DE2547739A1 - Neue steroide - Google Patents

Neue steroide

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DE2547739A1
DE2547739A1 DE19752547739 DE2547739A DE2547739A1 DE 2547739 A1 DE2547739 A1 DE 2547739A1 DE 19752547739 DE19752547739 DE 19752547739 DE 2547739 A DE2547739 A DE 2547739A DE 2547739 A1 DE2547739 A1 DE 2547739A1
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DE
Germany
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hydrogen
formula
alkyl
homo
acyl
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Withdrawn
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DE19752547739
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English (en)
Inventor
Andor Dr Fuerst
Marcel Dr Mueller
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Patentanwälte»
Dr. Franz Lederer Dipl.-Ing. Reiner F. Meyer
8000 München 80 Ludle-Grahn-Str. 22, Tel. (089) 472947
2 4. Okt. 1975 2547739
RAN 4104/136
F. HofSnann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Neue Steroide
Die Erfindung betrifft neue quaternäre Salze von
D-Homosteroiden der allgemeinen Formel
»6
1 2 " worin R , R , R und
unabhängig von
einander Wasserstoff, C, .--Alkyl, oder
1 -"-"10P 4 10-Aralkyl oder R und R bzw. R und
gemeinsam mit dem N-Atom einen heterocyclischen Rest ; R^ Wasserstoff oder Acyl; R6 Oxo, (ß-H, α-OR7) oder (a-H, ß-OR7), und
Mez/26.8.1975
819/1102
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7
R Wasserstoff oder Acyl bedeuten,
wobei mindestens ein Stickstoffatom in quaternisierter Form vorliegt, sowie Säureadditionssalze von Mono-Quaternärsalzen von D-Homosteroiden der Formel I.
Die erfindungsgemassen Quaternärsalze werden vorzugsweise mit Alkylhalogeniden, insbesondere C, 2,-Alky!halogeniden, wie MethylT oder Aethylbromid, -chlorid oder -jodid gebildet.
Beispiele von C, 0~Alkylresten sind Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Isomere, Pentyl, Hexyl, Octyl und Decyl. Beispiele von C7 ,^-Aralkylresten sind Benzyl und Phenäthyl. Beispiele für heterocyclische Reste, die
12 4 5
durch R und R bzw. R und R mit dem N-Atom gebildet werden, sind Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino und Piperazino.
Für die erfindungsgemassen Säureadditionssalze kommen als Säurekomponente organische Säuren, z.B. Alkancarbonsäuren wie Essigsäure oder Bernsteinsäure; oder Oxycarbonsäuren wie Citronensäure; oder aromatische Carbonsäuren wie Phenylessigsäure, Benzoesäure oder Mandelsäure; oder Mineralsäuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure in Betracht.
Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemassen Quaternärsalze sind die der Formel
II
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worin R , R , R , R , R^ und R die angegebene
8 9
Bedeutung haben; R und R Wasserstoff oder
8 9 Alkyl und mindestens ein Rest R oder R Alkyljund X ein Anion darstellt.
Besonders bevorzugt sind die Salze der Formel II,
12 4 1^ in denen die Gruppen -N(R , R) und -N(R , R^) Piperidino;
R5 Wasserstoff oder C1 ,-Alkanoyl; R6 (H, OR7); R7 C1 ,.-
8 9
Alkanoyl; R und R C, ^-Alkyl und X Br, Cl oder J darstellen.
Die erfindungsgemässen Salze können dadurch erhalten werden,dass man eine oder beide Aminogruppen eines D-Homosteroids der Formel I quaternisiert und gewünschtenfalls den Rest R funktionell abwandelt, eine 3-Hydroxygruppe acyliert und/oder ein erhaltenes Mono-Quaternärsalz in ein Säureadditionssalz Überführt.
Die Quaternisierung der Stickstoffatome in einer Verbindung der Formel I kann durch Zugabe des Quaternisierungsmittels z.B. eines Alkylhalogenids,zu einer Lösung der Verbindung der Formel I und Aufarbeitung der Reaktionsgemische, z.B. durch Einengen der Lösung und Chromatographie und/oder Umkristallisieren des Rückstandes durchgeführt werden, wobei die Herstellung monoquaternärer Verbindungen durch. Umsetzung stöchiometrischer Mengen und Auftrennung der Reaktionsprodukte erfolgen kann.
Die Acylierung einer 3-Hydroxygruppe kann in an sich bekannter Weise z.B. durch Behandlung mit einem Acylhalogenid- oder -anhydrid, erfolgen.
Eine 17a-0xogruppe kann in an sich bekannter Weise, z.B. mit komplexen Metallhydriden, wie NaBH2., LiAlH2,, Litri-tert-butoxy- aluminiumhydrid zur Hydroxygruppe re-
6098 19/ 110?
duziert werden. Eine 17a-Hydroxygruppe kann wie bereits
für die 3-Hydroxygruppe erwähnt, acyliert werden.
Ein Monoquaternärealz eines D-Homosteroids der
Formel I kann durch Behandlung mit einer Säure der Formel HX, z.B. einer der oben erwähnten Mineralsäuren oder organischen Säuren, in ein Salz dieser Säuren Übergeführt werden.
Die Verbindungen der Formel I können dadurch hergestellt werden, dass man ein 2a,3aj 17a,17aa-diepoxy-D-homo-5a-androetan der Formel
III
worin R Wasserstoff oder Acetoxy darstellt,
mit einem Amin der Formel HN(R ,R ) bzw. HN(R ,R^) umsetzt.
Es ist möglich, Verbindungen der Formel I herzustellen, in
1 2
denen die Reste R und R verschieden sind von den Resten
4 5
R und R . In diesem Fall setzt man das Diepoxid mit einer
12 4 5
äquivalenten Menge eines Amins HN(R ,R ) oder HN(R ,R) um, wobei nur 4ine Epoxidgruppierung reagiert. Dieses liefert in
]i κ 12
einer Folgereaktion mit einem Amin HN(R ,R^) bzw. HN(R ,R ) die gemischte Verbindung. Die Herstellung der Verbindungen der Formeln I und III ist in den Beispielen näher beschrieben«
Die erfindungsgemassen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie weisen einen besonders
starken Einfluss auf das autonome Nervensystem auf, da sie die
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neuromuskuläre Transmission blockieren, wobei ihre Wirkungsdauer, was sehr wünschenswert und vorteilhaft ist, relativ kurz ist. Dabei verursachen sie keine Freisetzung von Histamin und keine Blutdrucksenkung. Die Verbindungen können demgemäss wie die depolarisationshemmenden Muskelrelaxantien vom Curare-Typ in der Anaesthesie Verwendung finden und in an sich bekannter Weise appliziert werden, vorzugsweise durch intravenöse Injektion, wobei zunächst zweckmässigerweise eine Dosis in der Grössenordnung von 1-50 mg, vorzugsweise 2-25 i&g bzw. 5-10 mg, gegeben wird, die durch weitere Dosen von 1-5 mg oder darunter supplementiert werden kann.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können aber auch beispielsweise in der Schocktherapie sowie zur Senkung des Muskeltonus bei krampfartigen Zuständen der quergestreiften Muskulatur eingesetzt werden.
Die Untersuchung von 3a,17aß-Diacetoxy-2ß,17ß-bis-(lmethylpiperidinio)-D-homo-5a-androstan-dibromid an der narkotisierten Katze auf muskelrelaxierende Wirkung lieferte folgende Ergebnisse:
Dosis
Mol/kg i.v.		 η Δ* = 3
min.
ίο"8 - 90
3 X 10"8 -100 10
ΙΟ"7 -100 20
3 χ 10"7 -100 40
ΙΟ"6 60
η = Anzahl der Versuche
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Die Verfahrensprodukte können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten.
Die folgende Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1
Eine Lösung von 225 mg 3a,17aß-Diacetoxy-2ß,17ßdipiperidino-D-homo-5a-androstan in 2 ml Acetonitril und 2 ml Methylbromid wurde 170 Stunden unter Raumtemperatur aufbewahrt. Anschliessend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand auf Aluminiumoxid (Akt. ΙΠ) chromatographiert. Mit Isopropanol-Essigester 2:1 üess sich reines 3a,17aß-Diacetoxy-2ß,17ß-bis-(lmethylpiperidinio) ■—D-homo-5cc-androstan-dibromid eluieren, das nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Aceton bei 250-251° schmolz. [Cc]1, = +51° (c = 0,1 in Dioxan)»
Herstellung des Ausgangsmaterials:
3ß-Hydroxy-D-homo-androstan-17-on wurde mit Aethylenglykol/p-Toluolsulfonsäure zum 17a,17a-Aethylendioxy-3ß-hydroxy-D-homo-androstan, Smp. 196-198°, ketalisiert. Diese Verbindung wurde mit p-Tosylchlorid/Pyridin in das 3-Tosylat übergeführt, welches naoh Erhitzen in Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Kalium-tert.-butylat die Verbindung 17a,-17a-Aethylendioxy-D-homo-5a-androst-2-en lieferte. Diese wurde mit p-Toluolsulfonsäure in Aceton-Wasser zu D-homo-5α-androst-2-en-17a-on, Smp. 131-132°, [ajjp - 0°, hydrolysiert und daraus mit Acetanhydrid in Dioxan und katalytischen Mengen Perchlorsäure das 17a-Acetoxy-D-homo-5a-androsta-2,17(l7a)-dien vom Smp. I4o-l42° erhalten. Durch Reaktion dieser Verbindung mit «- ChIorperbenzoesäure in Aether wurde das 17aß-Acetoxy-2a,3aj ^oCi^aoc-diepoxy-D-homo-ija-androstan, Smp. 183-186°, [«1^ « + 52° erhalten.
15,0 g 17aß-Acetoxy-2a,3oc;17a,17aa-diepoxy-D-homo-5aandrostan wurden mit 75 ml Piperidin und 25 ml Wasser 17 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im
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Vakuum auf die Hälfte konzentriert, mit 200 ml Eiswasser versetzt, mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahiert» Die saure, wässerige Lösung wurde mit 2ΪΤ Natronlauge alkalisch gestellt und anschliessend mit Methylenchlorid dreimal extrahiert. Diesen Extrakt wusch man mit Wasser, trocknete mit Pottasche und dampfte das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert. Man erhielt reines 3ct-Hydroxy-2β, 17ß-dipiperidino-D-homo-5a-androstan-17a-on vom Smp. 215-220°. [a]^5°= -5°.
Eine Lösung von 350 mg 3a-Hydroxy-2ß,17ß-dipiperidino-D-homo-5a-androstan-17a-on in 2 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Methanol wurde mit einer Lösung von 165 mg Natriumborhydrid in 0,5 ml Wasser versetzt. Die Lösung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und dann mit 20 ml Wasser versetzt. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, im Vakuum getrocknet und mit Aether-Hexan über Aluminiumoxyd chromatographiert. Mit Aether-Hexan 5:1 wurde reines 2ß,17ß-Dipiperidino-3a,17aß-dihydroxy-D-homo~5a-androstan, Smp. 225-227°,
pc O
eluiert. [a]D = +19° (c = 0,1 in Dioxan).
420 mg 3a,17aß-Dihydroxy-2ß,17ß-dipiperidino-D-homo-5a-androstan wurden mit 1 ml Acetanhydrid 60 Minuten auf erwärmt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum zur Trockene verdampft und der Rückstand auf Aluminiumoxid ehromatographiert. Mit Benzol konnte dünnschichtchromatographisch reines, amorphes 3a,17aß-Diacetoxy-2ß,17ß-dipiperidino-D-homo-5a-
■ OC O
androstan eluiert werden. [a]jj = -13° (c = 0,1 in Dioxan).
Beispiel 2
Eine Mischung von 92 mg 3a,17act-Diacetoxy-2ß,17ßdipiperidino-D-homo-5tt-androstan, l ml Acetonitril und 1 ml Methylbromid wurde 250 Stunden im verschlossenen Gefäss bei
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Raumtemperatur aufbewahrt. Die Reaktionslösung wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockene verdampft und der Rückstand über Aluminiumoxid (Akt. III) chromatographiert. Mit Essigester-Isopropylalkohol (4:1) wurde reines 3ar17.aa-Diacetoxy-2ß,17ß-bis-(l-methylpiperidinio)-D-homo-5a-androstan-dibromid als farbloser Schaum eluiert. [cc]D = +28° (c = 0,1 in Dioxan).
Herstellung des Ausgangsmaterials:
3ß,17aß-Dihydroxy-D-homo-5a-androstan sulfochlorid wurde in Pyridin zum 3ß,17aß-Ditosyloxy-D-homo-5aandrostan umgesetzt, welches durch Erhitzen in Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Kalium-tert.-butylat in das amorphe D-homo-5a-androsta-2,17(l7a)-dien überging ([a]D = +66°). Diese Verbindung wurde in Aether mit m-Chlorperbenzoesäure umgesetzt und lieferte als Hauptprodukt 2a,3a;17a,17aa-Diepoxy-D-homo-5a-androstan, Smp. 172-173° (Methanol), [a]D = +26° (c = 0,1 in Dioxan). Als Nebenprodukt wurde amorphes 2a,3oc;17ß,17aß-Diepoxy-D-homo-5a-androstan, [a]^5°= +39°, erhalten.
Eine Mischung von 200 mg 2a,3a»17a,17aa-Diepoxy-D-homo-5a-androstan, 1 ml Piperidin und 0,3 ml Wasser wurde 26 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde auf Eiswasser gegossen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und zweimal mit Aether extrahiert. Die saure wässerige Lösung wurde dann mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Dieser Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit Na-SO. getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand chromatographierte man auf Aluminiumoxid (Akt. Ill) Mit Aether und 2% Methanol wurde reines 3a,17aa-Dihydroxy-2ß,17ß-dipiperidino-D-homo-5a-androstan vom Smp. 197-199°
pe ο
(Aceton-Hexan) eluiert. [a]^ = +22° (c = 0,1 in Dioxan).
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200 mg 3a,17aa-Dihydroxy-2ß,17ß-dipiperidino-D-homo-5a-' androstan und 0,5 ml Acetanhydrid wurden 2 Stunden auf 90° erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene verdampft und der Rückstand durch Aluminiumoxid (Akt. II) ehromatographiert. Mit Benzol konnte reines, amorphes 3ct, 17aa-Diacetoxy-2ß, 17ß-dipiperidino-D-homo-5a-
pc ο
androstan eluiert werden. [a]D = +16° (c = 0,1 in Dioxan).
Beispiel 3
10 g 17aß-Acetoxy-2a,3«; 17a,17aa-diepoxy-D-homo-5aandrostan wurden mit einer Lösung von 10 g Dime thy lamin in 90 ml Aethanol und 10 ml Wasser 4 Stunden im Autoklaven auf 200° erhitzt. Nach Aufarbeitung in üblicher Weise wurde reines 3a-Hydroxy-2ß, 17ß-bis~ (dimethylamine)-D-homo-5a-andrοstan-17a-on erhalten, das durch Umsetzung mit Methylbromid in zu Beispiel 1 analoger Weise in das Dimethobromid überführt wurde.
In analoger Weise wurden ferner die Dimethobromide erhalten von
3a-Hydroxy-2ß,17ß-bis-(diäthylamino)-D-homo-5a-androstan-17a-on, 3a-Hydroxy-2ß, 17ß-bis- (dipr opylamino )-D-hbmo-5a-androstan-17a-on, 3a-Hydroxy-2ß, 17ß-bis- (diis opr opylamino )-D-homo-5a-androstan-
17a-on und
3a-Hydroxy-2ß,17ß-bis-(dibutylamino)-D-homo-5a-androstan-17a-on.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung neuer quaternärer Salze von D-Homosteroiden der allgemeinen Formel
    12 4 worin R , R , R und
    unabhängig von
    einander Wasserstoff, C, .,^-Alkyl, oder
    1 1^10P 4
    C„_10-Aralkyl oder R und R bzw. R und R gemeinsam mit dem N-Atom einen heterocyclischen Restj R^ Wasserstoff oder Acylj R6 Oxo, (ß-H, α-OR7) oder (α-H,ß-OR7), und
    7
    R Wasserstoff oder Acyl bedeuten,
    wobei mindestens ein Stickstoffatom in quaternisierter Form vorliegt, sowie Säureadditionssalze von Mono-Quaternärsalzen von D-Homosteroiden der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine oder beide Aminogruppen eines D-Homosteroids der Formel I quaternisiert und gewünschtenfalls den Rest R funktionell abwandelt, eine 3-Hydroxygruppe acyliert und/oder ein erhaltenes Mono-Quaternärsalz in ein Säure additions sal ζ überführt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I in eine Verbindung der Formel
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    worin R , R , R , R
    und R
    die angegeben«
    8 9
    Bedeutung haben, R und R Wasserstoff oder
    8 9 Alkyl und mindestens ein Rest R oder R
    Alkyl und X® ein Anion dareteilt, Überführt.
    J5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, in der die Gruppen -N(R1, R2) und -N(R , R5) Piperidino, R-5
    ft Y 7
    Wasserstoff oder C^-Älkanoyl, R (H, OR') und R' C1-^- Alkanoyl darstellen, mit mindestens zwei Aequivalenten eines C, 2,-Alkyl- bromids, -chloride oder -jodids umsetzt.
    4. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man 3a,17aß-Diacetoxy-2ß,17ß-dipiperidino-D-homo-5a-androstan mit Methylbromid zu 3a,17aß-Diacetoxy-2ß,17ßbis-(1-methylpiperidinio)-D-homo-Sa-androstan-dibromid umsetzt,
    5. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3» dadurch gekennzeichnet, dass man 3<x,17aoc-Diacetoxy-2ß,17ß-dipiperidino-D-
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    homo-5a-androstan mit Methylbromid zu 3a,17aa-Diacetoxy-2ß,17ßbis-(l-methylpiperidinio)-D-homo-5a-androstan-dibromid umsetzt.
    6. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit muskelrelaxierender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass man ein quaternäres Salz eines D-Homosteroides der Formel
    12 4 5 worin R4R4R und R unabhängig von
    einander Wasserstoff, Cn
    -Alkyl, oder
    ι 2 4
    C„ 1Q-Aralkyl oder R und R bzw. R und R gemeinsam mit dem N-Atom einen heterocyclischen Rest; R^ Wasserstoff oder Acyl; R6 Oxo, (ß-H4 α-OR7) oder (α-Η,β-OR7), und
    R1 Wasserstoff oder Acyl bedeuten,
    wobei mindestens ein Stickstoffatom in quaternisierter Form vorliegt, oder ein Säureadditionssalz eines Mono-Qua-,ternärsalzes eines D-Homosteroides der Formel I mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen, festen oder flüssigen Trägern vermischt.
    7. Pharmazeutische Präparate mit muskelrelaxierender
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    Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem quaternären Salz eines D-Homosteroids der Formel
    12 4 worin R , R , R und
    unabhängig von
    einander Wasserstoff, Cn ,--Alkyl, oder
    1 x""iOp It C„_10-Aralkyl oder R und R bzw. R und R gemeinsam mit dem N-Atom einen heterocyclischen Rest; R-5 Wasserstoff oder Acyl; R6 Oxo, (ß-H, a-OR7) oder (a-H,ß-OR7), und
    7 R Wasserstoff oder Acyl bedeuten,
    wobei mindestens ein Stickstoffatom in quaternisierter Form vorliegt, oder einem Säureadditionssalz eines Mono-Quaternärsalzes eines D-Homosteroids der Formel I.
    \ 8 ./Quaternäre Salze von D-Homosteroiden der allgemeinen Formel
    12 4" 1S
    worin R , R , R und R^ unabhängig von-
    609819/1 102
    einander Wasserstoff, C C
    --Alkyl, oder
    1 0P 4 -Aralkyl oder R und R bzw. R und
    L· 10
    R gemeinsam mit dem N-Atom einen heterocyclischen Rest; R Wasserstoff oder Acyl;
    R6 Oxo, (ß-H, ct-OR7) oder (a-H, ß-OR7), und
    7
    R Wasserstoff oder Acyl bedeuten,
    wobei mindestens ein Stickstoffatom in quaternisierter Form vorliegt, sowie Säureadditionssalze von Mono-Quaternärsalzen von D-Homosteroiden der Formel I.
    9. Quaternäre Salze der Formel
    12 4 5
    worin R , R , R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-10-AIlCyI, oder C^^-Aralkyl oder R1 und R bzw. R und R gemeinsam mit dem N-Atom einen heterocyclischen Rest; R Wasserstoff oder Acyl; R Oxo, (ß-H, ct-OR7) oder (a-H, ß-OR7), und^R7 Wasserstoff
    8 Q
    oder Acyl, R und R Wasserstoff oder Alkyl, mindestens
    8 9 einer der beiden Reste R und R aber Alkyl bedeuten
    und X^yein Anion darstellt.
    609819/1102
    10. Quaternäre Salze der Formel
    R6 R9
    II
    1 2
    worin die Gruppen -N(R , R) und
    -N(R , Ir) Piperidino, R^ Wasserstoff oder CL ,-Alkanoyl, R6 (H, OR7) und R7 C^.-Alkanoyl, R8 und R9 C, .-Alkyl und X Chlor, Brom oder Jod darstellen.
    11. 3a,17aß-Diacetoxy-2ß,17ß-bis -(1-methylpiperidinio)-D-homo-5a-androstan-dibromid.
    12. 3a,17aa-Diacetoxy-2ß,17ß-bis-(1-methylpiperidinio)-D-homo-5a-androstan-dibrdmid.
    6 0 9 819/1102
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