en la presente invención es bromuro de rocuronio (nombre químico: (+)-(bromuro de 17p-acetoxi-3a-hidroxi-2p-morfolino-5a-androstan-16p-il)-1-alil-1-pirrolidinio) representado por la siguiente fórmula.
Figure imgf000003_0001
La cantidad de rocuronio utilizada en el preparado de rocuronio de la presente invención no está particularmente limitada y se selecciona de manera apropiada dependiendo del estado de la enfermedad, la forma de dosificación, etc., pero habitualmente es de aproximadamente 0,1 a 10% en masa, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a 5% en masa, y más preferiblemente aproximadamente 0,8 a 3% en masa con respecto a la masa total del preparado médico. La cantidad de dosificación varía con la edad, el sexo y el peso del paciente, la gravedad de la enfermedad, etc. y, por lo tanto, no está particularmente limitada, pero en general, la dosis total diaria del ingrediente activo es habitualmente de aproximadamente 0,01 a 100 mg, y preferiblemente de aproximadamente 10 a 60 mg por adulto. También, la dosificación y el método de administración varían con la edad, el sexo y el peso del paciente, la gravedad de la enfermedad, etc. y, por lo tanto, no están particularmente limitados, pero generalmente es apropiado que la dosis total diaria se administre una vez al día o se administre como dosis divididas múltiples (por ejemplo, 2 a 4). En un método ilustrativo, el bromuro de rocuronio se administra por vía intravenosa en una dosis de 0,6 mg/kg, y según sea necesario, adicionalmente se administra por infusión continua en una dosis de 0,1 a 0,2 mg/kg durante la operación.
La forma de dosificación del preparado de rocuronio de la presente invención no está particularmente limitada, pero habitualmente es una solución. Ejemplos de la solución incluyen preparados parenterales, tales como inyecciones (para inyección intravenosa, inyección intra-arterial, inyección intramuscular, inyección subcutánea, inyección intradérmica, inyección intraperitoneal, inyección intraespinal o inyección epidural), preparados oftálmicos y preparados intranasales. La vía de administración del preparado de rocuronio de la presente invención no está particularmente limitada, pero en los casos de administración parenteral utilizando inyecciones, es preferible seleccionar apropiadamente la ruta de las vías preferidas que incluyen vías de administración intravenosa, intraarterial, subcutánea, intradérmica, intramuscular e intraperitoneal, dependiendo de la edad del paciente,
El pH del preparado de rocuronio de la presente invención es 2,5 a 4,5. El pH puede ser un valor a una temperatura de 20 a 30°C.
La solución tampón utilizada en la presente invención no está particularmente limitada, y ejemplos de la misma incluyen solución tampón acetato, solución tampón citrato, solución tampón formiato, solución tampón tartrato, solución tampón fosfato, solución tampón glicina-ácido clorhídrico y solución tampón ácido cítrico-fosfato. Estas soluciones tampón se pueden utilizar solas o como una mezcla de dos o más tipos de las mismas. Estas soluciones tampón pueden ser productos disponibles comercialmente.
La acidez químicamente valorable del preparado de rocuronio de la presente invención es de 80 mEq o menos. La acidez químicamente valorable de la presente invención significa la cantidad (mEq) de hidróxido de sodio consumida en la valoración química de 1 L de una solución a pH 7,4. La acidez químicamente valorable se puede ajustar cambiando el tipo y la concentración de la solución tampón utilizada. La acidez químicamente valorable puede ser un valor a una temperatura de 20 a 30°C.
La concentración de la solución tampón no está particularmente limitada, siempre que esté dentro de un intervalo para permitir que la acidez químicamente valorable esté dentro del intervalo arriba mencionado. Por ejemplo, en los casos en los que la solución tampón sea una solución tampón citrato (pH 4,0), la concentración puede ser 0,07 M o menos. Por ejemplo, en los casos en los que la solución tampón sea una solución tampón ácido cítrico-fosfato (pH 4,0), la concentración puede ser 0,04 M o menos.
El preparado de rocuronio de la presente invención se utiliza preferiblemente bajo anestesia, aunque no es una condición necesaria. El anestésico no está particularmente limitado, y ejemplos preferidos del mismo incluyen un anestésico por inhalación y un anestésico intravenoso. El anestésico por inhalación no está particularmente limitado, y ejemplos del mismo incluyen anestésicos por inhalación volátiles, tales como halotano, isoflurano, enflurano, metoxiflurano, sevoflurano y desflurano; y anestésicos de inhalación gaseosos, tales como etileno, ciclopropano, dietiléter, cloroformo, óxido nitroso y xenón. El anestésico intravenoso no está particularmente limitado, y ejemplos del mismo incluyen propofol, midazolam, ketamina, tiletamina, tiopental, metohexital y etomidato. Se prefieren propofol, midazolam, etc. Estos anestésicos pueden utilizarse solos o como una mezcla de dos o más tipos de los mismos. Estos anestésicos pueden ser productos disponibles comercialmente.
En el preparado de rocuronio de la presente invención, un soporte para la formulación del fármaco se mezcla preferiblemente según sea necesario. Ejemplos del soporte incluyen un disolvente, un agente solubilizante, un agente de suspensión, un agente isotonizante y un agente calmante. Además, cualesquiera aditivos conocidos y aditivos farmacéuticamente aceptables utilizados habitualmente en el campo farmacéutico, por ejemplo, un conservante, un agente antioxidante, un agente estabilizante y un antioxidante, pueden utilizarse según sea necesario. Estos aditivos pueden utilizarse solos o como una mezcla de dos o más de los mismos, según sea apropiado para la forma de dosificación prevista. Estos aditivos pueden ser productos disponibles comercialmente.
El disolvente no está particularmente limitado, y ejemplos del mismo incluyen agua purificada, etanol, propilenglicol, polietilenglicol, macrogol, aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de oliva, etc. El agente solubilizante no está particularmente limitado, y ejemplos del mismo incluyen propilenglicol, D-manitol, benzoato de bencilo, etanol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio, etc. El agente de suspensión no está particularmente limitado, y ejemplos del mismo incluyen cloruro de benzalconio, carmelosa, hidroxipropilcelulosa, propilenglicol, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, monoestearato de glicerol, lauril sulfato de sodio, lecitina, poli(alcohol vinílico), etc. El agente isotonizante no está particularmente limitado, y ejemplos del mismo incluyen glucosa, D-sorbitol, cloruro sódico, D-manitol, glicerol, etc. El agente calmante no está particularmente limitado, y ejemplos del mismo incluyen alcohol bencílico, etc.
El conservante no está particularmente limitado, y ejemplos del mismo incluyen p-hidroxibenzoato de etilo, clorobutanol, alcohol bencílico, deshidroacetato de sodio, ácido sórbico, etc. El antioxidante no está particularmente limitado, y ejemplos del mismo incluyen sulfito de sodio, ácido ascórbico, etc. El agente estabilizante no está particularmente limitado, y ejemplos del mismo incluyen caseína, caseinato de sodio, etc. Ejemplos del antioxidante incluyen t-butilhidroquinona, butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, a-tocoferol y derivados de los mismos.
La presión osmótica del preparado de rocuronio de la presente invención no está particularmente limitada, siempre que no contribuya al desarrollo del dolor vascular y puede ser de 250 a 1000 mosmol/kg o de 260 a 600 mosmol/kg. El método para producir el preparado de rocuronio de la presente invención comprende una etapa de ajustar la acidez químicamente valorable del preparado de rocuronio que contiene rocuronio y una solución tampón a 80 mEq o menos. El rocuronio y la solución tampón son como se describieron arriba.
En el método de producción, la acidez químicamente valorable es 80 mEq o menos y el pH es 2,5 a 4,5. El pH es como se describe arriba.
También se describe un método para reducir y/o aliviar el dolor vascular provocado por un preparado de rocuronio, comprendiendo el método ajustar la acidez químicamente valorable de un preparado de rocuronio que contiene rocuronio y una solución tampón a 100 mEq o menos. El rocuronio y la solución tampón son como se describieron arriba.
La presente invención abarca realizaciones en las que diversas estructuras arriba descritas se combinan dentro del alcance técnico de la presente invención de tal manera que se ejerce el efecto de la presente invención.
Ejemplos
En lo que sigue, la presente invención se ilustrará con más detalle mediante Ejemplos, pero no se limita a los mismos. Los expertos ordinarios en la técnica pueden hacer diversas modificaciones dentro de la idea técnica de la presente invención.
Ejemplo 1
A 100 mL de una solución acuosa de ácido cítrico 0,018 M se añadieron 61,5 mL de una solución acuosa de citrato de sodio 0,018 M para dar una solución tampón citrato (I) que tiene un pH ajustado de 4. A 30 mL de la solución (I) se añadieron 72 mg de un agente isotonizante (NaCl) y 1,0 g de rocuronio, y luego se ajustó el pH a 4 mediante la adición de un ajustador del pH (solución acuosa de ácido cítrico 0,018 M). A esto se añadió la solución (I) para ajustar el volumen total a 100 mL. Se midió la acidez químicamente valorable del preparado obtenido, y el resultado se muestra en la Tabla 1.
Ejemplo 2
A 100 mL de una solución acuosa de ácido cítrico 0,014 M se añadieron 0,59 g de hidrógeno-fosfato disódico para dar una solución tampón de ácido cítrico-fosfato (II) con un pH ajustado de 4. A 20 mL de la solución (II), se añadieron 71 mg de un agente isotonizante (NaCl) y 1,0 g de rocuronio, y luego el pH se ajustó a 4 añadiendo un ajustador del pH (solución acuosa de ácido cítrico 0,014 M). A esto se añadió la solución (II) para ajustar el volumen total a 100 mL. Se midió la acidez químicamente valorable de la preparación obtenida, y el resultado se muestra en la Tabla 1.
Ejemplo 3
A 100 mL de una solución acuosa de ácido clorhídrico 0,045 M se añadieron 1,75 g de glicina para dar una solución tampón de glicina-ácido clorhídrico (III) con un pH ajustado de 3. A 30 mL de la solución (III) se añadieron 37 mg de un agente isotonizante (NaCl) y 1,0 g de rocuronio, y luego el pH se ajustó a 3 añadiendo un ajustador del pH (solución acuosa de ácido clorhídrico 0,045 M). A esto se añadió la solución (III) para ajustar el volumen total a 100 mL. Se midió la acidez químicamente valorable de la preparación obtenida, y el resultado se muestra en la Tabla 1. Ejemplo 4
A una solución acuosa de ácido tartárico 0,055 M se añadió una solución acuosa de tartrato de sodio 0,055 M para dar una solución tampón tartrato (IV) con un pH ajustado de 4. A una parte alícuota de la solución (IV), como en el Ejemplo 1, se añadieron un agente isotonizante (NaCl) y rocuronio, y luego el pH se ajustó a 4 añadiendo un ajustador del pH (solución acuosa de ácido tartárico 0,055 M). A esto se añadió la solución (IV) hasta la marca del matraz de medición. Se midió la acidez químicamente valorable del preparado obtenido, y el resultado se muestra en la Tabla 1.
Ejemplo 5
A una solución acuosa de ácido fórmico 0,1 M se añadió una solución acuosa de formiato de sodio 0,1 M para dar una solución tampón formiato (V) con un pH ajustado de 4. A una parte alícuota de la solución (V), como en el Ejemplo 1, se añadieron agente isotonizante (NaCl) y rocuronio, y luego el pH se ajustó a 4 añadiendo un ajustador del pH (solución acuosa de ácido fórmico 0,1 M). A esto se añadió la solución (V) hasta la marca del matraz de medición. Se midió la acidez químicamente valorable del preparado obtenido, y el resultado se muestra en la Tabla 1. Ejemplo 6
Se preparó un preparado de rocuronio de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto que la concentración de la solución tampón citrato y el ajustador del pH fue como se muestra en la Tabla 1 que figura más adelante. Se midió la acidez químicamente valorable del preparado obtenido, y el resultado se muestra en la Tabla 1.
Ejemplo 7
Se preparó un preparado de rocuronio de la misma manera que en el Ejemplo 2, excepto que la concentración de la solución acuosa de ácido cítrico y el ajustador del pH fue como se muestra en la Tabla 1 que figura más adelante. Se midió la acidez químicamente valorable del preparado obtenido, y el resultado se muestra en la Tabla 1.
Ejemplo 8
Se preparó un preparado de rocuronio de la misma manera que en el Ejemplo 3, excepto que la concentración de la solución acuosa de ácido clorhídrico y el ajustador del pH fue como se muestra en la Tabla 1 que figura más adelante. Se midió la acidez químicamente valorable del preparado obtenido, y el resultado se muestra en la Tabla 1. Los preparados de los Ejemplos 1 a 8 anteriores se pueden preparar mediante un procedimiento alternativo. Es decir, el rocuronio se disuelve en la solución acuosa de carácter ácido que tiene la concentración predeterminada, y se añade la solución acuosa de carácter básico, con monitoreo del pH utilizando un pH-metro, para alcanzar el pH predeterminado. A esto se añade la solución tampón que tiene la concentración predeterminada hasta la marca del matraz de medición para dar el preparado final.
Ejemplo Comparativo 1
Como Ejemplo Comparativo 1 se utilizó un preparado comercial de rocuronio (nombre comercial: ESLAX (marca registrada) Intravenosa 50 mg/5,0 mL, una solución tampón acetato, pH 4,0).
Ejemplo de Ensayo 1
Se inyectó por vía intraperitoneal uretano a ratas (ratas macho SD, de 8 a 9 semanas de edad, de 9 a 10 animales en cada uno de los grupos) a una dosis de 1,4 g/kg, y se realizó una intubación traqueal. Se afeitó el cabello alrededor de la zona tratada y se hizo una incisión en la piel para exponer los vasos sanguíneos cerca de la arteria femoral. Se introdujo un tubo de PFA con una punta, ahusada de antemano, a aproximadamente 2 cm en la arteria epigástrica superficial caudal de manera retrógrada en el sitio desde el cual surge la arteria femoral. Se insertó un electrodo de aguja coaxial (26 G) en el músculo semitendinoso posterior izquierdo. Después de la operación, las ratas se mantuvieron a aproximadamente 37°C. Antes del comienzo de la administración, se midió el valor de referencia durante 30 segundos. Cada una de las soluciones de ensayo (Ejemplos 1 a 8 y Ejemplo Comparativo 1) en una cantidad de 50 pL se administró a través del tubo de PFA a una tasa de 0,8 mL/s. y la medición por electromiografía (EMG) se realizó durante 30 segundos desde el inicio de la administración. Cada una de las soluciones de ensayo se administró repetidamente a intervalos de 1 hora o más. Aproximadamente 1 hora después de la operación, se administró a las ratas propofol "Maruishi" (nombre del producto japonés) al 1%, y en el ensayo solo se utilizaron individuos que exhibían contracción muscular. El análisis del electromiograma obtenido se realizó utilizando PowerLab (16sp, ADInstruments). Las señales sin procesar se rectificaron e integraron a lo largo de cada período de tiempo de 500 ps para dar datos cuantificados (pV s2). Los resultados se muestran como valores porcentuales con relación al valor de pretratamiento (referencia = 100%). Los resultados se muestran en la Tabla 1 que figura a continuación y la Fig. 1.
En la Fig. 1, cada uno de los valores es la media ± error típico.
Tabla 1
Figure imgf000006_0001
Ej. Comp.: Ejemplo Comparativo
ET: error típico
Los resultados mostrados en la Tabla 1 y la Fig. 1 confirmaron que el preparado de rocuronio de la presente invención reduce significativamente el dolor vascular a inducir, y que un preparado que tiene una acidez químicamente valorable de aproximadamente 40 mEq o menos no provoca dolor vascular.
Aplicabilidad industrial
El preparado de rocuronio de la presente invención reduce significativamente el dolor vascular a inducir y es útil como relajante muscular bajo anestesia.

Claims (4)

REIVINDICACIONES
1. Un preparado de rocuronio que contiene rocuronio y una solución tampón y que tiene una acidez químicamente valorable de 100 mEq o menos y un pH de 2,5 a 4,5, con la condición de que la acidez químicamente valorable significa la cantidad (mEq) de hidróxido de sodio consumido en la valoración química de 1 L de una solución a pH 7,4.
2. El preparado de rocuronio de la reivindicación 1, en donde la solución tampón es de uno o más tipos seleccionados de una solución tampón acetato, una solución tampón citrato, una solución tampón formiato, una solución tampón tartrato, una solución tampón fosfato, una solución tampón glicina-ácido clorhídrico y una solución tampón ácido cítrico-fosfato.
3. El preparado de rocuronio de la reivindicación 1 o 2, que es una inyección.
4. Un método para producir el preparado de rocuronio de la reivindicación 1, 2 o 3, comprendiendo el método una etapa de ajustar la acidez químicamente valorable del preparado de rocuronio que contiene rocuronio y una solución tampón a 80 mEq o menos y el pH del preparado a 2,5 a 4,5.
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