JP5781698B2 - 血管痛を改善したロクロニウム製剤及びその製造方法並びに該ロクロニウム製剤を用いた血管痛の抑制・緩和方法 - Google Patents

血管痛を改善したロクロニウム製剤及びその製造方法並びに該ロクロニウム製剤を用いた血管痛の抑制・緩和方法 Download PDF

Info

Publication number
JP5781698B2
JP5781698B2 JP2014530435A JP2014530435A JP5781698B2 JP 5781698 B2 JP5781698 B2 JP 5781698B2 JP 2014530435 A JP2014530435 A JP 2014530435A JP 2014530435 A JP2014530435 A JP 2014530435A JP 5781698 B2 JP5781698 B2 JP 5781698B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
rocuronium
preparation
rocuronium preparation
buffer solution
less
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2014530435A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2015001995A1 (ja
Inventor
敬亮 神保
敬亮 神保
裕 井辻
裕 井辻
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Maruishi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Maruishi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Maruishi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Maruishi Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP2014530435A priority Critical patent/JP5781698B2/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5781698B2 publication Critical patent/JP5781698B2/ja
Publication of JPWO2015001995A1 publication Critical patent/JPWO2015001995A1/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02Inorganic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08Solutions
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00Anaesthetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

本発明は、血管痛を改善したロクロニウム製剤及びその製造方法並びに該ロクロニウム製剤を用いた血管痛の抑制・緩和方法に関する。
ロクロニウム(rocuronium)(特許文献1)は、下記式で示されるロクロニウム臭化物の形で麻酔用筋弛緩剤の有効成分として知られている(非特許文献1)。
Figure 0005781698
しかしながら、前記ロクロニウム製剤を無意識下で投与した場合、無意識下のため患者が痛みを訴えることはないもの、無意識のまま手首や腕を突然激しく屈曲させたり、引っ込めたりする等の挙動を示すことが頻繁にあった。
このような、ロクロニウム製剤の血管痛は、pHの影響であり、pHを調整することにより、血管痛を抑制できると考えられていた(非特許文献2、3)。
特公平7−53751号公報
医薬品インタビューフォーム エスラックス 静注25mg/2.5mL、静注50mg/5.0mL、2010年10月改訂 British Journal of Clinical Anesthesia 1991; 66, 189-195 Journal of Clinical Anesthesia(2007) 19, 418-423
本発明は、血管痛を抑制することができるロクロニウム製剤及びその製造方法並びに該ロクロニウム製剤を用いた血管痛の抑制・緩和方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、従来ロクロニウム製剤の血管痛はpHの影響であると考えられていたが、ロクロニウム製剤に含有される緩衝液の滴定酸度を100mEq以下にすることによって、血管痛を抑制できることを見い出し、この知見に基づいてさらに研究を進め、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の発明に関する。
[1]ロクロニウムと緩衝液とを含有し、滴定酸度が100mEq以下であることを特徴とするロクロニウム製剤。
[2]pHが6以下であることを特徴とする前記[1]記載のロクロニウム製剤。
[3]滴定酸度が80mEq以下であることを特徴とする前記[1]又は[2]に記載のロクロニウム製剤。
[4]pHが2.5〜4.5であることを特徴とする前記[1]〜[3]のいずれか1項に記載のロクロニウム製剤。
[5]緩衝液が、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、ギ酸緩衝液、酒石酸緩衝液、リン酸緩衝液、グリシン・塩酸緩衝液、クエン酸・リン酸緩衝液からなる群から選ばれる1種以上であることを特徴とする前記[1]〜[4]のいずれか1項に記載のロクロニウム製剤。
[6]注射剤であることを特徴とする前記[1]〜[5]のいずれか1項に記載のロクロニウム製剤。
[7]ロクロニウムと緩衝液とを含有するロクロニウム製剤において、前記ロクロニウム製剤の滴定酸度を100mEq以下とする工程を有することを特徴とする前記[1]〜[6]のいずれか1項に記載のロクロニウム製剤の製造方法。
[8]滴定酸度を100mEq以下とし、pHを6以下とする工程を有することを特徴とする前記[7]記載のロクロニウム製剤の製造方法。
[9]ロクロニウムと緩衝液とを含有するロクロニウム製剤において、前記ロクロニウム製剤の滴定酸度を100mEq以下に調整することを特徴とするロクロニウム製剤の血管痛の抑制・緩和方法。
本発明のロクロニウム製剤を用いることにより、血管痛を抑制することができる。
図1は、試験例1の結果を示す。
本発明のロクロニウム製剤は、ロクロニウムと緩衝液とを含有し、滴定酸度が100mEq以下であることを特徴とする。
本発明に用いるロクロニウム製剤の有効成分のロクロニウムは、下記式
Figure 0005781698
で示されるロクロニウム臭化物(化学名:(+)-(17β-acetoxy-3α-hydroxy-2β-morpholino-5α-androstan-16β-yl)-1-allyl-1-pyrrolidinium bromide)である。
本発明のロクロニウム製剤に用いられる前記ロクロニウムの量は、特に限定はされず、病状及び投与形態等に応じて適宜選択されるが、通常は、全医薬製剤中に、約0.1〜10質量%であり、約0.5〜5質量%が好ましく、約0.8〜3質量%がさらに好ましい。投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患の程度等によって異なるため、特に限定はされないが、一般的には、成人に対して一日につき、有効成分の合計量が通常約0.01〜100mgであり、好ましくは約10〜60mgであり、また、用法用量は、患者の年齢、性別、体重、疾患の程度等によって異なるため、特に限定はされないが、一般的には、1日1回ないし数回(例えば2〜4回)に分けて投与することが適切であり、例えば、ロクロニウム臭化物0.6mg/kgとなるように静脈内投与し、術中必要に応じて0.1〜0.2mg/kgを持続注入により追加投与する方法等が挙げられる。
本発明のロクロニウム製剤の剤形は、特に限定されないが、通常、液剤であり、例えば、注射剤(静脈注射、動脈注射、筋肉注射、皮下注射、皮内注射、腹腔内注射、脊髄内注射、硬膜外注射)、点眼剤、経鼻剤等の非経口剤が挙げられる。本発明のロクロニウム製剤の投与経路は、特に限定されないが、注射剤を用いた非経口投与の場合、静脈内、動脈内、皮下、皮内、筋肉内、腹腔内投与等が好ましく、患者の年齢や病状その他の条件に応じて適宜選択することが好ましい。
本発明のロクロニウム製剤は、特に限定されないが、ロクロニウムの安定性も考慮し、pH6.0以下が好ましく、pH2.5〜4.5がより好ましく、pH3.0〜4.3がさらに好ましい。なお、pHは、温度20〜30℃における値であってもよい。
本発明に用いる緩衝液としては、特に限定されないが、例えば、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、ギ酸緩衝液、酒石酸緩衝液、リン酸緩衝液、グリシン・塩酸緩衝液、クエン酸・リン酸緩衝液等が挙げられる。これらは、1種単独で使用してもよく、2種以上を混合して用いてもよい。これらは、市販品を使用することもできる。
本発明のロクロニウム製剤の滴定酸度は、100mEq以下であり、より血管痛の抑制効果が高い点から、好ましくは80mEq以下であり、より好ましくは60mEq以下である。本発明の滴定酸度は、溶液1Lを、水酸化ナトリウムを用いてpH7.4まで滴定した際に消費した水酸化ナトリウムの量(mEq)を意味する。滴定酸度は、緩衝液の種類及び濃度によって、調整できる。なお、滴定酸度は、温度20〜30℃における値であってもよい。
緩衝液の濃度は、滴定酸度が上記範囲内となるように使用できる範囲であれば、特に限定されない。例えば、緩衝液がクエン酸緩衝液(pH4.0)の場合、0.07M以下であってよい。緩衝液がクエン酸・リン酸緩衝液(pH4.0)の場合、0.04M以下であってよい。
本発明のロクロニウム製剤は、特に限定されないが、麻酔下に用いるのが好適である。前記麻酔は特に限定されず、例えば、吸入麻酔薬及び静脈麻酔薬等が好適に挙げられる。吸入麻酔薬としては、特に限定されないが、例えば、ハロタン、イソフルラン、エンフルラン、メトキシフルラン、セボフルラン、デスフルラン等の揮発性吸入麻酔薬;エチレン、シクロプロパン、ジエチルエーテル、クロロホルム、亜酸化窒素又はキセノン等のガス性吸入麻酔薬が挙げられる。静脈麻酔薬としては、特に限定されないが、例えば、プロポフォール、ミダゾラム、ケタミン、チレタミン、チオペンタール、メトヘキシタール又はエトミデート等が挙げられ、プロポフォール、ミダゾラム等が好ましい。これらは、1種単独で使用してもよく、2種以上を混合して用いてもよい。これらは、市販品を使用することもできる。
また、本発明のロクロニウム製剤は、必要に応じて製剤担体が好適に配合される。担体としては、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じて、保存剤、抗酸化剤、安定化剤、酸化防止剤等の製剤分野において通常用いられる任意の公知の添加剤や薬理学的に許容される添加剤を用いることもできる。これらを、目的とする製剤形態に応じて、単独で又は2種以上を組み合わせて使用することができる。これらは、市販品を使用することもできる。
溶剤としては、特に限定されないが、例えば、精製水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。溶解補助剤としては、特に限定されないが、例えば、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。懸濁化剤としては、特に限定されないが、例えば、塩化ベンザルコニウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、レシチン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。等張化剤としては、特に限定されないが、例えば、ブドウ糖、D−ソルビトール、塩化ナトリウム、D−マンニトール、グリセリン等が挙げられる。無痛化剤としては、特に限定されないが、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
保存剤としては、特に限定されないが、例えば、パラオキシ安息香酸エチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸等が挙げられる。抗酸化剤としては、特に限定されないが、例えば、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等が挙げられる。安定化剤としては、特に限定されないが、例えば、カゼイン、カゼインナトリウム塩等が挙げられる。酸化防止剤としては、例えばt−ブチルヒドロキノン、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、及びα−トコフェロール、並びにそれらの誘導体が挙げられる。
本発明のロクロニウム製剤における浸透圧は、血管痛が発生しない範囲であれば特に限定されず、250〜1000mosmol/kgであってもよく、260〜600mosmol/kgであってもよい。
本発明のロクロニウム製剤の製造方法は、ロクロニウムと緩衝液とを含有するロクロニウム製剤において、前記ロクロニウム製剤の滴定酸度を100mEq以下に調整する工程を有することを特徴とする。ロクロニウム及び緩衝液については、上述のとおりである。
さらに、前記製造方法において、滴定酸度を100mEq以下とし、かつpHを6以下とすることが好ましい。pHについては、上述のとおりである。
また、本発明の他の態様としては、ロクロニウムと緩衝液とを含有するロクロニウム製剤において、前記ロクロニウム製剤の滴定酸度を100mEq以下に調整することを特徴とするロクロニウム製剤の血管痛の抑制・緩和方法が挙げられる。ロクロニウム及び緩衝液については、上述のとおりである。
本発明は、本発明の効果を奏する限り、本発明の技術的範囲内において、上記の構成を種々組み合わせた態様を含む。
次に、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではなく、多くの変形が本発明の技術的思想内で当分野において通常の知識を有する者により可能である。
[実施例1]
0.018M クエン酸水溶液100mLに0.018M クエン酸ナトリウム水溶液61.5mLを加えてpH4に調整したクエン酸緩衝溶液(I)30mLに、等張化剤(NaCl)72mgとロクロニウム1.0gを加え、pH調整剤(0.018M クエン酸水溶液)を加えてpH4とし、(I)液で容積を100mLに調整した。得られた製剤について、滴定酸度を測定したところ、下記表1に記載の値であった。
[実施例2]
0.014M クエン酸水溶液100mLにリン酸水素二ナトリウム0.59gを加えてpH4に調整したクエン酸・リン酸緩衝液(II)20mLに、等張化剤(NaCl)71mgとロクロニウム1.0gを加え、pH調整剤(0.014M クエン酸水溶液)を加えてpH4とし、(II)液で容積を100mLに調整した。得られた製剤について、滴定酸度を測定したところ、下記表1に記載の値であった。
[実施例3]
0.045M 塩酸100mLにグリシン1.75gを加えてpH3に調整したグリシン・塩酸緩衝液(III)30mLに、等張化剤(NaCl)37mgとロクロニウム1.0gを加え、pH調整剤(0.045M 塩酸)を加えてpH3とし、(III)液で容積を100mLに調整した。得られた製剤について、滴定酸度を測定したところ、下記表1に記載の値であった。
[実施例4]
0.055M 酒石酸水溶液に0.055M 酒石酸ナトリウム水溶液を加えて、pH4に調整した酒石酸緩衝液(IV)を用いて、実施例1と同様に、等張化剤(NaCl)及びロクロニウムを加え、pH調整剤(0.055M 酒石酸水溶液)を加えてpH4とし、(IV)液でメスアップして調製した。得られた製剤について、滴定酸度を測定したところ、下記表1に記載の値であった。
[実施例5]
0.1M ギ酸水溶液に0.1M ギ酸ナトリウム水溶液を加えて、pH4に調整したギ酸緩衝液(V)を用いて、実施例1と同様に、等張化剤(NaCl)及びロクロニウムを加え、pH調整剤(0.1M ギ酸水溶液)を加えてpH4とし、(V)液でメスアップして調製した。得られた製剤について、滴定酸度を測定したところ、下記表1に記載の値であった。
[実施例6]
クエン酸緩衝液及びpH調整剤の濃度を下記表1の量とし、実施例1と同様にして 、ロクロニウム製剤を調製した。得られた製剤について、滴定酸度を測定したところ、下記表1に記載の値であった。
[実施例7]
クエン酸水溶液及びpH調整剤の濃度を下記表1の量とし、実施例2と同様にして 、ロクロニウム製剤を調製した。得られた製剤について、滴定酸度を測定したところ、下記表1に記載の値であった。
[実施例8]
塩酸及びpH調整剤の濃度を下記表1の量とし、実施例3と同様にして、 ロクロニウム製剤を調製した。得られた製剤について、滴定酸度を測定したところ、下記表1に記載の値であった。
上記実施例1〜8の製剤は、各濃度の酸性水溶液にロクロニウムを溶解後、pHメーターでpHを測りながら各塩基性水溶液を加えていき、目標のpHまで達したところで、さらに各濃度の緩衝液でメスアップして最終製剤とすることでも調製できる。
[比較例1]
市販のロクロニウム製剤(商品名:エスラックス(登録商標)静注50mg/5.0mL、酢酸緩衝液、pH4.0)を比較例1とした。
[試験例1]
ラット(雄性SD系ラット、8〜9週齢、1群:9〜10匹)にウレタンを1.4g/kgの用量で腹腔内投与し、次いで、ラットに気管挿管した。処置部付近の毛刈りを行い、皮膚を切開し大腿動脈付近の血管を露出した。あらかじめ先を細くしたPFAチューブを、浅後腹壁動脈に逆行性に大腿動脈との枝分かれ部分まで約2cm挿入した。左後部半腱様筋に同心針電極(26G)を挿入した。手術終了後、ラットは約37℃に保温した。投与前値(Baseline)を30秒間測定した後、PFAチューブを通して投与速度0.8mL/分で各被験液(実施例1〜8及び比較例1)を50μL投与し、投与開始30秒間の筋電図(EMG)を測定した。各被験液は投与間隔を1時間以上あけて繰り返し投与した。なお、手術後約1時間後に1%プロポフォール「マルイシ」を投与し、筋収縮が認められた個体のみ、試験に使用した。筋電図の解析はパワーラブ(16sp、ADInstruments)を用いた。生波形を500μsごとに整流したものを積分することで定量化した(μV・s)。結果は投与前値(Baseline)を100%としたときの割合で示した。結果を下記表1及び図1に示す。
なお、図1において、各値は、平均値+標準誤差で示した。
Figure 0005781698
表1及び図1に示される結果から、本発明のロクロニウム製剤は、血管痛を顕著に抑制でき、滴定酸度が約40mEq以下の製剤では血管痛が起こらないことが確認できた。
本発明のロクロニウム製剤は、血管痛を顕著に抑制でき、麻酔下での筋弛緩剤として有用である。

Claims (6)

  1. ロクロニウムと緩衝液とを含有し、滴定酸度が80mEq以下、pHが6以下であることを特徴とするロクロニウム製剤(ただし、滴定酸度とは、溶液1Lを、水酸化ナトリウムを用いてpH7.4まで滴定した際に消費した水酸化ナトリウムの量(mEq)を意味する)。
  2. pHが2.5〜4.5であることを特徴とする請求項1に記載のロクロニウム製剤。
  3. 緩衝液が、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、ギ酸緩衝液、酒石酸緩衝液、リン酸緩衝液、グリシン・塩酸緩衝液、クエン酸・リン酸緩衝液からなる群から選ばれる1種以上であることを特徴とする請求項1又は2に記載のロクロニウム製剤。
  4. 注射剤であることを特徴とする請求項1〜のいずれか1項に記載のロクロニウム製剤。
  5. ロクロニウムと緩衝液とを含有するロクロニウム製剤において、前記ロクロニウム製剤の滴定酸度を80mEq以下、pHを6以下とする工程を有することを特徴とする請求項1〜のいずれか1項に記載のロクロニウム製剤の製造方法。
  6. ロクロニウムと緩衝液とを含有するロクロニウム製剤において、前記ロクロニウム製剤の、滴定酸度を80mEq以下、pHを6以下に調整することを特徴とするロクロニウム製剤の血管痛の抑制・緩和方法(ただし、滴定酸度とは、溶液1Lを、水酸化ナトリウムを用いてpH7.4まで滴定した際に消費した水酸化ナトリウムの量(mEq)を意味する)。
JP2014530435A 2013-07-01 2014-06-23 血管痛を改善したロクロニウム製剤及びその製造方法並びに該ロクロニウム製剤を用いた血管痛の抑制・緩和方法 Active JP5781698B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014530435A JP5781698B2 (ja) 2013-07-01 2014-06-23 血管痛を改善したロクロニウム製剤及びその製造方法並びに該ロクロニウム製剤を用いた血管痛の抑制・緩和方法

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013138218 2013-07-01
JP2013138218 2013-07-01
JP2014530435A JP5781698B2 (ja) 2013-07-01 2014-06-23 血管痛を改善したロクロニウム製剤及びその製造方法並びに該ロクロニウム製剤を用いた血管痛の抑制・緩和方法
PCT/JP2014/066504 WO2015001995A1 (ja) 2013-07-01 2014-06-23 血管痛を改善したロクロニウム製剤及びその製造方法並びに該ロクロニウム製剤を用いた血管痛の抑制・緩和方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP5781698B2 true JP5781698B2 (ja) 2015-09-24
JPWO2015001995A1 JPWO2015001995A1 (ja) 2017-02-23

Family

ID=52143574

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014530435A Active JP5781698B2 (ja) 2013-07-01 2014-06-23 血管痛を改善したロクロニウム製剤及びその製造方法並びに該ロクロニウム製剤を用いた血管痛の抑制・緩和方法

Country Status (20)

Country Link
US (1) US10821119B2 (ja)
EP (1) EP3017817B1 (ja)
JP (1) JP5781698B2 (ja)
KR (2) KR101803857B1 (ja)
CN (2) CN110251459A (ja)
AU (1) AU2014285324B2 (ja)
BR (1) BR112015030877B1 (ja)
CA (1) CA2914154C (ja)
DK (1) DK3017817T3 (ja)
ES (1) ES2794529T3 (ja)
HK (1) HK1224183A1 (ja)
IL (1) IL243363B (ja)
MX (1) MX366310B (ja)
NZ (1) NZ714485A (ja)
PH (1) PH12015502850B1 (ja)
PT (1) PT3017817T (ja)
RU (1) RU2680405C2 (ja)
SA (1) SA515370275B1 (ja)
SG (1) SG11201510733YA (ja)
WO (1) WO2015001995A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015198456A1 (ja) * 2014-06-26 2015-12-30 丸石製薬株式会社 安定性を改善したロクロニウム製剤
CN111374942B (zh) * 2018-12-30 2022-09-13 鲁南制药集团股份有限公司 一种甾体类肌松药注射液及其制备方法
US20230014293A1 (en) 2021-07-02 2023-01-19 Fresenius Kabi Austria Gmbh Aqueous, room-temperature stable rocuronium composition

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8708886D0 (en) 1987-04-14 1987-05-20 Akzo Nv 2beta-morpholino-androstane derivatives
US5418226A (en) * 1992-04-22 1995-05-23 Akzo N.V. Monoquaternary 2,16-bispiperidinylandrostane derivatives
JP2925054B2 (ja) 1993-08-20 1999-07-26 宇部興産株式会社 疎水性物質の親水性化方法
US6030941A (en) * 1996-05-01 2000-02-29 Avi Biopharma, Inc. Polymer composition for delivering substances in living organisms
AU1874499A (en) 1997-11-27 1999-06-16 Akzo Nobel N.V. A pharmaceutical formulation of monoquaternary 2,16-bispiperidinylandrostane forintramuscular administration
US6911455B2 (en) * 1999-12-22 2005-06-28 Smithkline Beecham Corporation Methods for preparing pharmaceutical formulations
AU2006315610A1 (en) 2005-11-14 2007-05-24 Peter D. Winch Novel colored solutions of injectable drugs and their pharmaceutically acceptable salts
CN101400369A (zh) * 2005-11-14 2009-04-01 P·D·温施 注射药物及其药学上可接受的盐的新颖的有色溶液
EP1967188B1 (en) * 2005-12-29 2012-01-25 Nipro Corporation Pharmaceutical preparation of an aqueous solution containing platinum complex
RU2329799C1 (ru) * 2006-11-13 2008-07-27 Федеральное государственное учреждение Третий Центральный Военный Клинический госпиталь имени А.А. Вишневского Министерства обороны РФ Способ анестезии при проведении адреналэктомии по поводу феохромоцитомы надпочечника
WO2008065142A1 (en) * 2006-11-29 2008-06-05 N.V. Organon Stabilized solution of rocuronium comprising a sulfoalkyl-ether-beta-cyclodextrin derivative
EP2647370B1 (en) 2010-11-29 2019-02-27 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Infusion preparation

Also Published As

Publication number Publication date
CA2914154C (en) 2021-05-25
KR20170068624A (ko) 2017-06-19
MX2015017549A (es) 2016-08-04
CN110251459A (zh) 2019-09-20
SG11201510733YA (en) 2016-01-28
PH12015502850A1 (en) 2016-03-28
KR20160027976A (ko) 2016-03-10
EP3017817B1 (en) 2020-04-08
CN105431151A (zh) 2016-03-23
CA2914154A1 (en) 2015-01-08
DK3017817T3 (da) 2020-06-08
PH12015502850B1 (en) 2016-03-28
ES2794529T3 (es) 2020-11-18
AU2014285324B2 (en) 2019-05-23
US20160143919A1 (en) 2016-05-26
PT3017817T (pt) 2020-07-15
RU2016102844A3 (ja) 2018-05-14
BR112015030877B1 (pt) 2020-10-06
EP3017817A1 (en) 2016-05-11
KR101803857B1 (ko) 2017-12-04
RU2680405C2 (ru) 2019-02-21
EP3017817A4 (en) 2017-03-22
SA515370275B1 (ar) 2021-06-10
US10821119B2 (en) 2020-11-03
HK1224183A1 (zh) 2017-08-18
KR102060160B1 (ko) 2019-12-27
NZ714485A (en) 2020-07-31
JPWO2015001995A1 (ja) 2017-02-23
WO2015001995A1 (ja) 2015-01-08
IL243363A0 (en) 2016-02-29
IL243363B (en) 2019-05-30
MX366310B (es) 2019-07-04
AU2014285324A1 (en) 2015-12-17
RU2016102844A (ru) 2017-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5684954B1 (ja) 安定性を改善したロクロニウム製剤
JP5781698B2 (ja) 血管痛を改善したロクロニウム製剤及びその製造方法並びに該ロクロニウム製剤を用いた血管痛の抑制・緩和方法
Brosnan et al. Anesthetic induction with guaifenesin and propofol in adult horses
El-Kerdawy et al. The influence of the α2-adrenoceptor agonist, clonidine, on the EEG and on the MAC of isoflurane
CN106421746A (zh) [Pyr1]‑Apelin‑13 作为长效酰胺类局麻药中毒所致心脏停搏的抢救药物的应用
WO2015132985A1 (ja) セボフルラン含有エマルション組成物
JP6702184B2 (ja) 低アルブミン血症の改善剤
RU2724900C1 (ru) Препарат рокурония с улучшенной стабильностью
WO2021049520A1 (ja) p-ボロノフェニルアラニンを含有する注射液剤
WO2016088119A1 (en) Preservative-free treprostinil formulations and methods and devices for use with same
WO2022232231A1 (en) Use of terpenoids and salicylates as anesthetics, analgesics, and euthanasia agents
Jensen et al. Glomerular filtration rate during enflurane anaesthesia
JP2023020885A (ja) 透析患者に適用される注射用医薬組成物
JP2022507380A (ja) 敗血症を治療するための化合物、組成物及び方法
JPS63297328A (ja) 酸素分圧低下抑制剤

Legal Events

Date Code Title Description
TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20150714

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20150715

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5781698

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250